Водопоглощающие клеевые композиции и способы их получения и применения
Владельцы патента RU 2416433:
КОРИУМ ИНТЕРНЭШНЛ, ИНК. (US)
ИНСТИТУТ НЕФТЕХИМИЧЕСКОГО СИНТЕЗА ИМЕНИ А.В. ТОПЧИЕВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)
Изобретение относится к медицине. Описана клеевая композиция, которая является водонерастворимой и водопоглощающей, т.е. способной поглощать до 15% мас. воды или более. Композиция состоит из гидрофильного пленкообразующего полимера с по меньшей мере одним линейным сегментом, имеющим множество повторяющихся полярных групп вдоль полимерной главной цепи, комплементарного многофункционального полимера с множеством повторяющихся функциональных групп, которые нековалентно связаны с полярными группами на пленкообразующем полимере, и пластификатора. Также описан способ получения клеевой композиции. Клеевая композиция адгезирует к влажной поверхности и не растворяется и не теряет липкость при поглощении воды. 2 н. и 66 з.п. ф-лы, 27 ил., 23 табл.
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Данная заявка является частичным продолжением заявки на патент США серийный № 10/936887 от 8 сентября 2004 г., которая является частичным продолжением заявки на патент США серийный № 10/359548 от 5 февраля 2003 г., которая является частичным продолжением заявки на патент США серийный №10/137664 от 1 мая 2002 г., которая заявляет приоритет под 35 U.S.C. § 119 (е) предварительной заявки на патент США серийный № 60/288008 от 1 мая 2001 г.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится в общем плане к клеевым композициям и, в частности, относится к водопоглощающим клеевым композициям, состоящим из полимерных смесей. Данное изобретение, кроме того, относится к способам составления рецептур таких композиций, включая способы выбора компонентов для включения в композиции, к способам применения композиций и к продуктам, полученным с композициями. Изобретение находит применение везде, где требуется клеевая композиция, которая адгезирует к влажной поверхности и не растворяется и не теряет липкость при поглощении воды.
Предпосылки создания изобретения
Гидрофильные клеи, в частности гидрофильные клеи, чувствительные к давлению ((КЧД)(“PSA”)), используются в широком ряду коммерчески важных продуктов, включая системы доставки лекарственных веществ к участку действия, повязки на раны, биоэлектроды, системы отбеливания зубов и т.п. Общей отличительной характеристикой гидрофильных КЧД является то, что они обычно адгезируют к влажным подложкам, тогда как традиционные гидрофобные (каучуксодержащие) КЧД обычно теряют свои адгезионные свойства при увлажнении.
Важно быть способным модифицировать адгезионные свойства КЧД в соответствии с заданным применением, так как различные применения могут требовать очень различающиеся профили адгезии. Например, контактирующий с кожей клеевой слой трансдермальной системы доставки лекарственного вещества к участку действия или «наклейка» должен обеспечивать немедленную адгезию после наложения наклейки на кожу и непрерывную адгезию в течение длительного периода доставки лекарственного вещества. В качестве другого примера системы подачи лекарственного вещества для нанесения на влажные поверхности, например слизистую оболочку щеки или зубы, не должны адгезировать к сухим поверхностям, но должны стать липкими при нанесении на гидратированную или увлажненную поверхность. В другом применении клеевые композиции, используемые в повязках на раны, должны стать, по существу, нелипкими после поглощения экссудатов раны, чтобы избежать разрушения ткани при удалении.
Недавно был разработан способ создания адгезионных свойств полимерных композиций, используемых в ряде применений, включая фармацевтические и косметические продукты. Способ основан на новых представлениях о молекулярных механизмах, лежащих в основе адгезионных свойств. См., например, Feldstein et al. (1999) Polym. Mater. Sci. Eng., 81:465-466; Feldstein et al., General approach to the molecular design of hydrophilic pressure-sensitive adhesives, Proceed. 25th Annual Meeting Adhesion Soc. and 2nd World Congress on Adhesion and Relative Phenomena, February, 2002, Orlando, FL, vol.1 (Oral Presentations), p. 292-294; and Chalykh et al. (2002) J. Adhesion 78(8):667-694. Как рассмотрено в вышеуказанных ссылках, адгезия, чувствительная к давлению, является результатом сопряжения двух очевидно несовместимых типов молекулярных структур, и имеется тонкое равновесие между сильной энергией когезионного взаимодействия и улучшенным «свободным объемом».
То есть увеличенный свободный объем в молекулярной структуре полимерной композиции КЧД коррелирует с высокой липкостью, показываемой на макроскопическом уровне, и жидкоподобной текучестью материала КЧД, что, в свою очередь, обеспечивает быстрое образование адгезионной связи. «Энергия когезионного взаимодействия» или «когезионная энергия» определяет когезионную прочность композиции КЧД и обеспечивает потери энергии отслаивания в ходе разрушения клеевого соединения. На основании указанных данных был разработан общий способ получения новых гидрофильных клеев и описан в патенте США №6576712 (Feldstein et al.). В одном варианте данный способ включает физическое смешение неадгезионного гидрофильного высокомолекулярного полимера с относительно низкомолекулярным пластификатором, способным сшивать полимер с помощью водородной связи.
В КЧД молекулярные структуры компонентов определяют когезионную энергию и свободный объем и поэтому определяют адгезионные свойства композиции в целом. Например, в акриловых КЧД сильная энергия когезионного взаимодействия является результатом гидрофобного притяжения между алкильными группами в боковых цепях, тогда как большой свободный объем является результатом либо электростатического отталкивания отрицательно заряженных гидроксильных групп либо значительного числа изоалкил-радикалов в боковых цепях. В синтетических каучуках большой свободный объем получается при введении смол высокого объема низкой плотности, повышающих клейкость. В гидрофильных клеях, когда поливиниллактам с высокой молекулярной массой, например поли(N-винил-2-пирролидон) ((PVP) (ПВП)) или поливинилкапролактон ((PVCap) (ПВКап)), смешивается с олигомером полиэтиленгликоля ((PEG) (ПЭГ)), как описано в патенте США № 6576712, высокая когезионная прочность является результатом взаимодействия путем образования водородных связей между оксо (=О) остатками пирролидонового или капролактонового цикла и концевыми гидроксильными группами ПЭГ-олигомера, тогда как увеличенный свободный объем является результатом пространства между полимерными цепями, обеспеченными ПЭГ-мостиками, и эластичностью ПЭГ-олигомеров.
Соответственно баланс между когезионной энергией и свободным объемом, как описано в патенте США № 6576712, является основной частью, ответственной за адгезионные свойства полимерных материалов. Например, соотношение между когезионной энергией и свободным объемом определяет температуру стеклования Тс(Tg) и модуль упругости Е полимерного материала. Т.е. композиция с высокой когезионной энергией и низким свободным объемом будет иметь как высокую Тс, так и высокий Е.
В сухом состоянии клеевые композиции, описанные в патенте США № 6576712, например смеси высокомолекулярного ПВП и низкомолекулярного ПЭГ, показывают относительно низкую адгезию к сухим поверхностям. Однако адгезия увеличивается, когда поверхность подложки увлажняется или клеевая композиция поглощает воду. Максимальная адгезия смесей ПВП-ПЭГ, описанных в патенте США № 6576712, наблюдается, когда клей содержит 5-10% мас. поглощенной воды (т.е. когда вода составляет примерно 5-10% мас. увлажненной клеевой композиции). Это обычно является случаем, когда клей выдерживается в атмосфере, имеющей 50% относительной влажности ((ОВ)(RH)). В прямом контакте с водой клей растворяется. Поэтому композиции не являются оптимальными в применениях, в которых клеевая композиция аналогично подвергается значительной степени гидратации в процессе использования, поглощая порядка 15% мас. воды или более.
Соответственно в технике имеется потребность в водонерастворимых клеевых композициях, которые хорошо адгезируют к влажным поверхностям даже после поглощения значительного количества воды.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к вышеуказанной потребности в технике и предусматривает водонерастворимую клеевую композицию, которая хорошо адгезирует к влажным поверхностям даже после поглощения значительного количества (например, более 15% мас.) воды. Изобретение также предусматривает способ получения такой водонерастворимой клеевой композиции.
В одном варианте тогда предусматривается способ получения водонерастворимой водопоглощающей клеевой композиции, который содержит комбинирование в условиях, эффективных для образования, по существу, гомогенной смеси:
(а) пленкообразующего гидрофильного полимера, содержащего по меньшей мере один линейный сегмент, содержащий множество повторяющихся полярных групп;
(b) комплементарного многофункционального полимера, содержащего множество повторяющихся функциональных групп вдоль полимерной главной цепи, причем указанные повторяющиеся функциональные группы способны нековалентно соединяться с повторяющимися полярными группами, так что между по меньшей мере одним линейным сегментом и комплементарным многофункциональным полимером образуется лестничный интерполимерный комплекс,
(с) пластификатора, способного пластифицировать пленкообразующий полимер,
где массовая фракция пленкообразующего полимера в смеси является больше массовой фракции либо комплементарного многофункционального полимера либо пластификатора.
В предпочтительном варианте повторяющиеся функциональные группы и повторяющиеся полярные группы являются ионогенными, и ионизирующий агент вводится в смесь с тем, чтобы ионизировать до приблизительно 30% ионогенных групп.
В другом варианте предусматривается водонерастворимая водопоглощающая клеевая композиция, которая содержит смесь:
(а) пленкообразующего гидрофильного полимера, содержащего по меньшей мере один линейный сегмент, содержащий множество повторяющихся полярных групп;
(b) комплементарного многофункционального полимера, содержащего множество повторяющихся функциональных групп вдоль полимерной главной цепи, причем указанные повторяющиеся функциональные группы способны нековалентно соединяться с повторяющимися полярными группами, так что между по меньшей мере одним линейным сегментом и комплементарным многофункциональным полимером образуется лестничный интерполимерный комплекс,
(с) пластификатора, способного пластифицировать пленкообразующий полимер,
где массовая фракция пленкообразующего полимера в смеси является больше массовой фракции либо комплементарного многофункционального полимера либо пластификатора.
Краткое описание чертежей
На Фиг.1 схематически представлен «лестничный» интерполимерный комплекс, образованный при нековалентной ассоциации ПВП и комплементарного многофункционального полимера, содержащего множество повторяющихся протонотдающих функциональных групп вдоль полимерной главной цепи, где нековалентная ассоциация включает образование водородной связи между протонотдающими функциональными группами и оксо-остатками в пирролидоновых циклах. Тогда как образование «каркасоподобного» комплекса (описанного infra и показанного на Фиг.2) приводит к улучшенной когезионной прочности и увеличенному свободному объему, образование лестничного комплекса, как показано на указанной фигуре, сопровождается снижением растворимости, увеличением когезионной прочности и снижением свободного объема. По этой причине полимерная смесь, состоящая из лестничного интерполимерного комплекса, не обеспечивает адгезию.
На Фиг.2 схематически представлен «каркасоподобный» комплекс, образованный при нековалентной ассоциации ПВП и олигомерного ПЭГ, в котором бифункциональный олигомер создает мостик между двумя полимерными цепями, и нековалентная ассоциация включает образование водородной связи между концевыми протонотдающими остатками на ПЭГ и оксо-остатками в пирролидоновых циклах. Комплекс сочетает высокую когезионную прочность (как результат образования водородной связи) с большим свободным объемом (результат длины и эластичности ПЭГ-цепей).
На Фиг.3 схематически показан интерполимерный комплекс, комбинирующий каркасоподобный и лестничный типы сшивания. FFP представляет пленкообразующий полимер, CLC представляет каркасоподобный сшивающий агент, и LLC представляет лестничный сшивающий агент.
На Фиг.4 схематически показана структура интерполимерного комплекса, состоящего из пленкообразующего полимера (FFP) и лестничного сшивающего агента (LLC). Комплекс смешан с пластификатором (Р) и наполнен агентом, повышающим липкость (Т).
На Фиг.5 представлены номинальные кривые «напряжение - деформация» для одноосной вытяжки смеси пленкообразующего полимера Eudragit E-100 с 25% мас. пластификатора ТЭЦ (триэтилцитрата) и лестничного интерполимерного комплекса Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 ([FFP]:[LLC]=10:1), пластифицированного таким же количеством ТЭЦ. Скорость вытяжки составляет 20 мм/мин.
На Фиг.6 показано влияние концентрации пластификатора (ТЭЦ) на кривые «напряжение - деформация» липкости образца смесей пленкообразующего сополимера Eudragit E-100 и лестничного сшивающего агента Eudragit L-100-55 (10:1). Концентрации ТЭЦ указаны на фигуре.
На Фиг.7 показано влияние электростатического лестничного сшивания пленкообразующего полиоснования (Eudragit E-100) поликислотой (Eudragit L-100-55) на кривые «напряжение - деформация» липкости образца.
На Фиг.8 сравнивается влияние пластификатора (ТЭЦ) и агента, повышающего липкость (глицериновый сложный эфир смолы таллового масла), на кривые «напряжение - деформация» липкости образца амфифильных клеев на основе электростатического лестничного комплекса сополимеров Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 (10:1).
На Фиг.9 показано влияние содержания агента, повышающего липкость, на работу адгезионного отслаивания для смесей Eudragit E-100 с 25% мас. АТБЦ.
На Фиг.10 сравнивается влияние двух агентов, повышающих липкость, - Sylvagum RE85K и полиизобутилена ((ПИБ)(PIB)) (Oppanol B-15), на липкость образца смесей Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 (10:1), пластифицированных 25% мас. ТЭЦ.
На Фиг.11 показано влияние адипиновой кислоты на адгезионные свойства смесей Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 с 25% мас. ТЭЦ при различных соотношениях Eudragit E-100: Eudragit L-100-55.
На Фиг.12 представлена кривая потенциометрического титрования 1% водного раствора полиоснования Eudragit E-100 с помощью 0,2 N HCl. Степень ионизации f отложена по верхней оси.
На Фиг.13 представлена кривая потенциометрического титрования 1% водного раствора поликислоты Eudragit L-100-55 с помощью 0,1 N NaOH. Степень ионизации f отложена по верхней оси.
На Фиг.14 показано влияние частичной ионизации пленкообразующего полимера (Eudragit E-100) раствором HCl на липкость амфифильного клея, содержащего 35% мас. пластификатора ТЭЦ.
На Фиг.15 показано влияние частичной ионизации пленкообразующего полимера (раствором HCl) и лестничного сшивающего агента (раствором NaOH) на кривые «напряжение - деформация» липкости образца амфифильных клеев Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55, содержащих 25% мас. пластификатора ТЭЦ.
На Фиг.16 представлены кривые «напряжение - деформация» липкости образца комплекса Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55, содержащего 35% мас. пластификатора ТЭЦ, при 10% ионизации пленкообразующего полимера и лестничного сшивающего агента и комплекса, образованного между частично ионизированными полимерными компонентами при 10% степени ионизации.
На Фиг.17 показано влияние частичной ионизации карбоксильных групп в лестничном сшивающем агенте на кривые «напряжение - деформация» гидрогеля клея ПВП-ПЭГ- Eudragit L-100-55, содержащего 12% мас. поглощенной воды. Степень ионизации (%) показана на фигуре.
На Фиг.18 сравниваются адгезионные свойства интерполимерных комплексов пленкообразующего полимера Eudragit E-100 с лестничными сшивающими агентами различной гидрофильности: Eudragit L-100-55 (пример 9) и Gantrez S-97. Содержание пластификатора ТЭЦ в смесях составляет 25% мас.
На Фиг.19 показано влияние лестничного сшивающего агента (Eudragit L-100-55 или Gantrez S-97) на водопоглощающую способность, выраженную как степень набухания, смесей Eudragit E-100, пластифицированных 25% мас. ТЭЦ.
На Фиг.20 показано влияние природы пластификаторов (ТЭЦ, АТЭЦ, ТБЦ и АТБЦ) на свойства липкости образца комплексов Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55. Концентрация пластификаторов составляет 45% мас.
На Фиг.21 показано влияние природы пластификатора в комплексе Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 на степень набухания рассматриваемых смесей.
На Фиг.22 показано влияние смешения комплексов Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 с ПВП и со смесью ПВП-ПЭГ (2:1) на водопоглощающую способность, выраженную как степень набухания.
На Фиг.23 показано влияние гидрофилизации пластифицированного комплекса Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 на работу адгезионного отслаивания (липкость образца).
На Фиг.24 показаны кривые усилия отслаивания по отношению к сухой и влажной коже человека для акрилового КЧД Gelva, водорастворимого клея на основе каркасоподобного комплекса ПВП-ПЭГ, рассмотренного в патенте США 6576712, гидрофильного клея ПВП-ПЭГ-Eudragit L-100-55 и амфифильного клея на основе лестничного комплекса Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55 (пример 1).
На Фиг.25 представлены кривые «напряжение - деформация» липкости образца для водорастворимого клея ПВП-ПЭГ (36%), рассмотренного в патенте США 6576712, амфифильных клеев, описанных в примере 9 (35% ТЭЦ) и в примере 10 (7% агента, повышающего липкость, 30% ТЭЦ), гидрофильного клея ПВП-ПЭГ-Eudragit L-100-55 при 17% поглощенной воды в сравнении с двумя типами традиционных КЧД: SIS-содержащий DURO-TAK, 34-4230 и акриловый КЧД, выпускаемый фирмой 3М.
На Фиг.26 представлена кинетика in vitro высвобождения сульфата серебра из трех гидрогельных клеевых композиций, используемых в повязках на рану.
