Способ получения n-замещенных бис[диалкоксифосфорил]ацетамидинов

Настоящее изобретение относится к способу получения N-замещенных бис[диалкоксифосфорил]ацетамидинов, которые могут использоваться для получения биологически активных соединений, формулы:

где R¹=i-С₃Н₇, С₄Н₉; R²=СН₃, С₂Н₅;

Х=-N(C₂H₅)₂, -N(С₃Н₇)₂, -N(C₄H₉)₂; -N(CH₂CH₂)₂O. Предложенный способ заключается во взаимодействии С-фосфорилированных ацетамидинов формулы

где R¹=i-С₃Н₇, С₄Н₉; Х=-N(C₂H₅)₂,

-N(С₃Н₇)₂, -N(C₄H₉)₂; -N(CH₂CH₂)₂O, с натрием с последующим фосфорилированием полученного производного диметихлорфосфатом или диэтилхлорфосфатом в диоксане при мольном соотношении С-фосфорилированный ацетамидин:натрий:диалкилхлорфосфат=1:1:1÷1.05 и температуре 20÷50°С. Технический результат - разработка нового эффективного способа получения N-замещенных бис[диалкоксифосфорил]ацетамидинов.

 

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новому способу получения N-замещенных бис[диалкоксифосфорил]ацетамидинов общей формулы

где R¹=i-С₃Н₇, С₄Н₉;

R²=СН₃, С₂Н₅;

Х=-N(C₂H₅)₂, -N(С₃Н₇)₂, -N(C₄H₉)₂; -N(CH₂CH₂)₂O;

которые являются новыми по структуре фосфорорганическими соединениями и могут служить исходными в получении потенциально биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства.

Имеется большое число публикаций, подтверждающих различные виды биологической активности у соединений, содержащих в своей структуре амидиновый фрагмент. Например, в обзоре Patai S. «The chemistry of Amidines and Imidates», изданном в Лондоне в 1975 году, стр.262-269, перечислены различные структуры замещенных и незамещенных амидинов, проявивших высокую антивирусную, антибактериальную, противораковую и другие виды активностей. Заявленные в изобретении N-замещенные бис[диалкоксифосфорил]ацетамидины также содержат амидиновый фрагмент, как в вышеприведенной ссылке [Patai S. The chemistry of Amidines and Imidates. - Intrscience: London, 1975. - p.262-269], и можно ожидать, что синтезированные нами соединения обладают этими видами активностей. Кроме того, введение фосфорильной группы придает антихолинэстеразные свойства соединениям [Кабачник М.И. Фосфорорганические вещества. - М.: Знание, 1967. - с.14-17]. Имеются также данные, что соединения, содержащие фосфорильный фрагмент, обладают инсектицидной, гербицидной и фунгицидной активностью, полезной для сельского хозяйства [Пурдела Д., Вылчану Р. Химия органических соединений фосфора. - М.: Химия, 1972. - с.557-565].

Задачей предлагаемого изобретения является разработка нового технологичного малостадийного метода синтеза N-замещенных бис[диалкоксифосфорил]ацетамидинов.

Техническим результатом является расширение арсенала химических соединений, получение новых N-замещенных бис[диалкоксифосфорил]ацетамидинов с высоким выходом более 80%.

Поставленный технический результат достигается разработкой нового способа получения N-замещенных бис[диалкоксифосфорил]ацетамидинов формулы

заключающегося во взаимодействии С-фосфорилированных ацетамидинов формулы

где R¹=i-С₃Н₇, С₄Н₉;

Х=-N(C₂H₅)₂, -N(С₃Н₇)₂, -N(C₄H₉)₂; -N(CH₂CH₂)₂O,

с натрием с последующим фосфорилированием полученного натриевого производного диалкилхлорфосфатом, выбранным из диметихлорфосфата или диэтилхлорфосфата, в среде диоксана при мольном соотношении С-фосфорилированный ацетамидин:натрий:диалкилхлорфосфат =1:1:1÷1.05 соответственно и температуре 20÷50°С.

Химическая схема предложенного способа получения N-замещенных бис[диалкоксифосфорил]ацетамидинов:

Реакции фосфорилирования сводятся к нуклеофильному замещению галогена в молекуле диалкилхлорфосфата, причем в качестве нуклеофильного реагента выступает анион СН-кислотного соединения. На основании изучения литературных данных можно утверждать, что реакция фосфорилирования натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов протекает по механизму S_N2. В диалкилхлорфосфатах на атоме фосфора имеется большой дефицит электронной плотности, обусловленный электроноакцепторным воздействием атома кислорода и атома галогена. Анион натриевого производного ацетамидина можно рассматривать как амбидентный анион, в котором местом с наибольшей нуклеофильной реакционной способностью является атом углерода метиновой группы, а местом наибольшей электронной плотности - атом кислорода фосфорильной группы и атом азота иминогруппы. Принимая во внимание все вышесказанное, механизм взаимодействия диалкилхлорфосфатов с натриевыми производными С-фосфорилированных ацетамидинов можно представить следующим образом:

