Стабилизированная кислород-выделяющая композиция
Настоящее изобретение относится к стабилизированной жидкой кислород-выделяющей композиции, содержащей компонент (а), выбранный из солей, состоящих из катионов Аn+ и анионов, образованных из галогеноксидов, общей формулы [ОmХ]-, где А представляет собой металл, выбранный из групп 1 или 2 Периодической системы элементов, Х означает атом галогена, m=1-4, n=1 или 2, компонент (b), выбранный из группы доноров кислорода, компонент (с), выбранный из группы стабилизирующих агентов для доноров кислорода, и компонент (d), выбранный из группы жидких связующих, причем молярное отношение компонента (в) к компоненту (с) составляет 0,1-5,0 (в) : 1,0 (с). Стабилизированная жидкая кислород-выделяющая композиция может быть использована в фармацевтических композициях, косметических композициях и в пищевых продуктах, например продуктах ухода за кожей, продуктах ухода за зубами, продуктах для отбеливания зубов, включая жевательные резинки. Изобретение обеспечивает стабильность и продолжительность действия композиции. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил., 5 табл.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к стабилизированной жидкой кислород-выделяющей композиции, указанная стабилизированная жидкая кислород-выделяющая композиция особенно целесообразна для использования в фармацевтике, косметологии и пищевой промышленности.
Цели изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка стабилизированной жидкой кислород-выделяющей композиции, где указанная композиция содержит компонент (а), выбранный из солей, состоящих из катионов Аn+ и анионов, образованных из галогеноксидов, общей формулы [ОmХ]-, где А представляет собой металл, выбранный из группы 1 или 2 Периодической системы элементов, Х представляет собой атом галогена, m=1-4, n=1 или 2, компонент (b), выбранный из группы доноров кислорода, компонент (с), выбранный из группы агентов, стабилизирующих доноры кислорода, и компонент (d), выбранный из группы жидких связующих.
Согласно изобретению жидкая композиция может представлять собой продукт, по вязкости и реологическим свойствам сравнимый с более густыми и высоковязкими, необязательно тиксотропными жидкостями, такими как гели, пасты, суспензии, дисперсии или эмульсии. Жидкая композиция может иметь также вязкоупругие свойства. Примерами таких жидкостей являются ореховое масло, зубная паста, мази, кремы, шампуни и т.п. Жидкая композиция также может быть низковязкой, такой как водные растворы, эмульсии или дисперсии, которые легко дозировать. Как следствие, жидкая композиция согласно настоящему изобретению не предназначена быть композицией, состоящей в основном или исключительно из твердых материалов, например смесью порошков.
Композиции, содержащие компонент (а) и компонент (b), раскрыты, например, в патенте США 6017515, который включен в настоящее описание посредством ссылки. Согласно патенту США 6017515 предпочтительным компонентом (а) является гипохлорит натрия, а предпочтительным компонентом (b) является тетрагидрат пербората натрия. Недостатком композиции, раскрытой в патенте США 6017515, является то, что данные композиции являются достаточно нестабильными, т.е. что они выделяют кислород с относительно большой скоростью и нерегулируемым образом, следствием чего является то, что активность композиций быстро снижается в процессе использования или нанесения и при хранении в течение длительного времени. Поэтому патент США 6017515 предлагает либо хранить компоненты (а) и (b) отдельно вплоть до использования или до объединения, либо хранить композиции при низкой температуре. Очевидно, что для специалиста в данной области нерегулируемое выделение активного компонента, т.е. кислорода, фармацевтическими или косметическими композициями нежелательно, поскольку композиция теряет свою активность очень быстро и не обеспечивает долговременного эффекта. Кроме того, композиции, раскрытые в патенте США 6017515, являются нестабильными (пока компоненты (а) и (b) не хранят отдельно), что требует специальных условий для сохранения активности композиций при хранении и транспортировке вплоть до момента использования композиции потребителем, например врачом или пациентом. Наконец, если компоненты (а) и (b) хранят раздельно, то сначала их необходимо объединить перед нанесением композиции. Когда композиция предназначена, например, для фармацевтических применений, то обычно это требует опытного и квалифицированного персонала. В альтернативном случае, когда композиция предназначена, например, для косметических применений, требуется специальная и сложная упаковка компонентов, чтобы обеспечить безопасное использование композиции потребителем. Поэтому специалистам в данной области ясно, что желательно иметь композицию, содержащую компоненты (а) и (b), которая выделяет активный компонент регулируемым образом и которая характеризуется долговременным эффектом. Более того, очевидно, что весьма желательно иметь такую композицию, содержащую компоненты (а) и (b), которая является стабильной при хранении и транспортировке в обычных условиях и которая безопасна для пользования потребителем. Твердая композиция, включающая, главным образом, моногидрат пербората натрия, гипохлорит лития и фосфатные соли, раскрыта, например, в патенте США 3793211, который включен в настоящее описание посредством ссылки. Данная композиция стабильна только в твердом состоянии, так как при контакте с водой композиция быстро разлагается.
