Способ получения 1-ацетиладамантана

Настоящее изобретение относится к способу получения 1-ацетиладамантана, который используется в синтезе ряда замещенных адамантана и является исходным сырьем для получения лекарственных препаратов, проявляющих антибактериальную и противовирусную активность, наиболее известным среди которых является препарат «Ремантадин». Кроме того, алкиладамантилкетоны (в том числе и 1-ацетиладамантан) рекомендованы для использования в ветеринарии для лечения болезни Ньюкастла. Способ заключается во взаимодействии 1-хлорадамантана с этилидендиацетатом (ЭДА) в среде четыреххлористого углерода в присутствии никельсодержаего катализатора (Ni(acac)₂, NiBr₂(PPh₃)₂, NiCl₂(PPh₃)₂ или NiCl₂(PBu₃)₂), активированного ацетонитрилом, при температуре 160-180°С в течение 5-7 часов, при мольном соотношении [1-хлорадамантан]: [ЭДА]: [CCl₄]: [катализатор]: [CH₃CN]=100:100÷200:200:3÷5:10÷15. Изобретение позволяет простым способом получить целевой продукт с выходом 85-90%. 1 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-ацетиладамантана.

1-Ацетиладамантан находит применение в синтезе ряда замещенных адамантанов и является исходным сырьем для получения лекарственных препаратов, проявляющих антибактериальную и противовирусную активность, наиболее известным среди которых является препарат «Ремантадин» (Н.В.Макарова, М.Н.Земцова, И.К.Моиссеев. Вестн. Ун-та им. Наяновой. Самара, 44-47 (1999) [1]). Кроме того, алкиладамантилкетоны (в т.ч. и 1-ацетиладамантан) рекомендованы для использования в ветеринарии для лечения болезни Ньюкастла (И.К.Моисеев, Н.В.Макарова, М.Н.Земцова. ЖОрХ, т.37, в. 4, 489-509 (2001) [2]).

Существуют способы получения кетонов адамантанового ряда с использованием в качестве исходных веществ бром-, гидрокси-, циан- и карбоксиадамантанов.

Известно, что 1-бромадамантан с магнием в диэтиловом эфире образует реактив Гриньяра. Реакция проходит неселективно, в качестве побочных продуктов образуются адамантан и 1,1'-диадамантил. 1-Адамантилмагнийбромид при действии на него ацетилхлорида или этилацетата превращается в 1-ацетиладамантан с выходом 63 и 14% соответственно (А.Г.Юрченко, Т.В.Федоренко. ЖОрХ, т.23, в.5, 970-976 (1987) [3]).

Для синтеза 1-адамантилмагнийбромида в реактор помещали 3.04 г магния, продували аргоном в течение 15 мин, прибавляли 50 мл диэтилового эфира, свежеперегнанного над дифенилкетилнатрием в токе аргона, и 0.1 мл 1,2-дибромэтана, необходимого для активирования магния. Реакционную смесь кипятили в течение 15 мин, затем при перемешивании прибавляли 2.8 г 1-бромадамантана. Перемешивание и кипячение ведут до исчезновения 1-бромадамантана, после чего смесь охлаждают до 20°С, фильтруют в атмосфере аргона. После этих процедур получено 50 мл раствора реагента Гриньяра с концентрацией 0.126 моль/л (выход 48%).

К эфирному раствору реагента Гриньяра, охлажденному до 0°С, прибавляли по каплям раствор этилацетата в 1-2 мл диэтилового эфира. Через 15 мин реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NH₄Cl, отделяли органический слой, а водный экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенный эфирный раствор промывали водой, сушили над сульфатом натрия, растворитель отгоняли. Остаток хроматографировали на силикагеле. Выход 1-ацетиладамантана составил 14%.

Реакцию 1-адамантилмагнийбромида с ацетилхлоридом осуществляли по этой же методике в присутствии солей Cu(I) [3].

Недостатки метода:

1. Повышенная склонность реагента Гриньяра к окислению и гидролизу, что требует тщательной очистки исходных реагентов и защиты реакционной смеси от кислорода и влаги.

2. Низкий выход 1-адамантилмагнийбромида (48%).

3. Необходимость использования абсолютного диэтилового эфира.

4. Проведение реакции при пониженной температуре (-5-0°С).

5. Низкий выход целевого продукта (14%).

1-Ацетиладаматан с выходом 84% был получен при обработке этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата 1,4-диазабицикло[2,2,2]октаном в ксилоле (6 час, 165°С) (B.-S.Huang, E.J.Parish, D.H.Miles. J. Org. Chem. V.39, N 17, 2647-2648 (1974) [4]).