При выборе растворителя для проведения реакций фосфорилирования следует принять во внимание, что при использовании неполярных или малополярных растворителей натриевое производное существует в виде ионных пар, причем ион натрия координируется по местам с наибольшей электронной плотностью. Натриевому производному С-фосфорилированного ацетамидина правильнее приписывать структуру, согласно которой ион натрия координирован одновременно по атому кислорода фосфорильной группы и атому азота иминогруппы - местам с наибольшей электронной плотностью, а не по какому-либо одному из них или по атому углерода:

В этих условиях ион натрия экранирует атом кислорода фосфорильной группы и атом азота иминогруппы и реакция фосфорилирования протекает в основном по атому углерода метиновой группы. Если же использовать апротонные полярные растворители (ДМФА, ДМСО), то их молекулы будут сольватировать ион натрия, разъединять ионные пары и тем самым благоприятствовать протеканию реакции по местам с наибольшей электронной плотностью - атомам кислорода и азота, что приведет к смеси продуктов.

В этих реакциях наибольший выход продуктов фосфорилирования отмечен при использовании в качестве растворителей диэтилового эфира и диоксана. Так как натриевые производные ацетамидинов мало растворимы в диэтиловом эфире, реакции фосфорилирования проводили в среде безводного диоксана.

В начальный момент взаимодействия нет необходимости в дополнительном нагреве, так как реакция начинается самопроизвольно даже при комнатной температуре. Затем для завершения реакции фосфорилирования реакционную массу нагревали до 50°С. Для проведения реакции оптимальное соотношение реагентов С-фосфорилированный ацетамидин:натрий:диалкилхлорфосфат составляет 1:1:1÷1.05.

Предложенный метод получения N-замещенных бис [диалкоксифосфорил] ацетамидинов характеризуется простотой эксперимента, не требует выделения промежуточного натриевого производного, осуществляется в достаточно мягких условиях и обеспечивает высокий (более 80%) выход целевых соединений.

Способ осуществляется следующим образом.

Синтез натриевых производных С-фосфорилированных ацетамидинов осуществляют прибавлением к С-фосфорилированному ацетамидину, растворенному в осушенном диоксане, эквимольного количества мелкодиспергированного натрия при перемешивании и температуре 20÷30°С. Процесс проводят до полного превращения натрия, что легко контролируется визуально. Так как выход натриевого производного является количественным, то фосфорилирование проводят без выделения последнего. Для этого в реакционную массу, полученную вышеописанным способом, при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям расчетное количество диалкилхлорфосфата в диоксане. Для завершения процесса фосфорилирования рекомендуется постепенное повышение температуры реакционной смеси до 50°С. Для выделения целевого вещества реакционную массу охлаждают до температуры 20÷30°С, хлорид натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-20 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 2÷4 гПа. Выход составил более 80%. Для получения химически чистых соединений осуществляли дополнительную очистку полученных соединений методом колоночной адсорбционной хроматографии на силикагеле марки µLC 5/40. Идентификацию синтезированных соединений проводили по данным элементного анализа, молекулярной рефракции, определения молекулярной массы, ИК- и ПМР-спектроскопии. Для лучшего понимания сущности предложенного технического решения приводятся конкретные примеры синтезов.

Пример 1. N^l-морфолино-N²-бензоил(2-диметоксифосфорил,2-дибутоксифосфорил)ацетамидин

К раствору 1.38 г (0.0033 моль) N¹-морфолино-N²-бензоил-(дибутоксифосфорил)ацетамидина в 4 мл осушенного диоксана при перемешивании и температуре 20-30°С прибавляют небольшими порциями 0.07 г (0.0033 моль) натрия. Реакционную массу перемешивают до полного исчезновения натрия. К раствору полученного натриевого производного ацетамидина при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям 0.49 г (0.0034 моль) диметилхлорфосфата в 2 мл диоксана. Мольное соотношение N¹-морфолино-N²-бензоил(дибутоксифосфорил)ацетамидин:натрий:диметилхлорфосфат =1:1:1.03. Температуру реакционной массы повышают до 50°С и перемешивают в течение 3 часов. Соль хлорида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-20 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 2-4 гПа. Получают 1.5 г N^l-морфолино-N²-бензоил(2-диметоксифосфорил,2-дибутоксифосфорил)ацетамидина. Выход 85%. n_D ²⁰ 1.4975, d₄ ²⁰ 1.1709. MR_D 133.07, выч. 132.66. Найдено, %: N 5.33, Р 11.59. C₂₃H₃₂O₈H₂P₂. Вычислено, %: N 5.26, P 11.65.