Заявка на Европейский патент EP A 0085891, включенная в настоящее описание посредством ссылки, раскрывает композицию для чистки и гигиены зубов, которая содержит суспензию водорастворимых, неабразивных солей, выбранных из широкого ряда соединений, которые включают перхлорат калия и перборат натрия. Но в ЕР А 0085891, однако, нигде конкретно не упоминается о комбинации компонентов (а) и (b).
Заявка Великобритании 552803 раскрывает раствор, который получен из боракса (тетрабората динатрия), гипохлорита кальция и других компонентов, причем боракс и другие компоненты добавляют в воду, а затем кипятят. На следующей стадии добавляют гипохлорит кальция и смеси дают охладиться при перемешивании. После какого-то промежутка времени суспендированное вещество осаждается, и образуются прозрачная жидкость и паста, которые разделяют декантированием. Поэтому для специалиста в данной области ясно, что раствор содержит только продукты взаимодействия исходных ингредиентов.
Другие фармацевтические и/или косметические композиции, содержащие либо компонент (а), либо компонент (b), также давно известны в данной области. Композиции, содержащие компонент (а), раскрыты, например, в заявках Великобритании GB A 1469398, GB A 2289841, GB A 2290233, WO 96/13245 и WO 98/04235, тогда как композиции, содержащие компонент (b), раскрыты, например, в патенте США 3574824, патенте США 5041280, патенте США 5264205, патенте США 5279816, патенте США 5302375, патенте США 5616313, патенте США 5632972, патенте США 5648064, патенте США 5858332, патенте США 6409993 и патенте США 6500408, которые все включены в настоящее описание посредством ссылок.
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение относится к стабилизированной жидкой кислород-выделяющей композиции, причем указанная композиция содержит компонент (а), выбранный из солей, состоящих из катионов Аn+ и анионов, образованных из галогеноксидов, общей формулы [ОmХ]-, где А представляет собой металл, выбранный из групп 1 или 2 Периодической системы элементов, Х означает атом галогена, m=1-4, n=1 или 2, компонент (b), выбранный из группы доноров кислорода, компонент (с), выбранный из группы стабилизирующих агентов для доноров кислорода и компонент (d), выбранный из группы жидких связующих.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к стабилизированной жидкой кислород-выделяющей композиции, в которой выделение активного агента, которым, как полагают, является кислород, регулируется агентом, стабилизирующим донор кислорода. Преимуществом изобретения, в частности, является то, что композиция является стабильной и обладает продолжительным действием. Другим преимуществом изобретения является то, что композиция может быть легко упакована и что композиция является безопасной при транспортировке и хранении. Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что композиция может быть использована потребителем безопасным и легким образом.
В частности, композиция согласно настоящему изобретению относится к стабилизированной жидкой кислород-выделяющей композиции, где указанная композиция содержит компонент (а), выбранный из солей, состоящих из катионов Аn+ и анионов, образованных из галогеноксидов, общей формулы [ОmХ]-, где А представляет собой металл, выбранный из групп 1 или 2 Периодической системы элементов, Х означает атом галогена, m=1-4, n=1 или 2, компонент (b), выбранный из группы доноров кислорода, компонент (с), выбранный из группы агентов, стабилизирующих доноры кислорода, и компонент (d), выбранный из группы жидких связующих.
В формуле [OmX]- Х может представлять собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно хлор. Примерами аниона [OmX]- являются анионы гипохлорита, гипойодита, хлорита, йодита, хлората, бромата, йодата, перхлората и перйодата. Поскольку предпочтительно, чтобы m=1, то в наиболее предпочтительном случае анион [OmX]- означает анион гипохлорита.
Компонент (b) предпочтительно выбран из доноров кислорода, выбранных из группы, включающей боратные соединения металлов, пероксидные соединения металлов, перкарбонатные соединения металлов (также известные как соединения карбонатпероксигидратов), персульфатные соединения металлов (также известные как пероксосерные соединения), перфосфатные соединения металлов, в которых металлом является щелочной или щелочноземельный металл, оксидные соединения галогенов, пероксид водорода и органические пероксиды. Более предпочтительно компонент (b) выбран из группы, включающей перборатные соединения металлов (также известные как пероксоборатные соединения), перкарбонатные соединения металлов, пероксидные соединения металлов, пероксид водорода, оксидные соединения галогенов и органические пероксиды.
Согласно изобретению оксидные соединения галогенов предпочтительно образуются in situ из предшественников оксидных соединений галогенов. Подходящими предшественниками оксидных соединений галогенов являются, например, галит металла, такой как хлорит натрия, и гипогалит металла, такой как соединения гипохлорита натрия, что хорошо известно в данной области.
Согласно изобретению перборатные соединения предпочтительно выбраны из солей, состоящих из катионов Аn+ и анионов, образованных из боратов, общей формулы [BpOq]r-, где А представляет собой металл, выбранный из групп 1 или 2 Периодической системы элементов, и р=1-4, q=1-8 и r=1-3. Примерами анионов [BpOq]r- являются анионы пербората (ВO3)-, метабората (ВО2)-, ортобората (ВО3)3-, гипобората (В2О4]2- и пиробората или тетрабората (B4O7)2-. Предпочтительно р=1, q=2 или 3 и r=1. Наиболее предпочтительно р=1, q=3 и r=1, что означает, что наиболее предпочтительным анионом является перборат. Согласно изобретению перкарбонатные соединения предпочтительно выбраны из солей, состоящих из катионов Аn+ и анионов СО3 2-. Это означает, что перкарбонаты не содержат С-O-O- групп (последние известны как пероксокарбонаты). Кроме того, пероксосерные соединения предпочтительно выбраны из пероксомоносульфатов и пероксодисульфатов. Пероксидные соединения металлов предпочтительно выбраны из пероксидных соединений щелочноземельных металлов, в частности пероксида кальция и пероксида магния. Органическим пероксидом предпочтительно является пероксид карбамида. Оксидом галогена предпочтительно является диоксид хлора СlO2.
