Глазные капли для лечения дистрофических заболеваний и травм глаз
Владельцы патента RU 2414218:
Закрытое акционерное общество "Институт фармацевтических технологий" (RU)
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и может применяться в качестве репаративного и регенерационного офтальмологического средства. Глазные капли представляют собой комбинированный препарат на основе таурина и полимера декстрана или сополимера N-винилпирролидона с 2-метил-5-винилпиридином, содержащий никотинамид, нипагин, натрия хлорид, калия монофосфат, натрия двухосновного фосфат и воду при определенном соотношении компонентов, для лечения дистрофических заболеваний и травм глазных тканей: стимулятора репаративных процессов при старческих, диабетических, лучевых и травматических катарактах; при профилактике и лечении повреждений роговицы; лечении наследственной дистрофии сетчатки. Изобретение обеспечивает увеличение эффективности препарата и сокращение числа инстилляций. 3 табл.
Изобретение относится к области медицины, а именно офтальмологии, и может применяться в качестве средства для лечения дистрофических заболеваний и травм глазных тканей: стимулятора репаративных процессов при старческих, диабетических, лучевых и травматических катарактах; при профилактике и лечении повреждений роговицы; лечении наследственной и приобретенной дистрофии сетчатки.
Известно биогенное соединение таурин, которое в больших концентрациях содержится в тканях сетчатки и хрусталика и является одним из конечных продуктов метаболизма серосодержащих кислот (цистеина, метионина, глутатиона, цистина), непосредственно участвует в проведении нервного импульса и в регуляции метаболических процессов - энергетического, белкового и углеводного обмена, осморегуляции. Характерной особенностью таурина является способность стимулировать репаративные процессы при дистрофических поражениях тканей глаза.
Из уровня техники известны следующие глазные капли на основе таурина: «Тауфон» и «Цитарин».
Наиболее широкое признание получили капли «Тауфон», которые применяют при дистрофических (связанных с нарушением питания ткани) поражениях сетчатой оболочки глаза, в том числе наследственной тапеторетинальной дегенерации, дистрофиях и повреждениях роговицы, старческих, диабетических, травматических и лучевых катарактах, а также как средство стабилизации электролитного состава цитоплазмы, стимуляции восстановительных процессов при травмах.
Недостатком «Тауфона», как и многих других монопрепаратов глазных капель, является их достаточно короткий терапевтический эффект, что приводит к необходимости закапывать капли по 4-6 раз в день.
В связи с этим возникла тенденция создания комбинированных средств с целью устранения побочных действий для расширения терапевтического действия и пролонгации терапевтического воздействия. Одними из таких препаратов являются глазные капли «Цитарин», содержащие в своем составе помимо таурина витамин B12 и полимер, пролонгирующий действие средства.
Отличие данного изобретения от препарата «Цитарин» заключается в процентном содержании главного активного вещества таурина, полимера, наличие витамина РР (В3), хлорида натрия, монофосфата калия и фосфата натрия двуосновного.
Задачей предлагаемого изобретения является создание отечественных глазных капель в виде комбинированного препарата, обладающего репаративным действием для лечения дистрофических заболеваний и травм глазных тканей, обеспечивающего повышение эффективности таурина за счет входящих в препарат компонентов и продление контакта препарата с роговицей для сокращения числа инстилляций.
Результатом поставленной задачи являются глазные капли следующего состава:
| Таурин | 20-40 г |
| Декстран или сополимер | |
| N-винилпирролидона с 2-метил-5-винилпиридином | 30-100 г |
| Метилпарагидроксибензоат (Нипагин) | 1 г |
| Никотиновая кислота (ниацин, витамин РР) | 4 г |
| Натрия хлорид | 4,5 г |
| Калия монофосфат | 10 г |
| Натрия двуосновного фосфат | 8,5 г |
| Вода очищенная | до 1000 мл |
В предлагаемом составе концентрация таурина взята в диапазоне от 2 до 4% на основании того, что в ней вещество проявляет наибольшую активность: 2% раствор является малоэффективным, а в растворе более 4% образуются конгломираты с полимером, что затрудняет проникновение таурина через роговицу и высвобождение полимера.
Для продления контакта препарата с роговицей и сокращения числа инстилляций в состав капель введено полимерное пролонгирующее вещество - низкомолекулярный декстран с относительной молекулярной массой 30000-40000 дл или сополимер N-винилпирролидона с 2-метил-5-винилпиридином (далее - сополимер) с молекулярной массой 29000-40000 дл. Декстран представляет собой гидрофильный полисахарид, который медленно проникает через сосудистые стенки и при введении в кровеносное русло длительно циркулирует в нем, таким образом повышает эффективность офтальмологического препарата, пролонгируя терапевтическое действие. Сополимер также пролонгирует действие препарата, а также обладает иммуномодулирующим действием. Полимеры взяты в диапазоне от 3% до 10%: менее 3% раствор полимера не обладает пролонгирующими свойствами, а полимер в концентрации более 10% образует вязкие растворы и гели, что по физико-химическим параметрам не подходит для препарата.
