Производные бензимидазола и индола в качестве селективных антагонистов 5-нт6 и/или 5-нт2а рецепторов

Настоящее изобретение относится к новым производным бензимидазола и индола или их фармацевтически приемлемым солям общей формулы I, где m имеет значение от 0 до 2; n имеет значение 1; Х представляет собой: -NR^a-; -CR^bR^c-; или -С(O)-; где: R^a представляет собой водород или C_1-6алкил; R^b представляет собой водород или C_1-6алкил; R^c представляет собой водород, C_1-6алкил, гидрокси; или Аr представляет собой: фенил, возможно замещенный 1-2 галогенами; или изоксазол, возможно замещенный C_1-6алкилом; R¹ представляет собой группу формулы

p имеет значение от 1 до 3; Y представляет собой: -O-; -NR^d-; или -CR^eR^f-; где R^d, R^e и R^f каждый независимо представляет собой водород или C_1-6алкил; каждый R² представляет собой независимо: галогено; С_1-6алкил; R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или C_1-6алкил; R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой водород; и R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой водород или C_1-6алкил; или один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех-шестичленный цикл; или один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, могут образовывать шести-семичленный цикл; или один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти-шестичленный цикл. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I-VI и применению соединения формул I-VI. Технический результат: получены новые производные бензимидазола и индола обладающие активностью селективного антагониста рецепторов 5-НТ₆ и(или) 6-НТ_2А. 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Данное изобретение относится к соединениям замещенного бензимидазолона и дигидроиндолона, соответствующим композициям, способам их использования в качестве терапевтических агентов, и способам их получения.

Согласно изобретению предложены соединения формулы I:

или их фармацевтически приемлемые соли,

где:

m имеет значение от 0 до 3;

n имеет значение 1 или 2;

Х представляет собой:

-NR^a-;

-O-;

-S-;

-CR^bR^c-; или

-С(O)-;

где:

R^a представляет собой водород или алкил;

R^b представляет собой водород, фтор или алкил;

R^c представляет собой водород, фтор, алкил, гидрокси; или алкокси; или

R^b и R^c вместе образуют оксо; или

R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать трех-шестичленный возможно замещенный цикл, который возможно включает в себя гетероатом, выбранный из О, N и S;

Ar представляет собой:

возможно замещенный арил; или

возможно замещенный гетероарил;

R¹ представляет собой группу формулы ;

р имеет значение от 1 до 4;

Y представляет собой:

-O-;

-NR^d-; или

-CR^eR^f;

где R^d, R^e и R^f каждый независимо представляет собой водород или алкил;

каждый R² представляет собой независимо:

галогено;

алкил;

галогеноалкил;

галогеноалкокси;

алкокси;

гетероалкил;

циано;

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^g;

-(CH₂)_q -C(=O)-NR^hRⁱ;

-(CH₂)_q-SO₂-NR^hRⁱ;

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(=O)-R^k или

-(СH₂)_q-С(=O)-R^k;

где:

q имеет значение 0 или 1;

r имеет значение от 0 до 2; и

R^g, R^h, Rⁱ и R^j каждый независимо представляет собой водород или алкил, и

R^k представляет собой водород, алкил, алкокси или гидрокси;

R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или алкил;

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой водород или алкил; и

R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой водород или алкил; или

R⁷ и R⁸ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать четырех-семичленный возможно замещенный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S; или

один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех-семичленный возможно замещенный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S; или

один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех-семичленный возможно замещенный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S;

или

один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех-семичленный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S.

Согласно изобретению предложены также композиции, содержащие вышеупомянутые соединения, способы использования вышеупомянутых соединений, и способы получения вышеупомянутых соединений.

Действия 5-гидрокситриптамина (5-НТ) как основного модуляторного нейротрансмиттера в головном мозге опосредованы рядом семейств рецепторов, названных 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7. На основании высокого уровня мРНК рецептора 5-НТ6 в головном мозге установлено, что рецептор 5-НТ6 может играть роль в патологии и лечении расстройств центральной нервной системы. В частности, 5-НТ2-селективные и 5-НТ6-селективные лиганды идентифицированы как потенциально полезные при лечении некоторых расстройств ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, тревога, депрессия, маниакальная депрессия, психозы, эпилепсия, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства настроения, мигрень, болезнь Альцгеймера (усиление когнитивной памяти), расстройства сна, нарушения питания, такие как анорексия, булимия и ожирение, панические приступы, акатизия, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), синдром дефицита внимания (СДВ), отказ от злоупотребления наркотическими средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, а также расстройства, связанные с травмой спинного мозга и/или повреждением головы, такие как гидроцефалия. Также ожидают, что такие соединения будут полезны при лечении некоторых желудочно-кишечных (ЖК) расстройств, таких как функциональное расстройство кишечника. См., например, B.L.Roth et al., J. Pharmacol. Exp.Ther., 1994, 268, 1403-14120, D.R.Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J.Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, и А.J.Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.

Хотя были предложены некоторые модуляторы 5-НТ6 и 5-НТ2А, продолжает существовать необходимость в соединениях, которые полезны для модулирования рецептора 5-НТ6, рецептора 5-НТ2А или обоих рецепторов.

В изобретении предложены соединения бензимидазолона и дигидроиндолона, соответствующие композиции, способы их применения в качестве терапевтических агентов, и способы их получения.

Все публикации, цитируемые в данном описании, включены сюда в полном объеме путем ссылки.

Если не указано иное, приведенные ниже термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют определения, данные ниже. Необходимо отметить, что, как их используют в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают соответствующие множественные, если в контексте четко не указано иное.

«Агонист» относится к соединению, которое усиливает активность другого соединения или рецепторного сайта.

«Алкил» означает одновалентную нормальную или разветвленную насыщенную углеводородную группировку, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до двенадцати атомов углерода. «Низший алкил» относится к группе алкил из атомов углерода в количестве от одного до шести (то есть «С₁-С₆алкил»). Примеры алкильных групп включают, но не ограничены ими: метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил, и т.п.

«Алкилен» означает нормальный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от одного до шести или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от трех до шести, например: метилен, этилен, 2,2-диметил-этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

«Алкенилен» означает нормальный ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от двух до шести или разветвленный ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от трех до шести, например: этенилен (-СН=СН-), 2,2-ди-метилэтенилен, пропенилен, 2-метилпропенилен, бутенилен, пентенилен и т.п.

«Алкокси» означает группировку формулы -OR, где R представляет собой группировку алкил, как определено здесь. Примеры группировок алкокси включают, но не ограничены ими: метокси, этокси, изопропокси и т.п.

«Аминоалкокси» означает группу -ORR', где R' представляет собой амино и R представляет собой алкилен. Примеры аминоалкокси включают в себя аминоэтокси, 2-аминопропилокси, 3-аминопропилокси и тому подобное. Группировка амино «аминоалкокси» может быть замещена один или два раза алкилом с образованием «алкиламиноалкокси» и «диалкиламиноалкокси» соответственно. «Алкиламиноалкокси» включает метиламиноэтокси, метиламинопропокси, этиламиноэтокси и т.п. «Диалкиламиноалкокси» включает диметиламиноэтокси, диметиламинопропокси, N-метил-N-этиламиноэтокси и т.п.

«Антагонист» относится к соединению, которое уменьшает или предотвращает действие другого соединения или рецепторного сайта.

«Арил» означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Группа арил может быть возможно замещена, как определено здесь. Примеры арильных группировок включают, но не ограничены ими: фенил, нафтил, нафталенил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, дифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и т.п., включая их частично гидрогенизированные производные.

«Арилен» означает двухвалентный арильный радикал, где арил является таким, как определено здесь. «Арилен» включает, например, орто-, мета- и пара-фенилен (1,2-фенилен, 1,3-фенилен и 1,4-фенилен соответственно), который может быть возможно замещен, как определено здесь.

«Арилалкил» и «аралкил», которые можно использовать взаимозаменяемо, означают радикал -R^aR^b, где R^a представляет собой группу алкилен и R^b представляет собой группу арил, как определено здесь; бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил, и т.п. являются примерами арилалкилов.

«Циклоалкил» означает насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моно- или бициклических колец. Циклоалкил может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, галогено, галогеноалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если конкретно не указано иное. Примеры группировок циклоалкил включают, но не ограничены ими: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., включая их частично ненасыщенные производные, такие как циклогексенил, циклопентенил и т.п.

«Циклоалкилалкил» означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен и R'' представляет собой циклоалкил, как определено здесь.

«Гетероалкил» означает алкильный радикал, как определено здесь, где один, два или три атома водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n представляет собой целое число от 0 до 2), с пониманием, что точка присоединения гетероалкильного радикала проходит через атом углерода, где R^a представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и, когда n равно 0, R^d представляет собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, и когда n равно 1 или 2, R^d представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими: 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидрокси пропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонил-пропил и т.п.

«Гетероарил» означает моноциклический или бициклический одновалентный радикал из 5-12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, где остальные кольцевые атомы представляют собой С, с пониманием того, что точка присоединения гетероарильного радикала будет находиться на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо может быть возможно замещено, как определено здесь. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничены ими: имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пиридинил, пиридазил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и тому подобное, включая их частично гидрогенизированные производные.

«Гетероарилен» означает двухвалентный гетероарильный радикал, где гетероарил является таким, как определено здесь. «Гетероарилен» может быть возможно замещен, как определено здесь. «Гетероарилен» включает, например, индолилен, пиримидинилен и т.п.

Термины «галогено» и «галоген», которые можно использовать взаимозаменяемо, относятся к заместителю фтор, хлор, бром или йод.

«Галогеноалкил» означает алкил, как определено здесь, в котором один или более чем один атом водорода замещен одинаковыми или разными атомами галогена. Примеры галогеноалкилов включают -CH₂Cl, -СН₂СF₃, -СН₂СCl₃, перфторалкил (например -СF₃) и т.п.

«Гетероциклоамино» означает насыщенное кольцо, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой N, NH или N-алкил, а остальные кольцевые атомы образуют группу алкилен.

«Гетероциклил» означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из колец в количестве от одного до трех, включающую один, два, три или четыре гетероатома (выбранные из азота, кислорода или серы). Кольцо гетероциклил может быть возможно замещено, как определено здесь. Примеры группировок гетероциклил включают, но не ограничены ими: азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил. пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинил-сульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п., включая их частично ненасыщенные производные.

«Гетероциклилокси» означает группу -OR, где R представляет собой гетероциклил. «Гетероциклилокси» включает, например, азетидинилокси, пирролидинилокси, пиперидинилокси, азепинилокси и т.п.

«Гетероциклилалкокси» означает группу -ORR', где R' представляет собой гетероциклил и R представляет собой алкилен. Примеры гетероциклилалкокси включают азетинилметокси, пиролидинилметокси, пиперидинилметокси, азетинилэтокси, пиролидинилэтокси, пиперидинилэтокси и т.п.

«Возможно замещенный», когда его используют в сочетании с «арилом», «ариленом», «фенилом», «фениленом», «гетероарилом», «гетероариленом» или «гетероциклилом», означает арил, арилен, фенил, фенилен, гетероарил, гетероарилен или гетероциклил, который возможно замещен независимо заместителями в количестве от одного до четырех, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гидроксиалкила, гетероалкиламина, гетероалкокси, галогено, нитро, циано, гидрокси, алкокси, амино, ациламино, моно-алкиламино, ди-алкиламино, галогеноалкила, галогеноалкокси, -COR (где R представляет собой водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R'')_n-COOR (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил, и R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R'') -CONR^aR^b (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил, и R^a и R^b представляют собой независимо друг от друга водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил.

«Уходящая группа» означает группу со значением, общепринято связанным с ней в химии органического синтеза, то есть атом или группу, замещаемую в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничены ими, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такой как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенофосфиноилокси, возможно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и т.п.

«Модулятор» означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Эти взаимодействия включают, но не ограничены ими, агонистические, антагонистические и тому подобные, как определено здесь.

«Возможный» или «возможно» означает, что последующее описанное событие или обстоятельство может не обязательно иметь место, и что описание включает случаи, где это событие или обстоятельство имеет место, и случаи, в которых оно не имеет места.

«Болезненное состояние» означает любое заболевание, состояние, симптом или показание.

«Инертный органический растворитель» или «инертный растворитель» означает, что этот растворитель является инертным в условиях реакции, описываемой в связи с ним, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано противоположное, растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, представляют собой инертные растворители.

«Фармацевтически приемлемый» означает то, что пригодно для изготовления фармацевтической композиции является в целом безопасным, нетоксичным и ни биологически, ни иначе нежелательным, и включает то, что является приемлемым как для ветеринарного, так и для медицинского фармацевтического применения.

«Фармацевтически приемлемые соли» соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено здесь, и которые обладают желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и т.п.; либо

соли, образованные, когда кислый протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо окружен органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные из уксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, натрия, калия, кальция, цинка и магния.

Должно быть понятно, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), как определено здесь, одной и той же соли присоединения кислоты.

«Защитная группа» или «защищающая группа» означает группу, которая избирательно блокирует один реактивный сайт в многофункциональном соединении, так что химическую реакцию можно проводить избирательно при другом незащищенном реактивном сайте, в значении, общепринято связанном с ней в синтетической химии. Некоторые способы по данному изобретению основаны на защитных группах для блокирования реактивных атомов азота и/или кислорода, присутствующих в реагентах. Например, термины «амино-защищающая группа» и «азот-защищающая группа» здесь используют взаимозаменяемо и относят к органическим группам, предназначенным для защиты атома азота от нежелательных реакций во время синтетических процедур. Примеры азот-защищающих групп включают, но не ограничены ими, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Вn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и т.п. Специалистам в данной области техники должно быть известно, как отобрать группу на простоту удаления и на способность выдерживать последующие реакции.

«Сольваты» означают формы присоединения растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию к улавливанию фиксированной молярной доли молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, образуя, таким образом, сольват. Если растворителем является вода, образованный сольват представляет собой гидрат, когда растворителем является спирт, образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются путем комбинирования одной или более чем одной молекулы воды с одним из веществ, в котором вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде Н₂О, причем такая комбинация способна образовать один или более чем один гидрат.