Согласно изобретению А предпочтительно выбран из группы, состоящей из лития, натрия, калия, магния и кальция, и наиболеепредпочтительно натрия. Соответственно, компонентом (а) наиболее предпочтительно является гипохлорит натрия и компонентом (b) наиболее предпочтительно является перборат натрия.
Компоненты (а) и (b) могут содержать одну или несколько молекул воды в виде воды кристаллизации. Однако компонент (а) предпочтительно используется в виде его водного раствора. Компонент (b) также может содержать одну или несколько молекул воды в виде воды кристаллизации, например в виде моногидратов, дигидратов, тригидратов и тетрагидратов. Согласно изобретению могут быть использованы все гидраты обоих компонентов (а) и (b). Если компонент (а) или компонент (b) встречается в различных полиморфных формах, все эти полиморфные формы могут быть использованы в настоящем изобретении.
Для ясности, если компонент (b) представляет собой, например, тетрагидратперборат, то подразумевается соединение Na2BO3·4H2O, которое в настоящее время наиболее часто определяют как Na2[B2(O2)2(OH)4]·6H2O; общепринятое название последнего соединения гексагидрат пербората натрия. Аналогично этому, если компонент (b) представляет собой, например, моногидрат пербората натрия, подразумевается соединение Na2BO3·H2O, которое в настоящее время чаще определяют как Na2[B2(O2)2(OH)4]. Дается ссылка на Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 4th Edition, Volume 18, page 202-229 (1996) для номенклатуры данных соединений.
Согласно изобретению стабилизирующий агент для доноров кислорода (с) предпочтительно выбран из группы, состоящей из органических кислот или их (одновалентных или поливалентных) фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно неорганических солей, в которых катионами солей предпочтительно являются металлы, выбранные из групп 1 или 2 Периодической системы элементов, или из группы, состоящей из сахаридов.
Органические кислоты предпочтительно выбраны из группы, содержащей хелатообразующие органические кислоты. Хелатообразующие органические кислоты предпочтительно выбраны из карбоновых кислот, содержащих одну или несколько гидрокси- и/или аминогрупп, и поликарбоновых кислот, необязательно содержащих одну или несколько гидрокси- и/или аминогрупп.
В альтернативном варианте, но в зависимости от предполагаемого использования композиции согласно изобретению, хелатообразующие органические кислоты могут быть выбраны из числа полифосфоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, как описано в патенте США 6265444, который включен в настоящее описание посредством ссылки, хотя тогда предпочтительно, чтобы полифосфоновая кислота была использована в комбинации с карбоновой кислотой, содержащей одну или несколько гидрокси- и/или аминогрупп, или поликарбоновой кислотой, необязательно содержащей одну или несколько гидрокси- и/или аминогрупп, такой как ЭДТУ. В данной патентной заявке под полифосфоновой кислотой следует понимать соединение, содержащее, по меньшей мере, два фрагмента -РО3Н2, или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно полифосфоновая кислота имеет либо формулу I, либо формулу II
в которой х означает целое число от 0 до 3 и каждый из символов k, m, n o и p независимо означает целое число от 1 до 4. Предпочтительно х равно 2 и каждый из символов k, m, n, o и p равен 1 или 2;
в которой каждый из символов q, r, s и t независимо означает целое число от 0 до 4. Предпочтительно q, r, s и t равны 0 или 1 и наиболее предпочтительно все они равны нулю.
Сахаридами предпочтительно являются моносахариды или дисахариды. Предпочтительными примерами являются глюкоза, фруктоза, сахароза, мальтитол и лактитол.
Согласно изобретению наиболее предпочтительно, чтобы поликарбоновые кислоты содержали одну или несколько гидрокси- и/или аминогрупп, и данные кислоты общеизвестны как гидроксиполикарбоновые кислоты и аминополикарбоновые кислоты. Примерами весьма пригодных стабилизирующих агентов для доноров кислорода согласно изобретению являются глюконовая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), нитрилотриуксусная кислота (или 1,1′,1″-трикарбоксиметиламин) и метилглициндиуксусная кислота и их соли. Согласно настоящему изобретению наиболее подходящим стабилизирующим агентом для доноров кислорода (с) является глюконат натрия.
Количество стабилизирующего агента для донора кислорода (с) в композиции согласно изобретению является важным параметром. Согласно изобретению молярное отношение компонента (b) к компоненту (с) предпочтительно составляет 0,1-5,0 (b) : 1,0 (с). Более предпочтительно данное молярное отношение составляет 0,3-3,0 (b) : 1,0 (с) и особенно 0,5-2,5 (b) : 1,0 (с). Однако данные соотношения зависят от предполагаемого назначения композиции.
