Замещенные бензо[d]изоксазол-3-иламиновые соединения и их применение в качестве анальгетиков

Изобретение относится к новым бензо[d]изоксазол-3-иламиновым соединениям формулы I в свободном виде или в виде солей с физиологически совместимыми кислотами, обладающим агонистическим действием в отношении ионного канала KCNQ2/3. В формуле I

R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают Н, F, Cl, Br, I, -NR7R8, -OR9 или C110алкил, R5 обозначает -C(=S)NR21R22 или (CHR6)n-R25, где n обозначает 1, 2 или 3, R6 обозначает Н или C16алкил, R25 обозначает арил или гетероарил, R7 и R8 независимо друг от друга обозначают Н или С110алкил, R9 обозначает Н, C110алкил или -(С15алкилен)арил, R21 обозначает Н, R22 обозначает C110алкил, С210алкенил, С38циклоалкил, -(С15алкилен)-С38циклоалкил, -(С15алкилен)гетероциклоалкил, арил, гетероарил или -(С15алкилен)арил, при этом каждый из гетероциклоалкильных остатков является 5-6-членным, содержит в кольце 1 или 2 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из кислорода и азота, каждый из арильных остатков представляет собой фенил, антраценил или нафтил, каждый из гетероарильных остатков является 5- или 6-членным, содержит в кольце 1 или 2 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из кислорода, серы и азота. Изобретение относится также к способу получения соединений формулы I, лекарственному средству и использованию указанных соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, мигрени, состояний страха, недержания мочи или эпилепсии. 5 н. и 12 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Замещенные бензо[d]изоксазол-3-иламиновые соединения общей формулы I
,
в которой
R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают Н, F, Cl, Br, I, -NR7R8, -OR9 или C110алкил,
R5 обозначает -C(=S)NR21R22 или (CHR6)n-R25,
где n обозначает 1, 2 или 3,
R6 обозначает Н или C16алкил, а
R25 обозначает арил или гетероарил,
R7 и R8 независимо друг от друга обозначают Н или C110алкил,
R9 обозначает Н, C110алкил или -(С15алкилен)арил,
R21 обозначает Н,
R22 обозначает С110алкил, С210алкенил, С38циклоалкил, -(С15алкилен)-С38циклоалкил, -(С15алкилен)гетероциклоалкил, арил, гетероарил или -(С15алкилен)арил, при этом
каждый из вышеуказанных C110алкильных остатков имеет прямую или разветвленную цепь и необязательно может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, СООС14алкил или -O-С12алкил, каждый из вышеуказанных гетероциклоалкильных остатков является 5-6-членным, содержит 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей кислород и азот, и каждый из вышеуказанных арильных остатков представляет собой фенильный, антраценильный или нафтильный остаток, который может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -SCF3, С(=O)С15алкил, , -NO2, циклогексил, -CN, -ОН, -С15алкил, -O-С15алкил, -S-C1-C5алкил, -С(=O)-ОН, -O(С=O)С12алкил, -С(=O)-ОС15алкил, -N(С15алкил)(С15алкил), фенил, феноксигруппу, бензил или бензилоксигруппу,
каждый из вышеуказанных гетероарильных остатков является 5- или 6-членным, содержит 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей Cl или -С1-C5алкил, в свободном виде или в виде солей с физиологически совместимыми кислотами.

2. Соединения по п.1, в которых
R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают Н, F, Cl, Br, I, -NR7R8, -OR9 или С14алкил,
R5 обозначает -C(=S)NR21R22 или -(CHR6)n-R25,
где n обозначает 1, 2 или 3,
R6 обозначает Н или C16алкил, а
R25 обозначает арил или гетероарил,
R7 и R8 независимо друг от друга обозначают Н или С14алкил,
R9 обозначает Н, С14алкил или -(С1, 2 или 3алкилен)арил,
R21 обозначает Н,
R22 обозначает C110алкил, С210алкенил, С38циклоалкил,
-(C1, 2 или 3алкилен)-С38циклоалкил,
-(С1, 2 или 3алкилен)гетероциклоалкил, арил, гетероарил или
-(C1, 2 или 3алкилен)арил, при этом
каждый из вышеуказанных C110алкильных остатков имеет прямую или разветвленную цепь и необязательно может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, СООС14алкил или -O-С12алкил, каждый из вышеуказанных С14алкильных остатков имеет прямую или разветвленную цепь и необязательно может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F или -ОСН3, каждый из вышеуказанных гетероциклоалкильных остатков является 5-6-членным, содержит 1 или 2 гетероатома в качестве кольцевых членов, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей кислород и азот, каждый из вышеуказанных арильных остатков представляет собой фенильный, антраценильный или нафтильный остаток, который может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо друг от друга выбранивши из группы, включающей F, Cl, Br, -CF3, -OCF3, -SCF3, , -NO2, -С(=O)С12алкил, циклогексил, -O(С=O)С12алкил, -CN, -ОН, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутал, метоксигруппу, этоксигруппу, -N(СН3)2, -N(C2H5)2, фенил, бензилоксигруппу, феноксигруппу, бензил,
каждый из вышеуказанных гетероарильных остатков представляет собой фуранильный, тиенильный (тиофенильный) или пиридинильный остаток и необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей Cl, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил,
в свободном виде или в виде солей с физиологически совместимыми кислотами.