«Субъект» означает млекопитающих и не млекопитающих. Млекопитающие означают любого члена класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь ими: людей; приматов, не представляющих собой человека, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и тому подобное. Примеры не млекопитающих включают, но не ограничены ими: птиц и тому подобных. Термин «субъект» не обозначает конкретный возраст или пол.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния является достаточным для осуществления такого лечения болезненного состояния. «Терапевтически эффективное количество» будет варьировать в зависимости от соединения, болезненного состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания, подлежащего лечению, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара и других факторов.

Термины «определенные выше» и «определенные здесь», когда их относят к переменным, включают путем ссылки широкое определение этой переменной, а также предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если они есть.

«Лечение» или «терапия» болезненного состояния включает:

(i) предупреждение болезненного состояния, то есть когда не позволяют клиническим симптомам болезненного состояния развиваться у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к этому болезненному состоянию, но еще не испытывает или не проявляет симптомов этого болезненного состояния.

(ii) ингибирование болезненного состояния, то есть когда останавливают развитие этого болезненного состояния или его клинических симптомов, либо

(iii) облегчение болезненного состояния, то есть когда обеспечивают временную или постоянную регрессию этого болезненного состояния или его клинических симптомов.

Термины «обработка», «приведение в контакт» и «взаимодействие», когда они относятся к химической реакции, означают добавление или смешивание двух или более чем двух реагентов в подходящих условиях для получения указанного и/или желаемого продукта. Должно быть понятно, что реакция, которая дает указанный и/или желаемый продукт, может необязательно являться результатом непосредственно объединения двух реагентов, которые были исходно добавлены, то есть может существовать одно или более чем одно промежуточное соединение, которое образуется в смеси, которая, в конечном счете, приводит к образованию указанного и/или желаемого продукта.

В целом номенклатура, используемая в данной заявке, основана на AUTONOM™ v.4.0, компьютеризованной системы Beilstein Institute для образования систематической номенклатуры IUPAC. Для удобства нумерация IUPAC положений репрезентативных бензимидазолоновых и дигидроиндолоновых соединений, описанных здесь, показана формулой:

где 1-положение замещено арилалкилом или гетероарилалкилом, как описано ниже.

Химические структуры, показанные здесь, были получены с использованием ISIS® версия 2.2. Любая открытая валентность, появляющаяся на атоме углерода, кислорода или азота в структурах, здесь указывает на присутствие атома водорода. Когда в структуре присутствует хиральный центр, но не показан конкретный энантиомер, следует понимать, что эта структура охватывает оба энантиомера по данному хиральному центру.

Согласно данному изобретению предложены соединения формулы I:

или их фармацевтически приемлемые соли,

где:

m имеет значение от 0 до 3;

n имеет значение 1 или 2;

Х представляет собой:

-NR^a-;

-O-

-S-;

-CR^bR^c-; или

-C(O)-;

где:

R^a представляет собой водород или алкил;

R^b представляет собой водород, фтор или алкил;

R^c представляет собой водород, фтор, алкил, гидрокси; или алкокси; или

R^b и R^c вместе образуют оксо; или

R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать трех-шестичленный цикл, который возможно включает в себя гетероатом, выбранный из О, N и S;

Ar представляет собой:

возможно замещенный арил; или

возможно замещенный гетероарил;

R¹ представляет собой группу формулы ;

р имеет значение от 1 до 4;

Y представляет собой:

-O-;

-NR^d-; или

-CR^eR^f-;

где R^d, R^e и R^f каждый независимо представляет собой водород или алкил; каждый

R² представляет собой независимо:

галогено;

алкил;

галогеноалкил;

галогеноалкокси;

алкокси;

гетероалкил;

циано;

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^g;

-(CH₂)_q-C(=O)-NR^hRⁱ;

-(CH₂)_q-SO₂-NR^hRⁱ;

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(=O)-R^k или

-(СН₂)_q-С(=O)-R^k;

где:

q имеет значение 0 или 1;

r имеет значение от 0 до 2; и

R^g, R^h, Rⁱ и R^j каждый независимо представляет собой водород или

алкил, и R^k представляет собой водород, алкил, алкокси или гидрокси;

R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или алкил;

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой водород или алкил; и

R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой водород или алкил; или

R⁷ и R⁸ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут

образовывать четырех-семичленный возможно замещенный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S; или

один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех-семичленный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S; или

один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех-семичленный возможно замещенный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S; или

один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех-семичленный возможно замещенный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S.

Должно быть понятно, что в объем данного изобретения входят не только различные изомеры, которые могут существовать, но также разнообразные смеси изомеров, которые могут быть образованы. Кроме того, объем настоящего изобретения также охватывает сольваты и соли соединений формулы I.

Во многих воплощениях формулы I n имеет значение 1.

Во многих воплощениях формулы I R³ и R⁴ представляют собой водород.

Во многих воплощениях формулы I p имеет значение 2 или 3.

В некоторых воплощениях формулы I Ar представляет собой возможно замещенный арил, такой как возможно замещенный фенил или возможно замещенный нафтил, такой как, например, фенил или нафтил, возможно замещенный независимо один, два, три или четыре раза заместителем галогено, алкил, галогеноалкил, галогеноалкокси, алкокси, гетероалкил, циано, нитро, амино (включая алкиламино и диалкиламино), -(CH₂)_q-S(O)r-R^g; -(CH₂)_q-C(=O)-NR^hRⁱ; -(CH₂)_q-SO₂-NR^hRⁱ; -(CH₂)_q-N(R^j)-C(=O)-R^k или -(CH₂)_q-C(=O)-R^k; где q имеет значение 0 или 1, r имеет значение от О до 2, R^g, R^h, Rⁱ и R^j каждый независимо представляет собой водород или алкил, и R^k представляет собой водород, алкил, алкокси или гидрокси. Более предпочтительно Ar представляет собой возможно замещенный фенил.

В других воплощениях формулы I Ar представляет собой возможно замещенный гетероарил. Предпочтительный гетероарил включае пиридинил, пиримидинил, тиенил, фуранил, пиролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, хинолин и изохинолин, и более предпочтительно пиридинил, пиримидинил, тиенил и фуранил.

В некоторых воплощениях формулы I m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы I m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы I m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы I m представляет собой 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 бензимидазолоновой или дигидроиндолоновой циклической системы.

Во многих воплощениях соединения по изобретению могут быть представлены формулой II:

где:

s имеет значение от 1 до 4;

каждый R⁹ представляет собой независимо:

галогено;

алкил;

галогеноалкил;

галогеноалкокси;

алкокси;

гетероалкил;

циано;

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^g;

-(CH₂)_q-C(=O)-NR^hRⁱ;

-(CH₂)_q-SO₂-NR^hRⁱ;

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(=O)-R^k или

-(CH₂)_q-С(=O)-R^k;

где:

q имеет значение 0 или 1;

r имеет значение от 0 до 2; и

R^g, R^h, Rⁱ и R^j каждый независимо представляет собой водород или алкил, и R^k представляет собой водород, алкил, алкокси или гидрокси; и

m, р, X, Y, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Х представляет собой -NR^a-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Х представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Х представляет собой -CR^bR^c-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Х представляет собой -С(O)-;

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Y представляет собой -CR^eR^f-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II m имеет значение 0 или 1.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R³ и R⁴ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 бензимидазолоновой или дигидроиндолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II, где Х представляет собой -NR^a-, R^a представляет собой водород. В других воплощениях формулы I или формулы II, где Х представляет собой -NR^a-, R^a представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II, где Х представляет собой

-CR^bR^c-, R^b и R^c представляют собой водород.

В других воплощениях формулы I или формулы II, где Х представляет собой

-CR^bR^c-, R^b и R^c представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В еще иных воплощениях формулы I или формулы II, где Х представляет собой

-CR^bR^c-, один из R^b и R^c представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В еще иных воплощениях формулы I или формулы II, где Х представляет собой

-CR^bR^c-, один из R^b и R^c представляет собой алкил, предпочтительно метил, а другой представляет собой гидрокси.

В других воплощениях формулы I или формулы II, где Х представляет собой

-CR^bR^c-, R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех-шестичленный цикл, который возможно включает в себя гетероатом, выбранный из О, N и S, и который, возможно, может быть замещен алкилом. Предпочтительно в таких вополощениях R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное карбоциклическое кольцо, которое, возможно, может быть замещено алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, и R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ представляют собой водород, и Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -O-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -O-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ представляют собой водород, и Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ представляют собой водород, Y представляет собой -NR^d-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомы, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, и Y представляет собой -CR^eR^f-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ представляют собой водород, Y представляет собой -CR^eR^f-, и R⁵, R⁶, R^e и R^f представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, и R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, и Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -O-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -O-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, и Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -NR^d-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, и Y представляет собой -CR^eR^f-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -CR^eR^f-, и R⁵, R⁶, R^e и R^f представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, и Х представляет собой -NR^a-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, и Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -O-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -O-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, и Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -NR^d-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ представляют собой водород, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, и Y представляет собой -CR^eR^f-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и R⁵, R⁶, R^e и R^f представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, и Х представляет собой -NR^a-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, и Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -O-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -O-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, и Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -NR^d-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, и Y представляет собой -CR^eR^f-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и R⁵, R⁶, R^e и R^f представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -NR^a-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, и Х представляет собой -CR^bR^c-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, и Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -O-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -O-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, и Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -NR^d-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, и Y представляет собой -CR^eR^f-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и R⁵, R⁶, R^e и R^f представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, и Х представляет собой -CR^bR^c-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, и Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, X представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -O-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -O-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, и Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -NR^d-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -NR^a-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, и Y представляет собой -CR^eR^f-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и R⁵, R⁶, R^e и R^f представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -CR^bR^c-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, и Х представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, и Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -O-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -O-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, и Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -NR^d-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метилводород, Х представляет собой -O-, и Y представляет собой -CR^eR^f-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и R⁵, R⁶, R^e и R^f представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, и Х представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, и Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -O-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -O-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, и Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -NR^d-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -NR^a-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, и Y представляет собой -CR^eR^f-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и R⁵, R⁶, R^e и R^f представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -O-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, и Х представляет собой -С(O)-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, и Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -O-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -O-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, и Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -NR^d-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, и Y представляет собой -CR^eR^f-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и R⁵, R⁶, R^e и R^f представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, и Х представляет собой -С(O)-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, и Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -O-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -O-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, и Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -NR^d-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -NR^a-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, и Y представляет собой -CR^eR^f-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и R⁵, R⁶ R^e и R^f представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 3, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Х представляет собой -С(O)-, Y представляет собой -CR^eR^f-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I R¹ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азепинил, диазетидинил, диазепинил, аминоалкокси, азетидинилокси, пирролидинилокси, пиперидинилокси, азепинилокси, азетидинилметокси, пиролидинилметокси, пиперидинилметокси, азепинилметокси или аминоалкил.

В некоторых воплощениях формулы I R¹ представляет собой пиперазинил, пиперидинил или пирролидинил.

В некоторых воплощениях формулы I R¹ представляет собой группу формулы:

; ; ; ;

; ; ; ;

; ; ; или

где R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо представляет собой водород или алкил. Предпочтительно в таких воплощених R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях соединения по изобретению могут быть представлены формулой III:

где:

Y представляет собой N или СH;

t имеет значение 1 или 2;

u имеет значение от 1 до 3;

R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо представляет собой водород или алкил; и

m, s, X, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы III X представляет собой -NR^a-.

В некоторых воплощениях формулы III X представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы III X представляет собой -CR^bR^c-.

В некоторых воплощениях формулы III X представляет собой -С(O)-;

В некоторых воплощениях формулы III Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы III Y представляет собой -CR^f-.

В некоторых воплощениях формулы III m имеет значение 0 или 1 и s имеет значение 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях формулы III m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы III m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы III m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы III m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 бензимидазолоновой или дигидроиндолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы III R³ и R⁴ представляют собой водород. В некоторых воплощениях формулы III R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы III один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы III, где Х представляет собой -NR^a-, R^a представляет собой водород. В других воплощениях формулы III, где Х представляет собой -NR^a-, R^a представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы III, где Х представляет собой -CR^bR^c-, R^b и R^c представляют собой водород.

В других воплощениях формулы III, где Х представляет собой -CR^bR^c-, R^b и R^c представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В еще иных воплощениях формулы III, где Х представляет собой -CR^bR^c-, один из R^b и R^c представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В еще иных воплощениях формулы III, где Х представляет собой -CR^bR^c-, один из R^b и R^c представляет собой алкил, предпочтительно метил, а другой представляет собой гидрокси.

В других воплощениях формулы III, где Х представляет собой -CR^bR^c-, R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех-шестичленный цикл, который возможно включает в себя гетероатом, выбранный из О, N и S. Предпочтительно в таких воплощениях R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное карбоциклическое кольцо.

В некоторых воплощениях формулы III Y представляет собой -СН-.

В некоторых воплощениях формулы III Y представляет собой -N-.

В некоторых воплощениях формулы III Y представляет собой -СН-, u имеет значение 2 и t имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы III Y представляет собой -СН-, и имеет значение 1 и t имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы III Y представляет собой -N-, и имеет значение 2 и t имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы III Y представляет собой -N-, и имеет значение 2 и t имеет значение 3.

В некоторых воплощениях формулы III R⁸ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы III R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы III соединения по изобретению могут быть представлены формулой IIIa:

где Y представляет собой N или СН и m, s, t, u, Y, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R⁸ являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы IIIa R³ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы IIIa R⁸ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы IIIa Y представляет собой -СН-.

В некоторых воплощениях формулы IIIa Y представляет собой -N-.

В некоторых воплощениях формулы IIIa t имеет значение 1 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы IIIa t имеет значение 2 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы IIIa t имеет значение 2 и u имеет значение 3.

В некоторых воплощениях формулы IIIа m имеет значение 0 или 1 и s имеет значение 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях формулы IIIa R⁸ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы IIIa R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы IIIa m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы IIIa m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы IIIa m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы IIIa m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 бензимидазолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы IIIa R³ и R⁴ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы IIIa R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы IIIa один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В других воплощениях формулы III соединения по изобретению могут быть представлены формулой IIIb:

где Y представляет собой N или СН и m, s, t, u, Y, R², R³. R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R^b и R^c являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы IIIb R^b и R^c представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы IIIb R^b и R^c представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы IIIb один из R^b и R^c представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы IIIb один из R^b и R^c представляет собой водород или алкил, а другой представляет собой гидроксил.