Кроме того, если композиция согласно изобретению предназначена для использования в продукте для ухода за зубами, то молярное отношение компонента (b) к компоненту (с) составляет, в частности, величину в интервале 0,5-0,9 (b) : 1,0 (с). Однако, если композиция согласно изобретению предназначена для использования в продукте ухода за кожей, то молярное отношение компонента (b) к компоненту (c) составляет, в частности, величину в интервале 1,0-3,0 (b) : 1,0 (с). С другой стороны, в осветляющих или отбеливающих гелях предпочтительно, чтобы молярное отношение компонента (b) к компоненту (с) было выше, например 4,0-8,0 (b) : 1,0 (с), более предпочтительно 4,5-7,5 (b) : 1,0 (с).
Отношения компонентов (а) и (b) согласно настоящему изобретению является важным. Патент США 6017515 раскрывает, что описанный в нем препарат может быть получен из составляющей (а), включающей 1-95% по массе, предпочтительно 1-50% по массе, компонента (а), определенного выше, и составляющей (b), включающей 1-95% по массе, предпочтительно 1-50% по массе, компонента (b), определенного выше, предпочтительные значения отношений составляющих (а) и (b) не определены, что позволяет сделать вывод о том, что данные интервалы охватывают почти каждое возможное молярное отношение. Пример II патента США 6017515, однако, раскрывает массовое отношение составляющих (а) и (b) 1:1, причем составляющая (а) содержит 5 мл 4%-ного раствора гипохлорита натрия в воде (предпочтительный пример компонента (а), определенного выше) и составляющая (b) содержит 3 г тетрагидрата пербората натрия (предпочтительный пример компонента (b), определенного выше). Последний позволяет предположить, что молярное отношение компонентов (а) и (b) при объединении составляет величину порядка 0,14 (а) к 1 (b). Однако согласно настоящему изобретению предпочтительно, чтобы молярное отношение компонентов (а) и (b) было больше, чем 0,14 (а) к 1(b), более предпочтительно 0,15-0,50 (a) : 1 (b), еще более предпочтительно 0,20-0,40 (a) : 1 (b) и, в частности, 0,25-0,35 (а) : 1 (b).
Согласно изобретению компонент (а) предпочтительно объединяют с жидким связующим. Жидкое связующее использовано, в частности, для распределения компонентов (а)-(с) и для увеличения стабильности композиции. Кроме того, жидкое связующее использовано для регулирования концентраций активнодействующих ингредиентов композиции согласно изобретению. Очевидно, что жидкое связующее также обладает дополнительными свойствами, например свойством загущать, стабилизирующими свойствами, свойством ускорять связывание воды, что хорошо известно специалистам в данной области. Данные жидкие связующие предпочтительно выбраны из жидких полиолов, смол и полимерных связующих. Примеры подходящих жидких полиолов включают глицерин и пропиленгликоль. Примеры подходящих смол включают природные смолы и модифицированные (полусинтетические) смолы, например аравийскую камедь, гуммиарабик, карайскую камедь, трагакантовую камедь, ксантановую камедь и целлюлозную смолу. Примерами подходящих полимерных связующих являются поливинилпирролидон, казеин и его соли, причем соли включают металлы группы 1 или группы 2 Периодической системы. Согласно изобретению предпочтительно, чтобы жидким связующим был глицерин, целлюлозная смола, поливинилпирролидон, казеин или его соли. Согласно изобретению композиция содержит 1,0-80,0% масс., предпочтительно от 1,5 до 75,0% масс. и, в частности, от 2,0 до 70% масс., по меньшей мере, одного жидкого связующего, в расчете на общую массу композиции. Если говорить более конкретно, то если композиция имеет предназначение в качестве продукта защиты кожи, количество жидкого связующего в композиции предпочтительно лежит в интервале 10,0-25,0% масс. в расчете на общую массу композиции. С другой стороны, в продуктах ухода за зубами интервал составляет предпочтительно от 5,0 до 70,0% масс. в расчете на общую массу композиции.
Авторы изобретения неожиданно установили, что в продуктах ухода за зубами, в частности в отбеливающих продуктах, ксантановая камедь обладает преимущественным действием на отбеливающую активность. Согласно данному предпочтительному варианту осуществления изобретения продукты ухода за зубами или отбеливающие продукты согласно изобретению содержат ксантановую камедь в интервале от 0,05 до 1,0% масс. ксантановой камеди в расчете на общую массу композиции. Хотя авторы изобретения не хотели бы быть связанными какой-либо теорией, они полагают, что ксантановая камедь обеспечивает улучшенную адгезию продукта ухода за зубами или отбеливающего продукта к эмали. Опыт (смотри пример 11), в котором промышленные продукты сравнивали с композицией согласно изобретению, подтвердил отличные эксплуатационные свойства продукта ухода за зубами или отбеливающего продукта согласно изобретению.
Однако, если композиция предназначена для фармацевтического применения, количество жидкого связующего предпочтительно составляет от 5,0 до 40,0% масс. в расчете на общую массу композиции.
