Профилактический или терапевтический агент против депрессии или тревожного расстройства

Предложено применение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2Н-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида (рамелтеона) в комбинации с одним или несколькими лекарственными веществами, выбранными из флуоксетина, сертралина, пароксетина, миансерина, милнаципрана, циталопрама, эсциталопрама, флувоксамина, минаприна, дулоксетина, венлафаксина, имипрамина, кломипрамина, доксепина, тразодона, нефазодона, амитриптилина, карбамазепина, миртазапина, диазепама, флутазолама, лоразепама, буспирона, тандоспирона, этиллофлазепата, флутопразепама, мексазолама, клотиазепама, этизолама, гидроксизина, альпразолама, флудиазепама, хлордиазепоксида, клоксазолама, клоразепата и оксазолама для производства фармацевтической композиции для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств, то же для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств у пациентов на фоне диабетов, гиперлипидемии, гипертензии или метаболического синдрома и соответствующие способы лечения. Показано усиление эффекта диазепама или пароксетина при сочетанном введении каждого из них с рамелтеоном в отсутствие нежелательных побочных действий. 4 н.п. ф-лы, 14 ил., 1 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к профилактическому или терапевтическому агенту против депрессии или состояния беспокойства.

Уровень техники

(S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамид (тривиальное название: рамелтеон, здесь и далее в некоторых случаях именуемый как соединение A) обладает агонистическим действием по отношению к мелатонину и представляет собой известный терапевтический агент против нарушений сна, описываемый в патентном документе 1.

[Патентный документ 1] патент США № 6034239

Описание изобретения

Проблемы, на решение которых направлено изобретение

Цель настоящего изобретения состоит в обеспечении профилактического или терапевтического агента против депрессии или тревожных расстройств, который бы имел низкую токсичность.

Средства решения проблем

В результате интенсивных исследований заявители обнаружили, что соединение A, которое представляет собой (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамид, является эффективным для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств и выполняет настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает

[1] фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств, содержащую (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамид;

[2] фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств, содержащую комбинацию (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида и одного или нескольких лекарственных веществ, выбранных из других антидепрессантов и анксиолитических средств;

[3] фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств, содержащую (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамид в комбинации с одним или несколькими лекарственными веществами, выбранными из флуоксетина, сертралина, пароксетина, миансерина, милнаципрана, циталопрама, эсциталопрама, флувоксамина, минаприна, дулоксетина, венлафаксина, имипрамина, кломипрамина, доксепина, тразодона, нефазодона, амитриптилина, карбамазепина, миртазапина, диазепама, флутазолама, лоразепама, буспирона, тандоспирона, этиллофлазепата, флутопразепама, мексазолама, клотиазепама, этизолама, гидроксизина, альпразолама, флудиазепама, хлордиазепоксида, клоксазолама, клоразепата и оксазолама;

[4] фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств, согласно каждому из указанных выше пунктов [1]-[3], которая представляет собой профилактический или терапевтический агент против депрессии или тревожных расстройств у пациентов на фоне диабетов, гиперлипидемии, гипертензии или метаболического синдрома;

[5] способ предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств, включающий введение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида;

[6] способ предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств у пациентов на фоне диабетов, гиперлипидемии, гипертензии или метаболического синдрома, включающий введение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида;

[7] способ предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств, включающий введение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида и одного или нескольких лекарственных средств, выбранных из других антидепрессантов и анксиолитических средств;

[8] способ предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств у пациентов на фоне диабетов, гиперлипидемии, гипертензии или метаболического синдрома, включающий введение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида в комбинации с одним или несколькими лекарственными средствами, выбранными из других антидепрессантов и анксиолитических средств;