На Фиг.27 представлена кинетика in vitro высвобождения фосфата серебра из матрицы повязки на рану на основе лестничного интерполимерного комплекса Eudragit E-100 - Eudragit L-100-55, пластифицированного 25% мас. ТЭЦ.
Подробное описание изобретения
определения и общие представления
Должно быть понятно, что если не указано иное, данное изобретение не ограничивается отдельными полимерами, олигомерами, сшивающими агентами, добавками, способами получения или клеевыми продуктами. Также должно быть понятно, что используемая здесь терминология существует в целях только описания отдельных вариантов и не предназначена быть ограничением.
В описании и формуле настоящего изобретения используется следующая терминология в соответствии с приведенными ниже определениями.
Формы единственного числа с артиклями “a”, “an” и “the” включают множественное число, если контекст явно не указывает на противоположное. Таким образом, ссылка на «гидрофильный полимер» включает не только единственный гидрофильный полимер, но также два или более гидрофильных полимеров, которые могут быть или не могут быть объединены в единой композиции, ссылка на «пластификатор» включает единственный пластификатор, а также два или более пластификаторов, которые могут быть или не могут быть объединены в единой композиции, и т.д.
«Гидрофобный» полимер поглощает только до 1% мас. воды при 100% ОВ, тогда как «гидрофильные» полимеры поглощают не менее 1% мас. воды при 100% ОВ.
«Водонабухаемым» полимером является полимер, который способен поглощать воду в количестве, которое составляет не менее 50% собственного веса. То есть навеска водонабухаемого полимера х г может поглощать не менее 0,5х г воды с обеспечением навески гидратированного полимера не менее 1,5х г при соотношении (по массе) полимер:вода самое большое 3:1.
Термин «сшитая» здесь относится к полимерной композиции, содержащей внутримолекулярные и/или межмолекулярные нековалентные связи. Образование нековалентных связей включает образование водородной связи, образование электростатической связи и образование ионной связи.
Термин «полимер», как использовано здесь, включает как линейные, так и разветвленные полимеры, и гомополимеры, а также сополимеры, причем последние включают все типы сополимерных структур (например, блок-сополимеры, чередующиеся сополимеры, статистические сополимеры и т.д.), а также сополимеры «высокого порядка» (например, терполимеры). Соединениями, которые называются здесь «олигомерами», являются полимеры, имеющие молекулярную массу ниже примерно 1000 Да, предпочтительно, ниже примерно 800 Да.
Термин «водонерастворимый» используется для обозначения полимера, соединения или композиции, чья растворимость в воде, измеренная при 20°C, составляет менее 5% мас., предпочтительно менее 3% мас. и более предпочтительно менее 1% мас. Термин «нерастворимый» используется для обозначения полимера, соединения или композиции, чья растворимость в воде, полярных органических растворителях и возможно, неполярных органических растворителях, измеренная при 20°C, составляет менее 5% мас., предпочтительно менее 3% мас. и более предпочтительно менее 1% мас.
Термин «гидрогель» используется в общепринятом смысле для обозначения водонабухаемых полимерных матриц, которые могут поглощать значительное количество воды с образованием эластичных гелей, где «матрицы» являются трехмерными сетками макромолекул, удерживаемых вместе ковалентными или нековалентными сшивками. При помещении в водную среду сухие гидрогели набухают в степени, обеспечиваемой степенью сшивки.
Термин «гидрогелевая композиция» относится к композиции, которая либо содержит гидрогель либо целиком состоит из гидрогеля. Как таковые «гидрогелевые композиции» охватывают не только гидрогели сами по себе, но также композиции, которые содержат гидрогель и один или более негидрогелевых компонентов или композиций, например гидроколлоиды, которые содержат гидрофильный компонент (который может содержать гидрогель или быть гидрогелем), распределенный в гидрофобной фазе.
Термины «липкость» и «липкая» являются качественными. Однако термины «по существу нелипкая», «слегка липкая» и «липкая», как использовано здесь, могут быть количественными, использующими значения, получаемые в определении PKI-липкости, определении TRBT-липкости или определении КЧД-липкости/ Polyken-пробы (Solutia, Inc.). Термин «по существу нелипкая» используется для обозначения композиции, имеющей значение липкости менее примерно 25 г-см/с, термин «слегка липкая» относится к композиции, имеющей значение липкости в интервале примерно 25-100 г-см/с, и термин «липкая» относится к композиции, имеющей значение липкости не менее 100 г-см/с.
Термин «пластификатор» используется в обычном смысле термина для обозначения относительно низкомолекулярного соединения, которое смешивается с полимером или полимерной смесью и снижает их температуру стеклования и модуль упругости.
Желательно получить водонерастворимые водонабухаемые гидрофильные клеевые полимеры (клеевые гидрогели), которые способны образовывать гомогенные пленки либо при отливке из раствора на слой подложки с последующей сушкой либо при внешнем давлении, либо с помощью экструзии. Пленкообразующая способность требует, чтобы смесь не содержала ковалентные сшивки. Смешение полимеров обеспечивает традиционный путь получения композитных материалов со специально заданными свойствами, такие свойства смеси являются обычно промежуточными между свойствами несмешанных компонентов, когда компоненты являются несмешивающимися или частично смешивающимися. Для того чтобы получить композит, нерастворимый в воде, водонерастворимые материалы обычно смешиваются с водорастворимыми материалами. Когда это делается, однако, часто имеет место фазовое разделение, которое не способствует адгезии. Кроме того, нерастворимость компонентов смеси может препятствовать операции получения смеси, которая часто включает растворение всех компонентов в общем растворителе с последующей отливкой из раствора и сушкой.
Получение полимерных композитных материалов, чьи свойства являются новыми, и нетипичных исходных компонентов требует высокого мастерства разработчика материала. Эта сложная задача может быть решена, если компоненты смеси являются способными к сильному благоприятному взаимодействию друг с другом. Чаще всего таким взаимодействием является образование водородной, электростатической или ионной связи. В данном случае смешение двух или более растворимых полимеров может дать их лестничный комплекс, схематически показанный на Фиг.1, который является набухаемым, но нерастворимым или частично растворимым.
Для того чтобы решить указанные проблемы, данное изобретение рассматривает способ получения водонерастворимых пленкообразующих композиций смешением растворимых полимеров, более конкретно смешением гидрофильных полимеров с комплементарными макромолекулами, которые способны образовать водородную связь, электростатическую связь или ионную связь.
В качестве общих представлений клеевые композиции данного изобретения содержат по меньшей мере пленкообразующий гидрофильный полимер, имеющий по меньшей мере один линейный сегмент с множеством повторяющихся полярных групп на нем, по меньшей мере один комплементарный многофункциональный полимер, который служит как «лестничный» нековалентный сшивающий агент пленкообразующего полимера, и по меньшей мере один пластификатор, совместимый (т.е. смешивающийся) или по меньшей мере частично совместимый как с пленкообразующим полимером, так и с комплементарным многофункциональным полимером. Пленкообразующий полимер присутствует в более высокой концентрации, чем комплементарный многофункциональный полимер, и должна быть эта высокая концентрация, чтобы определить пленкообразующие характеристики. Поэтому хотя могут быть материалы, которые являются подходящими для использования в качестве либо пленкообразующего полимера либо комплементарного многофункционального полимера, их функция определяется количеством компонента в композиции. Если повторяющиеся полярные группы или повторяющиеся функциональные группы являются ионогенными, другим фактором, который регулирует характеристики композитного материала, является степень ионизации или рН смеси.
Например, поликислоты, такие как акрилатные полимеры, несущие карбоксильные протонотдающие функциональные группы, или полиолы, несущие гидроксильные протонотдающие функциональные группы, и протонпринимающие полимеры, такие как поли(N-виниллактамы) или полиамины, являются подходящими для использования в качестве как пленкообразующего полимера, так и комплементарного многофункционального полимера. В композиции, имеющей большее количество акрилатного или другого протонотдающего полимера относительно количества поли(N-виниллактама), акрилатный полимер служит в качестве пленкообразующего полимера, а поли(N-виниллактам) или полиамин, или другой протонпринимающий полимер служит в качестве комплементарного многофункционального полимера, или лестничного сшивающего агента. Аналогично в композиции, имеющей большее количество поли(N-виниллактама) или полиамина относительно количества акрилатного полимера, поли(N-виниллактам) или полиамин служит в качестве пленкообразующего полимера, а акрилатный полимер служит в качестве лестничного сшивающего агента.
Поддержание определенного значения рН в смеси или в предварительной смеси, используемой для обеспечения смеси, обеспечивает дополнительный фактор регулирования характеристик смеси, когда присутствуют один или более ионогенных полимеров. Ионизированные группы способны образовывать ионную связь, но не электростатическую связь или водородную связь. Полностью или частично ионизированные полимеры являются всегда растворимыми в воде, тогда как неионизированные полимеры, как правило, являются нерастворимыми или плохо растворимыми в воде. Следовательно, степень ионизации заметно влияет на растворимость и набухание интерполимерных комплексов, включающих ионогенные полимеры. Кроме того, варьированием значения рН и степени ионизации можно регулировать адгезионные свойства композитных материалов. Действительно, адгезия является результатом определенного баланса между энергией когезионного взаимодействия и свободным объемом. Когда полимерные компоненты несут противоположные заряды, когезия увеличивается. Когда два полимера имеют одинаковый положительный и отрицательный заряд, когезия немедленно подавляется, и свободный объем увеличивается. Кроме того, благодаря электростатическому отталкиванию между функциональными группами идентичного заряда жесткость цепи и свободный объем обычно увеличиваются. Все указанные факторы резко влияют на адгезионные характеристики.
Профиль адгезии водонерастворимых пленкообразующих композиций данного изобретения может быть разработан на основе материалов, соотношения компонентов в композиции, степени ионизации и количества воды в смеси. Лестничный сшивающий агент, его соотношение с количеством пленкообразующего полимера, концентрация пластификатора и степень ионизации выбираются так, чтобы обеспечить желаемый профиль адгезии по отношению к гидратации. Обычно композиции, которые являются относительно слегка сшитыми сравнительно свободными водородными связями и имеют большой свободный объем, обеспечивают начальную липкость в сухом состоянии. Когда степень сшивания и когезионная прочность сетки в интерполимерном комплексе являются выше некоторого критического значения, энергия когезии доминирует над свободным объемом, и такие композиции обычно являются нелипкими в сухом состоянии. Однако когда свободный объем увеличивается в указанной смеси (например, при введении подходящего пластификатора), немедленно появляется адгезия. Поскольку вода является хорошим пластификатором для гидрофильных полимеров, поглощение воды ведет к улучшению адгезии. Поскольку электростатические связи являются значительно сильней, чем водородные связи, когезия в смесях полимеров, несущих карбоксильные группы, является обычно выше, чем в материалах, состоящих из полимеров, имеющих гидроксильные группы. Адгезия в таких смесях появляется с более высокой концентрацией поглощенной воды. Эластичные полимеры обеспечивают более высокую когезию, чем полимеры с жесткими цепями. В качестве примера для смесей поли(винилпирролидона) ((ПВП)(PVP)) в качестве пленкообразующего полимера, когда лестничным сшивающим агентом является жесткоцепочечный сложный эфир целлюлозы, несущий группы ОН, композиция обычно является липкой до контакта с водой (например, с влажной поверхностью), но постепенно теряет липкость, когда композиция поглощает влагу. Когда лестничным сшивающим агентом является акрилатный полимер или сополимер с карбоксильными группами, получается композиция, которая обычно является, по существу, нелипкой до контакта с водой, но которая становится липкой при контакте с влажной поверхностью.
Полимерные компоненты
Пленкообразующий гидрофильный полимер и комплементарный многофункциональный полимер, как отмечено где-либо еще здесь, обычно выбираются из одинаковых классов полимеров и сополимеров, но имеют комплементарные группы вдоль полимерной главной цепи, которые взаимодействуют с образованием нековалентных связей (например, водородных связей, электростатических связей или ионных связей), образуя в результате лестничный комплекс, который является нерастворимым в водных жидкостях, полярных органических растворителях, а также во многих неполярных органических растворителях. По определению здесь полимер, который служит в качестве «пленкообразующего» полимера, составляет фракцию большей массы в смесях и композициях изобретения, чем комплементарный многофункциональный полимер. Обычно гидрофильный пленкообразующий полимер составляет приблизительно 20-95% мас. смесей и композиций изобретения, тогда как комплементарный многофункциональный полимер составляет приблизительно 0,5-40% мас. смесей и композиций изобретения. Обычно, хотя необязательно, пленкообразующий полимер также имеет более высокую молекулярную массу, чем комплементарный многофункциональный полимер. Молекулярная масса пленкообразующего полимера обычно находится в интервале примерно 20000-3000000, предпочтительно в интервале примерно 100000-2000000 и наиболее предпочтительно в интервале примерно 100000-1500000.
Повторяющиеся полярные группы на пленкообразующем полимере и повторяющиеся функциональные группы на комплементарном многофункциональном полимере могут содержать гетероатомы главной цепи, например атом кислорода, либо в простой эфирной (-О-), либо в сложноэфирной (-(СО)-О-) связке, атом азота в аминной (-NH-), иминной (-N=) или амидной (-NH(CO)-) связке, атом серы в простой тиоэфирной (-S-) связке и т.п. Повторяющиеся полярные группы и повторяющиеся функциональные группы могут также содержать боковые группы, например:
гидроксил;
сульфгидрил;
С1-С18-гидрокарбилокси, предпочтительно С1-С8-алкокси;
С2-С18-ацил, предпочтительно С2-С8-ацил (например, С2-С8-алкилкарбонил);
С2-С18-ацилокси, предпочтительно С2-С8-ацилокси (например, С2-С8-алкилкарбонилокси);
С2-С18-гидрокарбилоксикарбонил (-(СО)-О-алкил), предпочтительно С2-С8-алкоксикарбонил (-(СО)-О-алкил);
карбокси (-СООН);
карбоксилато (-СОО-);
карбамоил (-(CO)-NR2, где R представляет собой Н или С1-С18-гидрокарбил, предпочтительно Н или С1-С8-алкил);
циано (-C=N);
изоциано (-N+ =C-);
цианато (-О-C=N);
изоцианато (-О-N+ =C-);
формил (-(СО)-Н);
амино, т.е. -NR1R2, где R1 и R2 независимо выбраны из Н и С1-С18-гидрокарбила, предпочтительно выбраны из Н, С1-С8-алкила и С5-С12-арила, или связаны с образованием необязательно замещенного пяти- или шестизвенного цикла, таким образом включая моно(С1-С8-алкил)замещенный амино, ди(С1-С8-алкил)замещенный амино, моно(С5-С12-арил)замещенный амино и ди(С5-С12-арил)замещенный амино, пиперидинил, пирролидинил и пирролидонил;
четвертичный аммоний, т.е. -[NR3R4R5]+Q-, где R3, R4 и R5 представляют собой С1-С18-гидрокарбил, предпочтительно С1-С8-алкил, и, наиболее предпочтительно С1-С4-алкил, и Q представляет собой отрицательно заряженный противоион, например анион галогена;
С2-С18-алкиламидо, предпочтительно С2-С8-алкиламидо (-NH-(CO)-алкил);
С6-С18-ариламидо, предпочтительно С6-С12-алкиламидо (-NH-(CO)-арил);
нитро (-NO2);
сульфо (-SO2-OH);
сульфонато (-SO2-O-);
С1-С18-гидрокарбилсульфанил, предпочтительно С1-С8-алкилсульфанил (-S-гидрокарбил и -S-алкил соответственно также называются «гидрокарбилтио» и «алкилтио»);
фосфоно (-Р(О)(ОН)2);
фосфонато (-Р(О)(О-)2);
фосфинато (-Р(О)(О-));
фосфо (-РО2);
любой представитель из которых может быть замещен, когда позволяется, например, гидрокарбильными группами и/или дополнительными функциональными группами. Боковые группы могут быть также прямо связаны с атомом в полимерной главной цепи, или они могут быть непрямо связаны через соединительную группу (например, С1-С18-гидрокарбиленовый мостик, такой как С2-С8-алкиленовый мостик). Кроме того, могут иметься два или более типов полярных групп на пленкообразующем полимере (который может иметь гетероатомы главной цепи, а также боковые полярные группы) и два или более типов функциональных групп на комплементарном многофункциональном полимере (снова который может иметь гетероатомы главной цепи, а также боковые полярные группы).
Предпочтительными боковыми группами являются группы, присутствующие на полимерах, которые являются легко синтезируемыми или коммерчески доступными, обычно включающие гидрокси-, С1-С8-алкокси-, карбоксил-, карбоксилато-, сульфо-, сульфонато-, амино-, ди(С1-С8-алкил)замещенная амино-, четвертичный аммоний, пиперидинил-, пирролидинил-, пирролидонил- и фосфоно-группы.
Вообще также предпочтительно, хотя необязательно, что пленкообразующий полимер имеет избыток полярных групп относительно соответствующих функциональных групп на комплементарном многофункциональном полимере, так что при условии, что полярные группы и функциональные группы являются ионогенными, лестничный комплекс может легко ионизироваться в присутствии ионизирующего агента, например кислоты или основания. Обычно ионизируется от 0 до примерно 30% ионогенных групп, присутствующих на пленкообразующем полимере, предпочтительно примерно 5-10%. Степень ионизации может регулироваться введением подходящего ионизирующего агента, например кислоты или основания.