В некоторых воплощениях формулы IIIb R^b и R^c вместе образуют оксо.

В некоторых воплощениях формулы IIIb Y представляет собой -СН-.

В некоторых воплощениях формулы IIIb Y представляет собой -N-.

В некоторых воплощениях формулы IIIb t имеет значение 1 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы IIIb t имеет значение 2 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы IIIb t имеет значение 2 и u имеет значение 3.

В некоторых воплощениях формулы IIIb m имеет значение 0 или 1 и s имеет значение 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях формулы IIIb R⁸ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы IIIb R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы IIIb m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы IIIb m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы IIIb m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы IIIb m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 дигидроиндолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы IIIb R³ и R⁴ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы IIIb R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы IIIb один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях соединения по изобретению могут быть представлены формулой IV:

где:

р имеет значение 2 или 3; и

m, s, X, Y, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы IV Х представляет собой -NR^a-.

В некоторых воплощениях формулы IV Х представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы IV Х представляет собой -CR^bR^c-.

В некоторых воплощениях формулы IV Х представляет собой -С(O)-;

В некоторых воплощениях формулы IV Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы IV Y представляет собой -CR^eR^f-.

В некоторых воплощениях формулы IV m имеет значение 0 или 1 и s имеет значение 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях формулы IV, где Х представляет собой -NR^a-, R^a представляет собой водород. В других воплощениях формулы IV, где Х представляет собой -NR^a-, R^a представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы IV, где Х представляет собой -CR^bR^c-, R^b и R^c представляют собой водород.

В других воплощениях формулы IV, где Х представляет собой -CR^bR^c-, R^b и R^c представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В еще иных воплощениях формулы IV, где Х представляет собой -CR^bR^c-, один из R^b и R^c представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В еще иных воплощениях формулы IV, где Х представляет собой -CR^bR^c-, один из R^b и R^c представляет собой алкил, предпочтительно метил, а другой представляет собой гидрокси.

В других воплощениях формулы IV, где Х представляет собой -CR^bR^c-, R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех-шестичленный цикл, который возможно включает в себя гетероатом, выбранный из О, N и S. Предпочтительно в таких воплощениях R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное карбоциклическое кольцо.

В некоторых воплощениях формулы IV Y представляет собой -СН₂-.

В некоторых воплощениях формулы IV Y представляет собой -NH-.

В некоторых воплощениях формулы IV Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы IV р имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы IV р имеет значение 3.

В некоторых воплощениях формулы IV Y представляет собой О, р представляет собой 2, и один из R⁷ и R⁸ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы IV m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы IV m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы IV m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы IV m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 бензимидазолоновой или дигидроиндолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы IV R³ и R⁴ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы IV R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы IV один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы IV соединения по изобретению могут быть представлены формулой IVa:

где р имеет значение 2 или 3 и m, s, p, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ и R^a являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы IVa R^a представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы IVa один из R⁷ и R⁸ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы IVa m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы IVa m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы IVa m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы IVa m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 бензимидазолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы IVa R³ и R⁴ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы IVa R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы IVa один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В других воплощениях формулы IV соединения по изобретению могут быть представлены формулой IVb:

где р имеет значение 2 или 3 и m, s, p, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ и R^a являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы IVb R^b и R^c представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы IVb R^b и R^c вместе образуют оксо.

В некоторых воплощениях формулы IVb один из R⁷ и R⁸ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы IVb m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы IVb m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы IVb m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы IVb m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 дигидроиндолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы IVb R³ и R⁴ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы IVb R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы IVb один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях соединения по изобретению могут быть представлены формулой V:

где m, s, t, u, X, Y, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы V Х представляет собой -NR^a-.

В некоторых воплощениях формулы V Х представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы V Х представляет собой -CR^bR^c-.

В некоторых воплощениях формулы V Х представляет собой -С(O)-;

В некоторых воплощениях формулы V Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы V Y представляет собой -CR^eR^f-.

В некоторых воплощениях формулы V Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы V R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы V m имеет значение 0 или 1 и s имеет значение 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях формулы V R³ и R⁴ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы V R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы V один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы V, где Х представляет собой -NR^a-, R^a представляет собой водород. В других воплощениях формулы V, где Х представляет собой -NR^a-, R^a представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы V, где Х представляет собой -CR^bR^c-, R^b и R^c представляют собой водород.

В других воплощениях формулы V, где Х представляет собой -CR^bR^c-, R^b и R^c представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В еще иных воплощениях формулы V, где Х представляет собой -CR^bR^c-, один из R^b и R^c представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В еще иных воплощениях формулы V, где Х представляет собой -CR^bR^c-, один из R^b и R^c представляет собой алкил, предпочтительно метил, а другой представляет собой гидрокси.

В других воплощениях формулы V, где Х представляет собой -CR^bR^c-, R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех-шестичленный цикл, который возможно включает в себя гетероатом, выбранный из О, N и S. Предпочтительно в таких воплощениях R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное карбоциклическое кольцо.

В некоторых воплощениях формулы V R⁸ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы V Y представляет собой -O-, t имеет значение 2 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы V Y представляет собой -O-, t имеет значение 1 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы V Y представляет собой -O-, t имеет значение 1 и u имеет значение 1.

В некоторых воплощениях формулы V Y представляет собой -O-, t имеет значение 2 и u имеет значение 3.

В некоторых воплощениях формулы V m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы V m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы V m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы V m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 бензимидазолоновой или дигидроиндолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы V соединения по изобретению могут быть представлены формулой Va:

где m, s, t, u, X, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R^a являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы Va R⁸ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы Va R⁸ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы Va R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы Va m имеет значение 0 или 1 и s имеет значение 0,1 или 2.

В некоторых воплощениях формулы Va t имеет значение 1 и u имеет значение 1.

В некоторых воплощениях формулы Va t имеет значение 1 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы Va t имеет значение 2 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы Va t имеет значение 2 и u имеет значение 3.

В некоторых воплощениях формулы Va m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы Va m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы Va m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы Va m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 бензимидазолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы Va R³ и R⁴ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы Va R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы Va один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы V соединения по изобретению могут быть представлены формулой Vb:

где m, s, t, u, X, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R^b и R^c являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы Vb R^b и R^c представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы Vb R^b и R^c вместе образуют оксо.

В некоторых воплощениях формулы Vb R⁸ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы Vb R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы Vb m имеет значение 0 или 1 и s имеет значение 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях формулы Vb t имеет значение 1 и u имеет значение 1.

В некоторых воплощениях формулы Vb t имеет значение 1 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы Vb t имеет значение 2 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы Vb t имеет значение 2 и u имеет значение 3.

В некоторых воплощениях формулы Vb m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы Vb m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы Vb m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы Vb m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 дигидроиндолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы Vb R³ и R⁴ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы Vb R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы Vb один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях соединения по изобретению могут быть представлены формулой VI:

где

t имеет значение от 1 до 3;

u имеет значение от 0 до 3; и

m, s, X, Y, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы VI Х представляет собой -NR^a-.

В некоторых воплощениях формулы VI Х представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы VI Х представляет собой -CR^bR^c-.

В некоторых воплощениях формулы VI Х представляет собой -С(O)-;

В некоторых воплощениях формулы VI Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы VI Y представляет собой -CR^eR^f-.

В некоторых воплощениях формулы VI Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы VI R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы VI m имеет значение 0 или 1 и s имеет значение 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях формулы VI R³ и R⁴ представляют собой водород. В некоторых воплощениях формулы VI R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы VI один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы VI, где Х представляет собой -NR^a-, R^a представляет собой водород. В других воплощениях формулы VI, где Х представляет собой -NR^a-, R^a представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы VI, где Х представляет собой -CR^bR^c-, R^b и R^c представляют собой водород.

В других воплощениях формулы VI, где Х представляет собой -CR^bR^c-, R^b и R^c представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В еще иных воплощениях формулы VI, где Х представляет собой -CR^bR^c-, один из R^b и R^c представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В еще иных воплощениях формулы VI, где Х представляет собой -CR^bR^c-, один из R^b и R^c представляет собой алкил, предпочтительно метил, а другой представляет собой гидрокси.

В других воплощениях формулы VI, где Х представляет собой -CR^bR^c-, R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех-шестичленный цикл, который возможно включает в себя гетероатом, выбранный из О, N и S.

Предпочтительно в таких воплощениях R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное карбоциклическое кольцо.

В некоторых воплощениях формулы VI R⁸ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы VI Y представляет собой -O-, t имеет значение 2 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы VI Y представляет собой -O-, t имеет значение 1 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы VI Y представляет собой -O-, t имеет значение 1 и u имеет значение 1.

В некоторых воплощениях формулы VI Y представляет собой -O-, t имеет значение 2 и u имеет значение 3.

В некоторых воплощениях формулы VI Y представляет собой -O-, t имеет значение 2 и u имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы VI m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы VI m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы VI m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы VI m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 бензимидазолоновой или дигидроиндолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы VI соединения по изобретению могут быть представлены формулой VIa:

где m, s, t, u, X, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R^a являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы VIa R^a представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы VIa R⁸ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы VIa R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы VIa m имеет значение 0 или 1 и s имеет значение 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях формулы VIa t имеет значение 1 и u имеет значение 1.

В некоторых воплощениях формулы VIa t имеет значение 1 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы VIa t имеет значение 2 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы VIa t имеет значение 2 и u имеет значение 3.

В некоторых воплощениях формулы VIa m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы VIa m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы VIa m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы VIa m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 бензимидазолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы VIa R³ и R⁴ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы VIa R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы VIa один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы VI соединения по изобретению могут быть представлены формулой VIb:

где m, s, t, u, R², R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R^b и R^c являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы VIb R^b и R^c представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы Vb R^b и R^c вместе образуют оксо.

В некоторых воплощениях формулы VIb R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы VIa R⁸ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы VIb m имеет значение 0 или 1 и s имеет значение 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях формулы VIb t имеет значение 1 и u имеет значение 1.

В некоторых воплощениях формулы VIb t имеет значение 1 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы VIb t имеет значение 2 и u имеет значение 2.

В некоторых воплощениях формулы VIb t имеет значение 2 и u имеет значение 3.

В некоторых воплощениях формулы VIb m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы VIb m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы VIb m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы VIb m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 дигидроиндолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы VIb R³ и R⁴ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы VIb R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы VIb один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях соединения по изобретению могут быть представлены формулой VII:

где:

Y представляет собой -N- или -СН- и;

m, s, X, R², R³, R⁴, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы VII Х представляет собой NH.

В некоторых воплощениях формулы VII Х представляет собой CH₂.

В некоторых воплощениях формулы VII Х представляет собой С=O.

В некоторых воплощениях формулы VII m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы VII m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы VII m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы VII m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 бензимидазолоновой или дигидроиндолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы VII s имеет значение 0, 1 или 2 и R⁹ представляет собой галогено.

В некоторых воплощениях формулы VII R³ и R⁴ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы VII R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы VII один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы VII Y представляет собой -N-. В некоторых воплощениях формулы VII Y представляет собой -СН-.

В некоторых воплощениях формулы VII соединения по изобретению могут быть представлены формулой VIIa:

где:

Y представляет собой -N- или -СН- и

m, s, R², R³, R⁴, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы VIIa m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы VIIa m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы VIIa m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы VIIa m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 бензимидазолоновой или дигидроиндолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы VIIa s имеет значение 0, 1 или 2 и R⁹ представляет собой галогено.

В некоторых воплощениях формулы VIIa R⁸ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы VIIa R⁸ представляет собой метил.

В некоторых воплощениях формулы VIIa R³ и R⁴ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы VIIa R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы VIIa один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы VII Y представляет собой -N-.

В некоторых воплощениях формулы VII Y представляет собой -СН-.

В некоторых воплощениях формулы VII соединения по изобретению могут быть представлены формулой VIIb:

где:

Y представляет собой -N- или -СН- и m, s, R², R³, R⁴, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы VIIb m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы VIIb m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы VIIb m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы VIIb m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 бензимидазолоновой или дигидроиндолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы VIIb s имеет значение 0, 1 или 2 и R⁹ представляет собой галогено.

В некоторых воплощениях формулы VIIb R⁸ представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы VIIb R⁸ представляет собой метил.

В некоторых воплощениях формулы VIIb R³ и R⁴ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы VIIb R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы VIIb один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы VII Y представляет собой -N-.

В некоторых воплощениях формулы VII Y представляет собой -СН-.

Когда любой из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e,

R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j и R^k здесь представляет собой алкил или содержит алкильную группировку, такой алкил представляет собой предпочтительно низший алкил, то есть С₁-С₆алкил, и более предпочтительно С₁-С₄алкил.

Приводимые в качестве примеров соединения согласно данному изобретению показаны в Таблице 1 вместе с температурами плавления или данными масс-спектрометрии М+Н, а также примерами получения (описанными ниже) для каждого соединения. Температуры плавления указаны для соответствующих гидрохлоридных солей, если не отмечено иное.