[9] способ предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств, включающий введение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида в комбинации с одним или несколькими лекарственными веществами, выбранными из флуоксетина, сертралина, пароксетина, миансерина, милнаципрана, циталопрама, эсциталопрама, флувоксамина, минаприна, дулоксетина, венлафаксина, имипрамина, кломипрамина, доксепина, тразодона, нефазодона, амитриптилина, карбамазепина, миртазапина, диазепама, флутазолама, лоразепама, буспирона, тандоспирона, этил лофлазепата, флутопразепама, мексазолама, клотиазепама, этизолама, гидроксизина, альпразолама, флудиазепама, хлордиазепоксида, клоксазолама, клоразепата и оксазолама;

[10] способ предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств у пациентов на фоне диабетов, гиперлипидемии, гипертензии или метаболического синдрома, включающий введение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида в комбинации с одним или несколькими лекарственными веществами, выбранными из флуоксетина, сертралина, пароксетина, миансерина, милнаципрана, циталопрама, эсциталопрама, флувоксамина, минаприна, дулоксетина, венлафаксина, имипрамина, кломипрамина, доксепина, тразодона, нефазодона, амитриптилина, карбамазепина, миртазапина, диазепама, флутазолама, лоразепама, буспирона, тандоспирона, этил лофлазепата, флутопразепама, мексазолама, клотиазепама, этизолама, гидроксизина, альпразолама, флудиазепама, хлордиазепоксида, клоксазолама, клоразепата и оксазолама;

[11] применение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида для производства фармацевтической композиции для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств;

[12] применение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида для производства фармацевтической композиции для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств у пациентов на фоне диабетов, гиперлипидемии, гипертензии или метаболического синдрома;

[13] применение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида в комбинации с одним или несколькими лекарственными веществами, выбранными из других антидепрессантов и анксиолитических средств для производства фармацевтической композиции для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств;

[14] применение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида в комбинации с одним или несколькими лекарственными веществами, выбранными из других антидепрессантов и анксиолитических средств, для производства фармацевтической композиции для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств у пациентов на фоне диабетов, гиперлипидемии, гипертензии или метаболического синдрома;

[15] применение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида в комбинации с одним или несколькими лекарственными веществами, выбранными из флуоксетина, сертралина, пароксетина, миансерина, милнаципрана, циталопрама, эсциталопрама, флувоксамина, минаприна, дулоксетина, венлафаксина, имипрамина, кломипрамина, доксепина, тразодона, нефазодона, амитриптилина, карбамазепина, миртазапина, диазепама, флутазолама, лоразепама, буспирона, тандоспирона, этил лофлазепата, флутопразепама, мексазолама, клотиазепама, этизолама, гидроксизина, альпразолама, флудиазепама, хлордиазепоксида, клоксазолама, клоразепата и оксазолама для производства фармацевтической композиции для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств;

[16] применение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида в комбинации с одним или несколькими лекарственными веществами, выбранными из флуоксетина, сертралина, пароксетина, миансерина, милнаципрана, циталопрама, эсциталопрама, флувоксамина, минаприна, дулоксетина, венлафаксина, имипрамина, кломипрамина, доксепина, тразодона, нефазодона, амитриптилина, карбамазепина, миртазапина, диазепама, флутазолама, лоразепама, буспирона, тандоспирона, этил лофлазепата, флутопразепама, мексазолама, клотиазепама, этизолама, гидроксизина, альпразолама, флудиазепама, хлордиазепоксида, клоксазолама, клоразепата и оксазолама для производства фармацевтической композиции для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств у пациентов на фоне диабетов, гиперлипидемии, гипертензии или метаболического синдрома и т.п.

Согласно настоящему изобретению обеспечивается профилактический или терапевтический агент против депрессии или тревожных расстройств с низкой токсичностью.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой график частоты облизываний в конфликтном питьевом тесте.

Фиг.2 представляет собой график частоты шоковых импульсов в конфликтном питьевом тесте.

Фиг.3 представляет собой график частоты облизываний в конфликтном питьевом тесте.

Фиг.4 представляет собой график частоты шоковых импульсов в конфликтном питьевом тесте.

Фиг.5 представляет собой график времени, проведенного в открытых рукавах приподнятого крестообразного лабиринта.

