Сульфонные производные 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана, обладающие противолепрозной и противотуберкулезной активностью

Авторы патента:

Тырков Алексей Георгиевич (RU)

Урляпова Неля Гайфуловна (RU)

Тыркова Екатерина Алексеевна (RU)

C07D271/06 - 1,2,4-оксадиазолы; гидрированные 1,2,4-оксадиазолы

A61P31/08 - для лечения лепры

A61P31/06 - для лечения туберкулеза

A61K31/4245 - оксадиазолы

Владельцы патента RU 2415845:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Астраханский государственный университет" (АГУ) (RU)

Изобретение относится к сульфонным производным 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана формулы I а-ж

Ia R=3-NO₂C₆H₄, R¹=NO₂, R²=H; б R=3-NO₂C₆H₄, R¹=NO₂, R²=CH₃; в R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=NO₂, R²=H; г R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=NO₂, R²=CH₃; д R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=CO₂Et, R²=H; e R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=CO₂Et, R²=CH₃; ж R=4-CH₃C₆H_4,, R¹=CO₂Et, R²=H, обладающим противолепрозной и противотуберкулезной активностью. 1 табл.

Изобретение относится к серии новых биологически активных соединений сульфонных производных 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана общей формулы Iа-ж

проявляющих противолепрозную и противотуберкулезную активность.

Известный структурный аналог сульфонилиминное производное 5-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазола относится к противотуберкулезному препарату и самостоятельно не применяется из-за быстрого развития к нему устойчивости микобактерий туберкулеза [E.D.Bergmann, Н.Bendas, U.Avilla. J.Org. Chem. 1953, v.18(1), р.64-66].

Аналоги по свойствам диафенилсульфон (дапсон) и диуцифон проявляют только противолепрозную активность [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 2006, М., Новая волна, с.872-873].

Целью изобретения является исследование у новых сульфонных производных 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана противолепрозной и противотуберкулезной активности.

Технический результат достигается соединениями формулы Iа-ж, обладающими высокой противолепрозной и противотуберкулезной активностью.

Указанные соединения получают реакцией нуклеофильного замещения терминального хлора в 5-нитрохлороэтильных производных 1,2,4-оксадиазола [заявка №2009117364 от 06.5.2009 г.].

Токсичность соединений была определена по методу Миллера и Тейнтера в условиях in vivo на белых беспородных мышах весом 20-25 г при внутрибрюшинном введении в 3-х дозах и составила более 1100 мг/кг (таблица 1).

Сущность изобретения иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. Определение противолепрозной и противотуберкулезной активности.

Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) сульфонов в мкг/мл определялись на синхронизированных холодом (+4°C) музейных культурах M.lufu, которые используются для предварительного отбора веществ с антилепрозной активностью и М.tuberculosis (штамм H37RV) с добавлением 10% бычьей сыворотки и 20 ед/мл пенициллина в условиях in vitro методом серийных разведений в среде Школьниковой. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) в мкг/мл определялись по подавлению роста микобактерий на 50%. Препаратами сравнения во всех сериях экспериментов служили дапсон и изониазид. Исследование состояло из 5 серий экспериментов, ряды пробирок, содержащих разведения каждого соединения в димексиде от 256 мкг/мл до 1 мкг/мл, засевались по 1·10⁶ культурами M.lufu или M.tuberculosis. Посевы инкубировались в термостате при 37±1°C в течение 12 дней. По прошествии этого срока пробирки извлекали из термостата и 0,1 мл образовавшейся взвеси микобактерий пересевали на плотную среду Левенштейна-Иенсена. Посевы повторно инкубировали в термостате при 37±1°C в течение 12 дней. После этого подсчитывали количество колоний, выросших на косяке Левенштейна-Йенсена. Результаты исследований подвергались статистической обработке с использованием t-критерия Стьюдента и сведены в таблице.