Таблица 1
№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С/М+Н
1		1-Бензил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	>300°С
2		1-Бензил-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	253,5-254,8°С
3		1-Бензил-3-метил-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	203,8-205,1°С

№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С / М+Н
4		4-(Азетидин-3-илметокси)-1-бензил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	210,0-216,6°С
5		1-Бензил-4-(3-диметиламино-пропокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	186,5-189,5°С
6		1-Бензил-4-(пирролидин-3-илметокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	226,0-228,9°С
7		1-Бензил-4-(пиперидин-4-илокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	260,9-263,3°С
8		4-(Азетидин-3-илокси)-1-бензил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	181,0-184,0°С

№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С / М+Н
9		(R)-1-Бензил-4-(пирролидин-2-илметокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	239,5-241,8°С
10		1-Бензил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	284,6-285,9°С
11		1-Бензил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он	241,0-242,3°С
12		1-(3-Фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он	>300°С

№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С / М+Н
13		1-(3-Фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол-2,3-дион	247,8-248,1°С
14		4-[1,4]Диазепан-1-ил-1-(3-фтор-бензил)-1Н-индол-2,3-дион	354
15		1-(3-Фтор-бензил)-3,3-диметил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он	354
16		1-(3-фтор-бензил)-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-индол-2-он	213,2-213,9°С
17		1-(3-Фтор-бензил)-3-гидрокси-3-метил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он	208,4-209,8°С

№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С / М+Н
18		4-[1,4]Диазепан-1-ил-1-(3-фтор-бензил)-1,3-дигидро-индол-2-он	178,3-181,5°С
19		1-(3-Фтор-бензил)-4-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-индол-2-он	221,1-223,7°С
20		1-Бензил-6-хлор-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	188.0-190,1°С (TFA salt)
21		1-Бензил-6-фтор-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	316
22		1-(2-Фтор-бензил)-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	251,7-252,5°С

№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С/М+Н
23		1-(2-Хлор-бензил)-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	248,4-249,7°С
24		1-(3-Фтор-бензил)-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	219,9-220,6°С
25		1-(3-Хлор-бензил)-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	213,8-214,5°С
26		1-(2,3-дифтор-бензил)-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	238,8-241,6°С
27		1-Бензил-4-(2-метиламино-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	282

№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С / М+Н
28		1-Бензил-6-фтор-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	>300°С
29		1-(3-Фтор-бензил)-6-фтор-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	>300°С
30		1-(4-Фтор-бензил)-6-фтор-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	271,3-271,9°С
31		1-(4-Фтор-бензил)-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	250,9-251,9°С
32		1-Бензил-4-пирролидин-3-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	256,9-257,3°С

№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С / М+Н
33		1-Бензил-6-фтор-4-пирролидин-3-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	267,8-269,9°С
34		1-(3-Фтор-бензил)-6-фтор-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	312
35		1-(3-Фтор-бензил)-4-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	>300°С
36		1-(3-Фтор-бензил)-4-пирролидин-3-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	177,6-179,3°С
37		1-Бензил-6-метил-4-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	>300°С

№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С / М+Н
38		1-(2,3-дифтор-бензил)-4-пирролидин-3-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	238,0-240,8 "С
39		1-(3-Фтор-бензил)-6-метил-4-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	340
40		6-Фтор-1-(3-фтор-бензил)-4-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	>300°С
41		(S)-1-(1-Фенил-этил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	323

№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С / М+Н
42		(R)-1-(1-Фенил-этил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	323
43		7-Хлор-1-(3-фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	361
44		5-Хлор-1-(3-фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	361
45		1-Бензил-3-метил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	323

№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С/М+Н
46		5,6-дифтор-1-(3-фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	363
47		1-(1-Метил-1-фенил-этил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	337
48		1-[1-(3-Фтор-фенил)-этил]-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	341
49		1-(2,3-дифтор-бензил)-6-фтор-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	363

№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С/М+Н
50		6-Фтор-1-(5-метил-изоксазол-3-илметил)-4-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	331
51		1-(2,3-дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	345
52		6-Фтор-1-(1-метил-1-фенил-этил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он	355
53		1-(3-Фтор-бензил)-4-пирролидин-3-ил-1,3-дигидро-индол-2-он	311

№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С / М+Н
54		1-(2,3-дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол-2,3-дион	358
55		1-(2-Фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол-2,3-дион	232,1-234,3°С
56		1-(2,3-дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он	>300°С
57		1-(3,4-дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол-2,3-дион	265,7-267,2°С

№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С / М+Н
58		1-(3,5-дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол-2,3-дион	270,3-273,0
59		1-(3,5-дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он	>300°С
60		1-(3,4-дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он	>300°С
61		1-(3-Хлор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол-2,3-дион	249,1-251,7°С

№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С / М+Н
62		1-(2,5-дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол-2,3-дион	227,9-230,1°С
63		1-(2-Фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он	261,7-263,0°С
64		1-(3-Хлор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он	276,1-277,0°С
65		5-Хлор-1-(3-фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он	360

№	Структура	Наименование (Autonom)	Т.пл. °С/М+Н
66		7-Хлор-1-(3-фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он	273,4-275,0°С
67		5,7-дихлор-1-(3-фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он	394

В другом аспекте данного изобретения предложена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.

В еще одном аспекте согласно изобретению предложен способ лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) у субъекта, при котором субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I. Заболевание может включать в себя, например, психозы, шизофрению, маниакальные депрессии, неврологические заболевания, нарушения памяти, синдром нарушения внимания, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера или болезнь Хантингтона.

В еще одном аспекте согласно данному изобретению предложен способ лечения заболевания желудчно-кишечного тракта у субъекта, при котором субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).

В другом аспекте изобретения предложен способ получения соединения формулы (I).

Синтез

Соединения согласно данному изобретению могут быть получены различными методами, изображенными на иллюстративных схемах реакций синтеза, показанных и описанных ниже.

Исходные вещества и реагенты, используемые для получения этих соединений, в общем случае либо имеются в продаже, например, у таких производителей, как Aldrich Chemical Co., либо получаются с помощью способов, известных специалистам в данной области, следуя методикам, изложенным в таких источниках, как Fieser & Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Road's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 с дополнениями; и Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Следующие схемы реакций синтеза являются всего лишь иллюстрацией некоторых методов, с помощью которых могут быть синтезированы соединения по изобретению, и в отношении этих схем реакций синтеза могут быть сделаны различные модификации, которые специалист может предложить, принимая во внимание данное описание изобретения.

Исходные вещества и промежуточные соединения в схемах реакций синтеза могут быть выделены и очищены при желании с использованием обычных методик, включая, но неогрничиваясь ими: фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы могут быть охарактеризованы с помощью обычных средств, включая физические константы и спектральные данные.

Если не указано иное, описанные здесь реакции предпочтительно проводят в инертной атмосфере при атмосферном давлении и температуре реакции от около

-78°С до около 150°С, более предпочтительно от около 0°С до около 125°С, и наиболее предпочтительно и удобно при примерно комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например около 20°С.

На схеме А ниже проиллюстрирован один метод синтеза, пригодный для получения соединений по изобретению, где m, n, p, Y, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено здесь. Известны многочисленные пути синтеза, приводящие к бензимидазолонам, и они могут быть использованы для получения желаемых соединений, при этом методика со Схемы А приведена только в качестве примера. Конкретные примеры реализации методики со Схемы А приведены ниже в разделе «Примеры».

СХЕМА А

На стадии 1 Схемы А дифторнитросоединение а обрабатывают амином b с получением соединения с. В этой реакции Y может быть О или NR^d. Реакцию стадии 1 можно осуществить в присутствии карбоната калия или другого слабого основания в полярном растворителе. Когда один из R⁷ и R⁸ или они оба представляют собой водород, можно использовать подходящую стратегию защиты/снятия защиты с аминогруппы, после чего следует снятие защиты после стадии 4 ниже. Группы фтора в соединении а могут в некоторых воплощениях быть заменены другими уходящими группами.

На стадии 2, реакцию аралкилирования осуществляют обработкой соединения с with аралкиламином d с получением аралкиламина е. Ar может быть арилом или гетероарилом, как отмечено выше. Во многих воплощениях соединение d может быть бензиламином. Эту реакцию также можно осуществить в присутствии карбоната калия или подобного мягкого основания в полярном растворителе.

Восстановление проводят на стадии 3, чтобы восстановить нитрогруппу соединения е и обеспечить получение анилина f. На этой стадии может быть использован мягкий восстанавливающий агент, такой как дитионит натрия, в полярном протонном растворителе.

На стадии 4 кристаллизацию осуществляют путем обработки анилинового соединения f фосгеном или эквивалентом фосгена с получением бензимидазолона q. Бензимидазолоновое соединение q представляет собой соединение формулы I по изобретению.

Возможны многочисленные вариации методики, предложенной на Схеме А, которые легко понятны специалисту. В одной такой вариации, соединение b можно для упрощения заменить на соединение формулы HY-PG, где PG представляет собой защитную группу. После завершения стадии 4 защитую группу можно удалить и ввести группу путем алкилирования. В другом варианте можно осуществить дополнительную стадию алкилирования для ведения алкильной группы в положение 3 соединения q. Когда один из R⁷ и R⁸ представляет собой водород, последующую стадию алкилирования можно осуществить для введения алкила вместо R⁷ и R⁸.

На схеме Б ниже предложен другой путь синтеза соединения по изобретению, где m, n, p, Y, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено здесь.

СХЕМА Б

На стадии 1 схемы Б индол h подвергают N-алкилированию путем взаимодействия с алкилирующим агентом i с получением 1-замещенного индолового соединения i. На стадии 2 соединение i обрабатывают амином b с получением соединения с. Группа Х может представлять собой О или NR^d, как отмечено выше. Присутствие карбоната калия или другого слабого основания в полярном растворителе может облегчить протекание реакции на стадии 2. Когда один из R⁷ и R⁸ или они оба представляют собой водород, можно использовать подходящую стратегию защиты/снятия защиты с аминогруппы, после чего следует снятие защиты.

На стадии 3 индол k подвергают бромированию путем обработки с помощью N-бромсукцинимида или другого источника брома (не показано) с получением 3-броминдола I. Броминдол I затем подвергают окислению на стадии 4 с получением дигидроиндолона m. Соединение m представляет собой соединение формулы I по изобретению.

Схема В иллюстрирует метод получения соединений формулы I, где R¹ представляет собой пирролидиниловую группу. На схеме В L является уходящей группой, такой как бром или другой галоген, и переменные m, n, X, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ являются такими, как определено здесь.

СХЕМА В

На стадии 1 Схемы В соединение n подвергают взаимодействию с пирролбороновой кислотой о с получением пирролил-замещенного соединения p. Соединение p затем гидрируют с получением пирролидинил-замещенного соединения g. Соединение g представляет собой соединение формулы I по изобретению. В воплощениях, где R⁸ представляет собой водород, в способе со Схемы В могут быть использованы подходящие методики защиты и снятия защиты.

Более конктреные детали получения соединений формулы I описаны в разделе «Примеры» ниже.

Применимость

Соединения по изобретению обладают избирательным аффинитетом (сродством) к рецепторам 5-НТ, включая рецептор 5-НТ₆, 5-НТ_2А, либо оба рецептора, и ожидают, что как таковые они полезны при лечении некоторых расстройств ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, тревога, депрессия, маниакальная депрессия, психоз, эпилепсия, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства настроения, мигрень, болезнь Альцгеймера (усиление когнитивной памяти), расстройства сна, нарушения питания, такие как анорексия, булимия и ожирение, панические приступы, акатизия, синдром нарушения внимания с гиперактивностью (ADHD), синдром нарушения внимания (ADD), отказ от злоупотребления наркотическими средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, а также расстройства, связанные со спинно-мозговой травмой и/или повреждением головы, такие как гидроцефалия. Также ожидают, что такие соединения будут полезны при лечении некоторых ЖК (желудочно-кишечных) расстройств, таких как функциональное нарушение кишечника и синдром раздраженной кишки.

Тестирование

Фармакологию соединений по данному изобретению определяли с помощью методик, известных в данной области техники. Методики in vitro для определения сродства тестируемых соединений к рецептору 5-НТ6 и рецептору 5-НТ2А в анализах связывания радиоактивного лиганда и функциональных анализах описаны ниже.

Введение и Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, либо его индивидуальный изомер, рацемическую или не рацемическую смесь изомеров, либо его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.

Как правило, соединения по настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве с помощью любого из приемлемых режимов введения для агентов, которые служат подобным применениям. Пригодные интервалы дозировки типично составляют 1-500 мг в сутки, предпочтительно 1-100 мг в сутки и наиболее предпочтительно 1-30 мг в сутки, в зависимости от различных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, эффективность применяемого соединения, путь и форма введения, показание, по которому производится введение, а также предпочтения и опыт лечащего врача. Обычный специалист в области лечения таких заболеваний будет способен без ненужного экспериментирования и, полагаясь на собственные знания и описание данного изобретения, установить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению для данного заболевания.

Как правило, соединения по настоящему изобретению будут вводить в виде фармацевтических препаратов, включая пригодные для перорального (включая трансбуккальное и подъязычное), ректального, назального, местного, легочного, вагинального или парентерального (включая внутримышечное, внутриартериальное, подоболочечное, подкожное и внутривенное) введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или инсуффляции. Предпочтительным способом введения обычно является пероральный с использованием общепринятого режима суточной дозировки, который можно регулировать соответственно степени поражения.

Соединение или соединения по настоящему изобретению вместе с одним или более чем одним общепринятым адъювантом, носителем или разбавителем можно поместить в форму фармацевтических композиций и стандартных лекарственных форм. Фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы могут состоять из общепринятых ингредиентов в общепринятых пропорциях, с дополнительными активными соединениями или веществами, либо без них, и стандартные лекарственные формы могут содержать любое пригодное эффективное количество активного ингредиента, пропорциональное предназначенному интервалу суточной дозировки, которую нужно применять. Фармацевтические композиции можно применять в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, полутвердых веществ, порошков, препаратов пролонгированного высвобождения или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для перорального применения; либо в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; либо в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального применения. Препараты, содержащие примерно один (1) миллиграмм активного ингредиента или, более широко, от примерно 0,01 до примерно ста (100) миллиграммов на таблетку, являются, соответственно, пригодными репрезентативными стандартными лекарственными формами.

Соединения по настоящему изобретению можно включать в препараты в широком разнообразии лекарственных форм перорального введения. Фармацевтические композиции и лекарственные формы могут содержать соединение или соединения по настоящему изобретению, либо их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента. Фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты твердых форм включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно вещество, которое может также действовать в качестве разбавителя, корригирующего агента, солюбилизатора, смазывающего агента, суспендирующего агента, связующего агента, консерванта, разрыхлителя для таблеток или инкапсулирующего материала. В порошках носитель представляет собой, как правило, тонко измельченное твердое вещество, которое представляет собой смесь с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно смешивают с носителем, обладающим необходимой связующей способностью, в пригодных соотношениях и прессуют до желаемой формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от примерно одного (1) до примерно семидесяти (70) процентов активного соединения. Подходящие носители включают, но не ограничены ими, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. В термин "препарат" следует включать препарат активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, образующего капсулу, в которой активный компонент, с носителями или без носителей, окружен носителем, который находится в сочетании с ним. Подобным образом включены крахмальные облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные облатки и лепешки могут применяться в качестве твердых форм, пригодных для перорального введения.