Фиг.6 представляет собой график числа входов в открытые рукава приподнятого крестообразного лабиринта.

Фиг.7 представляет собой график влияния каждого из пароксетина и соединения А на время неподвижности.

Фиг.8 представляет собой график влияния каждого из пароксетина и соединения А на время неподвижности

Фиг.9 представляет собой график влияния каждого из пароксетина и соединения А на двигательную активность.

Фиг.10 представляет собой график влияния каждого из пароксетина и соединения А на двигательную активность.

Фиг.11 представляет собой график влияния каждого из пароксетина и соединения А на время неподвижности.

Фиг.12 представляет собой график влияния каждого из пароксетина и соединения А на время неподвижности.

Фиг.13 представляет собой график влияния каждого из пароксетина и соединения А на двигательную активность.

Фиг.14 представляет собой график влияния каждого из пароксетина и соединения А на двигательную активность.

Наилучший способ осуществления изобретения

(S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамид, который представляет собой соединение А для использования в настоящем изобретении, известен в качестве терапевтического агента против нарушений сна, описанный в US 6034239 и т.д., и может быть получен при использовании известного способа, такого как описываемый в указанной ссылке.

Соединение А обладает антидепрессантным и анксиолитическим действием. Таким образом, соединение А может быть использовано для предотвращения или лечения депрессий или тревожных расстройств.

Дополнительно, поскольку одновременно с антидепрессантным и анксиолитическим действием соединение А ингибирует диабеты и гиперлипидемию и/или улучшает состояние при метаболических синдромах, таких как гипертензия, оно является особенно эффективным для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств у пациентов на фоне диабетов, гиперлипидемии, гипертензии или метаболического синдрома.

Более того, поскольку соединение А обладает чрезвычайно низкой токсичностью, оно может быть использовано для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств в комбинации с другими антидепрессантами и анксиолитическими средствами, и побочный эффект, вызываемый другими антидепрессантами и анксиолитическими средствами, может быть уменьшен за счет уменьшения доз таких лекарственных веществ. Кроме того, соединение А обладает преимуществом, состоящим в почти не проявляющемся побочном эффекте, в отличие от других антидепрессантов и анксиолитических средств, используемых в комбинации с соединением А.

Примеры таких антидепрессантов включают трициклические антидепрессанты (например, доксепин, имипрамина гидрохлорид, амитриптилин, кломипрамин), тетрациклические антидепрессанты (например, миансерин, сетиптилин, мапротилин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) (например, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флувоксамин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI) (например, милнаципран, дулоксетин, венлафаксин, тразодон, нефазодон, минаприн, миртазапин, буспирон), антагонисты нейрокинина, лекарственные вещества, одновременно обладающие агонистическим действием по отношению к мелатонину и антагонистическим действием по отношению к серотонину II (например, агомелатин), и т.п.

Примеры таких анксиолитических средств включают бензодиазепиновые анксиолитические средства (например, диазепам, флутазолам, лоразепам, этиллофлазепат, флутопразепам, мексазолам, клотиазепам, этизолам, гидроксизин, альпразолам, флудиазепам, хлордиазепоксид, клоксазолам, клоразепат, оксазолам), серотониновые анксиолитические средства (например, буспирон, тандоспирон), и т.п.

Указанные антидепрессанты и анксиолитические средства могут представлять собой свободную форму или фармацевтически приемлемую соль. В случае когда антидепрессанты и анксиолитические средства имеют кислотную функциональную группу, примеры солей включают неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и т.д.), соли щелочно-земельных металлов (например, соль кальция, соль магния, соль бария, и т.д.), соль аммония и т.п. Дополнительно, если антидепрессанты и анксиолитические средства имеют основную функциональную группу, примеры солей включают соли неорганических кислот, такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., и соли органических кислот, таких как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п. Известные антидепрессанты и анксиолитические средства, приведенные здесь в качестве примеров, могут быть легко приобретены из коммерческих источников или могут быть получены согласно известному способу.