Кроме того, компонент (а) предпочтительно используют в виде водного раствора, содержащего связующее, при этом указанный водный раствор содержит 25-75% масс., предпочтительно 35-65% масс., связующего в расчете на общую массу водного раствора.
Кроме того, согласно настоящему изобретению величина рН композиции важна для регулируемого и длительного выделения активнодействующего компонента, т.е. кислорода. Опыты позволили выявить, что величина рН предпочтительно лежит в интервале 4-8, предпочтительно 4,5-7,5 и наиболее предпочтительно 5,0-7,5.
Композиции согласно изобретению могут необязательно содержать дополнительные вещества, такие как отдушки, ароматизаторы, наполнители, такие как диоксид кремния, подсластители и флаворанты, которые традиционно используют в фармацевтических и косметических продуктах. Композиции также могут содержать такие добавки, как гидроксиапатит и фторапатит, которые представляют собой обычные добавки для пищевых продуктов, таких как жевательные резинки. Однако использование данных веществ может быть ограничено природой компонентов (а) - (d), что хорошо известно специалистам в данной области, а также предполагаемой областью применения композиции.
Изобретение также относится к способу получения композиции согласно изобретению, причем компонент (а), выбранный из солей, состоящих из катионов An+ и анионов, образованных из галогеноксидов, общей формулы [OmX]-, где А представляет собой металл, выбранный из групп 1 или 2 Периодической системы элементов, Х представляет собой атом галогена, m=1-4, n=1 или 2, компонент (b), выбранный из группы доноров кислорода, компонент (с), выбранный из группы стабилизирующих агентов для доноров кислорода, и компонент (d), выбранный из группы жидких связующих, объединяют.
Последовательность, в которой объединяют компоненты (а)-(d), не важна. Однако согласно изобретению предпочтительно, чтобы компонент (а) сначала объединили с компонентом (d) и чтобы компонент (b) сначала объединили с компонентом (d), после чего объединили смеси компонентов (a) и (d) и компонентов (b) и (d) соответственно. После этого добавляют компонент (с).
Композиция согласно изобретению особенно подходит для применения в фармацевтике, косметологии и пищевых продуктах, в частности в косметических продуктах ухода за кожей, таких как шампуни, солнцезащитные препараты и гели для душа, в фармацевтических продуктах ухода за кожей, таких как средства против прыщей, кожные спреи, бальзамы для кожи, пенки для кожи, продукты для лечения инфекций и поражений, вызванных вирусом простого герпеса, в продуктах для лечения ног спортсменов и онихомикоза, в продуктах для лечения псориаза, дерматита, онихомикоза и зуда, открытых ран и ожогов и в продуктах для ингибирования гиперэпителизации, в продуктах ухода за зубами, таких как зубные пасты, кондиционеры для полости рта, спреи для кожи головы и отбеливающие гели, и в продуктах для имплантации. Композиция согласно изобретению также подходит для применений в виде самосохраняющихся, снижающих раздражение глазных капель.
Композиция согласно изобретению также может быть нанесена в виде покрытия на твердый носитель.
Композиция согласно изобретению также может быть использована как консервирующий агент для фармацевтических и косметических препаратов.
Композиция согласно изобретению особенно подходит для использования как часть отбеливающего вещества в комбинации с гибкой полоской материала, как раскрыто в патентной заявке США 2002/0012685, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Например, зубы могут быть отбелены нанесением слоя отбеливающего вещества на гибкую полоску, установкой гибкой полоски на передней поверхности зубов, подлежащих отбеливанию, и на интерстициальные пространства между зубами, причем гибкая полоска служит защитным барьером для отбеливающего вещества в течение достаточного промежутка времени для воздействия отбеливающего вещества на зубы. Очевидно, что отбеливающее вещество может быть нанесено на отбеливаемые зубы с последующим нанесением гибкой полоски.
