Производные пиразолиламинопиридина, пригодные в качестве ингибиторов киназы

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, имеющим формулу (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям. Эти соединения ингибируют томпомиозин-родственные киназы (Trk) и могут найти применение при лечении злокачественного новообразования, такого как рак молочной железы, рак прямой кишки и рак предстательной железы. Изобретение также относится к способу получения этих соединений, фармацевтической композиции на их основе и способам их применения. 11 н. и 7 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I):

в которой:
R¹ представляет собой C_1-6алкил, C_1-6алкокси, циклопропил;
R² представляет собой водород;
X³ или X⁴ представляет собой =N-, X¹ и X² и другой из X³ и X⁴ независимо выбраны из =CR⁸-, =CR⁹- и =CR¹⁰-;
R³ представляет собой водород или C_1-6алкил;
R⁴ и R³⁴ независимо выбраны из водорода или C_1-6алкила; где R⁴ и R³⁴ независимо могут быть необязательно замещены у атома углерода одним или несколькими R¹², где R¹² представляет собой гидроксигруппу;
А представляет собой простую связь;
кольцо С представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил;
R⁵ может быть одинаковым или разным и независимо выбран из галогена, C_1-6алканоиламино, C_1-6алкилсульфониламино или циклопропил-R³⁷-; где R³⁷ представляет собой -C(O)N(R³¹)-, где R³¹ представляет собой водород;
n равен 1 или 2;
R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, амино, карбокси, карбамоила, С_1-6алкила, C_1-6алканоила, N-(С_1-6алкил)амино или циклопропил-R²⁵-; где R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или несколькими R¹⁸;
R¹⁸ независимо выбран из гидрокси, амино, N-(С_1-6алкил)амино, С_1-6алканоиламино, С_1-6алкилсульфониламино, карбоциклил-R²⁷- или гетероциклил-R²⁸-; где R¹⁸ необязательно может быть замещен у атома углерода одним или несколькими R²⁰; и где, если указанный гетероциклил содержит -NH-часть, то атом азота необязательно может быть замещен группой, выбранной из R²¹;
R²⁰ независимо выбран из галогена, амино, C_1-6алкила, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алкилсульфонил-N-(С_1-6алкил)амино, карбоциклил-R³⁵- или гетероциклил-R³⁶-; где R²⁰ необязательно может быть замещен у атома углерода одним или несколькими R²³;
R²¹ представляет собой С_1-6алкилсульфонил;
R²³ представляет собой диметиламино или фенил;
R²⁵ представляет собой -NH=CH-;
R²⁷, R²⁸, R³⁵ и R³⁶ независимо выбраны из простой связи, -C(O)N(R³¹)- или -SO₂N(R³²)-;
где R³¹ и R³² независимо выбраны из водорода или C_1-6алкила; где указанный карбоциклил выбран из циклопропила или фенила, а указанный гетероциклил представляет собой 5-6-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и где группа -СН₂- необязательно может быть заменена группой -С(O)-;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R³ представляет собой водород.