Если соединение А используют в комбинации с другими антидепрессантами или анксиолитическими средствами, примеры вводимых форм включают (1) введение единого лекарственного средства, полученного составлением рецептуры, включающей одновременно соединение А и другой антипрессант или анксиолитическое средство, (2) одновременное введение двух лекарственных средств, полученных составлением рецептуры, отдельно включающей соединение A и другой антидепрессант или анксиолитическое средство, при использовании идентичного способа, (3) последовательное и перемежающееся введение двух лекарственных средств, полученных составлением рецептуры, отдельно включающей соединение A и другой антидепрессант или анксиолитическое средство, при использовании идентичного способа, (4) одновременное введение двух лекарственных средств, полученных составлением рецептуры, отдельно включающей соединение A и другой антидепрессант или анксиолитическое средство, при использовании различных способов, (5) последовательное и перемежающееся введение двух лекарственных средств, полученных составлением рецептуры, отдельно включающей соединение A и другой антидепрессант или анксиолитическое средство, при использовании различных способов (например, введение в следующем порядке: соединение А → другой антидепрессант или анксиолитическое средство, или в обратном порядке) и т.п. С точки зрения удобства для пациента предпочтительно введение одного лекарственного средства, полученного составлением рецептуры, включающей одновременно соединение А и другой антипрессант или анксиолитическое средство.

Доза комбинированного лекарственного средства может быть подходящим образом выбрана на основе клинически используемой дозы. Дополнительно, отношение в смеси соединения А и другого антидепрессанта или анксиолитического средства может быть подходящим образом выбрано в зависимости от объекта введения, способа введения, заболевания, подвергаемого лечению, симптоматики, используемого другого антидепрессанта или анксиолитического средства и т.п. Обычно, соотношение может быть определено на основании общей дозы используемого другого антидепрессанта или анксиолитического средства. Если объектом введения является человек, используют, например, 0,01-100 частей по массе другого антидепрессанта или анксиолитического средства на 1 часть по массе соединения А.

Соединение А можно безопасно вводить перорально или парентерально (например, местно, ректально, внутривенно и т.д.) само по себе или в виде фармацевтической композиции, смешанным с фармацевтически приемлемыми носителями в соответствии с обычным способом (например, способом, описанным в Japanese Pharmacopoeia и т.д.), такой как таблетки (включая таблетки в сахарной облатке, таблетки с пленочным покрытием), порошки, гранулы, капсулы, растворы, эмульсии, суспензии, впрыскиваемые лекарственные средства, суппозитории, агенты замедленного высвобождения, адгезивные препараты и т.п.

Содержание соединения А обычно составляет от примерно 0,01 до 100% по массе по отношению к общей массе композиции.

Доза соединения А различается в зависимости от объекта введения, пути введения и заболевания. Например, при введении взрослому перорально доза составляет от примерно 0,0005 до 2 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,001 до 1 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,001 до 0,5 мг/кг массы тела в единицах соединения (I) в качестве активного ингредиента. Фармацевтическую композицию можно вводить от одного до нескольких раз в виде отдельных доз в течение дня.

Настоящее изобретение будет подробно описано посредством следующих примеров и примеров получения. Однако они приведены исключительно в качестве примера и настоящее изобретение не ограничивается примерами и может быть изменено без отклонения от объема настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1 (конфликтный питьевой тест)

Животные: самцов крыс Wister (Jcl) приобретали в возрасте 8 недель и использовали в возрасте 9 недель.

Сначала крыс помещали в отдельную клетку в условиях воздержания от воды в течение двух дней при условиях чередования света и темноты (12-часовой цикл). В день эксперимента крыс оставляли для адаптации в экспериментальном помещении на более чем 60 минут и вводили внутрибрюшинно 30 мг/кг соединения А, 30 мг/кг мелатонина или носителя, и затем проводили тест через 30 минут после введения.

Используемое лекарственное вещество (соединение А, мелатонин) суспендировали в 0,5% физиологическом солевом растворе метилцеллюлозы до достижения дозы 2 мл/кг и вводили внутрибрюшинно. Группе введения носителя таким же образом вводили 0,5% физиологический солевой раствор метилцелюлозы. Все введения и испытания проводили в диапазоне между 9:00 и 12:00.