Композиция согласно настоящему изобретению также может быть использована, в частности, в виде дозированных форм или несущих устройств, которые обеспечивают регулируемое выделение композиции при нанесении композиции на зубы. Данные дозированные формы и дозирующие устройства известны в данной области. Например, локальное лечение зубов требует, чтобы было введено конкретное фармацевтическое средство и сохранялось в месте лечения в течение терапевтически эффективного промежутка времени. Эффективное лечение зубов, однако, затруднено из-за естественных жидкостей тела, таких как слюна, которые могут быстро вымывать или разбавлять активнодействующее соединение, которое нанесено на зубы до того, как может произойти соответствующее терапевтическое действие на нижерасположенную поверхность. В полости рта слюна и действие еды, разговор и питье представляют собой как раз те проблемы, которые ограничивают полезность фармацевтических несущих средств. Хотя разработаны гели и пасты в виде биоадгезионных носителей, но данные типы продуктов не обладают важными свойствами, требуемыми для эффективного и коммерчески приемлемого фармацевтического устройства доставки при лечении зубов. Данные важные свойства включают способность размываться водой, легкость обращения и нанесения на место лечения, комфорт с минимальным ощущением постороннего тела, быстрая адгезия, продолжительное время нахождения для защиты места лечения и/или доставки фармацевтического препарата. Гели раскрыты, например, в патенте США 5192802, патенте США 5314915, патенте США 5298258 и патенте США 5642749, которые все включены в настоящее описание посредством ссылок, но данные гели имеют ограниченное время нахождения, поскольку жидкости тела, такие как слюна, будут быстро смывать гели с зубов. Аналогично этому зубные адгезионные пасты, которые раскрыты, например, в патенте США 4894232 и патенте США 4518721, также имеют ограниченное время нахождения вследствие быстрого растворения слюной. Согласно изобретению предпочтительное несущее устройство включает поэтому твердую липкую композицию, содержащую водорастворимый адгезионный полимер, жидкий носитель, гелеобразующий агент, мягчитель и композицию согласно настоящему изобретению, причем твердая липкая композиция может быть нанесена на зубы. Преимущество такого несущего устройства состоит в том, что водорастворимый полимер медленно растворяется жидкостями тела, например слюной, и в том, что активнодействующие компоненты композиции настоящего изобретения находятся в контакте с зубами в течение длительного времени. Согласно изобретению водорастворимыми полимерами предпочтительно являются производные простых эфиров целлюлозы, предпочтительно метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или их смеси. Гелеобразующим агентом предпочтительно являются производные альдитола, такие как дибензилиденальдитолы. Жидким носителем предпочтительно является многоатомный спирт, содержащий 3-6 атомов углерода и 2-6 гидроксигрупп, например 1,2-пропиленгликоль, 1,3-пропиленгликоль, дипропиленгликоль, трипропиленгликоль, бутиленгликоль, сорбит или их смеси. Мягчителем может быть сложный эфир С12-С14 жирной кислоты, сложный диэфир органической двухосновной кислоты, сложные диэфиры пропиленгликоля короткоцепочечных жирных кислот, полисилоксан или другой мягчитель, который обычно используют в промышленности по производству косметических средств и средств личной гигиены. В твердой липкой композиции также могут содержаться другие ингредиенты, такие как отвердители геля, наполнители, красители, консерванты, эмульгаторы.
Композиция согласно изобретению также пригодна для лечения ран и ожогов. Если композиция согласно изобретению использована для данной цели, то предпочтительно также, чтобы она содержала антиоксидант. Предпочтительными примерами антиоксидантов являются аскорбилфосфат натрия и хроманол-3.
Далее изобретение пояснено следующими примерами, которые не предназначены ограничивать объем притязаний, подтвержденный формулой изобретения.
Пример 1
Для трех композиций (смотри таблицу 1) определяли скорость, при которой снижается содержание пербората натрия в зависимости от рН. Результаты представлены на фиг.1.
| Таблица 1 | |||
| Композиция | 1034-01 | 1034-02 | 1034-03 |
| рН | 9,0 | 7,0 | 5,0 |
| NaBO3·H2O | 3,0% масс. | 3,0% масс. | 3,0% масс. |
| Глицерин | 20,0% масс. | 20,0% масс. | 20,0% масс. |
Результаты свидетельствуют о том, что при более высоком значении рН содержание пербората натрия снижается с более высокой скоростью.
Пример 2
Для трех композиций (смотри таблицу 2) определяли влияние стабилизирующего агента для донора кислорода (с) на скорость, с которой снижается содержание пербората натрия. Результаты представлены на фиг.2.
Результаты свидетельствуют о том, что добавление компонента (с) имеет заметное влияние на стабильность композиции, например, что активнодействующий компонент выделяется значительно медленнее. Добавление компонента (а) не имеет определяющего влияния на стабилизирующий эффект компонента (с).
| Таблица 2 | |||
| Композиция | 1034-02 | 1038-01 | 1046-02 |
| рН | 7,0 | 7,0 | 7,0 |
| NaBO3·H2O | 3,0% масс. | 3,0% масс. | 3,0% масс. |
| Глицерин | 20,0% масс. | 20,0% масс. | 20,0% масс. |
| Компонент (а)1 | - | - | 5,0% масс. |
| Компонент (с)2 | - | 0,50% масс. | 2,0% масс. |
|
1 Водный раствор 50:50 (масс/масс) глицерина и 4% гипохлорит натрия в воде. 2 Безводный глюконат натрия. |
Пример 3
В таблице 3 представлены композиции продуктов ухода за кожей согласно изобретению.
| Таблица 3 | |||||
| Компоненты (% масс.) | Шампунь по уходу за кожей | Бальзам для душа для ухода за кожей | Пенка для умывания для ухода за кожей | Бальзам для кожи для ухода за кожей | Спрей для кожи для ухода за кожей |
| Вода | 73,55 | 66,33 | 68,96 | 77,23 | 71,96 |
| Компонент (а) | 1,65 | 1,65 | 1,65 | 1,65 | 1,65 |
| Компонент (b) | 0,29 | 0,29 | 0,29 | 0,29 | 0,29 |
| Компонент (c) | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 |
| Жидкое связующее | 15,24 | 15,14 | 15,60 | 14,39 | 20,60 |
| Детергенты | 10,67 | 15,90 | 13,00 | 0,00 | 0,00 |
| Полиакриламид | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 6,00 | 0,00 |
| Этанол | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 5,00 |
Пример 4
Композиции продуктов ухода за зубами согласно изобретению представлены в таблице 4.