3. Соединение формулы (I) по п.1

в которой:
R¹ представляет собой метил, трет-бутил, изопропокси или циклопропил;
R² представляет собой водород;
X³ или X⁴ представляет собой =N-, X¹ и X², и другой из X³ и X⁴ независимо выбраны из =CR⁸-, =CR⁹- и =CR¹⁰-;
R³ представляет собой водород;
R⁴ и R³⁴ независимо выбирают из водорода, метила или гидроксиметила;
А представляет собой простую связь;
кольцо С представляет собой фенил, пирид-2-ил, пирид-3-ил или пиримидин-2-ил;
R⁵ выбран из фтора, ацетиламино, мезиламино или циклопропилкарбониламино;
n представляет собой 1 или 2; где значения R⁵ могут быть одинаковыми или разными;
R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из водорода, фтора, хлора, йода, нитро, циано, амино, карбокси, карбамоила, формила, метиламино, гидроксиметила, ацетиламинометила, (2-аминоацетил)аминометила,
(2-морфолиноацетил)аминометила,
(R)-2-оксопирролидин-5-ил-карбониламинометила,
(S)-2-оксопирролидин-5-ил-карбониламинометила,
(R,S)-2-оксопирролидин-5-ил-карбониламинометила,
изоксазол-5-ил-карбониламинометила, мезиламинометила,
морфолинометила, бензоиламинометила,
пирид-3-ил-карбониламинометила, 6-диметиламинопирид-3-ил-карбониламинометила, 6-морфолинопирид-3-ил-карбониламинометила, пирид-4-ил-карбониламинометила,
5-метилизоксазол-4-ил-карбониламинометила,
тиен-2-ил-карбониламинометила, 4-диметиламинобензилкарбониламинометила,
2-(N-(изопропил)-N-(мезил)амино)ацетиламинометала,
2-(N-(фeнeтил)-N-(мeзил)aминo)aцeтилaминoмeтилa,
1-мезилпиперидин-4-илкарбониламинометила,
2-(пирид-3-ил)ацетиламинометила,
тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил-карбониламинометила,
2-(тиен-2-ил)ацетиламинометила,
2-(тиен-3-ил)ацетиламинометила,
3-фенилпропиониламинометила,
2-(N-бензол-N-метиламино)ацетиламинометила,
4-диметиламинобензоиламинометила, фенилсульфониламинометила,
2-амино-3-метилбутаноиламинометила,
циклопропилкарбониламинометила,
пиррол-2-ил-карбониламинометила,
тетрагидрофуран-2-ил-карбониламинометила,
фуран-2-ил-карбониламинометила, циклопропилсульфониламинометила, (циклопропилимино)метила, метиламинометила,
трифтормезиламинометила, изопропила, изопропиламино или метиламино;
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы (I) по п.1

выбранное из:
(S)-6-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-5-фтор-2-(1-(4-фторфенил)этиламино)-4-(метиламино)никотинонитрила;
(S)-6-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-5-фтор-2-(1-(5-фторпиридин-2-ил)этиламино)никотинонитрила;
(S)-5-фтор-2-(1-(5-фторпиридин-2-ил)этиламино)-6-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-иламино)никотинонитрила;
(S)-6-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-5-фтор-2-(1-(4-фторфенил)этиламино)-4-(изопропиламино)никотинонитрила;
(S)-5-хлор-6-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-2-(1-(5-фторпиридин-2-ил)этиламино)никотинонитрила;
6-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-{[(1S)-1-(3,5-дифторпиридин-2-ил)этил]амино}-5-фторникотинонитрила;
(S)-5-фтор-2-(1-(4-фторфенил)этиламино)-6-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-иламино)никотинонитрила;
(S)-6-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-5-фтор-2-(1-(4-фторфенил)этиламино)никотинонитрила;
(R)-6-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-5-фтор-2-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтиламино)никотинонитрила; или
(R)-5-фтор-2-(1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтиламино)-6-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-иламино)никотинонитрила;
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, который включает взаимодействие соединения формулы (VI):

где L представляет собой вытесняемую группу;
с амином формулы (VII):

и затем, при необходимости:
ii) удаление любых защитных групп;
iii) образование фармацевтически приемлемой соли.

6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении Trk киназы.

7. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для применения для ингибирования активности Trk.

8. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для применения для лечения или профилактики злокачественного новообразования, выбранного из рака молочной железы, рака прямой кишки и рака предстательной железы.

9. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для применения для получения антипролиферативного действия.

10. Способ ингибирования активности Trk, который включает введение хозяину, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4.

11. Способ лечения или профилактики злокачественного новообразования, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4.

12. Способ получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который предусматривает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-4, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, для применения для ингибирования активности Trk.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-4, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, для применения для лечения или профилактики злокачественного новообразования.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-4, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, для применения для получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек.

16. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4 для применения для ингибирования активности Trk.

17. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4 для применения для лечения или профилактики злокачественного новообразования, выбранного из рака молочной железы, рака прямой кишки и рака предстательной железы.

18. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4 для применения для получения антипролиферативного действия.