В настоящем эксперименте, в том случае, если животные, предварительно выдержанные в отсутствие воды, пили воду, они попадали в конфликтное положение, поскольку они получали электрошок при этих условиях. Дополнительно, подтверждено, что используемый в качестве контрольного лекарственного препарата диазепам, который представляет собой коммерчески доступное анксиолитическое средство, действует в указанной системе.

[Количественная оценка условий]

Время теста: 300 секунд, условие шока: в случае или выполнения частоты облизываний 20 раз, или времени облизывания 2 секунды.

Время шока: 2 секунды, перерыв: 180 секунд, интенсивность стимула: 0,6 мА.

[Результат]

Тест Вильямса использовали для определения статистической достоверности. Как показано на Фиг.1 и 2, по сравнению с группой введения носителя наблюдалось значительное увеличение частоты облизывания и частоты шока в группе введения соединения А. Дополнительно, в группе введения мелатонина, наблюдался небольшой противоконфликтный эффект, но он не представлял собой значительного эффекта. По результату настоящего теста показано, что соединение А обладает антидепрессантным действием. С другой стороны, неожиданно, мелатонин не показал подобного эффекта.

Пример 2 (конфликтный питьевой тест)

Животные: самцов крыс Wister (Jcl) приобретали в возрасте 8 недель и использовали в возрасте 9 недель.

Группа введения и способ тестирования: тест проводили при следующих условиях (в каждой группе n=10):

1. Носитель (0,5% метилцеллюлозы(MC))

2. Диазепам 0,3 мг/кг

3. Диазепам 0,3 мг/кг+соединение A 0,3 мг/кг

4. Диазепам 0,3 мг/кг+соединение A 10 мг/кг

5. Диазепам 0,3 мг/кг+соединение A 30 мг/кг

6. Соединение A 30 мг/кг

Соединение А и диазепам суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы до достижения дозы 2 мл/кг и вводили внутрибрюшинно. Контрольной группе вводили 0,5% физиологический солевой раствор метилцеллюлозы для инъекции в качестве носителя. В качестве раствора лекарственного препарата для объединения получали раствор лекарственного препарата, имеющий концентрацию, в два раза большую конечной концентрации, и доводили до конечной концентрации смешиванием равных количеств. Дозу 2 мл/кг вводили внутрибрюшинно, соответственно. Все введения и испытания проводили в диапазоне между 9:00 и 13:00.

Сначала животных помещали в отдельную клетку в условиях отсутствия воды в течение двух дней при условиях чередования света и темноты (12-часовой цикл). В день эксперимента крыс оставляли для адаптации в экспериментальном помещении на более чем 60 минут и вводили внутрибрюшинно каждое из лекарственных веществ и затем проводили тест через 30 минут после введения.

[Количественная оценка условий]

Время теста: 300 секунд, условие шока: в случае или выполнения частоты облизываний 20 раз, или времени облизывания 2 секунды.

Время шока: 2 секунды, перерыв: 180 секунд, интенсивность стимула: 0,6 мА.

[Результат]

Тест на достоверное различие проводили при использовании теста Вильямса для группы с вводимым носителем и групп введения нескольких лекарственных препаратов. Для группы, которой вводили носитель, и для группы введения одного лекарственного препарата использовали критерий Стьюдента. Дозу соединения А (0,3, 10 и 30 мг/кг) и 0,3 мг/кг диазепама вводили в комбинации. Как показано на фиг.3 и 4, значительное увеличение частоты облизывания и частоты шока наблюдали при дозе 30 мг/кг соединения А в комбинации с 0,3 мг/кг диазепама по сравнению с группами введения носителя и 0,3 мг/кг диазепама, соответственно.

Пример 3 (приподнятый крестообразный лабиринт)

Животные: самцов крыс Wister (Jcl) приобретали в возрасте 5 недель и использовали в возрасте 6 недель.