Другие формы, пригодные для перорального введения, включают препараты жидкой формы, включая эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или препараты твердой формы, которые предназначены для быстрого превращения перед применением в препараты жидкой формы. Эмульсии можно готовить в растворах, например в водных растворах пропиленгликоля, либо они могут содержать эмульгирующие агенты, например такие как лецитин, сорбитанмоноолеат или аравийская камедь. Водные растворы можно готовить путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии можно готовить путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как природные или синтетические полимеры, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Препараты жидкой формы включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать в дополнение к активному компоненту красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.

Препараты соединений по настоящему изобретению можно готовить для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюсной инъекции или непрерывной инфузии), и они могут быть представлены в форме стандартной дозы в ампулах, предварительно наполненных шприцах, инфузии небольшого объема или в контейнерах множественных доз с добавленным консервантом. Эти композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, например растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и инъекционные органические эфиры (например, этилолеат) и могут содержать агенты для препаратов, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для восстановления перед применением в подходящем растворителе, например в стерильной апирогенной воде.

Препараты соединений по настоящему изобретению можно готовить для местного введения в эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов, либо в виде чрескожного пластыря. Препараты в виде мазей и кремов можно готовить, например, с водной или масляной основой с добавлением подходящего загустителя и/или гелеобразующего агента. Препараты в виде лосьонов можно готовить с водной или масляной основой, и они будут, как правило, также содержать один или более чем один эмульгирующий агент, стабилизирующий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, загуститель или красящий агент. Препараты, пригодные для местного введения во рту, включают лепешки, содержащие активные агенты в корригирующей основе, обычно в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, либо сахароза и аравийская камедь; и полоскания для рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Препараты соединений по настоящему изобретению можно готовить для введения в виде суппозиториев. Легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала плавят и гомогенно диспергируют активный компонент, например, путем перемешивания. Затем эту расплавленную гомогенную смесь заливают в формы подходящего размера, дают охладиться и затвердеть.

Препараты соединений по настоящему изобретению можно готовить для вагинального введения. Пригодными будут пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или аэрозоли, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области техники как пригодные.

Препараты соединений по настоящему изобретению можно готовить для назального введения. Растворы или суспензии вносят непосредственно в носовую полость общепринятыми способами, например капельницей, пипеткой или распылителем. Эти препараты могут быть представлены в форме однократной или многократной дозы. В последнем случае капельницы или пипетки это может быть достигнуто путем введения пациентом соответствующего предопределенного объема раствора или суспензии. В случае распылителя это может быть достигнуто, например, с помощью мерного пульверизатора.

Препараты соединений по настоящему изобретению можно готовить для аэрозольного введения, в частности, в дыхательные пути, а также включая интраназальное введение. Соединение должно, как правило, иметь малый размер частиц, например порядка пяти (5) микрон или менее. Такой размер частиц можно получить способами, известными в данной области техники, например путем измельчения в микронной коллоидной мельнице. Активный ингредиент представлен в герметизированной упаковке с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например: дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, - либо диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль может для удобства также содержать сурфактант, такой как лецитин. Дозу лекарства можно регулировать с помощью мерного клапана. Альтернативно активные ингредиенты могут быть представлены в форме сухого порошка, например порошкообразной смеси соединения в подходящей порошкообразной основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (ПВП). Этот порошкообразный носитель будет образовывать гель в носовой полости. Эта порошкообразная композиция может быть представлена в форме стандартной дозы, например в капсулах или картриджах, например, из желатина, или в блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора.

Когда желательно, препараты можно готовить с энтеросолюбильными покрытиями, адаптированными для введения пролонгированного или регулируемого высвобождения активного ингредиента. Например, препараты соединений по настоящему изобретению можно готовить в устройствах для чрескожной или подкожной доставки лекарства. Эти системы доставки обладают преимуществом, когда необходимо пролонгированное высвобождение соединения, и когда соблюдение пациентом режима и схемы лечения является критическим фактором. Соединения в системах чрескожной доставки часто прикреплены к твердому носителю, клеящемуся к коже. Интересующее соединение можно также объединять с усилителем проницаемости, например Azone (1-додецилазациклогептан-2-он). Системы доставки пролонгированного высвобождения вводят под кожу в подкожный слой путем операции или инъекции. Подкожные имплантаты инкапсулируют соединение в жирорастворимой мембране, например в кремнийорганическом каучуке, или в биологически разрушаемом полимере, например в полимере молочной кислоты.

Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат разделяют на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, где упаковка содержит дискретные количества препарата, как, например, упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может представлять собой саму капсулу, таблетку, крахмальную облатку или лепешку, либо может представлять собой соответствующее число любой из них в упакованной форме.

Другие пригодные фармацевтически носители и их препараты описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W.Martin, Mack Publishing Company, 19^th edition, Easton, Pennsylvania. Репрезентативные фармацевтические препараты, содержащие соединение по настоящему изобретению, описаны ниже в Примерах.

ПРИМЕРЫ

Следующие приготовления и примеры приведены, чтобы дать возможность специалисту в данной области техники более ясно понять и осуществить данное изобретение. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, а только лишь как его иллюстрация.

Пример 1

1-Бензил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Процедуры синтеза, описанные в этом примере, осуществляли согласно методу, показанному на схеме Г.

СХЕМА Г

Стадия 1

4-(3-Фтор-2-нитро-Фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,204 г, 1,1 ммоль) в 1 мл диметилсульфоксида добавляли карбонат калия (0,303 г, 2,2 ммоль), а затем 1.3-дифтор-2-нитро-бензол (0,159 г, 1 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, и затем разбавляли с помощью 50 мл этилового эфира. Органическую фазу промывали три раза с помощью 50 мл воды и один раз с помощью 50 мл солевого раствора, высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме с получением 0,314 г (0,965 ммоль, 96,5%) 4-(3-фтор-2-нитро-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде желтого масла. MS: 226 (М-ВОС+Н)⁺.

Стадия 2

4-(3-Бензиламино-2-нитро-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

4-(3-Фтор-2-нитро-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,300 г, 0,923 ммоль) и бензиламин (0,110 мл, 1,015 ммоль) объединяли в 1 мл диметилсульфоксида с карбонатом калия (0,318 г, 2,308 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали на 100 г смеси воды со льдом и экстрагировали дважды с помощью 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали дважды с помощью 50 мл воды, один раз с помощью 50 мл солевого раствора, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (от 1% до 15% этилацетата в гексанах) с получением 0,208 г (0,50 ммоль, 54%) 4-(3-бензиламино-2-нитро-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. MS: 413 (М+Н)⁺.

Стадия 3

4-(2-Амино-3-бензиламино-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Раствор 4-(3-бензиламино-2-нитро-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,200 г, 0,485 ммоль) в 5 мл этанола добавляли к раствору дитионита натрия (0,565 г, 3,245 ммоль) в 10 мл воды, и реакционную смесь нагревали до 100°С. Смесь перемешивали в течение 5 мин, охлаждали до комнатной температуры, и концентрировали в вакууме для удаления этанола. Желтое твердое вещество выпадало в осадок и его фильтровали и высушивали под вакуумом в течение 18 ч с получением 0,173 г (0,45 ммоль, 90%) 4-(2-амино-3-бензиламино-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. MS: 383 (М+Н)⁺.

Стадия 4

4-(1-Бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты шрет-бутиловый эфир

К раствору 4-(2-амино-3-бензиламино-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,176 г, 0,459 ммоль) в 1 мл дихлорметана добавляли 1 мл 2 М водного карбоната натрия. К перемешиваемому раствору в течение пяти минут по каплям добавляли фосген (0,261 мл 1,93 М раствора в толуоле, 0,504 ммоль). Перемешивание продолжали 2 ч, в течение которых образовывался мелкозернистый белый осадок. Твердое вещество фильтровали и высушивали под струей азота с получением 0,112 г 4-(1-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде мелкозернистого белого порошка. MS: 409 (М+Н)⁺.

Стадия 5

1-Бензил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

К раствору 0,112 г 4-(1-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в 15 мл этилацетата с 5 мл этанола добавляли 3 мл 2 М этанольного хлористого водорода. Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение одного часа, при его охлаждении выпадал твердый осадок. Твердое вещество фильтровали и высушивали в течение ночи под вакуумом с получением 82 мг гидрохлорида 1-бензил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она. MS: 309 (М+Н)⁺.

Аналогичным образом, но с использованием 1-метилпиперазина на стадии 1 вместо пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, и опуская стадию 5, получали 1-бензил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он. MS: 323 (М+Н)⁺.

Пример 2

4-(Азетидин-3-илметокси)-1-бензил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Процедуры синтеза, описанные в этом примере, осуществляли согласно методу, показанному на схеме Д.

СХЕМА Д

Стадия 1

1-Бензилокси-3-фтор-2-нитро-бензол

К суспензии гидрида натрия (1,522 г, 38,06 ммоль) в безводном ДМФА (150 мл) при комнатной температуре по каплям в течение 10 мин добавляли бензиловый спирт (3,44 мл, 33,3 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 10 мин. К реакционной смеси одной порцией добавляли 2,6-дифторнитробензол (5,046 г, 31,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение часа и добавляли 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью 75 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали с помощью 100 мл воды и 100 мл солевого раствора, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (от 6% до 35% этилацетата в гексанах) с получением 6,818 г (27,6 ммоль, 87%) 1-бензилокси-3-фтор-2-нитро-бензола в виде желтого масла. MS: 248 (М+Н)⁺.

Аналогичным образом, используя (2-гидрокси-этил)-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир вместо бензилового спирта, получали [2-(3-Фтор-2-нитро-фенокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир. MS: 215(M-BOC+H)⁺.

Стадия 2

Бензил-(3-бензилокси-2-нитро-фенил)-амин

Карбонат калия (5,71 г, 41,4 ммоль) добавляли к раствору 1-бензилокси-3-фтор-2-нитро-бензола (6,818 г, 27,6 ммоль) и бензиламина (3,32 мл, 30,34 ммоль) в тетрагидрофуране, и полученную суспензию нагревали до 110°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали на 1 л смеси воды со льдом и экстрагировали дважды с помощью 150 мл этилацетата и дважды с помощью 75 мл дихлорметана. Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме в присутствии 25 г силикагеля. Предварительно загруженный силикагель подвергали флэш-хроматографии (от 8% до 35% этилацетата в гексанах) с получением 8,118 г (24,28 ммоль, 88%) бензил-(3-бензилокси-2-нитро-фенил)-амина в виде оранжевого твердого вещество. MS: 335 (М+Н)⁺.

Аналогичным образом, начиная с [2-(3-фтор-2-нитро-фенокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира, получали [2-(3-Бензиламино-2-нитро-фенокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир. MS: 302 (М-ВОС+Н)⁺.

Стадия 3

N*1*-Бензил-3-бензилокси-бензол-1,2-диамин

Раствор бензил-(3-бензилокси-2-нитро-фенил)-амина (8,116 г, 24,3 ммоль) в 500 мл этанола добавляли к раствору тиосульфита натрия (29,0 г, 162,8 ммоль) в 350 мл воды при 100°С при перемешивании. Реакционную смесь нагревали в течение 30 мин при этой температуре и затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Беловатое твердое вещество, выпавшее в осадок, фильтровали и высушивали в течение ночи под струей азота с получением 6,77 г (22,24 ммоль, 91,5%) N*1*-Бензил-3-бензилокси-бензол-1,2-диамина. MS: 305 (М+Н)⁺.

Аналогичным образом, начиная с [2-(3-бензиламино-2-нитро-фенокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира, получали [2-(2-амино-3-бензиламино-фенокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир. MS: 372 (М+Н)⁺.

Стадия 4

1-Бензил-4-бензилокси-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

К раствору N*1*-бензил-3-бензилокси-бензол-1,2-диамина (4,60 г, 15,11 ммоль) в 100 мл дихлорметана при 0°С добавляли триэтиламин (4,201 мл, 30,22 ммоль), после чего порциями добавляли трифосген (1,57 г, 5,29 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем добавляли к 200 мл воды. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью 100 мл 10% водной HCl, 100 мл насыщенного водного бикарбоната натрия и 100 мл солевого раствора, высушивали над сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме с получением 4,60 г (13,92 ммоль, 92%) 1-бензил-4-бензилокси-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она в виде желто-коричневого твердого вещества. MS: 331 (М+Н)⁺.

Аналогичным образом, начиная с [2-(2-амино-3-бензиламино-фенокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира, получали [2-(1-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-илокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир. MS: 398 (М+Н)⁺.

Стадия 5

1-Бензил-4-гидрокси-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

К раствору 1 -бензил-4-бензилокси-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она (0,875 г, 2,64 ммоль) в 100 мл 1:1 этилацетата:ТГФ добавляли гидроксид палладия (0,270 мг, 1,923 ммоль). Реакционную смесь продували газообразным водородом при 1 ат, оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 640 мг (2,64 ммоль количественно) 1-бензил-4-гидрокси-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она в виде белого твердого вещества. MS: 241 (М+Н)⁺.

Стадия 6

3-(1-Бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-илоксиметил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору 1-бензил-4-гидрокси-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она (0,100 г, 0,417 ммоль) и 3-гидроксиметил-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,078 г, 0,417 ммоль) в 0,5 мл безводного ТГФ под азотом по каплям добавляли трифенилфосфин (0,109 г, 0,417 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (0,082 мл, 0,417 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ (3% метанола в дихлорметане) с получением 57 мг (0,14 ммоль, 33,6%) 3-(1 -бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-илоксиметил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде прозрачного масла. MS: 410 (M+H)⁺.