Таблица 1.
Острая суточная токсичность (ЛД₅₀) и антимикобактериальная активность 2-нитро-1-(4-толилсульфонил)-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанов Iа-ж
№	Заместитель	ЛД₅₀, мг/кг	M.lufu	M. tuberculosis (H37RV)
R	R¹	R²	МИК мкг/мл	МБК мкг/мл	МИК мкг/мл	МБК мкг/мл
Iа	3-NO₂C₆H₄	NO₂	H	1135	15,6±2,6	28,1±3,4	25,5±3,8	54,6±10
Iб	3-NO₂C₆H₄	NO₂	CH₃	1227	16,2±2,7	27,5±3,7	28,2±3,8	52±10,2
Iв	4-СН₃ОС₆Н₄	NO₂	H	1254	5,7±1,8	9,4±2,8	10,2±3,0	18,3±3,5
Iг	4-СН₃ОС₆Н₄	NO₂	CH₃	1248	8,3±1,6	14,2±2,2	20,6±3,0	46,1±10
Iд	4-СН₃ОС₆Н₄	CO₂Et	H	1083	3,6±1,2	5,5±1,6	2,8±0,5	7,3±2,5
Iе	4-СН₃ОС₆Н₄	CO₂Et	CH₃	1176	3,8±1,1	6,1±2,0	3,0±1,1	8,2±2,5
Iж	4-СН₃С₆H₄,	CO₂Et	H	1227	3,0±1,1	6,2±2,0	2,5±0,5	5,4±1,5
Дапсон	-	3,2±0,6	4,4±1,1	28,8±3,4	89,6±17
Изониазид	-	8,8±2,2	11,2±2,3	2,4±0,5	7,2±0,9
Примечание: - p=0,05 по сравнению с дапсоном и изониазидом

Анализ данных таблицы показывает, что соединения Iж, Iд по сравнению с дапсоном и изониазидом оказывают более выраженное противолепрозное и противотуберкулезное действие.

Таким образом, заявляемые соединения обладают комплексом полезных свойств: малотоксичны, проявляют хорошую ингибирующую и бактерицидную активность на микобактерии M.lufu и M.tuberculosis.

Сульфонные производные 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана формулы I а-ж

Ia R=3-NO₂C₆H₄, R¹=NO₂, R²=H; б R=3-NO₂C₆H₄, R¹=NO₂, R²=CH₃; в R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=NO₂, R²=H; г R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=NO₂, R²=CH₃; д R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=CO₂Et, R²=H; e R=4-CH₃OC₆H₄, R¹=CO₂Et, R²=CH₃; ж R=4-CH₃C₆H₄, R¹=CO₂Et, R²=H,
обладающие противолепрозной и противотуберкулезной активностью.

Способ получения сульфонных производных 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана // 2404170

Изобретение относится к способу получения новых сульфонных производных 2-нитро-2-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) этана общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве потенциальных антимикобактериальных препаратов где, Ia R=3-NO2C6 H4, R1=NO2, R2=H; б R=3-NO2C6H4, R1 =NO2, R2=СН3; в R=4-СН3 ОС6Н4, R1=NO2, R 2=H; г R=4-СН3ОС6Н4, R 1=NO2, R2=СН3; д R-4-СН 3ОС6Н4 Rl=CO2 Et, R2=H; e R=4-СН3ОС6Н 4, Rl=CO2Et, R2=CH 3; ж R=4-СН3С6Н4, R l=CO2Et, R2=H.

Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы // 2401658

Изобретение относится к новым 5-6-членным азотсодержащим гетероциклическим соединениям, выбранным из производных пиридина, пиримидина, имидазолина, оксадиазолина, таким, как, например, ,которые обладают ингибирующей активностью в отношении аспартилпротеазы, такой как ВАСЕ-1.

Меченная тритием 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота // 2398770

Изобретение относится к области органической химии, а именно к меченной тритием 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойной кислоте формулы I. .

Соединение малононитрила в качестве пестицида для борьбы с вредителями сельского хозяйства // 2347779

Циклоалкильные соединения-ингибиторы функции калиевых каналов // 2343143

Амидное производное // 2336273

Изобретение относится к амидным производным формулы (I), способу лечения заболеваний и фармацевтической композиции на их основе. .