Специалисты в данной области техники заметят, что фактически любые полимеры, отвечающие вышеуказанным критериям, могут использоваться здесь. Подходящие полимеры включают (но не ограничиваясь этим) следующее:
поли(N-виниллактамы), такие как поли(винилпирролидон), поли(винил-2-валеролактам) и поли(N-винил-2-капролактам);
поливиниловые спирты, включая поливиниловый спирт сам по себе и поливинилфенол;
полиакриламиды, такие как поли(N-метакриламид), поли(N,N-диметилакриламид), поли(N-изопропилакриламид) (PNIPAM), поли-(N-винилакриламид) и другие поли(N-алкилакриламиды) и поли(N-алкенилакриламиды),
поли(алкиленоксиды), такие как полиэтиленоксид ((РЕО) (ПЭО)) и полоксамеры (т.е. сополимеры этиленоксида и пропиленоксида);
поли(оксиэтилированные) спирты, такие как поли(оксиэтилированный) глицерин, поли(оксиэтилированный) сорбит и поли(оксиэтилированная) глюкоза;
полилактид и поли(лактид-со-гликолид);
поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), поли(малеиновая кислота), полифумаровая кислота, альгиновая кислота и поли(сульфокислоты);
поли(виниламины);
поли(алкиленимины);
сложные эфиры целлюлозы и другие производные целлюлозы, включая карбоксиметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы, ацетатпропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, диацетат целлюлозы, фталат целлюлозы, пропионат целлюлозы, пропионатбутират целлюлозы, триацетат целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу; и
акрилатные и метакрилатные полимеры и сополимеры, включая поли(диалкиламиноалкилакрилаты), поли(диалкиламиноалкилметакрилаты), поли(гидроксиалкилакрилаты), такие как поли(гидроксиэтилакрилат), и поли(гидроксиалкилметакрилаты), такие как поли(гидроксиэтилметакрилат) (PolyHEMA). Предпочтительными акрилатными полимерами являются акрилатные сополимеры под торговой маркой “Eudragit” от фирмы Rohm Pharma (Германия). Eudragit сополимеры серий E, L, S, RL, RS, NE являются доступными как растворенные в органическом растворителе, в водной дисперсии или как сухой порошок. Предпочтительными акрилатными полимерами являются сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, такие как полимеры серий Eudragit L и Eudragit S. Особенно предпочтительными такими полимерами являются Eudragit L-30D-55 и Eudragit L-100-55 (последний сополимер представляет собой высушенную распылением форму Eudragit L-30D-55, который может быть восстановлен водой). Молекулярная масса сополимера Eudragit L-30D-55 и Eudragit L-100-55 составляет приблизительно 135000 Да с отношением свободных карбоксильных групп к сложным эфирным группам приблизительно 1:1. Сополимер обычно является нерастворимым в водных жидкостях, имеющих рН ниже 5,5. Другим особенно подходящим сополимером метакриловой кислоты и метилметакрилата является Eudragit S-100, который отличается от Eudragit L-30D-55 тем, что отношение свободных карбоксильных групп к сложным эфирным группам составляет приблизительно 1:2. Eudragit S-100 является нерастворимым при рН ниже 5,5, но подобно Eudragit L-30D-55 является плохо растворимым в водных жидкостях, имеющих рН в интервале 5,5-7,0. Данный сополимер является растворимым при рН 7,0 и выше. Может также использоваться Eudragit L-100, который имеет рН-зависимый профиль растворимости между растворимостью Eudragit L-30D-55 и Eudragit L-100, поскольку он является нерастворимым при рН ниже 6,0. Специалисты в данной области техники заметят, что Eudragit L-30D-55, L-100-55, L-100, S-100 могут быть заменены другими подходящими полимерами, имеющими подобные характеристики рН-зависимой растворимости. Другие предпочтительные Eudragit полимеры являются катионными, такие как полимеры серий Eudragit E, RS и RL. Eudragit Е100 и ЕРО являются катионными сополимерами диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных метакрилатов (например, метилметакрилата), тогда как полимеры Eudragit RS и Eudragit RL являются аналогичными полимерами, состоящими из нейтральных эфиров метакриловой кислоты и небольшой пропорции триметиламмониоэтилметакрилата.
Как заметят специалисты в данной области техники, здесь могут также использоваться сополимеры любых вышеуказанных соединений.
Пластификаторы
Подходящие пластификаторы и мягчители включают (путем иллюстрации, но не ограничения): алкил- и арилфосфаты, такие как трибутилфосфат, триоктилфосфат, трикрезилфосфат и трифенилфосфат; алкилцитраты и цитратные сложные эфиры, такие как триметилцитрат, триэтилцитрат и ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат и ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат и тригексилцитрат; алкилглицероляты; алкилгликоляты; диалкиладипинаты, такие как диоктиладипинат (ДOA; также называемый как бис-(2-этилгексил)адипинат), диэтиладипинат, ди-(2-метилэтил)адипинат и дигексиладипинат; диалкилфталаты, дициклоалкилфталаты, диарилфталаты и смешанные алкиларилфталаты, включая эфиры фталевой кислоты, как представлено диметилфталатом, диэтилфталатом, дипропилфталатом, дибутилфталатом, ди-(2-этилгексил)фталатом, диизопропилфталатом, диамилфталатом и дикаприлфталатом; диалкилсебацинаты, такие как диэтилсебацинат, дипропилсебацинат, дибутилсебацинат и динонилсебацинат; диалкилсукцинаты, такие как диэтилсукцинат и дибутилсукцинат; диалкилтартраты, такие как диэтилтартрат и дибутилтартрат; сложные эфиры гликоля и сложные эфиры глицерина, такие как глицериндиацетат, глицеринтриацетат (триацетин), глицеринмонолактатдиацетат, метилфталилэтилгликолят, бутилфталилбутилгликолят, этиленгликольдиацетат, этиленгликольдибутират, триэтиленгликольдиацетат, триэтиленгликольдибутират и триэтиленгликольдипропионат; гидрофильные поверхностно-активные вещества, предпочтительно гидрофильные неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как, например, неполные эфиры сахаров жирных кислот, полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот, простые полиэтиленгликолевые эфиры жирных спиртов и полиэтиленгликольсорбитановые эфиры жирных кислот, а также неионогенные поверхностно-активные вещества, такие этилцеллозольв; низшие спирты от этилового до октилового; сорбит; эфиры винной кислоты, такие как дибутилтартрат; и их смеси.
Предпочтительным пластификатором для использования в связи с настоящим изобретением является бифункциональный олигомер, который является «комплементарным» к пленкообразующему полимеру, как описано в патенте США № 6576712 (Feldstein et al.), указываемом здесь ранее. Предпочтительно комплементарный олигомер имеет концевые гидроксильные группы, аминогруппы или карбоксильные группы. Олигомер обычно имеет температуру стеклования Тс (Tg) в интервале от примерно -100°C до примерно -30°C и температуру плавления Тпл (Тm) ниже примерно 20°C. Олигомер также может быть аморфным. Разность между значением Тс пленкообразующего полимера и значением Тс комплементарного олигомера составляет предпочтительно более примерно 50°C, более предпочтительно более примерно 100°C и наиболее предпочтительно в интервале от примерно 150°C до примерно 300°C. Обычно олигомер имеет молекулярную массу в интервале от примерно 45 до примерно 800, предпочтительно в интервале от примерно 45 до примерно 600. Примеры подходящих олигомеров включают (но не ограничиваясь этим) низкомолекулярные многоатомные спирты (например, глицерин), олигоалкиленгликоли, такие как этиленгликоль и пропиленгликоль, эфироспирты (например, простые гликольэфиры), алкандиолы от бутандиола до октандиола, включая производные с концевыми карбоксильными группами и аминогруппами полиалкиленгликолей. Предпочтительными здесь являются полиалкиленгликоли, необязательно, с концевыми карбоксильными группами, и полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу в интервале примерно 300-600, является оптимальным комплементарным олигомером.
Композиции настоящего изобретения могут также включать два или более пластификаторов в комбинации, например, триэтилцитрат и трибутилцитрат, триэтилцитрат и полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 400 и диоктилфталат и т.д.
Типичные композиции
Иллюстративная композиция включает поли(N-винил-2-пирролидон) ((PVP)(ПВП)) в качестве пленкообразующего полимера и полиэтиленгликоль ((PEG)(ПЭГ)) в качестве каркасоподобного нековалентного сшивающего агента. Смешение клеевой ПВП-ПЭГ смеси с лестничным нековалентным сшивающим агентом, который является умеренно гидрофильным или водонерастворимым полимером, дает снижение гидрофильности смеси и скорости растворения. Для того чтобы дополнительно снизить скорость растворения или получить нерастворимые смеси, ПВП-ПЭГ смесь может быть смешана с полимерами, которые несут комплементарные (по отношению к ПВП) реакционные функциональные группы в их повторяющихся звеньях. Поскольку ПВП содержит протонпринимающие карбонильные группы в своих повторяющихся звеньях, комплементарными функциональными группами являются предпочтительно протонотдающие гидроксильные или карбоксильные группы. Таким образом, для использования с ПВП и ПЭГ подходящими лестничными нековалентными сшивающими агентами являются длинноцепочечные полимеры, такие как поливиниловые спирты, полиакриловые кислоты, полиметакриловые кислоты, их гомополимеры и сополимеры, а также сульфокислота и альгиновая кислота.
Другая иллюстративная композиция использует сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата в качестве лестничного нековалентного сшивающего агента с ПВП/ПЭГ, указанными выше. Данная композиция используется для облегчения понимания принципов данного изобретения.
ПВП-ПЭГ комплекс сочетает высокую когезионную прочность (благодаря образованию Н-связи между ПВП и ПЭГ) с большим свободным объемом (обусловленным значительной длиной и эластичностью ПЭГ-цепей). Для того чтобы подчеркнуть увеличенный свободный объем ПВП-ПЭГ смеси, данный тип структуры комплекса определяется как «каркасоподобная» структура (см. фиг.1). Каркасоподобная структура комплекса является результатом расположения реакционных функциональных групп на обоих концах коротких ПЭГ-цепей. Когда лестничный нековалентный сшивающий агент содержит реакционные функциональные группы в повторяющихся звеньях главной цепи, получаемый комплекс имеет так называемую «лестничную» структуру (см. фиг.2). Лестничный тип интерполимерного комплекса был впервые описан в работе Kabanob et al. (1979), Vysokomol. Soed., 21 (A): 243-281. Хотя образование каркасоподобного комплекса дает увеличенные когезионную прочность и свободный объем (что определяет адгезионные свойства ПВП-ПЭГ смесей), образование лестничного комплекса, показанного на фиг.2, сопровождается потерей растворимости смеси и увеличением когезионной прочности, сопряженным со снижением свободного объема. По этой причине структура лестничного комплекса не обеспечивает адгезию.
Благодаря уменьшению свободного объема и увеличению когезионной энергии смесь ПВП-ПЭГ, смешанная с длинноцепочечным полимером, дающим лестничный комплекс с ПВП, не обеспечивает начальную липкость или обеспечивает незначительную начальную липкость. Однако когда нелипкая ПВП-ПЭГ смесь с длинноцепочечным полимером пластифицируется водой, температура стеклования смеси сдвигается к более низким значениям, которые являются типичными характеристиками клеев, чувствительных к давлению, и появляется адгезия.
Имеются некоторые предпочтительные комбинации компонентов в клеевой композиции. Например, когда пленкообразующим полимером является поли(N-виниллактам), такой как поли(N-винилпирролидон) или поли(N-винилкапролактам), лестничным сшивающим агентом является предпочтительно поли(диалкиламиноакрилат), поли(диалкиламиноалкилметакрилат), полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, поливиниловый спирт, поли(гидроксиалкилакрилат) или поли(гидроксиалкилметакрилат), такой как поли(гидроксиэтилметакрилат).
Аналогично когда пленкообразующим полимером является поли(диалкиламиноалкилакрилат), поли(диалкиламиноалкилметакрилат), полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, полималеиновая кислота, поливиниловый спирт, поливинилфенол или поли(гидроксиалкилакрилат), такой как поли(гидроксиэтилметакрилат), лестничным сшивающим агентом является предпочтительно поли(диалкиламиноалкилакрилат), поли(диалкиламиноалкилметакрилат), поли(N-виниллактам), такой как поли(N-винилпирролидон) или поли(N-винилкапролактам), а также сополимер поли(N-диалкиламиноалкилакрилата) с алкилакрилатным, полиэтиленоксидным, метакрилатным или этакрилатным мономерами или сополимер поли(N-диалкиламиноалкилметакрилата) с алкилакрилатным, метакрилатным или этакрилатным мономерами.
Для любой из вышеуказанных комбинаций предпочтительным каркасоподобным сшивающим агентом является олигомерный алкиленгликоль, содержащий примерно 1-20 алкиленоксидных звеньев в своей цепи, такой как поли(этиленгликоль) с карбоксильным окончанием или многоатомные спирты.
Другие примеры подходящих смесей показаны в следующей таблице:
| Пенкообразующий полимер | Лестничный сшивающий агент | Каркасоподобный сшивающий агент |
| ПВКап | Eudragit L 100, ПАК, ПМК, ПВС, поливинилфенол и PolyHEMA | ПЭГ или ПЭГ c карбоксильным окончанием |
| PNIPAM | Eudragit L 100, L100-55, S-100, ПАК, ПМК, альгиновая кислота, ПВС и PolyHEMA | ПЭГ или ПЭГ с карбоксильным окончанием |
| Полиэтиленоксид | Eudragit L 100, L100-55, S-100, ПАК, ПМК, альгиновая кислота, GANTREZ ES-225, GANTREZ ES-425, поливинилфенол | Пропиленгликоль, глицерин, ПЭГ, ПЭГ-дикислота |
| ПАК, ПМК | Eudragit Е- 100* и поливиниламин | ПЭГ |
| Eudragit Е-100* | ПАК, ПМК, Eudragit L 100, L 100-55, S 100 и альгиновая кислота | ПЭГ с карбоксильным окончанием, ди- и многовалентые кислоты** |
|
* Eudragit Е-100 представляет собой сополимер 2-диметил-аминоэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата 2:1:1, коммерчески доступный от фирмы Rohm Pharma Polemers. ** Как описано в патенте США № 6576712. |
Для иллюстрации используемого здесь подхода в качестве типичного примера используют смесь ПВП-ПЭГ-Eudragit, хотя подход является общим и может быть легко воспроизведен с использованием других водорастворимых полимеров.
Свойства клеевых полимеров оцениваются и приводятся в примерах. Было установлено, что поведение указанных полимерных смесей является типичным для ковалентно сшитых полимеров. Однако в противоположность ковалентно сшитым системам тройные полимерные смеси, комбинирующие каркасоподобные и лестничные нековалентные сшивающие агенты, могут быть легко получены с использованием прямого способа и, кроме того, обеспечивают пленкообразующие свойства, которые являются недостижимыми при использовании химически сшитых полимеров.
Добавки
Клеевые композиции данного изобретения могут также включать одну или более традиционных добавок, которые могут комбинироваться с полимерами и пластификаторами в процессе составления рецептуры клея или могут быть введены после. Необязательные добавки включают (без ограничения) наполнители, агенты регулирования рН, ионизирующие агенты, добавки, улучшающие липкость, добавки, снижающие липкость, электролиты, бактерицидные добавки, антиоксиданты, консерванты, красители, ароматизирующие вещества и их комбинации. В некоторых вариантах композиции настоящего изобретения могут также включать фармакологически активный агент или косметический активный агент. Например, трансдермальные, через слизистую оболочку и локальные системы подачи лекарственных веществ, в которых клеевая композиция изобретения служит в качестве резервуара лекарства и/или клеевого слоя, могут иметь рецептуру для подачи специального фармакологически активного агента. Косметические продукты, такие как отбеливающие зубы гели и ленты, могут иметь рецептуру для подачи одного или более зубоотбеливающих средств. Примеры таких продуктов описаны в находящейся на рассмотрении заявке на патент США серийный № 10/936887 (Feldstein et al.) «Способ получения полимерных клеевых композиций, использующих механизм взаимодействия между полимерными компонентами», поданной 8 сентября 2004 г., и в заявке на патент США серийный № 60/638835 (Singh et al.) «Системы и рецептуры отбеливания зубов с поддерживаемым высвобождением», поданной 21 декабря 2004 г., содержание которых приводится здесь в качестве ссылки.
Поглощающие наполнители могут преимущественно вводиться для регулирования степени гидратации, когда клей находится на коже или другой поверхности тела человека. Такие наполнители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, тальк, лактозу, каолин, маннит, коллоидальный диоксид кремния, оксид алюминия, оксид цинка, оксид титана, силикат магния, алюмосиликат магния, гидрофобный крахмал, сульфат кальция, стеарат кальция, фосфат кальция, дигидрат фосфата кальция, тканые и нетканые бумажные и хлопковые материалы. Другие подходящие наполнители являются инертными, т.е., по существу, непоглощающими, и включают, например, полиэтилены, полипропилены, полиуретанполиэфирамидные сополимеры, сложные полиэфиры и сложнополиэфирные сополимеры, найлон и вискозу. Предпочтительным наполнителем является коллоидальный диоксид кремния, например торговая марка Cab-O-Sil (Cabot Corporation, Бостон, Массачусетс).
Соединения, используемые в качестве регуляторов рН, включают (но не ограничиваясь этим) глицериновые буферы, фосфатные буферы и (лимонная кислота)-фосфатные буферы. Буферные системы используются для обеспечения, например, того, что рН композиции изобретения является совместимым с рН индивидуальной поверхности тела человека.
Ионизирующие агенты также используются для придания желаемой степени ионизации интерполимерному комплексу в клеевых композициях данного изобретения. Подходящими ионизирующими агентами являются кислоты и основания в зависимости от ионизируемой группы. Кислоты и основания могут быть неорганическими (хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат аммония и т.д.) или органическими (уксусная кислота, малеиновая кислота, триэтиламин, этаноламин и т.д.).