Спектр ЯМР ¹Н (CCl₄), м.д.: 0.84 т (6Н, СН₃); 1.31 м (8Н, СН₂); 2.83 д (1Н, СНР); 3.45 к (4Н, NCH₂); 3.65 т (4Н, CH₂O); 3.85 д (6Н, СН₃ОР); 4.01 м (4Н, CH₂OP); 7.34 м (5Н, С₆Н₅);

ИК-спектр, ν, см^-1: 996-1072 (РОС); 1210-1230 (Р=0); 1676 (C=N); 1725 (С=O); 1627 (С-С_ар).

Пример 2. N¹,N¹-дибутил-N²-бензоил(2-диэтоксифосфорил,2-дибутоксифосфорил)ацетамидин

К раствору натриевого производного, приготовленного из 2 г (0.0043 моль) N^l,N^l-дибутил-N²-бензоил(дибутоксифосфорил)ацетамидина и 0.1 г (0.0043 моль) натрия (по методике из примера 1) в диоксане (4 мл), при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям 0.74 г (0.0043 моль) диэтилхлорфосфата в 2 мл диоксана. Мольное соотношение N¹,N¹-дибутил-N²-бензоил(дибутоксифосфорил)ацетамидин:натрий:диэтилхлорфосфат =1:1:1. Реакционную массу перемешивают в течение 3 часов при 50°С. Соль хлорида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-20 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 2-4 гПа. Получают 2.3 г N¹,N¹-дибутил-N²-бензоил(2-диэтоксифосфорил,2-дибутоксифосфорил)ацетамидина. Выход 89%. n_D ²⁰ 1.4875, d₄ ²⁰ 1.0753. MR_D 161.15 выч. 160.98. Найдено, %: N 4.80, Р 10.52. C₂₉H₅₂O₇N₂P₂. Вычислено, %: N 4.65, Р 10.30.

Спектр ЯМР ¹Н (CCl₄), м.д.: 0.89 т (18Н, СН₃); 1.33 м (16Н, СН₂); 2.76 д (1Н, СНР); 3.48 т (4Н, NCH₂); 3.97 м (8Н, CH₂OP); 7.24 м (5Н, С₆Н₅);

ИК-спектр, ν, см^-1: 952-1026 (РОС); 1212-1236 (Р=O); 1676 (C=N); 1720 (С=О); 1630(С-С_ар).

Пример 3. N¹,N¹-диэтил-N²-бензоил(2-диметоксифосфорил,2-дибутоксифосфорил)ацетамидин

К раствору натриевого производного, приготовленного из 1.50 г (0.0037 моль) N^l,N^l-диэтил-N²-бензоил(дибутоксифосфорил)ацетамидина и 0.08 г (0.0037 моль) натрия (по методике из примера 1) в диоксане (5 мл), при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям 0.56 г (0.0039 моль) диметилхлорфосфата в 2 мл диоксана. Мольное соотношение N¹,N¹-диэтил-N²-бензоил(дибутоксифосфорил)ацетамидин:натрий:диметилхлорфосфат =1:1:1.05. Реакционную массу перемешивают в течение 3 часов при 50°С. Соль хлорида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-20 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 2-4 гПа. Получают 1.63 г N¹,N¹-диэтил-N²-бензоил(2-диметоксифосфорил,2-дибутоксифосфорил)-ацетамидина. Выход 87%. n_D ²⁰ 1.4625, d₄ ²⁰ 1.0402. MR_D 133.85, выч. 133.09. Найдено, %: N 5.64, Р 12.36. C₂₂H₄₀O₇N₂P₂. Вычислено, %: N 5.53, Р 12.25.

Спектр ЯМР ¹Н (CCl₄), м.д.: 0.90 т (12Н, СН₃); 1.37 м (8Н, СН₂); 2.77 д (1Н, СНР); 3.31 к (4Н, NCH₂); 3.62 д (6Н, СН₃ОР); 3.89 м (4Н, CH₂OP); 7.32 м (5Н, С₆Н₅);

ИК-спектр, ν, см^-1: 992-1061 (РОС); 1215-1237 (Р=O); 1665 (C=N); 1725 (С=O); 1626 (С-С_ар).