Стадия 7

4-(Азетидин-3-илметокси)-1-бензил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

3-(1-Бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-илоксиметил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в количестве 57 мг (0,14 ммоль) растворяли в 0,5 мл этанола и объединяли с 0,5 мл 2 н. этанольного хлористого водорода и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Белое твердое вещество, которое выпадало в осадок при охлаждении, фильтровали и высушивали под вакуумом в течение 18 ч с получением 23 мг гидрохлорида 4-(азетидин-3-илметокси)-1-бензил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она в виде белого твердого вещества, т.пл.: 210,0-216,6°С. MS: 310 (М+Н)⁺.

Следующие соединения готовили аналогичным образом, используя соответствующий аминоспирт или N-BOC защищенный аминоспирт:

1-Бензил-4-(3-диметиламино-пропокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он, т.пл.: 186,5-189,5°С (соль HCl). MS: 326 (М+Н)⁺;

1-Бензил-4-(пирролидин-3-илметокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он (рацемический), т.пл.: 226,0-228,9°С (соль HCl). MS: 324 (М+Н)⁺;

1-Бензил-4-(пиперидин-4-илокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он, т.пл.: 260,9-263,3°С (соль HCl). MS: 324 (М+Н)⁺; и

(R)-1-Бензил-4-(пирролидин-2-илметокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он, т.пл.: 239,5-241,8°С (соль HCl). MS: 324 (М+Н)⁺.

Пример 3

4-(Азетидин-3-илокси)-1-бензил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Процедуры синтеза, описанные в этом примере, осуществляли согласно методу, показанному на схеме Е.

СХЕМА Е

Стадия 1

4-(1-Бензгидрил-азетидин-3-илокси)-1-бензил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

К суспензии 1-бензил-4-гидрокси-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она (0,104 г, 0,433 ммоль) и 1-бензгидрил-азетидин-3-ола (0,114 г, 0,477 ммоль) в 0,5 мл безводного ТГФ добавляли трифенилфосфин (0,125 г, 0,477 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (0,093 мл, 0,477 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ (2% метанола в дихлорметане) с получением 78 мг (0,17 ммоль, 39,5%) 4-(1-бензгидрил-азетидин-3-илокси)-1-бензил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она в виде желтого стекла. MS: 462 (М+Н)⁺.

Стадия 2

4-(Азетидин-3-илокси)-1-бензил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

4-(1-Бензгидрил-азетидин-3-илокси)-1-бензил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он (78 мг, 0,17 ммоль) растворяли в 0,33 мл дихлорэтана и охлаждали до 0°С под азотом. Добавляли по каплям α-хлорэтил хлорформиат (0,018 мл, 0,164 ммоль), и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, концентрировали в вакууме и растворяли в 20 мл метанола. Этот раствор кипятили с обратным холодильником в течение одного часа, концентрировали в вакууме и растворяли в 75 мл дихлорметана, и полученный раствор промывали с помощью 75 мл 2 М водного карбоната калия и 75 мл воды. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (3% метанола в дихлорметане) с получением 42 мг (0,14 ммоль, 82%) 4-(азетидин-3-илокси)-1-бензил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она в виде прозрачного масла. MS: 296 (М+Н)⁺. Соответствующая соль гидрохлорид, полученная перекристаллизацией из EtOH/HCl, имела точку плавления 181,0-184,0°С.

Пример 4

1-Бензил-3-метил-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Процедуры синтеза, описанные в этом примере, осуществляли согласно методу, показанному на схеме Ж.

СХЕМА Ж

Стадия 1

[2-(1-Бензил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-илокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

[2-(1-Бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-илокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, используемый в этом примере, готовили согласно методу со стадий 1-4 Примера 2, но заменив бензиловый спирт на стадии 1 на (2-гидрокси-этил)-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.

К раствору [2-(1-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-илокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0,100 г, 0,252 ммоль) в 2 мл безводного N,N-диметилформамида добавляли гидрид натрия (11 мг 60%-ной дисперсии в минеральном масле) под азотом. Эту суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем одной порцией добавляли метилйодид (0,018 мл, 0,277 ммоль). Перемешивание продолжали в течение одного часа и реакционную смесь добавляли к 150 мл воды и экстрагировали дважды с помощью 75 мл этилацетата. Объединенную органическую фракцию промывали с помощью 100 мл солевого раствора, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (от 18% до 28% этилацетата в гексане) с получением 92 мг (0,223 ммоль, 88,5%) [2-(1-бензил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-илокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира в виде прозрачного масла. MS: 412(M+H)⁺.

Стадия 2

1-Бензил-3-метил-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

[2-(1-Бензил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-илокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (92 мг, 0,223 ммоль) растворяли в 1 мл этанола и объединяли с 0,5 мл 2 н. этанольной HCl, и полученный раствор кипятили с обратным холодильником 30 мин. При охлаждении наблюдалось выпадение белого осадка. Твердое вещество фильтровали и высушивали в течение 18 ч под вакуумом с получением 47 мг гидрохлорида 1-бензил-3-метил-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она. Т.пл.: 203,8-205,1°С. MS: 312 (М+Н)⁺.

Аналогично согласно вышеописанной процедуре, но опустив стадию 1, готовили 1-бензил-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он. Т.пл.: 188,7-191,3°С (соль HCl), MS: 298 (М+Н)⁺.

Пример 5

1-Бензил-4-(2-метиламино-этил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Процедуры синтеза, описанные в этом примере, осуществляли согласно методу, показанному на схеме 3.

СХЕМА 3

Стадия 1

1-(2,2-диметокси-этил)-2,3-динитро-бензол

К раствору 2,3-динитротолуола (3,02 г, 16,6 ммоль) в 25 мл ДМФА добавляли диметилформамида диметилацеталь (6,0 мл, 5,4 г, 45 ммоль), и раствор помещали на 140°С и перемешивали в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением темно-красной твердой массы.

Неочищенный енамин растворяли в 40 мл МеОН и добавляли 4,0 мл хлортриметилсилана (3,4 г, 31,7 ммоль). Раствор доводили до кипения при наличии обратного холодильника и перемешивали в течение 16 ч при кипячении с обратным холодильником. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и неочищенный материал непосредственно подвергали хроматографии с получением 1-(2,2-диметокси-этил)-2,3-динитро-бензола (1,85 г, 44%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,96 (2Н, d, J=5,2 Hz), 3,35 (6H, s), 4,49 (1H, t, J=5,2 Hz), 7,60 (видимый t, 1H, J=8,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J=6,5 Hz), 8,05 (dd, 1H, J=1,3, 8,0).

Стадия 2

3-(2,2-диметокси-этил)-бензол-1,2-диамин

1-(2,2-диметокси-этил)-2,3-динитро-бензол (1,85 г, 7,19 ммоль) растворяли в 20 мл МеОН и добавляли 90 мг 10% по весу Pd/C. Смесь перемешивали при 1 ат Н₂ в течение 14 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и очищали хроматографически с получением 3-(2,2-диметокси-этил)-бензол-1,2-диамина (1,04 г, 73%). ¹H ЯМР (СDСl₃) δ 2,87 (2Н, d, J=5,3 Hz), 3,37 (6H, s), 4,50 (1H, t, J=5,3 Hz), 7,60 (6,62-6,66, m, 3Н).

Стадия 3

4-{2,2-диметокси-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

3-(2,2-диметокси-этил)-бензол-1,2-диамин (1,03 г, 5,26 ммоль) растворяли в ТГФ и добавляли карбонилдиимидазол (935 мг, 5,77 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли и неочищенный материал подвергали хроматографии с получением 4-(2,2-диметокси-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она в виде бесцветного твердого вещества (440 мг, 38%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,03 (2Н, d, J=5,2 Hz), 3,40 (6H, s), 4,58 (1H, t, J=5,2 Hz), 6,86-6,89 (m, 1H), 6,96-7,02 (m, 2Н), 9,29 (br s, 1H), 10,28 (br s, 1H). MS: 221 (M-H)^-.

Стадия 4

1-Бензил-4-(2,2-диметокси-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

4-(2,2-диметокси-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он (435 мг, 1,96 ммоль) растворяли вместе с бензилбромидом (335 мг, 1,96 ммоль) в 10 мл безводного ДМФА. Добавляли трет-бутоксид калия (1,0 М в ТГФ, 2,2 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин и затем разделяли между эфиром и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и удаления растворителя при пониженном давлении неочищенный материал подвергали хроматографии с получением 1-бензил-4-(2,2-диметокси-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она (100 мг, 16%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,00 (2Н, d, J=5,0 Hz), 3,40 (6H, s). 4,55 (1H, t, J=5,0 Hz), 6,75 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6,84-6,95 (m, 2Н), 7,23-7,35 (m, 5H), 8.95 (br s, 1H). ¹³C (CDCl₃) δ 36,9, 44,9, 54,4, 105,6, 107,5, 118,8, 121,7, 124,0, 127,9, 128,0, 129,1, 129,2, 130,8, 136,7.

Стадия 5

(1-Бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)-ацетальдегид

(1-Бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)-ацетальдегид (90 мг, 0,29 ммоль) растворяли в ацетоне и добавляли р-толуолсульфоновую кислоту (10 мг). Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем разделяли между этилацетатом и водой. После промывания насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором органический слой высушивали над Na₂SO₄ фильтровали, и концентрировали с получением 1-бензил-4-(2-гидрокси-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она (80 мг, колич.). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,84 (d, 2H, J=2,1 Hz), 5,06 (s, 2H), 6,80-7,02 (М, 3Н), 7,20-7,33 (m, 5H), 9,78 (t, 1H, J=2,0 Hz), 10,7 (br s, 1H). MS: 265 (M-H)^-.

Стадия 6

1-Бензил-4-[2-(бензил-метил-амино)-этил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

К раствору 1-бензил-4-(2-гидрокси-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она (53 мг) и бензилметиламина (29 мг) в 1,0 мл метиленхлорида добавляли борогидрид триацетокси натрия (51 мг). Через 1 час реакционную смесь гасили водой и разделяли с метиленхлоридом. Неочищенный материал промывали солевым раствором, высушивали сульфатом натрия и концентрировали с получением 79 мг 1 -бензил-4-[2-(бензил-метил-амино)-этил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она. MS: 372 (М+Н)^-.

Стадия 7

[2-(1-Бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)-этил1-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

1-Бензил-4-[2-(бензил-метил-амино)-этил]-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он (79 мг) растворяли в 3 мл 1:1 смеси тетрагидрофурана и этанола и затем добавляли Pd(OH)₂. Смесь покачивали при 45 psi (примерно 310 кПа, или 3 ат) Н₂ в течение 24 ч перед тем как отфильтровать катализатор и удалить растворитель. Неочищенный материал перерастворяли в 2 мл тетрагидрофурана и добавляли ди-трет-бутилбикарбонат (131 мг). Через 16 ч реакционную смесь непосредственно очищали хроматографически с получением 31 мг [2-(1-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира, MS: 382 (М+Н)^-.

Стадия 8

1-Бензил-4-(2-метиламино-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

[2-(1-Бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (31 мг) растворяли в 2,0 мл тетрагидрофурана и добавляли 100 мкл 2,0 н. HCl/EtOH. Раствор нагревали на паровой бане в течение 30 мин и затем после охлаждения медленно добавляли диэтиловый эфир с получением 10 мг гидрохлорида 1-бензил-4-(2-метиламино-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она в виде неокрашенного порошка. MS: 282 (М+Н)^-.

Пример 6

1-(3-Фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он

Процедуры синтеза, описанные в этом примере, осуществляли согласно методу, показанному на схеме И.

СХЕМА И

Стадия 1

4-Бром-1-(3-Фтор-бензил)-1Н-индол

Раствор 4-броминдола (3,91 г) в 25 мл ЕtOН перемешивали с КОН (924 мг) в течение одного часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении и замещали на 75 мл ацетона. К этому раствору добавляли 3-фторбензилбромида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем гасили водой. Добавляли этилацетат, и слои разделяли. После высушивания сульфатом натрия органическую фазу концентрировали и 4-бром-1-(3-фтор-бензил)-1Н-индол (4,12 г) выделяли колоночной хроматографией. MS: 305 (М+Н)⁺.

Стадия 2

4-[1-(3-Фтор-бензил)-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору 4-бром-1-(3-фтор-бензил)-1Н-индола (750 мг, 25 ммоль) в трет-бутаноле добавляли Вос-пиперидин (470 мг, 26 ммоль), дициклогексил-(2',4',6'-триизопропил-бифенил-2-ил)-фосфан (60 мг), карбонат калия (862 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (23 мг). Смесь нагревали с дефлегмацией и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили путем добавления воды, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Полученный неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с получением 510 мг 4-[1-(3-фтор-бензил)-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. MS: 410 (М+Н)⁺.

Стадия 3

4-[3-Бром-1-(3-фтор-бензил)-1Н-индол-4-ил1-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору 4-[1-(3-фтор-бензил)-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (360 мг) в 5 мл CH₂Cl₂ при 0°С добавляли N-бромсукцинимид (160 мг). Через 30 мин добавляли воду и слои разделяли. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с получением 4-[3-бром-1-(3-фтор-бензил)-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. 263 мг. MS: 488, 490 (М+Н)⁺; 510, 512 (M+Na).

Стадия 4

4-[1-(3-Фтор-бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

4-[3-Бром-1-(3-фтор-бензил)-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (273 мг) растворяли в 3 мл 2-метоксиэтанола и добавляли 85%-ную фосфорную кислоту (575 мл). Темный раствор нагревали до 140°С и перемешивали в течение 16 ч. На следующий день смесь делали основной с помощью 1,0 н. NaOH и добавляли Et₂O. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. После фильтрования и удаления растворителя неочищенный материал собирали в 3 мл ТГФ и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (218 мг). Смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, после чего смесь фракционировали между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 115 мг 4-[1-(3-фтор-бензил)-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, MS: 326 (М-Вос+Н)⁺.

Стадия 5

1-(3-Фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он

4-[1-(3-Фтор-бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (115 мг) растворяли в 2 мл ЕtOН и добавляли 500 мкл 2,0 н. HCl/EtOH. Раствор нагревали с дефлегмацией на паровой бане в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Медленно добавляли диэтиловый эфир, чтобы выпал в осадок гидрохлорид 1-(3-фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она. MS: 326 (М+Н)⁺.

Пример 7

1-(3-Фтор-бензил)-3,3-диметил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он

Процедуры синтеза, описанные в этом примере, осуществляли согласно методу, показанному на схеме К.