Вещества, улучшающие липкость, также могут быть включены для улучшения адгезионных и липких свойств композиций изобретения. Механизм улучшения липкости обусловлен большим размером и гидрофобным характером молекул вещества, улучшающего липкость. Типичные материалы, улучшающие липкость, включают липкие каучуки, такие как полиизобутилен, полибутадиен, бутилкаучук, сополимеры полистирол-изопрен, сополимеры полистирол-бутадиен и неопрен (полихлоропрен). Другими примерами подходящих веществ, улучшающих липкость, здесь являются вещества, улучшающие липкость, которые традиционно используются с клеями, чувствительными к давлению, например канифоли, сложные эфиры канифоли, политерпены и гидрированные ароматические смолы. В тех вариантах, где адгезия должна быть снижена или исключена, могут также использоваться вещества, снижающие липкость. Подходящие вещества, снижающие липкость, включают сшитый поли(винилпирролидон), силикагель, бентониты и т.д.
Предпочтительными загустителями здесь являются природные соединения или их производные, которые включают (путем примера): коллаген, галактоманнан, крахмалы, производные и гидролизаты крахмала, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, коллоидальные кремневые кислоты и сахара, такие как лактоза, сахароза, фруктоза и глюкоза. Могут также использоваться синтетические загустители, такие как поливиниловый спирт, сополимеры винилпирролидон-винилацетат, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.
Композиции данного изобретения могут становиться электропроводящими для использования в биомедицинских электродах и других областях электротерапии, т.е. для присоединения электрода или другого электропроводящего элемента к поверхности тела человека. Например, композиция может использоваться для присоединения электрода стимулирования чрескожного нерва, электрохирургического обратимого электрода или ЭКГ-электрода к коже или ткани слизистой оболочки пациента. Указанные применения включают модификацию композиции с тем, чтобы она содержала проводящие частицы. Подходящими проводящими частицами являются ионопроводящие электролиты, особенно те, которые обычно используются для получения проводящих клеев, используемых для нанесения на кожу или другую поверхность тела человека, и включают ионизируемые неорганические соли, органические соединения или комбинации тех и других. Примеры ионопроводящих электролитов включают (но не ограничиваясь этим) сульфат аммония, ацетат аммония, моноэтаноламинацетат, диэтаноламинацетат, лактат натрия, цитрат натрия, ацетат магния, сульфат магния, ацетат натрия, хлорид кальция, хлорид магния, сульфат кальция, хлорид лития, перхлорат лития, цитрат натрия и хлорид калия, и редокс-пары, такие как смесь солей, содержащих трехвалентное и двухвалентное железо, таких как сульфонаты и глюконаты. Предпочтительными солями являются хлорид калия, хлорид натрия, сульфат магния и ацетат магния, и хлорид калия является наиболее предпочтительным для ЭКГ-применений. Хотя фактически любое количество электролита может присутствовать в клеевых композициях изобретения, предпочтительно чтобы любой электролит присутствовал в концентрации в интервале примерно 0,1-15% мас. от массы гидрогелевой композиции. Методика, описанная в патенте США № 5845558 (Nielsen et al.) для изготовления биомедицинских электродов, может быть применена с гидрогелевыми композициями данного изобретения, и описание данного патента приводится для сравнения относительно деталей изготовления. Как отметят специалисты в данной области техники, могут также использоваться другие подходящие методики изготовления.
В композиции данного изобретения также могут быть введены бактерицидные добавки. Бактерицидные добавки действуют по разрушению микробов, предотвращению их болезнетворного действия и/или замедлению их роста. Желательные свойства бактерицидных добавок включают (но не ограничиваясь этим): (1) способность инактивировать бактерии, вирусы и грибки, (2) способность быть эффективными в минуты нанесения и длительно после начального нанесения, (3) стоимость, (4) совместимость с другими компонентами композиции, (5) стабильность при температуре окружающей среды и (6) отсутствие токсичности.
Антиоксиданты могут быть введены в композиции данного изобретения вместо или в дополнение к любой бактерицидной добавке (добавкам). Антиоксиданты представляют собой вещества, которые ингибируют окисление, и таким образом предотвращают разрушение препаратов при окислении. Подходящие антиоксиданты включают (путем примера и без ограничения) аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфористую кислоту, монотиоглицерин, аскорбат натрия, натрийформальдегидсульфоксилат и натрийметабисульфит и другие вещества, известные специалистам в данной области техники. Другие подходящие антиоксиданты включают, например, витамин С, бутилированный гидрокситолуол ((ВНТ)(БГТ)), бутилированный гидроксианизол ((ВНА)(БГА)), бисульфит натрия, витамин Е и его производные, пропилгаллат, сульфитные производные и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Другие консерванты, которые могут быть введены в композиции настоящего изобретения, включают (путем примера) пара-хлоро-мета-крезол, фенилэтиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, хлорбутанол, метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, бензалконийхлорид, цетилпиридинийхлорид, хлорогексидиндиацетат или -глюконат, этанол и пропиленгликоль.
Необходимо отметить, что поскольку клеевые композиции данного изобретения используются в различных областях, желательность или необходимость в некоторых добавках может различаться в зависимости от предназначенного использования. Применения, в которых используются клеевые композиции данного изобретения, включают, например: системы подачи лекарственных веществ к участку использования; повязки на раны; проводящие гидрогели; подкладки, ослабляющие давление, для наложения на кожу, включая подпяточники, подушечки для подкладывания под локоть, колено, голень, предплечье, запястье, палец руки, мозоль, костную мозоль, волдырь, большой палец стопы и палец стопы, каждая из которых может включать активные вещества; внутриротовые применения, такие как ленты для отбеливания зубов, пленки-освежители полости рта и средства для ухода за полостью рта для лечения фарингита, язв в полости рта, гингивитов, периодонтальных и ротовых инфекций, периодонтальных повреждений или кариеса или разрушений зубов; клеи для прикрепления медицинских устройств, диагностических систем и других устройств к поверхности тела человека; герметики для стома-устройств, протезов и лицевых масок; материалы, поглощающие звук, вибрацию и удар; носители в косметических средствах и в косметических гелевых средствах; и многие другие применения, известные или легко устанавливаемые специалистами в данной области техники, или пока еще неизвестные.
Способы получения
Свойства композиций настоящего изобретения легко регулируются регулированием одного или более параметров в процессе получения. Например, адгезионная прочность композиции может быть увеличена, снижена или исключена в процессе получения при варьировании типа и/или количества различных компонентов или при изменении способа получения. Должно быть также отмечено, что композиции, полученные с использованием традиционного способа экструзии расплава (хотя необязательно), показывают до некоторой степени отличающиеся свойства по отношению к композициям, полученным с использованием технологии отливки из раствора; например, экструзия расплава обычно больше используется для получения клеевых композиций, имеющих более низкую липкость, чем соответствующие клеевые композиции, получаемые с использованием отливки из раствора.
Композиции, описанные здесь, являются обычно экструдируемыми из расплава и таким образом могут быть получены с использованием способа простого смешения и экструдирования. Компоненты композиции взвешивают и затем смешивают с использование смесителей Brabender и Baker Perkins Blender обычно (хотя необязательно) при повышенной температуре, например, примерно 90-170°C, обычно 100-140°C. При необходимости могут вводиться растворители или вода. Полученная композиция может быть экструдирована с использованием одношнекового или двухшнекового экструдера или гранулирована. Альтернативно отдельные компоненты могут быть одновременно расплавлены и затем смешаны перед экструзией. Композиция может быть экструдирована с желательной толщиной непосредственно на подходящую подложку или основной элемент. Композиция может быть также сначала экструдирована и затем припрессована к основному элементу или ламинирована с основным элементом. Также может быть включена высвобождающаяся проставка. Толщина получаемой пленки для большинства целей находится в интервале от примерно 0,050 до 0,80 мм, обычно в интервале примерно 0,37-0,47 мм.
Альтернативно композиции могут быть получены отливкой из раствора при смешении компонентов в подходящем растворителе, например летучем растворителе, таком как этилацетат, или низшие алканолы (например, этанол, изопропиловый спирт и т.д.) являются особенно предпочтительными при концентрации обычно в интервале примерно 35-60% масс./об. Раствор отливают на подложку, основной элемент или высвобождающуюся проставку, как указано выше. Как смешение, так и отливку предпочтительно выполняют при температуре окружающей среды. Материал, покрытый пленкой, затем спекают при температуре в интервале примерно 80-100°C, оптимально около 90°C, в течение периода времени примерно от 1 до 4 ч, оптимально около 2 ч.
При выборе компонентов для введения в клеевую композицию данного изобретения сначала выбирают гидрофильный пленкообразующий полимер. Затем выбирают комплементарный многофункциональный полимер с повторяющимися функциональными группами, способными образовать нековалентную связь с повторяющимися полярными группами по меньшей мере в одном линейном сегменте гидрофильного полимера. Комплементарный многофункциональный полимер служит в качестве «лестничного» нековалентного сшивающего агента, где нековалентное соединение с пленкообразующим полимером приводит к образованию лестничного интерполимерного комплекса. Затем выбирают пластификатор, которым, как уже отмечено здесь, является бифункциональный линейный олигомер, способный образовывать мостик между полярной группой на одной цепи пленкообразующего полимера и полярной группой на второй цепи пленкообразующего полимера, с образованием в результате «каркасоподобного» сшитого комплекса. Количество пленкообразующего полимера превышает количество комплементарного многофункционального полимера, а также превышает количество бифункционального линейного олигомера.
Необязательные добавки, включая фармакологически активные вещества и косметические средства, могут быть комбинированы с полимерами и олигомером в процессе получения клея. Альтернативно добавка может быть введена после смешения компонентов и получения композиции. Один способ наполнения композиции активным веществом включает обеспечение слоя композиции на подложке, покрытие слоя раствором активного вещества, помещение высвобождающейся проставки поверх слоя активного вещества и обеспечение поглощения активного вещества композицией.
В композиции настоящего изобретения могут быть включены любые природные или синтетические ароматизаторы, такие как ароматизаторы, описанные в Chemicals Used in Food Proctssing, Pub. # 1274, National Academy of Sciences, pages 63-258. Подходящие ароматизаторы включают винтергрен, мяту перечную, мяту кудрявую, ментол, фруктовые ароматизаторы, ваниль, корицу, душистые масла (масло гвоздики) и живицы, как известно в технике, а также их комбинации. Используемое количество ароматизатора является обычно предметом предпочтения, подчиненным таким факторам, как тип ароматизатора, индивидуальный ароматизатор и желаемая сила.
Экспериментальная часть
Следующие примеры приведены с тем, чтобы обеспечить специалистов в данной области техники полным раскрытием и описанием того, как получать клеевые композиции данного изобретения, и не предназначены ограничивать объем того, что авторы изобретения рассматривают в качестве изобретения. Предприняты усилия по обеспечению точности в отношении чисел (например, количества, температуры и т.д.), но некоторые ошибки и отклонения должны быть вычислены. Если не указано иное, части представляют собой части по массе, температура дается в градусах Цельсия (°C), и давление является равным или около атмосферного.
Сокращения, используемые в примерах, представляют собой следующее:
АК: адипиновая кислота (АА) (Aldrich).
АТБЦ: ацетилтрибутилцитрат (АТВС) (Rohm America Inc.).
ATЭЦ: ацетилтриэтилцитрат (АТЕС) (Rohm America Inc.).
Cab-O-Sil M5: синтетический диоксид кремния, поставляемый фирмой Cabot Corporation в форме тонкоизмельченного порошка.
Carbopol 974: химически сшитая полиакриловая кислота (фирма Noveon, Inc.).
Eudragit E-100: N-диметиламиноэтилметакрилатный сополимер (Rohm America Inc.).
Eudragit L-100-55: сополимер метакриловой кислоты (Rohm America Inc.).
Eudragit L-100: сополимер метакриловой кислоты (Rohm America Inc.).
Eudragit S-100: сополимер метакриловой кислоты (Rohm America Inc.).
Gantrez ES-425: сополимер (монобутиловый эфир малеиновой кислоты) - (метилвиниловый эфир) (ISP).
Gantrez S-97: сополимер (малеиновая кислота)-(метилвиниловый эфир) (ISP).
ГПЦ: гидроксипропилцеллюлоза (HPC).
ФГОПЦ: фталат гидроксипропилцеллюлозы (НРМСР).
Kollidon CLM: физически сшитый поливинилпирролидон, поставляемый фирмой BASF в форме тонкоизмельченного порошка.
Oppanol B-15: полиизобутилен (PIB) (ПИБ), Mw= 75000 г/моль (BASF).
ПВП K90: поливинилпирролидон (PVP) Kollidon 90F (BASF).
ПВП K30: поливинилпирролидон (PVP) Kollidon 30F (BASF).
ПЭГ 400: полиэтиленгликоль (PEG) 400.
Sylvagum RE 85K: сложный глицериновый эфир канифоли таллового масла (Arizona Chemical).
ТБЦ: трибутилцитрат (ТBC) (Rohm America Inc.).
ТЭЦ: триэтилцитрат (ТEC) (Rohm America Inc.).
Пример 1
Получение и свойства клеевых композиций на основе лестничных интерполимерных комплексов
В настоящем примере в качестве пленкообразующего полимера используется Eudragit E-100, который представляет собой сополимер 2-диметиламиноэтилметакрилата (DMAEMA), бутилметакрилата и метилметакрилата (2:1:1). Мономерные звенья DMAEMA способны образовывать электростатические связи с карбоксильными группами в лестничном сшивающем агенте Eudragit L 100-55 и Eudragit S-100 (сополимер метакриловой кислоты с метилметакрилатом, 1:2). Таким образом, указанные смеси представляют собой тройные смеси двух сортов полимеров Eudragit (E-100 и L-100-55 или S-100) c подходящими пластификаторами гидрофобных звеньев в Eudragit, такими как трибутилцитрат (ТБЦ), триэтилцитрат (ТЭЦ), ацетилтрибутилцитрат (АТБЦ)) и ацетилтриэтилцитрат (АТЭЦ) (см. схему на Фиг.4).
| Образец | Состав смеси,% мас. | Фракция золя,% | Степень набухания | ||
| Пленкообразующий полимер Eudragit Е-100 | Лестничный сшивающий агент: Eudragit L 100-55 или S-100 | Каркасоподобный сшивающий агент | |||
| 1a | 68 | L 100-55 7 |
ПЭГ-400 25 |
25,5 | 2,75 |
| 1b | 68 | L 100-55 7 |
ТБЦ 25 |
15,06 | 2,45 |
| 1c | 68 | L 100-55 7 |
ТЭЦ 25 |
18,62 | 2,64 |
| 1d | 68 | S-100 7 |
ТЭЦ 25 |
19,67 | 1,15 |
| 1e | 62,5 | L 100-55 12,5 |
ТЭЦ 25 |
27,86 | 3,31 |
| 1f | 62,5 | S-100 12,5 |
ТЭЦ 25 |
26,88 | 4,43 |
Получение пленок
Требуемые количества ТЭЦ, Eudragit Е-100 и Eudragit L 100-55, как указано в таблице примера 1, растворяют в этаноле при интенсивном перемешивании. Во всех случаях массовое отношение этанол/ Eudragit Е-100 составляет 7/3. Смесь перемешивают в течение 2 ч с получением гомогенного раствора. Раствор хранят в течение 5 ч, чтобы позволить рассеяться воздушным пузырям. Полимерные пленки получают отливкой из раствора на ПЭТФ основу с последующей сушкой при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Получают пленки толщиной 0,20±0,04 мм.
Механические и адгезионные свойства пленок Eudragit Е-100 / Eudragit L 100-55 / ТЭЦ определяют при испытании на прочность и липкость образца, как указано выше. Значения максимального напряжения и максимальной работы клеевого отслаивания для испытанных пленок представлены в таблице примера 1, тогда как рассматриваемые кривые испытания на прочность и «напряжение - деформация» липкости образца представлены на Фиг.5-7.
| Таблица примера 1 | |||||
| Состав | Wотсоед, Дж/м2 | Максимальное напряжение, МПа | |||
| Eudragit Е-100, г | Eudragit L 100-55, г | ТЭЦ, г | |||
| Пример 1-1 | 68,2 | 6,8 | 25 | 3 | 0,24 |
| Пример 1-2 | 59,1 | 5,9 | 35 | 31 | 0,44 |
| Пример 1-3 | 50 | 5 | 45 | 40 | 0,44 |
| Пример 1-4 | 45,5 | 4,5 | 50 | 41 | 0,29 |
| Пример 1-5 | 36,4 | 3,6 | 60 | 22 | 0,16 |
Клеи, чувствительные к давлению, на основе смесей Eudragit Е-100 - Eudragit L 100-55 были впервые описаны в патенте США 6063399 (Assmus et al.). Хотя в данном патенте не было указаний, что указанная рецептура принадлежит к широкому классу интерполимерных комплексных клеев, авторы рассматривают пример 9 настоящего изобретения как ссылку. Как отмечено в патенте США 6063399 (Assmus et al.), адгезионные свойства смесей являются функцией их состава. Для того чтобы получить инструмент регулирования адгезии и обладать другими клеями, которые еще не были рассмотрены в литературе, в данном примере авторы проникают в сущность функций каждого компонента смеси в регулировании адгезии.