| Таблица 4 | |||
| Компоненты (% масс.) |
Отбеливающий гель | Зубная паста | Кондиционер для рта |
| Вода | 47,09 | 20,10 | 88,75 |
| Компонент (а) | 2,50 | 0,86 | 0,84 |
| Компонент (b) | 2,91 | 0,14 | 0,14 |
| Компонент (c) | 2,00 | 0,50 | 0,50 |
| Жидкое связующее | 40,00 | 62,78 | 8,88 |
| Детергенты | 0,00 | 0,47 | 0,84 |
| Диоксид кремния | 5,50 | 15,00 | 0,00 |
| Этанол | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Фторид натрия | 0,00 | 0,15 | 0,05 |
Пример 5
Композиции для фармацевтических применений согласно изобретению представлены в таблице 5. I означает лосьон от прыщей для умывания, II означает композицию для лечения лихорадок на губах, вызванных вирусом простого герпеса, III означает композицию для лечения стоп спортсменов и онихомикоза.
| Таблица 5 | |||
| Компоненты (% масс.) |
I | II | III |
| Вода | 77,65 | 45,18 | 37,16 |
| Компонент (а) | 1,66 | 27,60 | 27,60 |
| Компонент (b) | 0,29 | 5,13 | 5,13 |
| Компонент (c) | 0,50 | 2,00 | 2,00 |
| Жидкое связующее | 10,00 | 11,59 | 28,11 |
| Детергенты | 10,00 | 0,00 | 0,00 |
| Диоксид кремния | 0,00 | 8,50 | 0,00 |
Пример 6
Гель для лечения ожогов содержал следующие основные компоненты: 64,61% масс. воды; 9,20% масс. компонента (а), 1,49% масс. компонента (b); 2,50% масс. компонента (с), 20,00% масс. этанола и 2,20% масс. жидкого связующего. Клинические испытания показали, что гель имел неожиданный благоприятный эффект на заживление ожогов и рост ткани.
Пример 7
Продукты согласно изобретению, примеры которых представлены выше, испытывали в анализе на секрецию бета-гексозаминидазы RBL 2H3. В этом анализе клетки помещали в ячейки таким образом, чтобы они были близки к слиянию при проведении анализа (на планшете с 48 ячейками, 2,5×105 клеток/ячейка; номер 07-200-86 в каталоге Фишера). Ждали, по меньшей мере, 3 часа после загрузки планшета перед проведением эксперимента (в течение ночи). Клетки сенсибилизировали три часа в течение ночи с 1,0 мкг/мл IgE. Затем избыток IgE удаляли перед стимулированием и клетки промывали четырежды внеклеточным буфером с гепесом. Для стимулирования добавляли 800 нг/мл DNP-BSA, суспендированного во внеклеточном буфере с 0,1% BSA. Общий объем надосадочной жидкости составил 500 мкл. Затем проводили инкубирование при 37°С в течение 1 часа. В контрольную ячейку добавляли 200 нМ иономицина и 50 нМ PMA в течение 1 часа при 37°С. После инкубирования отбирали 50 мкл надосадочной жидкости, которую инкубировали с 200 мкл 1 мМ п-нитрофенил-N-ацетил-бета-D-глюкозамина в 0,05 М цитратном буфере (рН 4,5) в течение 1 часа при 37°С. В качестве контроля для общей концентрации бета-гексозаминидазы клетки лизировали с 1% Triton X-100 и 50 мкл верхнего слоя отбирали и инкубировали, как описано выше. Обе реакции гасили после инкубирования добавлением 50 мкл 0,05 М буфера на основе карбоната натрия (рН 10,0). Показания OD для каждой реакции снимали при 405 нм. Цитратный буфер готовили из 49,5 мл 0,05 М лимонной кислоты и 50,5 мл 0,05 М раствора тринатрийцитрата (рН 4,5). Буфер на основе карбоната натрия готовили из 60 мл Na2CO3 и 40 мл NaHCO3 (рН 10,0). В данном анализе концентрации продуктов испытывали при 1,1-3,3 и 10 мг/мл. Цитотоксические эффекты наблюдали как очень быстрое выделение бета-гексозаминидазы (значительно скорее, чем наблюдается с антигенстимулированными клетками) как результат смерти/лизиса клеток.
Пример 8
Продукты согласно изобретению тестировали в хемолюминисцентном анализе. Продукты были цитотоксичными для PMN (полиморфоядерных нейтрофилов).
Пример 9
Продукты согласно изобретению тестировали в комплементном анализе (классический метаболический путь и альтернативный метаболический путь). Классический метаболический путь: осуществляли контактирование эритроцитов овцы, покрытых антителами, с человеческой сывороткой, в результате чего активировали классический метаболический путь системы комплимента. Продукты ингибировали комплементную активность. Альтернативный метаболический путь: осуществляли контактирование эритроцитов кролика с человеческой сывороткой, в результате чего активировали альтернативный метаболический путь. Выделенное количество гемоглобина определяли с использованием считывающего устройства ELISA. Наблюдали ингибирование альтернативного метаболического пути системы комплимента.