Замещенные гетероциклические производные и их применение // 2325381

Изобретение относится к новым замещенным гетероциклическим производным, которые могут найти применение для лечения диабета и снижения холестерина. .

Ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы // 2312861

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой где значения заместителей указаны в описании, и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики катепсин-зависимых состояний или болезней млекопитающих, нуждающихся в этом.

Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами // 2280025

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается производных аминодикарбоновых кислот общей формулы (I) и лекарственого средства, способного к стимуляции растворимой гуанилатциклазы независимо от содержащейся в ней гем-группы и способного вызывать релаксацию сосудов, содержащего, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I).

Способ лечения поражения печени у больных лепрой // 2414895

Изобретение относится к медицине, а именно лепрологии, и может быть использовано для этиопатогенетического лечения поражения печени у больных лепрой. .

Производные бензимидазола в качестве селективных ингибиторов кислотной помпы // 2412188

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой: R1, R2, R3, R4, А и Е имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения, и способу лечения и применению, для лечения состояния, опосредуемого антагонистической активностью в отношении кислотной помпой, таких как, желудочно-кишечное заболевание, желудочно-пищеводное заболевание, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD), ларингофарингеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, NSAID-индуцированные язвы, гастрит, инфекция Helicobacter pylori, диспепсия, функциональная диспепсия, синдром Zollinger-Ellison, неэрозионная рефлюксная болезнь (NERD), висцеральная боль, рак, изжога, тошнота, эзофагит, дисфагия, гиперсаливация, нарушения дыхательных путей или астма.

Способ получения экстракта, обладающего противолепрозной активностью // 2410111

Изобретение относится к области медицины, а именно к фитотерапии, и может быть, в частности, использовано для получения экстракта, обладающего противолепрозной активностью.

Средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее пиридонкарбоновые кислоты в качестве активного компонента // 2299205

Изобретение относится к средству против кислотоустойчивых бактерий, содержащему в качестве активного компонента производное пиридонкарбоновой кислоты, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат, которое проявляет высокую антибактериальную активность в отношении Mycobacterium tuberculosis и атипичных кислотоустойчивых бактерий.

Средство против кислотоустойчивых бактерий, содержащее гетероциклические производные бензоксазина в качестве активного компонента // 2297420

Изобретение относится к средству против кислотоустойчивых бактерий. .

4,4'-сульфонилбис-(n,n'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат, фармацевтическая композиция на его основе // 2275356

Изобретение относится к области биологически активных веществ, в частности к 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонату, которые обладают антибактериальной, антимикобактериальной и иммунотропной активностью и могут быть использованы в качестве иммуномодулятора и антимикобактериальных средств, а также к фармацевтической композиции на их основе.

6-алкил-5-(2-изоникотиноилсульфогидразоил)урацилгидрохлорид и фармацевтическая композиция на его основе // 2264396

Изобретение относится к новым 6-алкил-5-(2-изоникотиноилсульфогидразоил)урацил гидрохлоридам общей формулы (I), где R является алкилом с 1-4 атомами углерода, которые обладают антимикобактериальной и иммунотропной активностью и могут быть использованы в качестве иммуномодулятора и антимикобактериальных средств.

Новые лекарственные формы димоцифона в терапии лепры, зудящих и аллергодерматозов, герпетиформного дерматита дюринга // 2200550

Изобретение относится к области медицины и касается новых лекарственных форм димоцифона. .

Способ лечения больных лепрой // 980720

4-амино-4 -дифенилсульфонаммониевая соль 6-метил-2,4-диоксо- 1,2,3,4тетрагидропиримидина, обладающая противолепрозной и противосудорожной активностью // 687074

Комбинированная противотуберкулезная композиция // 2413517

Изобретение относится к противотуберкулезной композиции, которая может быть выполнена в виде твердой лекарственной формы, включающей терапевтически эффективное количество действующего начала - комбинацию натрия пара-аминосалицилата (ПАСК) и сульфата цинка.