Пример 4. N^l,N¹-дибутил-N²-бензоил(2-диметоксифосфорил,2-дибутоксифосфорил)ацетамидин

К раствору натриевого производного, приготовленного из 2 г (0.0043 моль) N^l,N^l-дибутил-N²-бензоил(дибутоксифосфорил)ацетамидина и 0.099 г (0.0043 моль) натрия (по методике из примера 1) в диоксане (5 мл), при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям 0.63 г (0.0044 моль) диметилхлорфосфата в 4 мл абсолютного диоксана. Мольное соотношение N¹,N^l-дибутил-N²-бензоил(дибутоксифосфорил)ацетамидин:натрий:диметилхлорфосфат=1:1:1.03. Реакционную массу перемешивают в течение 3 часов при 50°С. Соль хлорида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-20 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 2-4 гПа. Получают 2.17 г N¹,N^l-дибутил-N²-бензоил(2-диметоксифосфорил,2-дибутоксифосфорил)-ацетамидина. Выход 86%. n_D ²⁰ 1.4915, d₄ ²⁰ 1.0925, MR_D 156.01, выч. 155.04. Найдено, %: N 4.81, Р 10.61. C₂₈H₅₀O₇N₂P₂. Вычислено, %: N 4.76, Р 10.54.

Спектр ЯМР ¹Н (CCl₄), м.д.: 0.93 т (12Н, СН₃); 1.27 м (16Н, СН₂); 2.77 д (1Н, СНР); 3.23 т (4Н, NCH₂); 3.91 д (6Н, СН₃ОР); 4.65 м (4Н, CH₂OP); 7.30 м (5Н, С₆Н₅);

ИК-спектр, ν, см^-1: 992-1062 (РОС); 1215-1240 (Р=O); 1674 (C=N); 1734 (С=O); 1636 (С-С_ар).

Пример 5. N¹,N¹-дипропил-N²-бензоил-(2-диэтоксифосфорил,2-диизопропоксифосфорил)ацетамидин

К раствору натриевого производного, приготовленного из 2 г (0.0049 моль) N¹,N¹-дипропил-N²-бензоил(диизопропоксифосфорил)ацетамидина и 0.11 г (0.0049 моль) натрия (по методике из примера 1) в диоксане (4 мл), при перемешивании и температуре 20÷30°С добавляют по каплям 0.84 г (0.0049 моль) диэтилхлорфосфата в 2 мл диоксана. Мольное соотношение N¹,N¹-дипропил-N²-бензоил(диизопропоксифосфорил)ацетамидин:натрий:диэтилхлорфосфат =1:1:1. Реакционную массу перемешивают в течение 3 часов при 50°С. Соль хлорида натрия отделяют фильтрацией, растворитель удаляют отгонкой в вакууме (при 15-20 гПа), остаток вакуумируют в течение 1 часа при 50°С и 2-4 гПа. Получают 2.25 г N¹,N¹-дипропил-N²-бензоил(2-диэтоксифосфорил,2-диизопропоксифосфорил)ацетамидина. Выход 84%. n_D ²⁰ 1.4865, d₄ ²⁰ 1.4099. MR_D 111.28, выч. 110.52. Найдено, %: N 5.35, Р 11.54. C₂₅H₄₄O₇N₂P₂. Вычислено, %: N 5.13, Р 11.35.

Спектр ЯМР ¹Н (CCl₄), м.д.: 0.92 д (12Н, СН₃); 1.05 т (12Н, СН₃); 1.23 м (4Н, СН₂); 2.80 д (1Н, СНР); 3.23 т (4Н, NCH₂); 4.46 м (6Н, CHOP); 7.29 м (5Н, С₆Н₅);

ИК-спектр, ν, см^-1: 998-1064 (РОС); 1217-1245 (Р=O); 1677 (C=N); 1740 (С=О); 1625 (С-С_ар).

Предложенный метод заключается во взаимодействии С-фосфорилированных ацетамидинов с натрием с образованием натриевых производных, которые не выделяются из реакционной смеси, а подвергаются сразу же фосфорилированию с образованием N-замещенных бис [диалкоксифосфорил]ацетамидинов, что оказалось возможным вследствие высоких СН-кислотных свойств активированной метиленовой группы исходных ацетамидинов.

Достоинством разработанного метода является простота технологии и универсальность.

Способ получения N-замещенных бис[диалкоксифосфорил]ацетамидинов

где R¹=i-С₃Н₇, С₄Н₉; R²=СН₃, С₂Н₅; Х=-N(C₂H₅)₂, -N(С₃Н₇)₂, -N(C₄H₉)₂;
-N(CH₂CH₂)₂O,
заключающийся во взаимодействии С-фосфорилированных ацетамидинов формулы

где R¹=i-С₃Н₇, С₄Н₉;
Х=-N(C₂H₅)₂, -N(С₃Н₇)₂, -N(C₄H₉)₂; -N(CH₂CH₂)₂O,
с натрием с последующим фосфорилированием полученного натриевого производного диалкилхлорфосфатом, выбранным из диметихлорфосфата или диэтилхлорфосфата, в среде диоксана при мольном соотношении С-фосфорилированный ацетамидин : натрий : диалкилхлорфосфат =1:1:1÷1,05 соответственно и температуре 20÷50°С.