Для повышения эффективности и комплексной активности средства в состав был введен никотинамид, который представляет собой витамин РР (В3) и оказывает сосудорасширяющее, гиполипидемическое и гипохолестеринемическое действие.
В офтальмологическое средство нипагин был введен как консервант и стабилизатор, способствующий сохранению стерильности средства, а также после его растворения и приготовления капель в процессе их использования.
Калия монофосфат и натрия двуосновного фосфат играют роль буферного раствора, с помощью которого поддерживается приемлемая для глазных капель рН и ионной силы.
Примеры получения двух составов по данному изобретению.
Препарат получают путем смешения и растворения компонентов в очищенной воде. Стерильность препарата достигается стерилизующей фильтрацией через мембранные фильтры с диаметром пор 0,2 мкм.
Пример состава №1:
| Таурин | 30 г |
| Декстран | 30 г |
| Метилпарагидроксибензоат (Нипагин) | 1 г |
| Никотиновая кислота | 4 г |
| Натрия хлорид | 4,5 г |
| Калия монофосфат | 10 г |
| Натрия двуосновного фосфат | 8,5 г |
| Вода очищенная | до 1000 мл |
Пример состава №2:
Таурин 40 г
| Сополимер | 80 г |
| Метилпарагидроксибензоат (Нипагин) | 1 г |
| Никотиновая кислота | 4 г |
| Натрия хлорид | 4,5 г |
| Калия монофосфат | 10 г |
| Натрия двуосновного фосфат | 8,5 г |
| Вода очищенная | до 1000 мл |
По внешнему виду предлагаемые капли представляют собой прозрачную бесцветную жидкость.
Технический результат подтверждается следующими примерами.
Пример 1. Лечение катаракт.
Опыт поставлен на мышах обоего пола линии F1 (CBA×C57B1) весом 16-18 г. Катаракты индуцировали облучением мышей гамма-излучением 137Cs в дозе 4,0 Гр (наиболее адекватная модель старческим катарактам). Через 18 недель после радиационного воздействия одной группе животных - в количестве 92 производили профилактическое закапывание нового лекарственного средства в течение 7 недель два раза в день по 2 капли в оба глаза. Вторая группа животных в количестве 60 служила контролем; третью группу животных в количестве 60 лечили тауфоном (4% раствор 2-аминоэтансульфоновой кислоты).
По окончании закапывания животных обследовали с помощью электроофтальмоскопа и лупы +15,0 Д. Было обнаружено, что у леченных животных частота помутнений хрусталика составляла 46,8% (р<0,01), тогда как у нелеченных - 74%, в третьей группе - 64,3%.
Пример 2. Лечение повреждений роговицы.
Опыты были проведены на мышах линии F1. Мышей облучали протонами с энергией 9 ГэВ, мощность дозы 0,05 Гр/с, в дозе 0,25 Гр. В качестве теста повреждения роговицы исследована частота образования аберрантных митозов через 24, 72, 168 и 240 часов после облучения. Новое лекарственное средство закапывали по 2-3 капли в оба глаза 5 раз через каждые 10 мин сразу после облучения. Курс повторяли ежедневно в течение 10 суток. Результаты лечения представлены в таблице 1.
| Таблица 1 Изменение частоты образования аберрантных митозов в клетках эпителия роговицы мышей после облучения протонами 9 ГэВ |
||||
| Доза, Гр | Время исслед., часы | Аберрантные митозы, % | ||
| Без лечения | Лекарственное средство | Р | ||
| 2,5 | 24 | 62,5±0,8 | 59,6±1,1 | ≤0,001 |
| 72 | 44,3±1,9 | 25,0±1,0 | ≤0,001 | |
| 168 | 28,3±1,2 | 12,0±0,7 | ≤0,001 | |
| 240 | 16,8±1,6 | 2,9±0,5 | ≤0,001 |
Результаты позволяют сделать заключение о том, что новое лекарственное средство приводит к частичной достоверной репарации повреждений роговицы по тесту уменьшения аберрантных митозов.
Пример 3. Профилактика и лечение повреждений эпителия роговицы.
Условия опыта те же, что и в примере 2. Облучение мышей проводили в дозах от 1,0 до 7,0 Гр. В качестве теста повреждения роговицы исследовали частоту образования аберрантных митозов через 24 и 72 часа после облучения.