Недостатки метода:

1. Труднодоступность и дороговизна исходных реагентов: этил-3-(1-адамантил)-3-оксопропаноата 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана.

В работе (Я.Ю.Полис, И.Я.Грава, Д.К.Крузкоп. Способ получения адамантилметилкетона. А.с. 440059 (1977). СССР. // РЖХим. 1977. 22 0 52П [5]) 1-ацетиладамантан был получен из хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты и Na-малонового эфира с выходом 75%.

К натриймалонату (получен из 9.3 г Na и 63.5 мл малонового эфира в 100 мл МеОН) прибавляют сухой бензольный раствор хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты (синтезирован из 50 г адамантанкарбоновой кислоты), поддерживая температу кипения во время прибавления и еще 3 часа. Охлажденную смесь промывают разбавленным раствором H₂SO₄, бензольный слой промывают водой, бензол отгоняют, вязкую жидкость обрабатывают смесью из 150 мл AcOH и 20 мл концентрированной H₂SO₄ и 90 мл воды 5 часов при температуре кипения смеси, осадок разбавляют водой, фильтруют и перегонкой с водным паром выделяют 1-ацетиладамантан (выход 75%) [5].

Недостатки метода:

1. Использование безводных растворителей.

2. Пожароопасность при работе с Na.

3. Использование концентрированных органических и неорганических кислот.

4. Образование неорганических отходов при нейтрализации реакционной массы с помощью H₂SO₄.

5. Большое количество сточных вод, которые необходимо утилизировать.

Синтез 1-ацетиладамантана осуществлен фотоацетилированием адамантана диацетилом под действием света Hg-лампы высокого давления (атмосфера N₂) (J.Tabushi, S.Kojo. Tetrahedron Lett. N 26, 2329-2332) [6]).

5 г адамантана и 30 мл диацетила в 80 мл CH₂Cl₂ облучают в течение 8.5 ч. По окончании фотолиза из реакционной смеси выделяют 1-ацетиладамантан с выходом 95% [6].

Недостатки метода:

1. Необходимость использования реакторов из кварцевого стекла.

2. Большой расход дорогостоящего реагента - диацетила.

1-Ацетиладамантан был получен при пропускании тока ацетилена через раствор 1-бромадамантана (или 1-гидроксиадамантана) в серной кислоте (M.Sasaki, K.Morita. Получение производных 1-ацетиладамантана. Пат.7784 (1972). Япония // РЖХим. 1973. 4Н 339П [7]; M.A.Jmhoff, R.H.Summerville, P. v. R. Schleyer. J. Am. Chem. Soc. V.92, N 12, 3802-3804 (1970) [8]; K. Bott. Lieb. Ann. Bd. 766, N 1, 51-57 (1972) [9].

K 1 г 1-бромадамантана прибавляют смесь H₂SO₄ и гексана (1:10), охлаждают до 5°С, пропускают через раствор в течение 5 часов ацетилен. Выделившийся осадок отделяют, к фильтрату добавляют 300 мл ледяной воды и 100 мл эфира. Эфирный слой отделяют, промывают раствором NaHCO₃, упаривают и получают 0.633 г 1-ацетиладамантана [7].

Недостатки методов:

1. Использование взрывоопасного ацетилена.

2. Применение концентрированной H₂SO₄.

3. Большой расход пожароопасного эфира (на 1 г 1-бромадамантана 100 мл эфира).

4. Образование сточных вод, содержащих Na₂SO₄.

1-Ацетиладамантан с количественным выходом был получен при взаимодействии винилацетата с 1,3-дибромадамантаном под действием комплексов родия (Rh(PPh₃)₃Cl, [Rh(CO)₂Cl]₂) при 170°С в течение 8 часов. Реакция сопровождается выделением свободной HBr (Р.И.Хуснутдинов, Н.А.Щаднева, У.М.Джемилев. Изв. АН СССР, Сер. хим. №12, 2897 (1991) [10]).

На основании сходства по двум признакам (использование катализатора, образование в результате реакции 1-ацетиладамантана) за прототип взят способ получения 1-ацетиладамантана взаимодействием 1,3-дибромадамантана с винилацетатом под действием комплексов родия [10].

Прототип имеет следующие недостатки:

1. Использование дорогостоящих родийсодержащих катализаторов (Rh(PPh₃)₃Cl, [Rh(CO)₂Cl]₂).