Характеристики кривых «напряжение - деформация» делают возможным оценку когезионной прочности в виде разрывного напряжения при разрушении пленки клея, тогда как свободный объем может быть определен количественно в виде максимального удлинения при разрыве. Площадь под кривой «напряжение - деформация» представляет работу деформации вязкоупругого полимера при разрушении, и указанное значение коррелирует с работой адгезионного отслаивания (см. работу Feldstein M.M., “Molecular Fundamentals of Pressure-Sensitive Adhesion” in Benedek I. “Development and Manufacture of Pressure-Sensitive Products”, Marcel Dekker, N.Y., 2005, Chapter 4, pp. 179-215). Как следует из кривых "напряжение - деформация" на Фиг.5, смешение пленкообразующего полимера с лестничным сшивающим агентом в соотношении [FFP]:[LLC]=10:1 приводит к резкому увеличению когезионной прочности (значение предела прочности увеличивается в 6,6 раза), тогда как свободный объем заметно падает (значение максимального удлинения снижается в 4,3 раза).
Адгезионные свойства двойных смесей Eudragit Е-100 и Eudragit L-100-55 с подходящими пластификаторами рассматриваются в патентах США 5133970 (Petereit & Roth) и 5296512 (Beier et al.) соответственно. Из результатов испытаний на липкость образца, показанных на Фиг.2, видно, что при сравнительно низкой концентрации пластификатора (25% мас.) смесь сополимеров Eudragit Е-100 и Eudragit L-100-55 показывает низкие липкость и адгезионный механизм отслаивания без фибриллирования. С ростом содержания пластификатора пиковое напряжение быстро растет, достигая максимума при 35-45% мас. ТЭЦ. Соответственно и максимальное удлинение при отслаивании образца увеличивается. Однако если пиковое значение напряжения проходит через максимум при 35-45% мас. концентрации пластификатора, общее количество энергии рассеяния имеет максимум при 45-50% мас. ТЭЦ, когда процесс фибриллирования является намного более сложным, и смесь показывает заметно удлиненное течение. Последующее увеличение концентрации пластификатора дает когезионно слабые композиции, которые оставляют остаток клея на поверхности образца при отслаивании.
Технология полимерных смесей обеспечивает легкое регулирование определенного равновесия между когезионной прочностью и текучестью клеевого композита при увеличении содержания лестничного сшивающего агента. Как следует из кривых "напряжение - деформация", представленных на Фиг.7, двойная смесь пленкообразующего полимера (Eudragit Е-100) с 35% мас. пластификатора ТЭЦ, которая не содержит сшивающий агент, является высоколипкой жидкостью и отслаивается когезионно при высоких значениях относительного удлинения, оставляя остаток клея на поверхности образца. Смешение пленкообразующего полимера с комплементарным лестничным сшивающим агентом в соотношении [FFP]:[LLC]=10:1 приводит к немедленному изменению механизма отслаивания от когезионного к адгезионному, тогда как липкость (максимальное напряжение) регулируется, главным образом, пленкообразующим полимером.
Пример 2
Улучшение адгезии пластифицированного лестничного интерполимерного комплекса при введении добавок, улучшающих липкость
Патент США 6063399 (Assmus et al.) не описывает все средства, необходимые для улучшения адгезии тройных смесей Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55 - ТЭЦ. Одним из таких средств является смешение смесей Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55 - ТЭЦ с добавками, улучшающими липкость. Благодаря оптимальному балансу гидрофильности-гидрофобности амфифильные клеи на основе комплексов Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55 оказываются должны быть смешивающимися с добавками, улучшающими липкость, которые широко используются в клеевой технологии для улучшения липкости. Как следует из данных, приведенных в таблице и на Фиг.8, введение добавки, улучшающей липкость, Sylvagum Re85K (сложный глицериновый эфир канифоли таллового масла), значительно улучшает адгезионные характеристики смешанного клея. Тогда как пластификаторы вносят вклад, главным образом, в увеличение способности материала развивать большие деформации под напряжением отслаивания, добавка, улучшающая липкость, заметно увеличивает его когезионную прочность при увеличении значения σmax.
| № примера | Пленкообразующий полимер (FFP) | Лестничный сшивающий агент (LLC) | Пластификатор | Добавка, улучшающая липкость | Wотсоед, Дж/м2 | σmax, МПа |
| 2a | Eudragit Е-100, 59,1 |
Отсут-ствует | Ацетилтрибутилцитрат, 35 | SYLVAGUM RE85K, Смола, 5,9 |
104 | 0,6 |
| 2b | Eudragit Е-100, 57,3 |
Eudragit L-100-55, 5,7 |
Триэтилцитрат, 30 |
SYLVAGUM RE85K, Смола, 7 |
32 | 0,6 |
| 2c | Eudragit Е-100, 61,8 |
Eudragit L-100-55, 6,2 |
Триэтилцитрат, 25 |
SYLVAGUM RE85K, Смола, 7 |
20 | 0,66 |
| 2d | Eudragit Е-100, 70,9 |
Eudragit L-100-55, 7,1 |
Триэтилцитрат, 15 |
SYLVAGUM RE85K, Смола, 7 |
Данные, представленные примерами 2e-2g и показанные на Фиг.9, показывают влияние концентрации добавки, улучшающей липкость (смола SYLVAGUM RE85K) на адгезионные свойства FFP Eudragit Е-100, пластифицированного 25% мас. АТБЦ при отсутствии какого-либо LLC. Введение добавки, улучшающей липкость, дает увеличение липкости, которая проходит через максимум при 25% концентрации SYLVAGUM.
| № примера | Пленкообразующий полимер (FFP) | Пластификатор | Добавка, улучшающая липкость | Wотсоед, Дж/м2 | σmax, МПа |
| 2e | Eudragit Е-100, 70 |
Ацетилтрибутилцитрат, 25 | SYLVAGUM RE85K, Смола, 5 |
10 | 0,48 |
| 2f | Eudragit Е-100, 60 |
Ацетилтрибутилцитрат, 25 | SYLVAGUM RE85K, Смола, 15 |
26 | 0,8 |
| 2g | Eudragit Е-100, 50 |
Ацетилтрибутилцитрат, 25 | SYLVAGUM RE85K, Смола, 25 |
43 | 0,97 |
Примеры 2h-2i показывают, как резко увеличивается адгезия, если использование добавки, улучшающей липкость, SYLVAGUM сопровождается увеличением концентрации пластификатора.
| № примера | Пленкообразующий полимер (FFP) | Пластификатор | Добавка, улучшающая липкость | Wотсоед, Дж/м2 | σmax, МПа |
| 2h | Eudragit Е-100, 68,2 |
Ацетилтрибутилцитрат, 25 | SYLVAGUM RE85K, Смола, 6,8 |
11 | 0,4 |
| 2i | Eudragit Е-100, 59,1 |
Ацетилтрибутилцитрат, 35 | SYLVAGUM RE85K, Смола, 5,9 |
104 | 0,6 |
Примеры 2k-2m показывают, как адгезия смесей Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55 (10:1) может быть оптимизирована при объединенном эффекте пластификатора и добавки, улучшающей липкость:
| № примера | Пленкообразующий полимер (FFP) | Лестничный сшивающий агент (LLC) | Пластификатор | Добавка, улучшающая липкость | Wотсоед, Дж/м2 | σmax, МПа |
| 2k | Eudragit Е-100, 57,3 |
Eudragit L-100-55, 5,7 |
Триэтилцитрат, 30 | SYLVAGUM RE85K, Смола, 7 |
32 | 0,6 |
| 2l | Eudragit Е-100, 61,8 |
Eudragit L-100-55, 6,2 |
Триэтилцитрат, 25 |
SYLVAGUM RE85K, Смола, 7 |
20 | 0,66 |
| 2m | Eudragit Е-100, 52,4 |
Eudragit L-100-55, 2,6 |
Триэтилцитрат, 25 |
SYLVAGUM RE85K, Смола, 5,9 |
120 | 1,23 |
Как видно из данных, представленных на Фиг.10, смола SYLVAGUM является не единственной добавкой, улучшающей липкость, которая смешивается с электростатическим лестничным комплексом Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55, пластифицированным ТЭЦ. Альтернативной добавкой, улучшающей липкость, которая смешивается с указанной смесью, является Oppanol B15 - ПИБ средней молекулярной массы 75000 г/моль.
Пример 3
Клеевые композиции на основе каркасоподобного комплекса полиоснования Eudragit Е-100 и его комбинации с электростатическим лестничным сшиванием
Пленкообразующий полимер, примером которого в данном описании является полиоснование Eudragit Е-100, может быть превращен в форму клея, чувствительного к давлению, не только пластифицированием с помощью ТЭЦ, но также при введении в указанную смесь высших карбоновых кислот, имеющих 8-20 углеродных атомов, и дикарбоновых кислот, имеющих 2-8 углеродных атомов (патент США 5113970 (Petereit and Roth)). Как следует из данных, представленных в таблице примера 3 (см. примеры 3а и 3b), смеси Eudragit Е-100 с ТЭЦ и адипиновой кислотой (АК, дикарбоновая кислота, имеющая 6 углеродных атомов) являются хорошими клеями для контакта с кожей. Образуя две электростатические связи среди обеих концевых карбоксильных групп на короткой цепи АК, АК действует как каркасоподобный сшивающий агент триалкиламино-групп в полиосновании Eudragit Е-100. Дополнительное введение АК в пластифицированный лестничный комплекс Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55 дает смеси, описанные в примерах 3c-3f (Фиг.11), которые являются хорошими биоклеями, имеющими липкость к сильно увлажненным подложкам, таким как зубы и слизистая оболочка рта. Как видно из кривых липкости образца, представленных на Фиг.11, чем меньше содержание LLC Eudragit L-100-55, тем выше адгезия. Благодаря тому, что узлы каркасоподобной сетки состоят из простых электростатических связей в противоположность лестничной сетке, где узлы состоят из последовательности множественных связей (см. схему на фиг.4), каркасоподобная сетка может быть более легко разрушена и преобразована, чем лестничная сетка. По указанной причине клеи, включающие каркасоподобный тип нековалентного сшивания, являются намного более легко растворимыми в воде, чем структуры на основе лестничного комплекса.
| Таблица примера 3 | ||||||||||
| Свойства композиций, включающих адипиновую кислоту (АК) в качестве каркасоподобного сшивающего агента полиоснования Eudragit Е-100 | ||||||||||
| № примера | Компоненты | Содержание, % мас | Исследованные свойства | |||||||
| Растворимая фракция, % | Степень набухания | Адгезия к | Wадг, Дж/м2 | σmax, МПа | ||||||
| Буфер, рН 5,6 | Зубы | Щека | Десны | Рука | ||||||
| 3a | Eudragit Е-100 | 67 | п.р.* | ДА | НЕТ | НЕТ | ДА | 200 | 1,25 | |
| Адипиновая кислота | 8 | |||||||||
| ТЭЦ | 25 | |||||||||
| 3b | Eudragit Е-100 | 60 | п.р. | ДА | НЕТ | ДА | ДА | 150 | 0,9 | |
| Адипиновая кислота | 15 | |||||||||
| ТЭЦ | 25 | |||||||||
| 3c | Eudragit Е-100 | 61 | 73,6 | 3,6 | ДА | ДА | ДА | НЕТ | 23 | 0,8 |
| Eudragit L-100-55 | 6 | |||||||||
| Адипиновая кислота | 8 | |||||||||
| ТЭЦ | 25 | |||||||||
| 3d | Eudragit Е-100 | 54,5 | п.р. | ДА | ДА | ДА | НЕТ | 19 | 0,6 | |
| Eudragit L-100-55 | 5,5 | |||||||||
| Адипиновая кислота | 15 | |||||||||
| ТЭЦ | 25 | |||||||||
| 3e | Eudragit Е-100 | 63,8 | п.р. | ДА | НЕТ | НЕТ | НЕТ | 64 | 1,26 | |
| Eudragit L-100-55 | 3,2 | |||||||||
| Адипиновая кислота | 8 | |||||||||
| ТЭЦ | 25 | |||||||||
| 3f | Eudragit Е-100 | 57 | п.р. | ДА | НЕТ | НЕТ | НЕТ | 59 | 0,99 | |
| Eudragit L-100-55 | 3 | |||||||||
| Адипиновая кислота | 15 | |||||||||
| ТЭЦ | 25 | |||||||||
| *) п.р. - полное растворение |
Было установлено, что другими подходящими каркасоподобными сшивающими агентами FFP Eudragit Е-100 являются ПЭГ-дикарбоновая кислота и двухосновные кислоты, имеющие 2-6 углеродных атомов между карбоксильными группами.
Пример 4
Улучшение адгезии частичной ионизацией пленкообразующего полимера Eudragit Е-100 и лестничного сшивающего агента Eudragit L-100-55
Другое и высокоэффективное средство улучшения адгезии смесей Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55 - ТЭЦ, которое также не исследовано вышеуказанным патентом США 6063399 (Assmus et al.), описано при благотворном влиянии частичной ионизации полиэлектролитных макромолекул в интерполимерном комплексе. Амфифильные клеи на основе смесей Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55 включают два комплементарных электролита: поликислоту и полиоснование. Пленкообразующий полимер Eudragit Е-100 представляет последнее. Соответственно на адгезию клеев Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55 может влиять частичная ионизация макромолекул как поликислоты, так и полиоснования.
На Фиг.12 и 13 показана процедура частичной ионизации полиоснования Eudragit Е-100 и поликислоты Eudragit L-100-55 соответствующими количествами нейтрализующих агентов HCl и NaOH соответственно. Для того чтобы определить количества кислоты и щелочи, необходимые для частичной ионизации рассматриваемых полиэлектролитов в желаемой степени, сначала должна быть измерена кривая титрования. Учитывая, что скачок рН соответствует 100% ионизации полиэлектролита, количество нейтрализующего агента, необходимое для 20% ионизации полиэлектролита, составит пятую часть общего (эквивалентного) количества кислоты или щелочи.
Как видно из данных, представленных в таблице примера 4, липкость значительно улучшается с обработкой Eudragit L-100-55 раствором NaOH. Улучшение липкости становится сравнительно незначительным, когда степень ионизации превышает 5%.
Как видно из кривых "напряжение - деформация" на Фиг.14, для сравнительно пластичных клеев (примером которых здесь является композиция, содержащая 35% мас. пластификатора), которые показывают фибриллирование (плато на кривых "напряжение - деформация"), частичная ионизация пленкообразующего полиоснования Eudragit Е-100 раствором HCl резко улучшает когезионную прочность и клей отслаивается без фибриллирования. Максимальное удлинение в точке отслаивания сначала снижается с 5% ионизацией и затем увеличивается снова (при 10% ионизации), означая, что при сравнительно небольшой степени ионизации полимерной цепи улучшение когезионной прочности является преобладающим показателем, тогда как дальнейшее увеличение степени ионизации сопровождается образованием большого свободного объема. Улучшение когезионной прочности имеет тенденцию к максимуму выше 10% ионизации пленкообразующего полимера.
При сравнении данных о липкости образца, представленных на Фиг.14 и 15 и в таблице примера 4, можно видеть, что механизмы улучшения липкости ионизацией лестничного сшивающего агента и пленкообразующего полимера являются подобными. Однако как следует из данных, показанных на Фиг.15, в количественном отношении влияние ионизации пленкообразующего полиоснования на адгезию является намного сильней, чем наблюдаемое для лестничной сшивающей поликислоты.
Если как пленкообразующий полимер, так и лестничный сшивающий агент являются предварительно ионизированы обработкой соответственно растворами HCl и NaOH, тогда образование ионных связей между катионными группами сополимера Eudragit Е-100 и анионными группами сополимера Eudragit L-100-55 вносит вклад в адгезионную характеристику интерполимерного комплекса вместе с водородными связями, образуемыми между незаряженными группами. Как следует из данных, показанных на Фиг.16, в данном случае адгезионные свойства комплекса являются промежуточными между адгезионными свойствами, характерными для комплекса, имеющего частичную ионизацию либо пленкообразующего полимера либо лестничного сшивающего агента. Влияние макромолекулярной ионизации на липкость клеевых композитов, включающих полиэлектролиты, никогда ранее не описано.
Частичная 10% ионизация лестничного сшивающего агента Eudragit L-100-55 в интерполимерном комплексе с пленкообразующим полимером Eudragit Е-100 не влияет на набухание и растворение клея. Однако 10% ионизация пленкообразующего полимера раствором HCl дает заметное увеличение степени набухания с 3,5 до 22,5, тогда как количество растворимой фракции имеет сравнительно незначительное влияние на значение фракции золя.
Если полиоснование и поликислота в лестничном комплексе Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55 являются взаимозаменяемыми таким образом, что поликислота Eudragit L-100-55 служит в качестве пленкообразующего полимера, а полиоснование Eudragit Е-100 является лестничным сшивающим агентом, получаются клеевые материалы, в которых обработка с помощью NaOH имеет большее влияние на адгезию и поглощение.
Пример 5
Улучшение адгезии смесей ПВП-ПЭГ-Eudragit L-100-55 с помощью частичной ионизации лестничного сшивающего агента
Связанные водородной связью интерполимерные комплексы, комбинирующие лестничный и каркасоподобный типы нековалентного сшивания, показанные схематически на Фиг.3, определяют свойства клеев, чувствительных к давлению и биоклеев (см. заявку на патент США серийный № 10/936887 (Feldstein et al.) «Способ получения полимерных клеевых композиций с использованием механизма взаимодействия между полимерными компонентами», поданную 8 сентября 2004 г.). Влияние частичной ионизации Eudragit L-100-55 на адгезионные свойства ПВП-ПЭГ-Eudragit L-100-55 показано настоящим примером.