В качестве оборудования для теста использовали приподнятый крестообразный лабиринт, имеющий рукав длиной 50 см и 10 см шириной. Его высота составляла 40 см, и высоту закрытого рукава устанавливали на том же уровне. В качестве цвета стен использовали черный. Освещение в экспериментальной комнате устанавливали на 5 люкс освещенности оборудования.

Животных наблюдали в течение 2 дней до теста. Тест проводили между 8 и 13 часами и животных оставляли для адаптации в комнате для проведения теста при установленной для измерений освещенности за 1 час до начала теста.

Используемое лекарственное средство (соединение А, мелатонин) суспендировали в 0,5% физиологическом солевом растворе метилцеллюлозы до достижения дозы 2 мл/кг и вводили внутрибрюшинно. Группе введения носителя таким же образом вводили 0,5% физиологический солевой раствор метилцеллюлозы.

В тесте приподнятого крестообразного лабиринта животных помещали в центральную область лабиринта головой по направлению к закрытому рукаву и наблюдали поведение в течение 5 минут. Параметры испытания представляли собой число входов в открытые рукава и время, проведенное в открытых рукавах, которые использовали как индикаторы беспокойного поведения, и предполагалось, что чем больше число входов в открытые рукава, время, проведенное в открытых рукавах, и частота свешивания головы, тем менее беспокойным является поведение. Дополнительно подсчитывали число входов в закрытые рукава, что использовали в качестве индикатора степени двигательной активности. Дополнительно, подтверждено, что контрольное лекарственное вещество диазепам, которое представляет собой коммерчески доступное анксиолитическое средство, действует в указанной системе. Тесты проводили с n=10 в каждой группе. Испытания проводили в течение 2 дней, и данные 2 дней суммированы в качестве одного теста.

[Результат]

Тест на достоверное различие проводили при использовании теста Вильямса для группы, в которой вводили носитель, и для групп, которым вводили несколько лекарственных веществ.

Как показано на фиг.5 и 6, по сравнению с вводимым носителем для группы, в которой вводили соединения А, наблюдали увеличения числа входов в открытые рукава и проведенного в них времени. Дополнительно, число входов в закрытые рукава, которые обеспечивают индикатор степени двигательной активности, оставалось практически неизменным при введении лекарственного вещества.

С другой стороны, не наблюдалось значительного воздействия в группе, в которой вводили мелатонин.

На основе результатов указаного теста было показано, что соединение А обладает антидепрессантным и анксиолитическим действием.

Пример 4 (тест подвешивания мыши за хвост)

Воздействие на неподвижность и двигательную активность при тесте однократного применения пароксетина и соединения А

Животные: использовали самцов мышей ICR (Jcl) в возрасте 6 недель.

Группа введения и способ тестирования: тест проводили при следующих условиях (в каждой группе n=12):

1. Носитель (0,5% метилцеллюлозы(MC))

2. Пароксетин 0,3 мг/кг

3. Пароксетин 1 мг/кг

4. Пароксетин 3 мг/кг

5. Пароксетин 10 мг/кг

6. Соединение А 3 мг/кг

7. Соединение А 10 мг/кг

8. Соединение А 30 мг/кг

Пароксетин растворяли в 0,5% физиологическом солевом растворе метилцеллюлозы, соединение А суспендировали в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы для инъекций. Контрольной группе вводили 0,5% физиологический солевой раствор метилцеллюлозы для инъекций в качестве носителя. Вводили соответствующую дозу 20 мл/кг внутрибрюшинно. Введение проводили за 30 минут до теста подвешивания за хвост.

Животных помещали в 5-рядную клетку по 8 клеток и оставляли полностью осваиваться. Введение лекарственного препарата и испытания проводили в диапазоне от 13:00 до 17:00.