Пример 10
Продукты согласно изобретению тестировали в TNF-α анализе, в котором человеческие смежные мононуклеарные клетки активировали LPS (липополисахаридами). Количество TNF-альфа, которое выделилось в этом анализе, определяли с помощью считывающего устройства ELISA. После анализа гибель клеток определяли с помощью MTT. Наблюдали некоторое стимулирование.
Пример 11
Отбеливающая композиция согласно рецептуре, раскрытой для отбеливающего геля в таблице 4, в которой композиция жидкого связующего включала 0,5% масс. ксантановой камеди (в расчете на общую массу композиции), была оценена in vitro в тесте по отбеливанию зубов. Была также проведена оценка двух коммерческих продуктов, т.е. Simply White® фирмы Colgate-Palmolive Company (смотри www/colgatesimplywhite.com) и Crest® White Strips® фирмы Proctor & Gamble Company (смотри www/crest.com).
На фиг.3 и 4 показаны величины Delta L и Delta E соответственно как функции времени (Delta L-данные представляют меру разницы между светлым и темным; Delta E-данные представляют меру общего различия; Commission International de L'Eclairage (CIF); смотри также E. Dybizbanski et al., M. Kacprzak et al., I. Struzycka et al., и A. Kwiatkoswka et al., Research presented at the 81st General Session of the IADR, June 25-28, 2003). Данные показывают, что композиция согласно изобретению превосходит по своему действию два коммерчески доступных материала.
1. Стабилизированная жидкая кислород-выделяющая композиция, содержащая компонент (а), выбранный из солей, состоящих из катионов Аn+ и анионов, образованных из галогеноксидов, общей формулы [ОmХ]-, где А представляет собой металл, выбранный из группы 1 или 2 Периодической системы элементов, Х представляет собой атом галогена, m=1-4, n=1 или 2, компонент (b), выбранный из группы доноров кислорода, компонент (с), выбранный из группы агентов, стабилизирующих доноры кислорода, и компонент (d), выбранный из группы жидких связующих, причем молярное отношение компонента (b) к компоненту (с) составляет 0,1-5,0(b):1,0(с).
2. Композиция по п.1, в которой компонент (b) выбран из доноров кислорода, выбранных из группы, включающей перборатные соединения металлов, пероксидные соединения металлов, перкарбонатные соединения металлов, персульфатные соединения металлов, перфосфатные соединения металлов, причем металлом является щелочной или щелочноземельный металл, оксидные соединения галогенов, пероксид водорода и органические пероксиды.
3. Композиция по п.1 или 2, в которой компонент (b) выбран из группы, включающей перборатные соединения металлов, перкарбонатные соединения металлов, пероксидные соединения металлов, пероксид водорода, оксидные соединения галогенов и органические пероксиды.
4. Композиция по п.3, в которой перборатные соединения металлов выбраны из солей, состоящих из катионов Аn+ и анионов, образованных из боратов, общей формулы [BpOq]r-, где А представляет собой металл, выбранный из групп 1 или 2 Периодической системы элементов, и р=1-4, q=1-8 и r=1-3.
5. Композиция по п.4, в которой р=1, q=2 или 3 и r=1.
6. Композиция по п.5, в которой р=1, q=3 и r=1.
7. Композиция по п.1, в которой компонент (с) выбран из группы, включающей органические кислоты и их соли и сахариды.
8. Композиция по п.7, в которой солью является неорганическая соль.
9. Композиция по п.7 или 8, в которой катионами солей являются металлы, выбранные из групп 1 или 2 Периодической системы элементов.
10. Композиция по п.7, в которой органическая кислота выбрана из группы хелатообразующих органических кислот.
11. Композиция по п.7, в которой органическая кислота выбрана из карбоновых кислот, содержащих одну или несколько гидрокси- и/или аминогрупп, и поликарбоновых кислот, необязательно содержащих одну или несколько гидрокси- и/или аминогрупп.
12. Композиция по п.11, в которой поликарбоновыми кислотами являются гидроксиполикарбоновые кислоты или аминополикарбоновые кислоты.
13. Композиция по п.1, в которой жидкое связующее выбрано из группы, включающей жидкие полиолы и смолы.
14. Композиция по п.13, в которой жидким полиолом является глицерин.
15. Композиция по п.13, в которой смолой является целлюлозная смола.
16. Композиция по п.1, где композиция содержит от 1,0 до 80,0 мас.%, по меньшей мере, одного жидкого связующего.
17. Способ получения композиции по любому одному из пп.1-16, где объединяют компонент (а), выбранный из солей, состоящих из катионов Аn+ и анионов, образованных из галогеноксидов, общей формулы [ОmХ]-, где А представляет собой металл, выбранный из групп 1 или 2 Периодической системы элементов, Х представляет собой атом галогена, m=1-4, n=1 или 2, компонент (b), выбранный из группы доноров кислорода, компонент (с), выбранный из группы стабилизирующих агентов для доноров кислорода, и компонент (d), выбранный из группы жидких связующих, причем молярное отношение компонента (b) к компоненту (с) составляет 0,1-5,0(b):1,0(с).
18. Фармацевтический или косметический препарат, содержащий композицию по любому одному из пп.1-16.
19. Применение композиции по любому одному из пп.1-16 в фармацевтических или косметических препаратах.