Получение пленок
30 г ПЭГ 400 растворяют в 280 г смеси вода/этанол (1:1). Растворяют необходимое количество гидроксида натрия, как указано в таблице примера 5. При интенсивном перемешивании добавляют 12 г порошка Eudragit L-100-55 с последующим введением 58 г порошка ПВП (К90). Смесь перемешивают в течение 2 ч с получением гомогенного раствора. Раствор хранят в течение 5 ч, чтобы позволить рассеяться воздушным пузырям. Полимерные пленки получают отливкой из раствора на ПЭТФ основу с последующей сушкой при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Получают пленки толщиной 0,20±0,04 мм. Водосодержание пленок определяют гравиметрически по потере массы при 120°C. Получают пленки со степенью гидратации 12±0,5% мас.
| Таблица примера 5 | |||||
| ПВП, г | ПЭГ 400, г | Eudragit L-100-55, г | NaOH, г | % ионизации Eudragit L-100-55 | |
| Пример 5-1 | 58 | 30 | 12 | 0 | 0 |
| Пример 5-2 | 58 | 30 | 12 | 0,129 | 5 |
| Пример 5-3 | 58 | 30 | 12 | 0,258 | 10 |
| Пример 5-4 | 58 | 30 | 12 | 0,516 | 20 |
Как видно из кривых "напряжение - деформация" на Фиг.17, частичная ионизация лестничного сшивающего агента в смесях с ПВП-ПЭГ каркасоподобного комплекса заметно улучшает адгезию, но не изменяет механизм деформации клея в процессе отслаивания. Последний сохраняет клей (нет остатка клеевого материала на поверхности образца при отслаивании). Улучшение липкости и адгезии имеет тенденцию к максимуму при 10% ионизации лестничного сшивающего агента. Такой механизм улучшения липкости также установлен в течение первого времени.
Пример 6
Другие клеевые композиции на основе пластифицированных лестничных интерполимерных комплексов
Eudragit Е-100 является типичным и сравнительно хорошо изученным, но не единственным представителем полиоснований, подходящих для рецептуры клеев на основе лестничных интерполимерных комплексов с поликислотами. Другие подходящие полиоснования включают гомополимеры и сополимеры виниламина или хитозана среди полиэлектролитов и ПВП или PNIPAM среди неполиэлектролитов. В качестве примера в следующей таблице отражены адгезионные свойства смесей высокомолекулярного ПВП К-90 (пленкообразующий полимер) с Eudragit L-100-55 в качестве лестничного сшивающего агента, пластифицированных ТЭЦ. Также была получена и испытана с определением характеристик обратная композиция, в которой Eudragit L-100-55 служит в качестве пленкообразующего полимера, а ПВП в качестве лестничного сшивающего агента. Указанные композиции отличаются от композиций, описанных в примерах 1-3, отсутствием каркасоподобного сшивающего агента и соответственно представляют другие примеры клеев на основе лестничных интерполимерных комплексов, показанных схематически на Фиг.4. Композиции получают способом отливки-сушки из этанольных растворов.
В следующей композиции Eudragit Е-100 выбран в качестве пленкообразующего полимера (полиоснования), а Gantrez S-97 в качестве лестничного сшивающего агента (поликислоты). Последний является сополимером малеиновой кислоты с простым метилвиниловым эфиром (1:1). ТЭЦ используется в качестве пластификатора. При интенсивном перемешивании порошок Gantrez S-97 медленно добавляют к 30% раствору Eudragit Е-100 в этиловом спирте, который предварительно смешивают с ТЭЦ (пластификатор), до получения гомогенной дисперсии. Полупрозрачную гомогенную пленку получают с использованием простой операции отливки и сушки предварительно полученной дисперсии при температуре окружающей среды. Полученные пленки содержат 25% мас. ТЭЦ, тогда как соотношение Eudragit Е-100 - Gantrez S-97 варьируется. На Фиг.18 сравниваются кривые "напряжение - деформация" липкости образца для лестничного комплекса Eudragit Е-100 - Gantrez S-97 с кривой, характерной для композиции Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55, пластифицированной эквивалентным количеством ТЭЦ.
Как следует из кривых, представленных на Фиг.18, использование лестничного сшивающего агента Eudragit L-100-55 в комплексе с пленкообразующим полимером Eudragit Е-100 вместо намного более гидрофильного сополимера Gantrez S-97 значительно улучшает липкость.
Хотя водопоглощающая способность (измеренная в отношении степени набухания (SR), которая представляет собой отношение массы геля в набухшем состоянии к сухой массе гелевой фракции) амфифильных клеев на основе пластифицированных лестничных комплексов Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55 является сравнительно низкой, на нее резко влияет природа лестничного сшивающего агента. Как показывают данные на Фиг.18, замена сравнительно гидрофобного Eudragit L-100-55 намного более гидрофильным Gantrez S-97 приводит к увеличению степени набухания с 4,4 до 89,2. Таким образом, среднепоглощающие клеевые композиции на основе лестничных комплексов могут быть легко модифицированы с получением суперпоглощающих клеев. Суперпоглощающие клеи, рассматриваемые данным изобретением, представляют новый класс фармацевтических материалов.
Другими подходящими лестничными сшивающими агентами для полимера Eudragit L-100-55 являются альгиновые кислоты и карбоксилсодержащие производные целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилцеллюлозы ((ФГОПЦ)(НРМСР)). Их смешение в растворах с Eudragit L-100-55 может быть значительно облегчено частичной ионизацией рассматриваемых полимеров.
Eudragit Е-100 является не единственным полиоснованием, которое может быть использовано как пленкообразующий полимер (FFP) в смесях с поликислотой Eudragit L-100-55. Другими подходящими кандидатами в качестве FFP в пластифицированных лестничных комплексах являются Eudragit RS и Eudragit RL. Eudragit RS представляет собой сополимер триметиламмониоэтилметакрилатхлорида (0,1) с этилакрилатом (1) и метилметакрилатом (2), поставляемый фирмой Rohm Pharma Polymers. Eudragit RL представляет собой сополимер триметиламмониоэтилметакрилатхлорида (0,2) с этилакрилатом (1) и метилметакрилатом (2), также поставляемый фирмой Rohm Pharma Polymers. Хотя как полимер Eudragit RL, так и полимер Eudragit RS содержат ионные группы, они являются нерастворимыми в воде благодаря высокой концентрации гидрофобных полимерных звеньев. Полимеры Eudragit RS и Eudragit RL способны образовывать ионные связи с полимерными звеньями, несущими отрицательный заряд (карбоксилатными анионами). Подходящим лестничным сшивающим агентом для таких полимеров является ионизированный Eudragit L-100-55.
В следующей таблице показан состав клеевой смеси, полученной с использованием полимеров Eudragit RS и Eudragit RL:
| СОСТАВ | % мас |
| Eudragit RL | 49,1 |
| Eudragit RS | 16,4 |
| ТЭЦ | 28,0 |
| Полностью ионизированный Eudragit L-100-55 | 6,5 |
При интенсивном перемешивании соответствующее количество Eudragit RL растворяют в этанольном растворе Eudragit RS. При перемешивании необходимое количество пластификатора трибутилцитрата ((ТБЦ)(ТВС)) вводят в этанольный раствор основных полимеров Eudragit RS и Eudragit RL. Полностью ионизированный Eudragit L-100-55 затем растворяют в смеси Eudragit RL / Eudragit RS /ТБЦ. Гомогенную пленку получают с использованием операции отливки и сушки предварительно полученного раствора. Полученная композиция характеризуется значениями фракции золя 4,3% и степени набухания 2,5. Гомогенная пленка является сначала нелипкой, но сильно адгезирует к поверхности зубов, обеспечивая хороший адгезионный контакт, который является стабильным в течение 4 ч.
Другим подходящим полиоснованием, образующим лестничные комплексы с поликислотами, является хитозан.
Пример 7
Влияние природы пластификатора на адгезионные свойства и водопоглощающую способность комплекса Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55
На Фиг.20 и 21 показано влияние гидрофильности пластификаторов на адгезионные свойства и водопоглощение композиций на основе интерполимерного комплекса между полиоснованием Eudragit Е-100 и поликислотой Eudragit L-100-55. Как видно из профиля липкости образца, представленного на Фиг.20, более гидрофильные пластификаторы (ТЭЦ и АТЭЦ) показывают более пластичный механизм деформации под напряжением отслаивания, развивая более высокие значения максимального удлинения по сравнению с более гидрофобными ТБЦ и АТБЦ, которые ведут себя подобно твердым клеям и деформируются без фибриллирования. Адгезия, определенная как работа отслаивания, снижается в ряду АТЭЦ ≈ ТЭЦ > ATБЦ > TБЦ.
Соответственно степень набухания смесей Eudragit Е-100-Eudragit L-100-55 с пластификаторами ТЭЦ, АТЭЦ, ТБЦ, АТБЦ снижается со снижением их гидрофильности в ряду ТЭЦ>АТЭЦ>ТБЦ>АТБЦ. Соответствующе отмечается, что природа пластификаторов влияет на водопоглощающую способность в меньшей степени, чем на адгезию.
Пример 8
Гидрофилизация амфифильных клеев на основе комплексов Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55
Как показано выше, клеевые смеси на основе пластифицированных комплексов Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55 являются совместимыми с такими гидрофобными пластификаторами и добавками, улучшающими липкость, как ПИБ Oppanol B-15 (см. Фиг.10). Поскольку мономерные звенья в комплексах Еudragit Е-100 - Eudragit L-100-55 комбинированы с полярными гидрофильными и неполярными липофильными структурными единицами, указанные клеи принадлежат к классу амфифильных материалов и также являются совместимыми с гидрофильными и даже гигроскопичными полимерами и наполнителями. Гидрофилизация амфифильных клеев Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55 представляет важное средство улучшения их водопоглощающей способности и модификации адгезии.
Данные, представленные в таблице примера 8.1 и показанные на Фиг.22 и 23, показывают влияние смешения с гидрофильным ПВП и с его клеевыми смесями с ПЭГ-400 на адгезию и водопоглощающую способность интерполимерного комплекса Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55, пластифицированного 25% мас. ТЭЦ. При интенсивном перемешивании необходимое количество Eudragit L-100-55 растворяют в этанольном растворе Eudragit Е-100. Затем пластификатор ТЭЦ растворяют в этанольном растворе двух исходных полимеров. При перемешивании соответствующее количество низкомолекулярного ПВП или смеси низкомолекулярного ПВП с ПЭГ-400 растворяют в этанольном растворе смеси Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55 с ТЭЦ. Пленки получают операцией отливки-сушки, как описано выше.
Пленки смесей Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55-ТЭЦ с ПВП К-30 являются полупрозрачными, что указывает на их гетерогенную структуру. Уазанные пленки имеют плохую или не имеют начальную липкость в противоположность смесям с каркасоподобным комплексом ПВП-ПЭГ (Фиг.23). Указанные последние пленки являются гомогенными и прозрачными.
Как видно из данных, представленных в таблице примера 8.1 и на Фиг.22, смешение как с ПВП, так и со смесями ПВП-ПЭГ приводит к заметному увеличению водопоглощающей способности клеевых материалов.
Данные, представленные в таблицах примеров 8.2-8.5, показывают другой подход к клеевым материалам с регулируемой водопоглощающей способностью на основе лестничных интерполимерных комплексов.
EudragiT Е-100 - ТЭЦ - Carbopol
Получение пленок
Необходимое количество Eudragit Е-100 растворяют в этилацетате (3 ч. Eudragit Е-100 растворяют в 7 ч. этилацетата). При интенсивном перемешивании добавляют необходимое количество ТЭЦ (как указано в таблице примера 8.2) с получением гомогенного раствора (раствор I). В отдельном сосуде необходимое количество Carbopol 974 (как указано в таблице примера 8.2) суспендируют в этилацетате (2 ч. Carbopol 974 суспендируют в 5 ч. этилацетата) с получением раствора II. Carbopol 974 представляет собой химически сшитую полиакриловую кислоту. Различные сорта полимеров Carbopol поставляются фирмой Noveon, Inc. в форме тонкоизмельченного порошка. При интенсивном перемешивании раствор I добавляют к раствору II, и смесь перемешивается в течение 20 мин. Полимерные пленки получают отливкой из раствора на ПЭТФ подложку с последующей сушкой при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Получают пленки толщиной 0,15 ± 0,04 мм.
| Таблица примера 8.2 | ||||
| Пример | Eudragit Е-100 | ТЭЦ | Carbopol 974 | Степень набухания |
| 1 | 65 | 25 | 10 | 4,6 |
| 2 | 55 | 25 | 20 | 12,8 |
| 3 | 45 | 25 | 30 | 20,4 |
| 4 | 40 | 30 | 30 | 23,7 |
В примерах 8.2 и 8.3 Carbopol служит как лестничным сшивающим агентом, так и гидрофилизирующим агентом.
Eudragit RS - Eudragit RL - ТЭЦ - Carbopol
Получение пленок
Необходимые количества Eudragit RS и Eudragit RL (как указано в таблице примера 8.3) растворяют в этилацетате (3 ч. Eudragit RS и Eudragit RL растворяют в 7 ч. этилацетата). При интенсивном перемешивании добавляют необходимое количество ТЭЦ (как указано в таблице примера 8.3) с получением гомогенного раствора (раствор I). В отдельном сосуде необходимое количество Carbopol 974 (как указано в таблице примера 8.3) суспендируют в этилацетате (2 ч. Carbopol 974 суспендируют в 5 ч. этилацетата) с получением раствора II. При интенсивном перемешивании раствор II добавляют к раствору I, и смесь перемешивается в течение 20 мин. Полимерные пленки получают отливкой из раствора на ПЭТФ подложку с последующей сушкой при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Получают пленки толщиной 0,20±0,04 мм.
| Таблица примера 8.3 | |||||
| Пример | Eudragit RS | Eudragit RL | ТЭЦ | Carbopol 974 | Степень набухания |
| 1 | 45 | 15 | 30 | 10 | 2,9 |
| 2 | 37,5 | 12,5 | 30 | 20 | 5,3 |
| 3 | 37,5 | 12,5 | 20 | 30 | 6,8 |
| 4 | 30 | 10 | 20 | 40 | 13,4 |
В примере 8.4 Kollidon CLM служит как лестничным сшивающим агентом, так и гидрофилизирующим агентом.
Eudragit RS - Eudragit RL - ТЭЦ - Kollidon CLM
Получение пленок
Необходимые количества Eudragit RS и Eudragit RL (как указано в таблице примера 8.4) растворяют в этилацетате (3 ч. Eudragit RS и Eudragit RL растворяют в 7 ч. этилацетата). При интенсивном перемешивании добавляют необходимое количество ТЭЦ (как указано в таблице примера 8.4) с получением гомогенного раствора (раствор I). В отдельном сосуде необходимое количество Kollidon CLM (как указано в таблице примера 8.4) суспендируют в этилацетате (2 ч. Kollidon CLM суспендируют в 5 ч. этилацетата) с получением раствора II. Kollidon CLM представляет собой физически сшитый поливинилпирролидон, поставляемый фирмой BASF в форме тонкоизмельченного порошка. При интенсивном перемешивании раствор II добавляют к раствору I, и смесь перемешивается в течение 20 мин. Полимерные пленки получают отливкой из раствора на ПЭТФ подложку с последующей сушкой при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Получают пленки толщиной 0,20 ± 0,04 мм.
| Таблица примера 8.4 | |||||
| Пример | Eudragit RS | Eudragit RL | ТЭЦ | Kollidon CLM | Степень набухания |
| 1 | 45 | 15 | 30 | 10 | 2,3 |
| 2 | 41,25 | 13,75 | 30 | 15 | 3,1 |
| 3 | 45 | 15 | 20 | 20 | 4,0 |
| 4 | 37,5 | 12,5 | 20 | 30 | 4,8 |
В примере 8.5 Cab-O-Sil служит гидрофилизирующим агентом.
Eudragit RS - EudragIT RL - ТЭЦ - CAB-O-SIL
Получение пленок
Необходимые количества Eudragit RS и Eudragit RL (как указано в таблице примера 8.5) растворяют в этилацетате (3 ч. Eudragit RS и Eudragit RL растворяют в 7 ч. этилацетата). При интенсивном перемешивании добавляют необходимое количество ТЭЦ (как указано в таблице примера 8.5) с получением гомогенного раствора (раствор I). В отдельном сосуде необходимое количество Cab-O-Sil М5 (как указано в таблице примера 8.5) суспендируют в этилацетате (2 ч. Cab-O-Sil М5 суспендируют в 5 ч. этилацетата) с получением раствора II. Cab-O-Sil М5 представляет собой синтетический диоксид кремния, поставляемый фирмой Cabot Corporation в форме тонкоизмельченного порошка. При интенсивном перемешивании раствор II добавляют к раствору I, и смесь перемешивается в течение 20 мин. Полимерные пленки получают отливкой из раствора на ПЭТФ подложку с последующей сушкой при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Получают пленки толщиной 0,20 ± 0,04 мм.
| Таблица примера 8.5 | |||||
| Пример | Eudragit RS | Eudragit RL | ТЭЦ | Cab-O-Sil М5 | Степень набухания |
| 1 | 49,5 | 16,5 | 30 | 4 | 2,2 |
| 2 | 46,5 | 15,5 | 30 | 8 | 2,8 |
| 3 | 43,5 | 14,5 | 30 | 12 | 3,8 |
Значение степени набухания, характерное для исходной смеси Eudragit RS - Eudragit RL - ТЭЦ, составляет около 2,0. Как показано данными, представленными в таблицах примеров 8.3-8.5, гидрофилизация смесей сшитыми водопоглотителями, такими как Carbopol 974, Kollidon CLM и Cab-O-Sil М5, дает только незначительное увеличение степени набухания. Это наиболее вероятно объясняется очень низкой водопроницаемостью гидрофобной пленки на основе полимеров Eudragit RS - Eudragit RL. Однако материалы, описанные в примерах 8.3-8.5, могут использоваться в качестве носителей раствора пероксида водорода в лентах для отбеливания зубов. С этой целью гидрофильный наполнитель (Carbopol 974, Kollidon CLM или Cab-O-Sil М5) должен быть пропитан раствором пероксида водорода перед введением в пленку Eudragit RS - Eudragit RL. Указанная пленка обеспечивает хорошую липкость и адгезию к гидратированной поверхности зубов.