Лекарственное средство закапывали до облучения в течение часа 5 раз и далее сразу после облучения.
Результаты профилактического и лечебного применения препарата представлены в таблице 2.
| Таблица 2 Изменение частоты образования аберрантных митозов в клетках эпителия роговицы мышей, облученных протонами 9 ГэВ |
||||||
| Доза. Гр. | Абберрантные митозы, % | |||||
| Без лечения | Лечение | Р | Без лечения | Лечение | Р | |
| 24 часа | 72 часа | |||||
| 1,0 | 42,4±0,6 | 28,5±0,8 | ≤0,001 | 29,5±1,7 | 17,4±1,2 | ≤0,001 |
| 2,5 | 63,0±0,9 | 47,5±1,2 | ≤0,001 | 43,4±1,9 | 25,0±1,0 | ≤0,001 |
| 5,0 | 80,0±1,2 | 59,6±1,1 | ≤0,001 | 80,9±2,1 | 52,9+1,9 | ≤0,001 |
| 7,0 | 94,6±1,6 | 70,8±2,0 | ≤0,001 | 85,3±2,5 | 59,3±1,7 | ≤0,001 |
Таким образом, выявлено защитное и лечебное свойство предлагаемого препарата, применение которого приводило к достоверной эффективности при лечении поврежденной роговицы.
Пример 4. Лечение травм роговицы.
Опыты проводились на 7 кроликах породы «Шиншилла», весом 2-2,5 кг. Методика заключалась в следующем: после эпибульбарной анестезии трепаном диаметром 6,0 мм производился надрез передних слоев стромы роговицы, после чего слой этот под уровень кромки надреза удаляется вместе с эпителием. Такая методика позволяла следить не только за скоростью эпителизации, но и за регенерацией стромы роговицы. Препарат закапывали 3 раза в правый глаз, левый глаз служил контролем - в него закапывался физиологический раствор.
Были получены следующие результаты: послеоперационная воспалительная реакция прошла в опытной группе на 38 часов раньше, чем в контрольной; налет на дефекте рассосался на 29 часов раньше, полная эпителизация раны наступила на 17 часов раньше в опытной группе, отек стромы исчез на 91 час раньше, а дефект заполнился тканью на 31 час раньше в опытной группе, по сравнению с контрольной.
Делаем вывод о том, что препарат способствует более быстрому рассасыванию фибринной пленки и отека, ускоряет регенерацию роговицы.
Пример 5. Лечение наследственной дистрофии сетчатки.
Шести крысам линии F1 с наследственной ретинальной дистрофией инъецировали раствор лекарственного средства сразу после рождения на протяжении первых суток. Проводили морфометрию очагов мембаногенеза с 200 полей зрения от 3-х блоков, всего изучено 7200 полей зрения электронного микроскопа при увеличении 14000х.
| Таблица 3 Результаты лечения наследственной дистрофии |
||
| Показатели стимуляции | Данные морфометрии | |
| Опытная группа | Контрольная группа | |
| + | 13,4±42,1 | 13,5±4,6 |
| ++ | 0,32±0,12 | 0,0±0,0 |
| +++ | 0,00±0,00 | 0,0±0,0 |
Всплеск стимуляции выявлен в опытной группе 2++, равный 0,32±0,12%, в то же время как в контроле он отсутствует.
Таким образом, предлагаемый состав глазных капель соответствует поставленной задаче и может применяться в качестве средства для лечения дистрофических заболеваний и травм глазных тканей, стимулятора репаративных процессов при старческих, диабетических, лучевых и травматических катарактах, при профилактике и лечении повреждений роговицы, при лечении наследственной и приобретенной дистрофии сетчатки.
Глазные капли для лечения дистрофических заболеваний и травм глазных тканей на основе биогенного соединения таурин, отличающиеся тем, что содержат полимер декстран или сополимер N-винилпирролидона с 2-метил-5-винилпиридином, витамин В3, хлорид натрия, калия монофосфат, натрия двуосновного фосфат, вода для инъекций, взятые в следующем количестве на 1000 мл:
| Таурин | 20-40 г |
| Декстран или сополимер N-винилпирролидона | |
| с 2-метил-5-винилпиридином | 30-100 г |
| Метилпарагидроксибензоата (Нипагин) | 1 г |
| Никотиновая кислота (ниацин, витамин РР) | 4 г |
| Натрия хлорид | 4,5 г |
| Калия монофосфат | 10 г |
| Натрия двуосновного фосфат | 8,5 г |
| Вода для инъекций | до 1000 мл |