[Способ измерения]

Для измерений использовали оборудование для автоматического измерения, изготовленное согласно способу Steru (Psycopharmacology 85, 367-370, 1985). Мышь подвешивали за хвост в индивидуальном звуконепроницаемом боксе (16 см × 38 см × 33 см) и затем измеряли степень неподвижности в течение 10 минут. Подвешивание за хвост проводили присоединением 5 см провода к датчику и подвешиванием мыши фиксацией хвоста скотчем к концу провода. Путем взвешивания каждые 10 мс рассчитывали движение мыши при помощи аналого-цифрового преобразователя как интенсивность движения в 1 секунду. Интенсивность движения менее чем 1% веса тела мыши рассматривали как состояние неподвижности, и измеряли степень неподвижности в каждую минуту. Тест проводили в течение 10 минут, и все измерения контролировали при помощи персонального компьютера (NEC-9801). Рассчитывали данные в период действия в течение 5 минут после опыта и среднее для 5 минут, что показано на чертежах.

[Результат]

Как показано на фиг.7-10, наблюдалось зависимое от дозы уменьшение неподвижности при дозе 0,3, 1, 3 и 10 мг/кг (внутрибрюшинно) пароксетина, который является селективным ингибитором обратного захвата серотонина, подтверждало его антидепрессантподобное действие. Но действие не было существенным согласно тесту Вильямса для мультигруппы. Дополнительно, с точки зрения двигательной активности, в тесте подвешивания за хвост наблюдалась тенденция небольшого увеличения в группе введения пароксетина по сравнению с группой введения носителя. Доза 3, 10 и 30 мг/кг (внутрибрюшинно) соединения А не оказывала действия на неподвижность и двигательную активность в тесте подвешивания за хвост.

Пример 5 (тест подвешивания мыши за хвост)

Воздействие на неподвижность и двигательную активность при тесте однократного применения пароксетина и соединения А

Животные: использовали самцов мышей ICR (Jcl) в возрасте 6 недель.

Группа введения и способ тестирования: тест проводили при следующих условиях (в каждой группе n=15-16):

1. Носитель (0,5% метилцеллюлозы(МС))

2. Пароксетин 1 мг/кг

3. Пароксетин 1 мг/кг + соединение А 1 мг/кг

4. Пароксетин 1 мг/кг + соединение А 3 мг/кг

5. Пароксетин 1 мг/кг + соединение А 10 мг/кг

Пароксетин растворяли в 0,5% физиологическом солевом растворе метилцеллюлозы и соединение А суспендировали в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы для инъекций. Контрольной группе вводили 0,5% физиологический солевой раствор метилцеллюлозы для инъекций в качестве носителя. Для комбинирования раствора лекарственного вещества получали раствор лекарственного вещества, имеющий двукратную концентрацию от конечной концентрации, и устанавливали конечную концентрацию путем смешивания равных количеств. Вводили соответствующую дозу 20 мл/кг внутрибрюшинно. Введение проводили за 30 минут до теста подвешивания за хвост.

Животных помещали в 5-рядную клетку по 8 клеток и оставляли полностью осваиваться. Введение лекарственного вещества и испытания проводили в диапазоне от 13:00 до 17:00.

[Способ измерения]

Для измерений использовали оборудование для автоматического измерения, изготовленное согласно способу Steru (Psycopharmacology 85, 367-370, 1985). Мышь подвешивали за хвост в индивидуальном звуконепроницаемом боксе (16 см × 38 см × 33 см) и затем измеряли степень неподвижности в течение 10 минут. Подвешивание за хвост проводили присоединением 5 см провода к датчику и подвешиванием мыши фиксацией хвоста скотчем к концу провода. Путем взвешивания каждые 10 мс рассчитывали движение мыши при помощи аналого-цифрового преобразователя как интенсивность движения в 1 секунду. Интенсивность движения менее чем 1% веса тела мыши рассматривали как состояние неподвижности, и измеряли степени неподвижности в каждую минуту. Тест проводили в течение 10 минут, и все измерения контролировали при помощи персонального компьютера (NEC-9801). Рассчитывали данные в период действия в течение 5 минут после опыта и среднее для 5 минут, что показано на чертежах.