ПРИМЕР 9
Характерные свойства клеевых композиций на основе интерполимерных комплексов в сравнении со свойствами традиционных клеев, чувствительных к давлению, и биоклеев
Свойства тройных смесей гидрогелей настоящего изобретения (ПВП-ПЭГ- Eudragit L 100-35) сравнивают со свойствами бинарных смесей ПВП-ПЭГ, описанных в патенте США 6576712, и со свойствами традиционных клеев, чувствительных к давлению ((КЧД) (PSA), торговая марка DURO-TAK 34-4230, фирма National Starch and Chemicals), и классических биоклеев (ковалентно сшитые полимеры полиакриловой кислоты торговых марок Carbopol 974P и Noveon АА1, обе от фирмы B.F. Goodrich, Co.).
| Клеи на основе интерполимерных комплексов в сравнении с гидрофобными КЧД и биоклеями | |||||
| Характеристика | КЧД | Биоклеи | Водорастворимый (патент США 6576712) | Гидрофильный (примеры 1-8) | Амфифильный (примеры 9-12) |
| Адгезия при отслаивании, Н/м | 300-600 | 370-550 | 140-710 | ||
| - в сухом состоянии | Отсутствует | 50-70 | 10-30 | ||
| - в гидратированном состоянии | Отсутствует | 10-60 | 300-550 | 100-300 | |
| Растворимость в воде | Нерастворимый | Нерастворимый Набухаемый |
Растворимый | Нерастворимый Набухаемый |
Нерастворимый Набухаемый |
| Водопоглощающая способность | Менее 1% | 98% | Неограниченная | 96% | 17-85% |
| Пленкообразующая способность | Да | Нет | Да | Да | Да |
| Модуль упругости Па х 105 | 1,0-5,0 | 0,09-0,9 | 1,3-5,0 | 0,4-40 | 1,0-7,3 |
| Максимальное удлинение | 22 | Более 30 | 22 | 2,7 | 1,71 |
| Предел прочности при растяжении, МПа | 16 | 0,01 | 12 | 30,4 | 5 |
| Логарифм предела текучести, МПа | 4,1 | 2,6 | 3,7-4,9 | 5,0 | Нет данных |
КЧД, представленные выше клеем торговой марки DURO-TAK 34-4230 на основе SIS блок-сополимера, представляют специальный класс вязкоупругих полимеров. Они способны образовывать прочное клеевое соединение с различными подложками при приложении небольшого внешнего давления в течение короткого периода времени (1-2 с). Примечательно, что типичные КЧД для использования для человека основаны, главным образом, на гидрофобных эластомерах с низкими температурами стеклования, находящимися в интервале от -120 до -30°C, которые обычно повышаются при введении смол, повышающих липкость. Общим свойством КЧД является потеря адгезии, когда поверхность подложки является увлажненной. По этой причине традиционные КЧД не могут использоваться для нанесения на высокогидратированные и мягкие биологические ткани, такие как слизистая оболочка полости рта. Для этой цели обычно используются гидрофильные биоклеи, которые обычно являются нелипкими в сухом состоянии, но адгезируют к мокрым подложкам. Адгезионная прочность таких биоклеев, однако, является обычно намного ниже, чем у КЧД.
Как видно из указанных данных, клеи с различным гидрофильным-гидрофобным балансом, описанные настоящим изобретением и получаемые при нековалентном сшивании гидрофильных пленкообразующих полимеров, имеют свойства как клеев, чувствительных к давлению, так и биоклеев. Действительно, хотя их адгезионная прочность является типичной для КЧД, они увеличивают адгезию к увлажненной подложке подобно биоклеям. Варьированием состава гидрогеля и степени ионизации ионогенных полимеров можно легко обеспечить дополнительное регулирование адгезионных, водопоглощающих и механических свойств продуктов на основе нековалентно сшитых гидрогелей.
На Фиг.24 сравнивается адгезия при отслаивании к сухой и увлажненной коже предплечья человека in vivo традиционного акрилового КЧД и трех видов клеев на основе интерполимерных комплексов. Согласно указанным данным адгезионные свойства полимерных композитов в настоящей заявке и в патенте США 6576712 имеют свойства КЧД и биоклеев при комбинировании высокой адгезии, характерной для традиционных КЧД, со способностью адгезировать к увлажненной коже и биологическим тканям, типичной для биоклеев.
Кривые "напряжение - деформация", полученные в ходе испытания на липкость образца, являются намного более информативными о механизмах адгезионного отслаивания, чем кривые силы отслаивания, представленные на Фиг.21. На Фиг.25 адгезионные характеристики водорастворимых ПВП-ПЭГ клеев (описанных в патенте США 6576712 (Feldstein et al.)), клеевых гидрогелей ПВП-ПЭГ- Eudragit L 100-35 (примеры 1-4) и амфифильных клеев Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55, пластифицированных ТЭЦ и наполненных канифолью, повышающей липкость (пример 10), сравниваются со свойствами двух различных видов традиционных КЧД: КЧД SIS-содержащий DURO-TAK 34-4230 и акриловый КЧД (3М).
Выраженная в виде максимального напряжения при отслаивании липкость клеев на основе интерполимерных комплексов сравнивается с липкостью типичных традиционных КЧД. Однако отличительная характеристика клеевых смесей, описанных в данной заявке, имеет более низкие значения максимального удлинения, чем получается от нековалентного сшивания цепей пленкообразующего полимера. Поскольку каркасоподобное сшивание является значительно более свободным, чем лестничное сшивание, неудивительно, что водорастворимый ПВП-ПЭГ клей показывает более высокое растяжение при отслаивании образца, чем клей, включающий лестничный тип сшивания. В этой связи уместно отметить, что главным средством увеличения текучести и максимального удлинения клеев, обеспеченных лестничным сшиванием, является ослабление плотности сетки в результате смешения с пластификаторами в ходе набухания в воде, а также снижения концентрации лестничного сшивающего агента.
Пример 10
Получение клеевых пленок прямым смешением полимерных компонентов с последующей экструзией
Поведение гидрофильных и амфифильных клеев, описанных в данном изобретении, является типичным поведением ковалентно сшитых полимеров. В противоположность ковалентно сшитым системам, однако, клеи на основе интерполимерных комплексов могут быть легко получены с использованием способа простого смешения и, кроме того, обеспечивают пленкообразующие свойства, которые являются недостижимыми при использовании сшитых полимеров.
Хотя представленные выше рецептуры были получены отливкой из растворов с последующей сушкой, клеевые пленки настоящего изобретения также могут быть получены прямым смешением компонентов в сухом состоянии с последующей экструзией. Смешение проводят с использованием смесителя Thermo Haake Mixer, тогда как экструзию осуществляют с использованием одношнекового экструдера Skania. Методики смешения и экструзии главных рецептур, описанных в данном изобретении, представлены ниже.
1. Получение композиций, описанных в примере 1
Получают следующую смесь:
| Eudragit Е-100 | 68,2% мас. |
| Eudragit L-100-55 | 6,8% мас. |
| ТЭЦ | 25,0% мас. |
Операции смешения и экструзии указаны в таблицах примеров 10.1 и 10.2:
| Таблица примера 10.1 | ||||
| Время, мин | Тсмеси, °C | N, об/мин | Крутящий момент, Н·м | Операция |
| 0-2 | 100 | 30 | 0-25 | Загрузка Eudragit Е-100 |
| 11 | 110 | 30 | 3 | Начало загрузки предварительной смеси “G”* со скоростью ≈ 1 мл/мин |
| 26 | 10-5 | 30 | 0-0,8 | Снижение температуры |
| 38 | 91 | 30 | 0,7-0,8 | Окончание загрузки предварительной смеси “G” |
| 47 | 74 | 30 | 3,0 | Закрытие смесительной камеры |
| 62 | 66 | 60 | 3,0-4,5 | Увеличение скорости перемешивания |
| 68 | 67 | 30 | 3-4 | Повышение температуры до 120°C |
| 80 | 120 | 0 | - | Остановка |
| *) Предварительная смесь “G” представляет собой Eudragit L-100-55, пластифицированный ТЭЦ |
| Таблица примера 10.2 | |||||
| Тзон | Тцилиндра | N, об/мин | Скорость экструзии, мм/с | Шаг редукции | Давление, бар |
| 90/90/95 | 100 | 18 | 7,3 | 14 | 31-35 |
Следующие примеры показывают применимость интерполимерных комплексных клеев для ряда фармацевтических продуктов.
ПРИМЕР 11
Повязки на раны
Следующие образцы показывают, как гидрогелевые композиции данного изобретения могут быть использованы для серебросодержащих бактерицидных повязок на раны. Повязки на раны получают из следующих ингредиентов с использованием либо способа экструзии расплава либо способа отливки/сушки:
| Образец | Состав,% мас. | |||
| Пленкообразующий полимер | Лестничный сшивающий агент | Каркасоподобный сшивающий агент | Соль серебра (1%) | |
| 11a | Eudragit Е-100, 67,2 | Eudragit L-100-55, 6,7 | Триэтилцитрат, 25,0 | Сульфат серебра |
| 11b | Eudragit L-100-55, 49,5 | ПВП, 9,9 | ПЭГ-400, 39,6 | Сульфат серебра |
| 11c | Eudragit Е-100, 66,9 | Eudragit S-100, 6,7 | Триэтилцитрат, 24,9 | Сульфат серебра |
| 11d | Eudragit Е-100, 67,2 | Eudragit L-100-55, 6,7 | Триэтилцитрат, 25,0 | Фосфат серебра |
Все образцы гидрогелей являются нерастворимыми в воде и экссудате, но являются набухаемыми, таким образом поглощающими большое количество экссудата. Образец 11b имеет начальную липкость и сохраняет хорошую адгезию к сухим и умеренно смоченным экссудатом повязкам, но может быть удален с кожи без боли промывкой большим количеством воды. Образцы 11а и 11с обладают слабой начальной липкостью, но становятся нелипкими в набухшем состоянии. Соответственно образец 11b используется для лечения пролежней, диабетических, артериальных и венозных язв, тогда как образцы 6а и 6с являются более подходящими для покрытия больших, мокрых и инфекционных ран и ожогов.
Для исследования высвобождения серебра из бактерицидных повязок используют потенциометрический метод с Ag ионоселективным электродом. Для калибрования Ag ионоселективного электрода используют водные растворы нитрата серебра в интервале концентраций 2,5х10-6 - 10-3 М. Круглые образцы (диаметром = 1 дюйм, площадью= 5 см2) бактерицидных пленок вырезают штампом и ламинируют со стеклянными пластинами с помощью двухстороннего скотча. Стеклянную пластину стороной, высвобождающей Ag, вверх помещают в химический стакан. В стакан наливают 50 мл дистиллированной воды. Полученную систему покрывают чашкой Петри и помещают в печь-термостат при 25 ± 0,2°C. Через определенные моменты времени рецепторный раствор в химическом стакане поверх образца перемешивают и измеряют концентрацию серебра Ag ионоселективным электродом. После измерения рецепторный раствор удаляют и заменяют 50 мл дистиллированной воды. Рассчитывают совокупное количество высвободившегося серебра и выражают в мкг на см2 бактерицидной повязки.
На Фиг.26 показано, как на кинетику высвобождения сульфата серебра в качестве активного агента из матриц in vitro влияет изменение состава матрицы. Все три гидрогелевые композиции обеспечивают различные профили высвобождения лекарства: образец 11а высвобождает самое высокое количество сульфата серебра; образец 11b обеспечивает быстрое высвобождение активного агента в начальный период с последующим быстрым снижением скорости высвобождения на стадии установившегося режима; и образец 11с обеспечивает кинетику высвобождения нулевого порядка. Поскольку различные соли серебра характеризуются различными значениями растворимости продукта, ожидается, что различные соли серебра, введенные в одинаковую гидрогелевую матрицу, могут показывать различную кинетику высвобождения.
На Фиг.27 показано влияние солей серебра на профиль высвобождения Ag-иона из рецептуры, описанной в примере 11d. В данном случае матрица на основе лестничного комплекса Eudragit Е-100 - Eudragit L-100-55 содержит фосфат серебра вместо сульфата серебра. Поскольку растворимость фосфата серебра в матрице является примерно на три порядка ниже по значению, чем растворимость сульфата серебра, клеевая матрица, содержащая фосфат серебра, обеспечивает длительную кинетику высвобождения бактерицидной добавки.
ПРИМЕР 12
Медленно растворяющиеся матрицы с терапевтическими средствами
Следующие композиции получают растворением в этаноле компонентов, приведенных в таблице, представленной ниже, отливкой из раствора и сушкой при температуре 50°C.
Образцы используют акрилатный полимер (Eudragit Е-100) в качестве пленкообразующего полимера. Образец 12а использует два лестничных сшивающих агента, акрилатный полимер (Eudragit L-100-55) и поли(N-виниллактам) (ПВП 90), тогда как образец 12b включает только лестничный сшивающий агент Eudragit L-100-55. Аналогично образец 12а использует два каркасоподобных сшивающих агента, алкилцитрат (триэтилцитрат) и полиалкиленгликоль (ПЭГ 400), тогда как образец 12b включает только один каркасоподобный сшивающий агент, триэтилцитрат.
| Компонент | Образец 12а (% мас.) | Образец 12b (% мас.) |
| Eudragit Е-100 | 58,29% | 60,30% |
| Триэтилцитрат | 26,10% | 27,00% |
| Eudragit L-100-55 | 2,61% | 2,70% |
| ПВП 90 | 2,00% | 0 |
| ПЭГ 400 | 1% | 0 |
| Лидокаиновое основание | 10% | 10% |
| Всего | 100% | 100% |
ПРИМЕР 13
Жидкие пленкообразующие бандажи
Образцы 13а-13d представляют собой жидкие композиции, подходящие для нанесения на кожу в качестве жидких бандажей. Образец 13а представляет собой жидкую рецептуру для отбеливания зубов, которая содержит нерастворимый пленкообразующий полимер (Eudragit RS) и пластификатор для данного полимера - трибутилцитрат ((TBC)(ТБЦ)). Eudragit RS представляет собой сополимер триметилоэтилметакрилатхлорида (0,1) с этилакрилатом (1) и метилметакрилатом (2), поставляемый фирмой Rohm Pharma Polymers. Образцы 13b-13d не содержат лестничный сшивающий агент для гидрофильного полимера, Eudragit L-100-55. Действительно лестничный сшивающий агент делает полимерную пленку нерастворимой. Однако для композиций, содержащих Eudragit RS в качестве пленкообразующего полимера, лестничный сшивающий агент ПВП не является необходимым компонентом, потому что смесь является нерастворимой.
Образец 13е представляет собой пленкообразующую жидкую рецептуру, подходящую для лечения простых герпесов и афтозных стоматитов. Он содержит Eudragit Е-100 в качестве растворимого пленкообразующего полимера вместо ПВП. Соответственно ПЭГ-400 не включается в рецептуру, потому что ТБЦ является хорошим пластификатором как для Eudragit RS, так и для Eudragit Е-100.
Композиции для жидкого бандажа и для лечения простого герпеса для кожных применений (образцы 10а-10е) могут также содержать активные агенты, такие как локальные анестетики. Подходящие локальные анестетики включают дибукаингидрохлорид, дибукаин, лидокаингидрохлорид, лидокаин, бензокаин, 2-(диэтиламино)этиловый эфиргидрохлорид пара-бутиламинобензойной кислоты, прокаингидрохлорид, тетракаингидрохлорид, хлоропрокаингидрохлорид, оксипрокаингидрохлорид, мепивакаин, кокаингидрохлорид и пиперокаингидрохлорид.
Образцы 13с и 13е содержат также смягчающую кожу добавку, такую как глицеринмоноолеат (Peceol, Gattefossế, Франция).
