Соединения и композиции, как модуляторы активированных рецепторов пролифератора пероксисомы

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве лекарственного средства, модулирующего активность АРППδ (активированного рецептора пролифератора пероксисомы δ). В формуле I

р является целым числом, равным 1; L² выбран из группы, включающей -ХОХ- и -XSX-, где Х независимо выбран из группы, включающей связь и С₁-С₄алкилен; R¹³ выбран из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил; R¹⁴ выбран из группы, включающей -XOXC(O)OR¹⁷ и -XC(O)OR¹⁷, где Х обозначает связь или С₁-С₄алкилен и R¹⁷ обозначает водород; R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей -R¹⁸ и -YR¹⁸, где Y выбран из группы, включающей С₂-С₆алкенилен, и R¹⁸ выбран из группы, включающей С₆-С₁₀арил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, бензо[b]фуранил, бензоксазолил, 1,5-бензодиоксанил, 1,4-бензодиоксанил и 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин; где любой фенил, пиридинил, пиримидинил, бензоксазолил в R¹⁸ необязательно замещен 1-2 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил, С₂-С₇алкенил, C₁-С₆алкоксигруппу, галогензамещенный C₁-С₆алкил, галогензамещенную C₁-С₆алкоксигруппу, С₃-С₁₂циклоалкил, фенил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, -XNR¹⁷R¹⁷, -XC(O)^NR17R17, -XC(O)R¹⁹ и -XOXR¹⁹, где X обозначает связь или C₁-С₄алкилен; R¹⁷ выбран из группы, включающей C₁-С₆алкил, и R¹⁹ выбран из группы, включающей С₃-С₁₂циклоалкил, пиперидинил и фенил. Изобретение также относится к применению соединений изобретения для изготовления лекарственного средства, модулирующего активность АРППδ, к фармацевтической композиции, обладающей свойствами модулятора активности АРППδ, включающей терапевтически эффективное количество соединения изобретения и к применению фармацевтической композиции для изготовления лекарственного средства, модулирующего активность АРППδ. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I:

в которой р является целым числом, равным 1;
L² выбран из группы, включающей -ХОХ- и -XSX-, где Х независимо выбран из группы, включающей связь и С₁-С₄алкилен;
R¹³ выбран из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил;
R¹⁴ выбран из группы, включающей -XOXC(O)OR¹⁷ и -XC(O)OR¹⁷, где Х обозначает связь или С₁-С₄алкилен, и R¹⁷ обозначает водород;
R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей -R¹⁸ и -YR¹⁸, где Y выбран из группы, включающей С₂-С₆алкенилен, и R¹⁸ выбран из группы, включающей С₆-С₁₀арил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, бензо[b]фуранил, бензоксазолил, 1,5-бензодиоксанил, 1,4-бензодиоксанил и 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин;
где любой фенил, пиридинил, пиримидинил, бензоксазолил в R¹⁸ необязательно замещен 1-2 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил, С₂-С₇алкенил, C₁-С₆алкоксигруппу, галогензамещенный C₁-С₆алкил, галогензамещенную C₁-С₆алкоксигруппу, С₃-С₁₂циклоалкил, фенил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, -XNR¹⁷R¹⁷, -XC(O)NR¹⁷R¹⁷, -XC(O)R¹⁹ и -XOXR¹⁹, где X обозначает связь или С₁-C₄алкилен; R¹⁷ выбран из группы, включающей C₁-С₆алкил, и R¹⁹ выбран из группы, включающей С₃-С₁₂циклоалкил, пиперидинил и фенил;
и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором
р является целым числом, равным 1;
L² выбран из группы, включающей -ХОХ- и -XSX-, где Х независимо выбран из группы, включающей связь и С₁-С₄алкилен;
R¹³ выбран из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил;
R¹⁴ выбран из группы, включающей -XOXC(O)OR¹⁷ и -XC(O)OR¹⁷, где Х обозначает связь или С₁-С₄алкилен, и R¹⁷ обозначает водород;
R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей -R¹⁸ и -YR¹⁸, где Y выбран из группы, включающей С₂-С₆алкенилен, и R¹⁸ выбран из группы, включающей С₆-С₁₀арил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, бензо[b]фуранил, бензоксазолил, 1,5-бензодиоксанил, 1,4-бензодиоксанил и 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин;
где любой фенил, пиридинил, пиримидинил, бензоксазолил в R¹⁸ необязательно замещен 1-2 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, галогензамещенный C₁-С₆алкил, галогензамещенную C₁-С₆алкоксигруппу, С₃-С₁₂циклоалкил, фенил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, -XNR¹⁷R¹⁷, -XC(O)NR¹⁷R¹⁷, -XC(O)R¹⁹ и -XOXR¹⁹, где Х обозначает связь или С₁-С₄алкилен; R¹⁷ выбран из группы, включающей C₁-С₆алкил, и R¹⁹ выбран из группы, включающей С₃-С₁₂циклоалкил, пиперидинил и фенил.

3. Соединение по п.1 формулы Iа:

в которой L² выбран из группы, включающей -O(CH₂)_1-4, -CH₂S-, -SCH₂-, -S-, -СН₂O- и -ОСН₂-;
R¹³ выбран из группы, включающей C₁-С₆алкил и галоген;
R¹⁴ выбран из группы, включающей -ОСН₂С(O)ОН и -СН₂С(O)ОН;
R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей -R¹⁸ и -YR¹⁸; где Y выбран из группы, включающей С₂-С₆алкенилен, и R¹⁸ выбран из группы, включающей фенил, нафтил, бензо[b]фуранил, пиридинил, пиримидинил, бензоксазолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил и хинолил; где любой фенил, пиридинил, пиримидинил, бензоксазолил в R¹⁸ необязательно замещен 1-2 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, метил, изопропил, изопропилоксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, пентафторэтоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, морфолиновую группу, диметиламиногруппу, пропил, винил, пропилоксигруппу, втор-бутоксигруппу, диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, метилкарбонил, циклопентилоксигруппу, изопропилметиламинокарбонил, циклогексил, пиперидинил, пирролидинил, пиперидинилкарбонил, изопропилметиламиногруппу, изопропилметиламинокарбонил, диэтиламиногруппу.

4. Соединение по п.3 формулы Ib:

в которой р1 и р2 независимо выбраны из группы значений 0, 1 и 2;
Y выбран из группы, включающей N и СН;
R¹³ выбран из группы, включающей C₁-С₆алкил и галоген;
R²⁰ выбран из группы, включающей трифторметил и трифторметоксигруппу; и
R²¹ выбран из группы, включающей изопропилоксигруппу и метоксигруппу.

5. Соединение по п.4, которым является {4-[4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-5-(4-трифторметоксифенил)-оксазол-2-илметокси]-2-метилфенокси}уксусная кислота.

6. Соединение по любому из пп.1-5, предназначенное для использования в качестве лекарственного средства, модулирующего активность АРППδ (активированного рецептора пролифератора пероксисомы δ).

7. Применение соединения по любому из пп.1-5 при изготовлении лекарственного средства, модулирующего активность АРППδ (активированного рецептора пролифератора пероксисомы δ).

8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами модулятора активности АРППδ (активированного рецептора пролифератора пероксисомы δ), включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, предназначенная для использования в качестве лекарственного средства, модулирующего активность АРППδ (активированного рецептора пролифератора пероксисомы δ).

10. Применение фармацевтической композиции по п.8 для изготовления лекарственного средства, модулирующего активность АРППδ (активированного рецептора пролифератора пероксисомы δ).