[Результат]

Как показано на фиг.11-14, подтверждалось уменьшение степени неподвижности при комбинированном использовании 1 мг/кг (внутрибрюшинно) пароксетина и 1, 3 и 10 мг/кг соединения А и отмечалось, что соединение А усиливает антидепрессантное действие пароксетина.

Пример получения

Соединение A (160 г), лактозу (4064 г) и кукурузный крахмал (640 г) равномерно смешивали в сушилке с грануляцией в псевдоожиженном слое и смесь гранулировали с распылением раствора гидроксипропилцеллюлозы (160 г) в воде с последующим высушиванием в сушилке. Полученный гранулированный материал размалывали при помощи пробивного сита диаметром 1,5 мм при использовании электрической мельницы для получения однородных гранул. К однородным гранулам (3894 г) добавляли кукурузный крахмал (124 г) и стеарат магния (12,4 г) и смесь перемешивали с получением гранул для таблетирования. Указанные гранулы таблетировали в таблетки весом 130 мг при помощи матрицы диаметром 7,0 мм при использовании таблетирующей машины для получения таблеток без покрытия. Полученные таблетки без покрытия опрыскивали раствором гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 и кополивидона, в котором диспергированы оксид титана и желтая окись железа, в машине для пленочного покрытия с получением примерно 25000 таблеток, которые представляли собой таблетки с пленочным покрытием, каждая содержащая 4 мг соединения A в таблетке и имеющая пропись, как показано в таблице 1.

Таблица 1
Композиция	Смешиваемое количество (мг)
Соединение A	4,0
Лактоза	101,6
Кукурузный крахмал	20,0
Гидроксипропилцеллюлоза	4,0
Стеарат магния	0,4
Таблетка без покрытия	130,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910	3,74
Кополивидон	0,75
Оксид титана	0,5
Желтая окись железа	0,01
Всего	135,0

Применение в промышленности

Согласно настоящему изобретению, предложен профилактический или терапевтический агент против депрессии или тревожных расстройств и т.п.

1. Способ предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств, включающий введение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2Н-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида в комбинации с одним или несколькими лекарственными веществами, выбранными из флуоксетина, сертралина, пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флувоксамина, диазепама, флутазолама, лоразепама, этил лофлазепата, флутопразепама, мексазолама, клотиазепама, этизолама, гидроксизина, альпразолама, флудиазепама, хлордиазепоксида, клоксазолама, клоразепата и оксазолама.

2. Способ предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств у пациентов на фоне диабетов, гиперлипидемии, гипертензии или метаболического синдрома, включающий введение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2Н-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида в комбинации с одним или несколькими лекарственными веществами, выбранными из флуоксетина, сертралина, пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флувоксамина, диазепама, флутазолама, лоразепама, этил лофлазепата, флутопразепама, мексазолама, клотиазепама, этизолама, гидроксизина, альпразолама, флудиазепама, хлордиазепоксида, клоксазолама, клоразепата и оксазолама.

3. Применение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2Н-индено[5,4-b]фуран-8-ил)-этил]пропионамида в комбинации с одним или несколькими лекарственными веществами, выбранными из флуоксетина, сертралина, пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флувоксамина, диазепама, флутазолама, лоразепама, этил лофлазепата, флутопразепама, мексазолама, клотиазепама, этизолама, гидроксизина, альпразолама, флудиазепама, хлордиазепоксида, клоксазолама, клоразепата и оксазолама для производства фармацевтической композиции для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств.

4. Применение (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2Н-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида в комбинации с одним или несколькими лекарственными веществами, выбранными из флуоксетина, сертралина, пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флувоксамина, диазепама, флутазолама, лоразепама, этил лофлазепата, флутопразепама, мексазолама, клотиазепама, этизолама, гидроксизина, альпразолама, флудиазепама, хлордиазепоксида, клоксазолама, клоразепата и оксазолама для производства фармацевтической композиции для предотвращения или лечения депрессии или тревожных расстройств у пациентов на фоне диабетов, гиперлипидемии, гипертензии или метаболического синдрома.