1. Способ получения водонерастворимой водопоглощающей клеевой композиции, содержащий комбинацию в условиях, эффективных для образования, по существу, гомогенной смеси:
(a) гидрофильного пленкообразующего полимера, содержащего по меньшей мере один линейный сегмент, содержащий множество повторяющихся полярных групп;
(b) комплементарного многофункционального полимера, содержащего множество повторяющихся функциональных групп вдоль полимерной главной цепи, причем указанные повторяющиеся функциональные группы способны нековалентно соединяться с повторяющимися полярными группами, так что образуется лестничный интерполимерный комплекс между по меньшей мере одним линейным сегментом и комплементарным многофункциональным полимером; и
(c) пластификатора, способного пластифицировать пленкообразующий полимер; и
d) по меньшей мере одной необязательной добавки, при этом массовая фракция пленкообразующего полимера в смеси является больше массовой фракции либо комплементарного многофункционального полимера, либо пластификатора;
причем пластификатор выбран из группы, содержащей диалкилфталаты, дициклоалкилфталаты, диарилфталаты, смешанные алкиларилфталаты, алкилфосфаты, арилфосфаты, алкилцитраты, сложные цитратные эфиры, алкиладипинаты, диалкилтартраты, диалкилсебацинаты, диалкилсукцинаты, алкилгликоляты, алкилглицероляты, сложные гликолевые эфиры, сложные эфиры глицерина и их смеси.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что пластификатор выбран из диметилфталата, диэтилфталата, дипропилфталата, ди-(2-этилгексил)фталата, диизопропилфталата, диамилфталата, дикаприлфталата, трибутилфосфата, триоктилфосфата, трикрезилфосфата, трифенилфосфата, триметилцитрата, триэтилцитрата, трибутилцитрата, ацетилтриэтилцитрата, тригексилцитрата, диоктиладипината, диэтиладипината, ди-(2-метилэтил)адипината, дигексиладипината, диэтилтартрата, дибутилтартрата, диэтилсебацината, дипропилсебацината, динонилсебацината, диэтилсукцината, дибутилсукцината, глицериндиацетата, глицеринтриацетата, глицеринмонолактатдиацетата, метилфталилэтилгликолята, бутилфталилбутилгликолята, этиленгликольдиацетата, этиленгликольдибутирата, триэтиленгликольдиацетата, триэтиленгликольдибутирата, триэтиленгликольдипропионата и их смесей.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что пластификатор выбран из трибутилфосфата, триоктилфосфата, трифенилфосфата, триметилцитрата, триэтилцитрата и трибутилцитрата.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит экструдирование смеси на подложку.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит объединение растворителя с компонентами (а), (b) и (с) в количестве, эффективном для получения раствора, отливку раствора на подложку и нагревание подложки, покрытой раствором, с выпариванием растворителя и получением, по существу, гомогенной клеевой смеси на подложке.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что:
гидрофильный пленкообразующий полимер составляет приблизительно 20-95 мас.% смеси;
комплементарный многофункциональный полимер составляет приблизительно 0,5-40 мас.% смеси и
пластификатор составляет приблизительно 1-50 мас.% смеси.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что повторяющиеся функциональные группы, концевые функциональные группы или как повторяющиеся функциональные группы, так и концевые функциональные группы соединяются с повторяющимися полярными группами с помощью механизма, выбранного из образования водородной связи, образования электростатической связи и образования ионной связи.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что повторяющиеся функциональные группы и повторяющиеся полярные группы являются ионогенными.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что перед образованием смеси от 0 до приблизительно 30% ионогенных групп ионизируются.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что перед образованием смеси приблизительно 5-10% ионогенных групп ионизируются.
11. Способ по п.8, отличающийся тем, что повторяющиеся функциональные группы соединяются с повторяющимися полярными группами путем образования электростатической связи.
12. Способ по п.8, отличающийся тем, что повторяющиеся функциональные группы соединяются с повторяющимися полярными группами путем образования ионной связи.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что повторяющиеся полярные группы являются боковыми группами.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что повторяющиеся полярные группы содержат гетероатомы главной цепи.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что повторяющиеся функциональные группы являются боковыми группами.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что повторяющиеся функциональные группы содержат гетероатомы главной цепи.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что молекулярная масса гидрофильного пленкообразующего полимера находится в интервале приблизительно 20000-3000000.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что молекулярная масса гидрофильного пленкообразующего полимера находится в интервале приблизительно 100000-2000000.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что молекулярная масса гидрофильного пленкообразующего полимера находится в интервале приблизительно 100000-1500000.
20. Способ по п.1, отличающийся тем, что молекулярная масса комплементарного многофункционального полимера находится в интервале приблизительно 10000-1000000.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что молекулярная масса комплементарного многофункционального полимера находится в интервале приблизительно 100000-1000000.
22. Способ по п.1, отличающийся тем, что повторяющиеся полярные группы и повторяющиеся функциональные группы выбраны из гидроксила, сульфидрила, гидрокарбилокси, ацила, ацилокси, гидрокарбилоксикарбонила, карбокси, карбоксилато, карбамоила, циано, изоциано, цианато, изоцианато, формила, амино, вторичной амино, третичной амино, боковой циклической амино, четвертичных аммониевых групп, амидо, алкиламидо, ариламидо, нитро, сульфо, сульфонато, гидрокарбилсульфанила, фосфоно, фосфонато, фосфинато, фосфо, атомов азота главной цепи, атомов кислорода главной цепи и атомов серы главной цепи.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что повторяющиеся полярные группы и повторяющиеся функциональные группы выбраны из гидроксила, ацилокси, алкокси, алкоксикарбонила, карбокси, карбоксилато, амино, алкиламино, диалкиламино, боковой циклической амино, четвертичного аммония, сульфо, сульфонато, фосфоно и фосфонато.
24. Способ по п.1, отличающийся тем, что:
гидрофильный пленкообразующий полимер выбран из поли(диалкиламиноалкилакрилатов),
поли(диалкиламиноалкилметакрилатов), поли(N,N-диалкилакриламидов), поли(виниламина), поли(алкиленимина), поли(N-винилакриламида), поли(N-винилалкилакриламидов),
поли(триметиламмониоэтилметакрилата), поли(N-виниллактамов), хитозана, их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений; и
комплементарный многофункциональный полимер выбран из поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), поли(малеиновой кислоты), поли(сульфоновой кислоты), поли(винилового спирта), поли(винилфенола), поли(этиленоксида), поли(гидроксиалкилметакрилатов), производных целлюлозы, альгиновой кислоты, их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что:
гидрофильный пленкообразующий полимер выбран из поли(диалкиламиноалкилакрилатов),
поли(диалкиламиноалкилметакрилатов), поли(N,N-диалкилакриламидов), поли(триметиламмониоэтилметакрилата), поли(N-виниллактамов), их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений; и комплементарный многофункциональный полимер выбран из поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), поли(малеиновой кислоты), поли(гидроксиалкилметакрилатов), производных целлюлозы, их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений.
26. Способ по п.1, отличающийся тем, что:
гидрофильный пленкообразующий полимер выбран из поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), поли(малеиновой кислоты), поли(сульфоновой кислоты), поли(винилового спирта), поли(винилфенола), поли(этиленоксида), поли(гидроксиалкилметакрилатов), производных целлюлозы, альгиновой кислоты, их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений; и
комплементарный многофункциональный полимер выбран из поли(диалкиламиноалкилакрилатов),
поли(диалкиламиноалкилметакрилатов), поли(N,N-диалкилакриламидов), поли(виниламина), поли(алкиленимина), поли(N-винилакриламида), поли(N-винилалкилакриламидов),
поли(триметиламмониоэтилметакрилата), поли-(N-виниллактамов), хитозана, их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что:
гидрофильный пленкообразующий полимер выбран из поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), поли(малеиновой кислоты), поли(гидроксиалкилметакрилатов), производных целлюлозы, их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений; и комплементарный многофункциональный полимер выбран из поли(диалкиламиноалкилакрилатов),
поли(диалкиламиноалкилметакрилатов), поли(N,N-диалкилакриламидов), поли(триметиламмониоэтилметакрилата), поли(N-виниллактамов), их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений.
28. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрофильным пленкообразующим полимером является полимер или сополимер акриловой кислоты или метакриловой кислоты, комплементарный многофункциональный полимер выбран из поли(диалкиламиноалкилакрилата), поли(диалкиламиноалкилметакрилата) и поли(триметиламмониоэтилметакрилатных) сополимеров, и пластификатором является С2-С8-дикарбоновая кислота.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что гидрофильным пленкообразующим полимером является сополимер метакриловой кислоты и метакрилата, комплементарным многофункциональным полимером является сополимер диметиламиноэтилметакрилата и нейтрального метакрилата, и пластификатором является адипиновая кислота.
30. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере одна добавка включает активный агент.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что добавкой является фармакологически активный агент.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что фармакологически активным агентом является лекарственное вещество.
33. Способ по п.30, отличающийся тем, что добавкой является косметический активный агент.
34. Способ по п.33, отличающийся тем, что косметическим активным агентом является зубоотбеливающее средство.
35. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере одна добавка выбрана из наполнителей, агентов, регулирующих рН, ионизирующих агентов, добавок, улучшающих липкость, электролитов, бактерицидных добавок, антиоксидантов, консервантов, красителей и их комбинаций.
36. Водонерастворимая водопоглощающая клеевая композиция, содержащая смесь:
(a) гидрофильного пленкообразующего полимера, содержащего по меньшей мере один линейный сегмент, содержащий множество повторяющихся полярных групп;
(b) комплементарного многофункционального полимера, содержащего множество повторяющихся функциональных групп вдоль полимерной главной цепи, причем указанные повторяющиеся функциональные группы способны нековалентно соединяться с повторяющимися полярными группами, так что образуется лестничный интерполимерный комплекс между по меньшей мере одним линейным сегментом и комплементарным многофункциональным полимером; и
(с) пластификатора, способного пластифицировать пленкообразующий полимер;
d) по меньшей мере одной необязательной добавки,
при этом массовая фракция пленкообразующего полимера в смеси является больше массовой фракции либо комплементарного многофункционального полимера либо пластификатора;
причем пластификатор выбран из группы, содержащей диалкилфталаты, дициклоалкилфталаты, диарилфталаты, смешанные алкиларилфталаты, алкилфосфаты, арилфосфаты, алкилцитраты, сложные цитратные эфиры, алкиладипинаты, диалкилтартраты, диалкилсебацинаты, диалкилсукцинаты, алкилгликоляты, алкилглицероляты, сложные гликолевые эфиры, сложные эфиры глицерина и их смеси.
37. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что пластификатор выбран из диметилфталата, диэтилфталата, дипропилфталата, ди(2-этилгексил)фталата, диизопропилфталата, диамилфталата, дикаприлфталата, трибутилфосфата, триоктилфосфата, трикрезилфосфата, трифенилфосфата, триметилцитрата, триэтилцитрата, трибутилцитрата, ацетилтриэтилцитрата, тригексилцитрата, диоктиладипината, диэтиладипината, ди(2-метилэтил)адипината, дигексиладипината, диэтилтартрата, дибутилтартрата, диэтилсебацината, дипропилсебацината, динонилсебацината, диэтилсукцината, дибутилсукцината, глицериндиацетата, глицеринтриацетата, глицеринмонолактатдиацетата, метилфталилэтилгликолята, бутилфталилбутилгликолята, этиленгликольдиацетата, этиленгликольдибутирата, триэтиленгликольдиацетата, триэтиленгликольдибутирата, триэтиленгликольдипропионата и их смесей.
38. Композиция по п.37, отличающаяся тем, что пластификатор выбран из трибутилфосфата, триоктилфосфата, трифенилфосфата, триметилцитрата, триэтилцитрата и трибутилцитрата.
39. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что:
гидрофильный пленкообразующий полимер составляет приблизительно 20-95 мас.% смеси;
комплементарный многофункциональный полимер составляет приблизительно 0,5-40 мас.% смеси; и
пластификатор составляет приблизительно 1-50 мас.% смеси.
40. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что повторяющиеся функциональные группы, концевые функциональные группы или как повторяющиеся функциональные группы, так и концевые функциональные группы соединяются с повторяющимися полярными группами с помощью механизма, выбранного из образования водородной связи, образования электростатической связи и образования ионной связи.
41. Композиция по п.40, отличающаяся тем, что повторяющиеся функциональные группы и повторяющиеся полярные группы являются ионогенными.
42. Композиция по п.41, отличающаяся тем, что от 0 до приблизительно 30% ионогенных групп ионизируются.
43. Композиция по п.42, отличающаяся тем, что приблизительно 5-10% ионогенных групп ионизируются.
44. Композиция по п.41, отличающаяся тем, что повторяющиеся функциональные группы соединяются с повторяющимися полярными группами путем образования электростатической связи.
45. Композиция по п.41, отличающаяся тем, что повторяющиеся функциональные группы соединяются с повторяющимися полярными группами путем образования ионной связи.
46. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что повторяющиеся полярные группы являются боковыми группами.
47. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что повторяющиеся полярные группы содержат гетероатомы главной цепи.
48. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что повторяющиеся функциональные группы являются боковыми группами.
49. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что повторяющиеся функциональные группы содержат гетероатомы главной цепи.
50. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что молекулярная масса гидрофильного пленкообразующего полимера находится в интервале приблизительно 20000-3000000.
51. Композиция по п.50, отличающаяся тем, что молекулярная масса гидрофильного пленкообразующего полимера находится в интервале приблизительно 100000-2000000.
52. Композиция по п.51, отличающаяся тем, что молекулярная масса гидрофильного пленкообразующего полимера находится в интервале приблизительно 100000-1500000.
53. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что молекулярная масса комплементарного многофункционального полимера находится в интервале приблизительно 10000-1000000.
54. Композиция по п.53, отличающаяся тем, что молекулярная масса комплементарного многофункционального полимера находится в интервале приблизительно 100000-1000000.
55. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что:
повторяющиеся полярные группы и повторяющиеся функциональные группы выбраны из гидроксила, сульфидрила, гидрокарбилокси, ацила, ацилокси, гидрокарбилоксикарбонила, карбокси, карбоксилато, карбамоила, циано, изоциано, цианато, изоцианато, формила, амино, вторичной амино, третичной амино, боковой циклической амино, четвертичных аммониевых групп, амидо, алкиламидо, ариламидо, нитро, сульфо, сульфонато, гидрокарбилсульфанила, фосфоно, фосфонато, фосфинато, фосфо, атомов азота главной цепи, атомов кислорода главной цепи и атомов серы главной цепи.
56. Композиция по п.55, отличающаяся тем, что повторяющиеся полярные группы и повторяющиеся функциональные группы выбраны из гидроксила, ацилокси, алкокси, алкоксикарбонила, карбокси, карбоксилато, амино, алкиламино, диалкиламино, боковой циклической амино, четвертичного аммония, сульфо, сульфонато, фосфоно и фосфонато.
57. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что:
гидрофильный пленкообразующий полимер выбран из поли(диалкиламиноалкилакрилатов),
поли(диалкиламиноалкилметакрилатов), поли(N,N-диалкилакриламидов), поли(виниламина), поли(алкиленимина), поли(N-винилакриламида), поли(N-винилалкилакриламидов),
поли(триметиламмониоэтилметакрилата), поли(N-виниллактамов), хитозана, их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений; и
комплементарный многофункциональный полимер выбран из поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), поли(малеиновой кислоты), поли(сульфоновой кислоты), поли(винилового спирта), поли(винилфенола), поли(этиленоксида), поли(гидроксиалкилметакрилатов), производных целлюлозы, альгиновой кислоты, их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений.
58. Композиция по п.57, отличающаяся тем, что:
гидрофильный пленкообразующий полимер выбран из поли(диалкиламиноалкилакрилатов),
поли(диалкиламиноалкилметакрилатов), поли(N,N-диалкилакриламидов), поли(триметиламмониоэтилметакрилата), поли(N-виниллактамов), их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений; и
комплементарный многофункциональный полимер выбран из поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), поли(малеиновой кислоты), поли(гидроксиалкилметакрилатов), производных целлюлозы, их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений.
59. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что:
гидрофильный пленкообразующий полимер выбран из поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), поли(малеиновой кислоты), поли(сульфоновой кислоты), поли(винилового спирта), поли(винилфенола), поли(этиленоксида), поли(гидроксиалкилметакрилатов), производных целлюлозы, альгиновой кислоты, их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений; и
комплементарный многофункциональный полимер выбран из поли(диалкиламиноалкилакрилатов),
поли(диалкиламиноалкилметакрилатов), поли(N,N-диалкилакриламидов), поли(виниламина), поли(алкиленимина), поли(N-винилакриламида), поли(N-винилалкилакриламидов),
поли(триметиламмониоэтилметакрилата), поли(N-виниллактамов), хитозана, их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений.
60. Композиция по п.59, отличающаяся тем, что:
гидрофильный пленкообразующий полимер выбран из поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), поли(малеиновой кислоты), поли(гидроксиалкилметакрилатов), производных целлюлозы, их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений; и комплементарный многофункциональный полимер выбран из поли(диалкиламиноалкилакрилатов),
поли(диалкиламиноалкилметакрилатов), поли(N,N-диалкилакриламидов), поли(триметиламмониоэтилметакрилата), поли(N-виниллактамов), их сополимеров и комбинаций любых из вышеуказанных соединений.
61. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что гидрофильным пленкообразующим полимером является полимер или сополимер акриловой кислоты или метакриловой кислоты, комплементарный многофункциональный полимер выбран из поли(диалкиламиноалкилакрилата), поли(диалкиламиноалкилметакрилата) и поли(триметиламмониоэтилметакрилатных) сополимеров, и пластификатором является С2-С8-дикарбоновая кислота.
62. Композиция по п.61, отличающаяся тем, что гидрофильным пленкообразующим полимером является сополимер метакриловой кислоты и метакрилата, комплементарным многофункциональным полимером является сополимер диметиламиноэтилметакрилата и нейтрального метакрилата, и пластификатором является адипиновая кислота.
63. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна добавка включает активный агент.
64. Композиция по п.63, отличающаяся тем, что добавкой является фармакологически активный агент.
65. Композиция по п.64, отличающаяся тем, что фармакологически активным агентом является лекарственное вещество.
66. Композиция по п.63, отличающаяся тем, что добавкой является косметический активный агент.
67. Композиция по п.36 отличающаяся тем, что косметическим активным агентом является зубоотбеливающее средство.
68. Композиция по п.36, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна добавка выбрана из наполнителей, агентов, регулирующих рН, ионизирующих агентов, добавок, улучшающих липкость, электролитов, бактерицидных добавок, антиоксидантов, консервантов, красителей и их комбинаций.