СХЕМА К

Стадия 1

4-[1-(3-Фтор-бензил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

4-[1-(3-Фтор-бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (350 мг) растворяли в 4 мл ДМФА и добавляли 60%-ный NaH (60 мг). После перемешивания в течение 30 мин добавляли метилйодид (1,0 мл), реакционный сосуд закрывали герметично и смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили водой и добавляли этилацетат. Слои разделяли, и органическую фазу высушивали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением 300 мг 4-[1-(3-фтор-бензил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, MS: 454 (М+Н)⁺.

Стадия 2

1-(3-Фтор-бензил)-3,3-диметил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он

4-[1-(3-Фтор-бензил)-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (260 мг) растворяли в 3 мл ЕtOН и добавляли 0,5 мл 2,0 н. HCl/EtOH. После нагревания в течение 30 мин с дефлегмацией, раствор охлаждали и добавляли диэтиловый эфир, чтобы осадить 1-(3-фтор-бензил)-3,3-диметил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он в виде гидрохлорида (121 мг). MS: 354 (М+Н)⁺.

Пример 8

1-(3-Фтор-бензил)-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-индол-2-он

Процедуры синтеза, описанные в этом примере, осуществляли согласно методу, показанному на схеме Л.

СХЕМА Л

Стадия 1

[2-(1Н-Индол-4-илокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

К охлажденному (0°С) раствору 4-гидроксииндола (2,92 г) и (2-гидрокси-этил)-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (3,50 г) в 100 мл ТГФ добавляли РРh₃ (5,8 г), а затем по каплям в течение 10 мин добавляли диизопропилазодикарбоксилат (4,44 г). Через 16 ч реакционную смесь обрабатывали, как обычно, и неочищенное масло очищали хроматографически с получением 4,1 г [2-(1Н-индол-4-илокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. MS: 313 (M+Na)⁺.

Стадия 2

{2-[1-(3-Фтор-бензил)-1Н-индол-4-илокси]-этил}-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

[2-(1Н-Индол-4-илокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир обрабатывали NaOH/EtOH, а затем добавляли 3-фторбензилбромид, как описано выше на Стадии 1 Примера 5, с получением {2-[1-(3-фтор-бензил)-1 Н-индол-4-илокси]-этил}-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. MS: 299 (М-Вос+Н)⁺.

Стадия 3

[2-(1-Бензил-3-бром-1Н-индол-4-илокси)-этил}-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

{2-[1-(3-Фтор-бензил)-1Н-индол-4-илокси]-этил}-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир обрабатывали N-бромсукцинимидом с использованием метода со стадии 3 Примера 6 с получением [2-(1-бензил-3-бром-1Н-индол-4-илокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира.

Стадия 4

[2-(1-Бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-илокси)-этил1-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

[2-(1-Бензил-3-бром-1Н-индол-4-илокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир обрабатывали фосфорной кислотой с использованием процедуры со стадии 4 Примера 6 с получением [2-(1-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-илокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира.

Стадия 5

1-Бензил-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-индол-2-он

С (1-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-4-илокси)-этил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира снимали защиту с использованием процедуры со стадии 5 Примера 6 с получением 1-бензил-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-индол-2-она, MS: 297 (М+Н)⁺.

Пример 9

1-(3-Фтор-бензил)-4-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-индол-2-он

Процедуры синтеза, описанные в этом примере, осуществляли согласно методу, показанному на схеме М.

СХЕМА М

Стадия 1

4-Бром-1-(3-фтор-бензил)-1Н-индол-2,3-дион

4-Бром-1Н-индол-2,3-дион (6,38 г) растворяли в 100 мл ДМФА и при 0°С, и порциями добавляли 60%-ный NaH (1,32 г). Смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем добавляли 3-фторбензилбромид. Раствор перемешивали в течение приблизительно 30 мин, гасили водой, и фракционировали между водой и диэтиловым эфиром. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и выпаривали досуха при пониженном давлении с получением 9,18 г 4-бром-1-(3-фтор-бензил)-1Н-индол-2,3-диона, который был достаточно чистым для использования на следующей стадии 2. MS: 385 (М+Н)⁺.

Стадия 2

4-[1-(3-Фтор-бензил)-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

4-Бром-1-(3-фтор-бензил)-1Н-индол-2,3-дион (167 мг) растворяли в 2,5 мл диоксана и добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (154 мг), а затем комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (1:1) (24 мг) и К₂СО₃ (138 мг). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 18 ч и затем охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографически с получением 4-[1-(3-фтор-бензил)-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. MS: 337 (М-Вос+Н)⁺.

Стадия 3

4-[1-(3-Фтор-бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

4-[1-(3-Фтор-бензил)-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (930 мг) растворяли в 17 мл гидразина и 17 мл этанола, и раствор нагревали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и фракционировали между водой и этилацетатом, и органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографически с получением 146 мг 4-[1-(3-фтор-бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. MS: 423 (М-Н)^-.

Стадия 4

1-(3-Фтор-бензил)-4-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-индол-2-он

С 4-[1-(3-фтор-бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (146 мг) снимали защиту, как описано на стадии 5 Примера 6, с получением гидрохлорида 1-(3-фтор-бензил)-4-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-индол-2-она в виде белого порошка. MS: 325 (М+Н)⁺.

Пример 10

1-(3-Фтор-бензил)-3-гидрокси-3-метил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он

Процедуры синтеза, описанные в этом примере, осуществляли согласно методу, показанному на схеме Н.

СХЕМА Н

Стадия 1

4-[1-(3-Фтор-бензил)-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

4-Бром-1-(3-фтор-бензил)-1Н-индол-2,3-дион (3,05 г) растворяли в 45 мл трет-бутанола и добавляли Вос-пиперазин (2,04 г), Рd₂(dbа)₃ (164 мг), дициклогексил-(2',4',6'-триизопропил-бифенил-2-ил)-фосфан (217 мг) и карбонат калия (1,84 г). Смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фракционировали между этилацетатом и водой, и органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографически с получением 1,80 г 4-[1-(3-фтор-бензил)-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. MS: 340 (М-Вос+Н)⁺.

Стадия 2

4-[1-(3-Фтор-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

4-[1-(3-Фтор-бензил)-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (330 мг) растворяли в 4 мл ТГФ и охлаждали до -78°С перед добавлением 1,6 М метиллития в гексанах (800 мкл). Раствор перемешивали и нагревали до комнатной температуры, затем перемешивали в течение часа при комнатной температуре. Реакцию гасили путем добавления воды и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением 315 мг 4-[1-(3-фтор-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. MS: 356 (М-Вос+Н)⁺.

Стадия 3

1-(3-Фтор-бензил)-3-гидрокси-3-метил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он

С 4-[1-(3-фтор-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира снимали защиту так, как описано для стадии 5 Примера 1, с получением 1-(3-фтор-бензил)-3-гидрокси-3-метил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она (201 мг). MS: 356 (М+Н)⁺.

Пример 11

1-Бензил-4-пирролидин-3-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Процедуры синтеза, описанные в этом примере, осуществляли согласно методу, показанному на схеме О.

СХЕМА О

Стадия 1

1-Бром-3-фтор-2-нитро-бензол

К суспензии тетрагидрата пербората натрия (135,374 г, 886,4 ммоль) в 500 мл уксусной кислоты при 55°С по каплям добавляли раствор 2-бром-6-фтор-фениламина (33,685 г, 177,271 ммоль) в 70 мл уксусной кислоты в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение дополнительных 3 ч, затем охлаждали до 0°С на ледяной бане. Нерастворимые материалы удаляли фильтрацией через пробку из целита, которую споласкивали 100 мл уксусной кислоты. Объединенные фракции уксусной кислоты добавляли к 3 л смеси воды со льдом при перемешивании с получением воскообразного твердого вещества, которое удаляли фильтрацией. Неочищенное твердое вещество растворяли в 250 мл этилацетата, промывали три раза с помощью 200 мл 10%-ного водного хлористого водорода, 200 мл насыщенного бикарбоната натрия и 100 мл солевого раствора. Раствор концентрировали в вакууме с получением 11,51 г 1-бром-3-фтор-2-нитро-бензола в виде красного масла, ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,49 (m, 1H)

Стадия 2

Бензил-(3-бром-2-нитро-фенил)-амин

Карбонат калия (2,58 г, 18,73 ммоль) добавляли к раствору 1-бром-3-фтор-2-нитро-бензола (2,06 г, 9,36 ммоль) и бензиламина (1,13 мл, 9,364 ммоль), и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали на 500 мл смеси воды со льдом и экстрагировали четыре раза с помощью 100 мл этилацетата. Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением масла, которое очищали перекристаллизацией из 75 мл нагреваемого с дефлегмацией этанола с 3 мл воды. Фильтрацией собрали 1,83 г бензил-(3-бром-2-нитро-фенил)-амина в виде тонких красных игольчатых кристаллов. MS: 308, 309 (М+Н)⁺.

Стадия 3

N-1-Бензил-3-бром-бензол-1,2-диамин

Раствор бензил-(3-бром-2-нитро-фенил)-амина (0,503 г, 1,638 ммоль) в 35 мл этанола добавляли к раствору тиосульфита натрия (1,91 г, 10,97 ммоль) в 50 мл воды при 100°С при перемешивании. Реакционную смесь нагревали в течение 30 мин при этой температуре, и затем концентрировали в вакууме для удаления этанола. Масло, которое образовалось в полученном водном растворе, экстрагировали дважды с помощью 100 мл дихлорметана. Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом натрия, затем очищали флэш-хроматографией (градиент от 2 до 10% этилацетата в гексанах) с получением 0,327 г N-1-бензил-3-бром-бензол-1,2-диамина в виде красного масла. MS: 278, 279 (М+Н)⁺.

Стадия 4

3-Бензил-7-бром-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Раствор N-бензил-3-бром-бензол-1,2-диамина (0,483 г, 1,742 ммоль) в 20 мл дихлорметана охлаждали до 0°С под азотом. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,899 г, 8,712 ммоль), а затем 4-диметиламинопиридин (10 мг, 0,087 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа и давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в присутствии 0,5 г силикагеля, и подвергали флэш-хроматографии (градиент от 1 до 10% этилацетата в гексанах) с получением 0,580 г 3-бензил-7-бром-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде белого твердого вещества. MS: 304, 305 (М+Н)⁺.

Стадия 5

3-Бензил-2-оксо-7-(1-триизопропилсиланил-1Н-пиррол-3-ил)-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

К 10 мл 9:1 смеси диметоксиэтан/вода добавляли 3-бензил-7-бром-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,719 г, 1,783 ммоль), 3-боранил-1-триизопропилсиланил-1Н-пиррол (0,476 г, 1,783 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (1:1) (69,7 мг, 0,089 ммоль) и карбонат цезия (0,697 г, 2,139 ммоль). Полученную суспензию продували под вакуумом аргоном и нагревали до 85°С в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляли к 100 мл смеси 1:1 воды/этилацетата и органический слой отделяли. Объединенные органические фракции промывали с помощью 100 мл воды и 100 мл солевого раствора и высушивали над сульфатом натрия. Концентрирование в вакууме давало неочищенное твердое вещество, которое очищали флэш-хроматографией (градиент от 0 до 10% этилацетата в гексанах) с получением 0,750 г 3-бензил-2-оксо-7-(1-триизопропилсиланил-1Н-пиррол-3-ил)-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде белого твердого вещество. MS: 446 (М-ВОС+Н)⁺.

Стадия 6

3-Бензил-7-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-пиррол-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты люет-бутиловый эфир

К раствору 3-бензил-2-оксо-7-(1-триизопропилсиланил-1Н-пиррол-3-ил)-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,768 г, 1,40 ммоль) в 30 мл 1,4-диоксана по каплям в течение 5 мин добавляли фторид тетрабутиламмония (1,548 мл 1 М раствора в тетрагидрофуране, 1,548 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин и затем добавляли до 200 мл 1:1 смеси воды/этилацетата. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дважды с помощью 100 мл этилацетата. Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (градиент от 20 до 40% этилацетата в гексанах) с получением 0,447 г неочищенного 3-бензил-2-оксо-7-(1Н-пиррол-3-ил)-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Этот материал растворяли в 7 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С под азотом. К этому раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,752 г, 3,45 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (14 мг, 0,115 ммоль) и перемешивание продолжали в течение одного часа, так что реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (градиент от 1 до 10% этилацетата в гексанах) с получением 0,550 г 3-бензил-7-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-пиррол-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, MS: 490 (М+Н)⁺.

Стадия 7

3-Бензил-7-(1-трет-бутоксикарбонил-пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

В сосуд Парра, через который пропускали струю азота, добавляли 5%-ную дисперсию платины на угле (15 мг), а затем раствор 3-бензил-7-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-пиррол-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,150 г, 0,307 ммоль) в 10 мл метанола. Сосуд Парра под вакуумом продували водородом при атмосферном давлении и перемешивали в течение 95 ч. Реакционную смесь затем под вакуумом продували азотом, фильтровали через пробку из целита для удаления катализатора, и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (градиент от 5 до 10% этилацетата в гексанах) с получением 80 мг рацемического 3-бензил-7-(1-трет-бутоксикарбонил-пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде прозрачного масла. MS: 516 (M+Na)⁺.

Стадия 8

1-Бензил-4-пирролидин-3-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-он

Раствор 3-бензил-7-(1-трет-бутоксикарбонил-пирролидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (80 мг, 0,273 ммоль) в 5 мл этанола нагревали с обратным холодильником и добавляли 2 н. этанольный хлористый водород (0,5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 45 мин, после чего медленно добавляли эфир (2 мл). Твердый осадок образовывался при охлаждении и его удаляли фильтрацией с получением 40 мг гидрохлорида 1-бензил-4-пирролидин-3-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она в виде желто-коричневого твердого вещества. MS: 294 (М+Н)⁺.

Пример 12

Рецептуры

Фармацевтические препараты для доставки различными путями готовят, как показано в приведенной ниже Таблице. "Активный ингредиент" или "активное соединение", как используют в этих Таблицах, означает одно или более чем одно из соединений формулы I.

Композиция для перорального введения

Ингредиент	% мас./мас.
Активный ингредиент	20,0%
Лактоза	79,5%
Стеарат магния	0,5%

Ингредиенты смешивают и распределяют в капсулы, содержащие примерно 100 мг каждая; одна капсула будет приближена к суммарной суточной дозировке.