2. Труднодоступность 1,3-дибромадамантана.

Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения 1-ацетиладамантана.

Авторами предлагается способ получения 1-ацетиладамантана, не имеющий недостатков, присущих прототипу.

Сущность способа заключается во взаимодействии 1-хлорадамантана с этилидендиацетатом (ЭДА) в четыреххлористом углероде под действием никельсодержащих катализаторов (Ni(acac)₂, NiBr₂(PPh₃)₂, NiCl₂(PPh₃)₂, NiCl₂(PBu₃)₂), активированных ацетонитрилом при 160-180°С в течение 5-7 часов, при мольном соотношении [1-хлорадамантан]: [этилидендиацетат]: [CCl₄]: [Ni]: [CH₃CN] = 100:100÷200:200:3÷5:10÷15.

В оптимальных условиях при конверсии 1-хлорадамантана 85-90% в качестве единственного продукта реакции образуется 1-ацетиладамантан.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:

1. Исходными реагентами являются 1-хлорадамантан и этилидендиацетат.

2. Для получения 1-ацетиладамантана из 1-хлорадамантана и этилидендиацетата используется катализатор, состоящий из солей никеля и активирующего лиганда-ацетонитрила.

Преимущества предлагаемого метода:

1. Доступность никельсодержащих катализаторов.

2. Отсутствие побочных продуктов, высокий выход целевого продукта.

3. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Способ поясняется примерами.

Общая методика. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.3-0.5 ммолей никельсодержащего катализатора Ni(acac)₂, NiBr₂(PPh₃)₂, NiCl₂(PPh₃)₂, NiCl₂(PBu₃)₂, 1-1.5 ммоля CH₃CN, 10 ммолей 1-хлорадамантана, 10-20 ммолей этилидендиацетата, 20 ммолей CCl₄, автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 160-180°С в течение 5-7 часов с перемешиванием. После окончания реакции микроавтоклав охлаждали ~20°С, вскрывали, реакционную массу экстрагировали хлористым метиленом (5 мл × 3р), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из гексана. Выход 85-90%.

ПРИМЕР 1. В микроавтоклав помещали 0.3 ммоля Ni(acac)₂, 1 ммоль ацето-нитрила, 10 ммолей 1-хлорадамантана, 20 ммолей этилидендиацетата, 20 ммолей четыреххлористого углерода, автоклав герметично закрывали и нагревали при 160°С в течение 7 часов. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен 1-ацетиладамантан с выходом 87%.

Выделенный 1-ацетиладамантан имел т.п. 53°С. ИК-спектр (ν, см^-1): 1720 (C=О). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, ТМС), δ, м.д.: 45.51 (С¹), 37.43 (С², С⁸, С⁹), 27.20 (С³, С⁵, С⁷), 35.84 (С⁴, С⁶, С¹⁰), 212.17 (С=O), 24.30 (СН₃). Найдено, %: С 80.74; Н 10.15. C₁₂H₁₈O. Вычислено, %: С 80.85; Н 10.18; О 8.98.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Результаты опытов по синтезу 1-ацетиладамантана под действием никельсодержащих катализаторов
№№ п/п	Катализатор [Kt]	Мольное соотношение [Kt]: [CH3CN]: [1-Cl-Ad]: [ЭДА]: [CCl4]	Температура, °С	Время реакции, ч	Выход 1-ацетил-адамантана
1	Ni (accac)2	3:10:100:100:200	160	5	54
2	-«-	-«-	-«-	7	72
3	-«-	3:10:100:200:200	-«-	-«-	80
4	-«-	5:15:100:200:200	-«-	-«-	89
5	-«-	-«-	180	5	90
6	NiCl2(PBu3)2	-«-	160	7	84
7	-«-	-«-	180	5	88
8	NiCl2(PPh3)2		-«-	-«-	89
9	NiBr2(PPh3)2		-«-	-«-	90

Способ получения 1-ацетиладамантана формулы

взаимодействием 1-хлорадамантана с этилидендиацетатом (ЭДА), отличающийся тем, что в качестве катализатора используют никельсодержащие соединения Ni(acac)₂ или NiBr₂(PPh₃)₂, или NiCl₂(PPh₃)₂, или NiCl₂(PBu₃)₂, активированные ацетонитрилом в среде четыреххлористого углерода при мольном соотношении [1-хлорадамантан]:[ЭДА]:[CCl₄]:[катализатор]:[СН₃СК] = 100:100÷200:200:3÷5:10÷15 при температуре 160-180°С в течение 5-7 ч.