Композиция для перорального введения

Ингредиент	% мас./мас.
Активный ингредиент	20,0%
Стеарат магния	0,5%
Натрийкроскармелоза	2,0%
Лактоза	76,5%
ПВП (поливинилпирролидон)	1,0%

Ингредиенты объединяют и гранулируют, используя растворитель, такой как метанол. Затем препарат высушивают и формуют в таблетки (содержащие примерно 20 мг активного соединения) соответствующей таблеточной машиной.

Композиция для перорального введения

Ингредиент	Количество
Активное соединение	1,0 г
Фумаровая кислота	0,5 г
Хлорид натрия	2,0 г
Метилпарабен	0,15 г
Пропилпарабен	0,05 г
Гранулированный сахар	25,5 г
Сорбит (70% раствор)	12,85 г
Veegum К (Vanderbilt Co.)	1,0 г
Корригент	0,035 мл
Красители	0,5 мг
Дистиллированная вода	q.s. до 100 мл

Ингредиенты смешивают до образования суспензии для перорального введения.

Парентеральный препарат

Ингредиент	% мас./мас.
Активный ингредиент	0,25 г
Хлорид натрия	q.s. до получения изотоничности
Вода для инъекций	100 мл

Активный ингредиент растворяют в части воды для инъекций. Затем добавляют достаточное количество хлорида натрия при перемешивании, чтобы сделать раствор изотоническим. Массу раствора доводят остальной водой для инъекций, фильтруют через фильтр с мембраной 0,2 микрон и упаковывают в стерильных условиях.

Препарат в виде суппозитория

Ингредиент	% мас./мас.
Активный ингредиент	1,0%
Полиэтиленгликоль 1000	74,5%
Полиэтиленгликоль 4000	24,5%

Ингредиенты плавят вместе, смешивают на паровой бане и заливают в формы, содержащие суммарную массу 2,5 г.

Местный препарат

Ингредиенты	Граммы
Активное соединение	0,2-2
Span 60	2
Tween 60	2
Минеральное масло	5
Вазелин	10
Метилпарабен	0,15
Пропилпарабен	0,05
ВНА (бутилированный гидроксианизол)	0,01
Вода	q.s. 100

Все ингредиенты за исключением воды объединяют и нагревают примерно до 60°С при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды примерно при 60°С при энергичном перемешивании для эмульгирования ингредиентов, а затем добавляют воду сколько требуется (q.s.) примерно 100 г.

Назальные аэрозольные препараты

Некоторые водные суспензии, содержащие примерно 0,025-0,5 процентов активного соединения, готовят в виде назальных аэрозольных препаратов. Эти препараты возможно содержат неактивные ингредиенты, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, декстроза и тому подобное. Соляную кислоту можно добавлять для регуляции рН. Назальные аэрозольные препараты можно доставлять через мерный насос для назальных аэрозолей, типично доставляя 50-100 микролитров препарата на действие. Типичный режим дозировки составляет 2-4 впрыска каждые 4-12 часов.

Пример 13

Исследования связывания радиоактивного лиганда

Данный пример иллюстрирует исследования связывания радиоактивного лиганда in vitro соединением формулы I.

Связывающую активность соединений по данному изобретению in vitro определяли, как описано ниже. Двойные определения сродства к лиганду 5-НТ₆ проводили путем конкуренции за связывание [³H]LSD в клеточных мембранах, выделенных из клеток НЕК293, стабильно экспрессирующих рекомбинантный человеческий рецептор 5-НТ₆. Двойные определения сродства к лиганду 5-НТ_2A проводили путем конкуренции за связывание [³H]кетансерина (3-(2-(4-(4-фторбензоил)пиперидинол)этил)-2,4(1Н,3Н)-хиназолиндиона) в клеточных мембранах, выделенных из клеток СНО-К1, стабильно экспрессирующих рекомбинантный человеческий рецептор 5-НТ_2А. Мембранные препараты готовили из клеточных линий НЕК 293 способом, описанным Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol.43 pp.320-327 (1993), а из клеточных линий СНО-К1, как описано Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun; 115 (4): 622-8 (1995).

Для оценки сродства при рецепторе 5-НТ₆ все определения проводили в аналитическом буфере, содержащем 50 мМ Трис-HCl, 10 мМ MgSO₄, 0,5 мМ ЭДТА, 1 мМ аскорбиновую кислоту, рН 7,4, при 37°С в объеме реакции 250 микролитров. Для оценки сродства при рецепторе 5-НТ_2А все определения проводили в аналитическом буфере, содержащем 50 мМ Трис-HCl, 5 мМ аскорбиновую кислоту, 4 мМ CaCl₂, рН 7,4, при 32°С в объеме реакции 250 микролитров.

Аналитические пробирки, содержащие [³H]LSD или [³H]кетансерин (5 нМ), конкурирующий лиганд, и мембраны инкубировали в водяной бане с качанием в течение 75 мин при 37°С (для 5-НТ₆) или 60 мин при 32°С (для 5-НТ_2А), фильтровали на планшеты Packard GF-B (предварительно замоченные 0,3% PEI), используя 96-луночный харвестер клеток Packard, и промывали 3 раза в охлажденном льду 50 мМ Трис-HCl. Связанный [³H]LSD или [³H]кетансерин определяли как число радиоактивных импульсов в минуту, используя счетчик Packard TopCount.

Вытеснение [³H]LSD или [³H]кетансерина из сайтов связывания определяли количественно путем подстановки данных концентрация - связывание в 4-параметрическое логистическое уравнение:

где Hill представляет собой коэффициент Хилла, [лиганд] представляет собой концентрацию конкурирующего радиоактивного лиганда и IC₅₀ представляет собой концентрацию радиоактивного лиганда, производящую полумаксимальное специфичное связывание радиоактивного лиганда. Окно специфичного связывания представляет собой разность между Вmах и базальными параметрами.

Используя методики данного Примера, соединения формулы I были протестированы, и обнаружено, что они являются селективными антагонистами 5-НТ₆, селективными антагонистами 5-НТ_2A или и теми, и другими. Например, соединение 1-(3,4-дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-он проявляло pKi примерно 9,48 для рецептора 5-НТ_2А.

Результаты тестов приведены в таблице 2.

Таблица 2
№	pKi 5-HT6	№	pKi 5-HT6
10	9,4	43	9,48
18	8,1	45	8,73
20	8,57	47	9,46
25	8,91	53	8,3
29	9,38	54	9,11
32	8,57	64	9,21
40	9,2	66	8,59

Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на его конкретные воплощения, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что могут быть сделаны различные изменения, и эквиваленты могут быть заменены, не отклоняясь от действительной сущности и объема изобретения. Кроме того, может быть сделано множество модификаций для адаптации к конкретной ситуации, веществу, конкретной композиции, способу, стадии или стадиям способа, в отношении объективной сущности и объема настоящего изобретения. Подразумевается, что все такие модификации находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

1. Соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль,
где m имеет значение от 0 до 2;
n имеет значение 1;
Х представляет собой:
-NR^a-;
-CR^bR^c-; или
-С(O)-;
где R^a представляет собой водород или C_1-6алкил;
R^b представляет собой водород или C_1-6алкил;
R^c представляет собой водород, C_1-6алкил, гидрокси;
или
Ar представляет собой:
фенил, возможно замещенный 1-2 галогенами; или
изоксазол, возможно замещенный C_1-6алкилом;
R¹ представляет собой группу формулы
p имеет значение от 1 до 3;
Y представляет собой:
-O-;
-NR^d-; или
-CR^eR^f-;
где R^d, R^e и R^f каждый независимо представляет собой водород или C_1-6алкил;
каждый R² представляет собой независимо:
галогено;
C_1-6алкил;
R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или C_1-6алкил;
R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой водород; и
R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой водород или C_1-6алкил; или один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех-шестичленный цикл; или один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, могут образовывать шести-семичленный цикл; или
один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пяти-шестичленный цикл.

2. Соединение по п.1, где R³ и R⁴ представляют собой водород.

3. Соединение по п.1, где Аr представляет собой возможно замещенный 1-2 галогенами фенил.

4. Соединение по п.1, где m имеет значение 0 или 1.

5. Соединение по п.1, где p имеет значение 2.

6. Соединение по п.5, где Y представляет собой -O-.

7. Соединение по п.6, где один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-шестичленный цикл.

8. Соединение по п.5, где Y представляет собой -NR^d-.

9. Соединение по п.8, где один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, образуют шести-семичленный цикл.

10. Соединение по п.2, где p имеет значение 3.

11. Соединение по п.10, где Y представляет собой -O-.

12. Соединение по п.11, где один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-шестичленный цикл.

13. Соединение по п.5, где Y представляет собой -CR^eR^f-.

14. Соединение по п.13, где один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти-шестичленный цикл.

15. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил, диазепинил, пиперидинилокси или пиролидинилметокси.

16. Соединение по п.1, где:
R¹ представляет собой:
; ; ;
; ; ; ;
; ; ; или

R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо представляет собой водород или C_1-6алкил.

17. Соединение по п.16, где R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой водород.

18. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II:
;
где s имеет значение от 1 до 2;
каждый R⁹ представляет собой независимо галогено; и
m, p, X, Y, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как изложено в п.1.

19. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу III:

где t и u каждый независимо имеет значение от 1 до 3;
R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо представляет собой водород или C_1-6алкил;
m, s, X, Y, R², R³, R⁴, R⁸ и R⁹ являются такими, как изложено в п.18.

20. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу IV:

где p имеет значение 2 или 3; и
m, s, X, Y, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как изложено в п.18.

21. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу V:
;
где t и u каждый независимо имеет значение от 1 до 3;
R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо представляет собой водород или C_1-6алкил; и
m, s, X, Y, R², R³, R⁴, R⁸ и R⁹ являются такими, как изложено в п.18.

22. Соединение по п.19, где указанное соединение имеет формулу VI:
;
где t имеет значение от 1 до 3;
u имеет значение от 0 до 3;
R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо представляет собой водород или C_1-6алкил;и
m, s, X, Y, R², R³, R⁴, R⁸ и R⁹ являются такими, как изложено в п.18.

23. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из:
1-Бензил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-Бензил-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-Бензил-3-метил-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
4-(Азетидин-3-илметокси)-1-бензил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-Бензил-4-(3-диметиламино-пропокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-Бензил-4-(пирролидин-3-илметокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-Бензил-4-(пиперидин-4-илокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
4-(Азетидин-3-илокси)-1-бензил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
(R)-1-Бензил-4-(пирролидин-2-илметокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-Бензил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-Бензил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она,
1-(3-фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она,
1-(3-фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол-2,3-диона,
4-[1,4]Диазепан-1-ил-1-(3-фтор-бензил)-1Н-индол-2,3-диона,
1-(3-Фтор-бензил)-3,3-диметил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она,
1-(3-фтор-бензил)-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-индол-2-она,
1-(3-фтор-бензил)-3-гидрокси-3-метил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она,
4-[1,4]Диазепан-1-ил-1-(3-фтор-бензил)-1,3-дигидро-индол-2-она,
1-(3-Фтор-бензил)-4-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-индол-2-она,
1-Бензил-6-хлор-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-Бензил-6-фтор-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(2-Фтор-бензил)-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(2-Хлор-бензил)-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(3-Фтор-бензил)-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(3-Хлор-бензил)-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(2,3-дифтор-бензил)-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-Бензил-4-(2-метиламино-этил)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-Бензил-6-фтор-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(3-Фтор-бензил)-6-фтор-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(4-Фтор-бензил)-6-фтор-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(4-Фтор-бензил)-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-Бензил-4-пирролидин-3-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-Бензил-6-фтор-4-пирролидин-3-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(3-Фтор-бензил)-6-фтор-4-(2-метиламино-этокси)-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(3-Фтор-бензил)-4-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(3-Фтор-бензил)-4-пирролидин-3-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-Бензил-6-метил-4-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(2,3-дифтор-бензил)-4-пирролидин-3-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(3-Фтор-бензил)-6-метил-4-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
6-Фтор-1-(3-фтор-бензил)-4-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
(S)-1-(1-Фенил-этил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
(R)-1-(1-Фенил-этил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
7-Хлор-1-(3-фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
5-Хлор-1-(3-фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-Бензил-3-метил-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
5,6-Дифтор-1-(3-фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(1-Метил-1-фенил-этил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-[1-(3-Фтор-фенил)-этил]-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(2,3-Дифтор-бензил)-6-фтор-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
6-Фтор-1-(5-метил-изоксазол-3-илметил)-4-пиперидин-4-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(2,3-Дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
6-Фтор-1-(1-метил-1-фенил-этил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-бензимидазол-2-она,
1-(3-Фтор-бензил)-4-пирролидин-3-ил-1,3-дигидро-индол-2-она,
1-(2,3-Дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол-2,3-диона,
1-(2-Фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол-2,3-диона,
1-(2,3-Дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она,
1-(3,4-Дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол-2,3-диона,
1-(3,5-Дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол-2,3-диона,
1-(3,5-Дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она,
1-(3,4-Дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она,
1-(3-Хлор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол-2,3-диона,
1-(2,5-Дифтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол-2,3-диона,
1-(2-Фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она,
1-(3-Хлор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она,
5-Хлор-1-(3-фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она,
7-Хлор-1-(3-фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она и
5,7-Дихлор-1-(3-фтор-бензил)-4-пиперазин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она.

24. Соединение формулы I-VI по любому из пп.1-23, обладающее активностью селективного антагониста рецепторов 5-НТ₆ и(или) 6-НТ_2А, а также его фармацевтически приемлемые соли для применения в лечении или предотвращении соответствующих заболеваний.

25. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью селективного антагониста рецепторов 5-НТ₆ и(или) 5-НТ_2А, содержащая соединение по любому из пп.1-23 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

26. Применение соединения формулы I-VI по любому из пп.1-23, а также его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарства для лечения заболевания центральной нервной системы.

27. Применение по п.26, где заболевание центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из психозов, шизофрении, маниакальных депрессий, неврологических заболеваний, нарушений памяти, синдрома нарушения внимания, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, нарушений, связанных с приемом пищи, и болезни Хантингтона.