3. Соединения по п.1 или 2, в которых R5 обозначает -C(=S)NR21R22.

4. Соединения по п.1 или 2, в которых R5 обозначает -(CHR6)n-R25.

5. Соединения по п.3, в которых R21 обозначает Н, а R22 обозначает бензил, фенил, нафтил или фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещен метилом, этилом, изопропилом, атомом Cl, атомом F, атомом Br, группой NO2, ацетилом, группой CN, группой СООН, СООС14алкилом, метоксигруппой, этоксигруппой, группой N(СН3)2, группой N(C2H5)2, группой , группой CF3, SCH3, либо R22 обозначает пиридил, который является незамещенным или одно- либо многозамещен метилом, этилом, изопропилом, атомом Cl.

6. Соединения по п.5, в которых R21 обозначает Н, а R22 обозначает бензил, фенил, 2-метилфенил, фенетил, 2-изопропилфенил, 2-хлорфенил, 4-фторбензил, 1-(4-фторфенил)этил, 4-хлорбензил, 4-хлорфенетил, 4-нитрофенил, 4-ацетилфенил, 3-карбоксифенил, 3-метилбензоат, 4-этилбензоат, 2,6-диэтилфенил, 3-хлор-4-метилфенил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, циклопентил, циклогексил, 3-пиридил, 4-диметиламинофенил, 4-диэтиламинофенил, СН2СООСН3, СН(СН3)СООС2Н5, СН(СН3)СН2СООС2Н5, циклогексилметил, 4-этоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 1-нафтил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, бензодиоксол, 4-фторфенил, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, 2-метилпроп-2-енил, 2-нитрофенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, циклопропил, 2-метилсульфанилфенил, 3-метилсульфанилфенил, 4-метилсульфанилфенил, 3,5-диметилфенил, этилморфолин, ((4-пропил)циклогексил)фенил, 4-бром-2-трифторметилфенил, н-октил, н-нонанил, тетрагидрофурилметил, 2-этилфенил, 4-цианофенил, 3-цианофенил, 2,6-диизопропилфенил, н-пентил, н-гексил, втор-бутил, пропилморфолин, 5-хлор-2-метоксифенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 3-хлорфенил, 1-фенилэтил, СН(СН3)СООСН3, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, СН2СН2СООС2Н5, 2-метилбензоат, 4-метилбензоат, 2-этилбензоат, 2-фторфенил, 2-метокси-5-хлорфенил или 2,4-диметоксифенил.

7. Соединения по п.4, в которых R6 обозначает Н.

8. Соединения по п.4, в которых R6 обозначает СН3.

9. Соединения по п.4, в которых R25 обозначает фенил, который является незамещенным или одно- либо многозамещен группой CF3, группой SCF3, С14алкил, атомом Cl, группой NO2, O-ацетилом, группой ОСН3, атомом F, O-фенилом, группой OCF3, атомом Br, O-бензилом, фенилом, атомом I, группой CN или группой ОН, либо R25 обозначает пиридил, тиенил или фурил каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещен С14алкилом или атомом Cl.

10. Соединения по п.7, в которых R25 обозначает фенил, который является незамещенным или одно- либо многозамещен группой CF3, группой SCF3, С14алкил, атомом Cl, группой NO2, O-ацетилом, группой ОСН3, атомом F, O-фенилом, группой OCF3, атомом Br, O-бензилом, фенилом, атомом I, группой CN или группой ОН, либо R25 обозначает пиридил, тиенил или фурил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещен С14алкилом или атомом Cl.

11. Соединения по п.8, в которых R25 обозначает фенил, который является незамещенным или одно- либо многозамещен группой CF3, группой SCF3, С14алкил, атомом Cl, группой NO2, O-ацетилом, группой ОСН3, атомом F, O-фенилом, группой OCF3, атомом Br, O-бензилом, фенилом, атомом I, группой CN или группой ОН, либо R25 обозначает пиридил, тиенил или фурил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещен С14алкилом или атомом Cl.

12. Соединения по одному из пп.9-11, в которых R25 обозначает 4-трифторметилфенил, 4-SCF3-фенил, 2-метилфенил, фенил, антраценил, 4-Cl-фенил, 4-OCF3-фенил, 4-н-бутилфенил, 3-(3-CF3-фенокси)фенил, 4-OCHF2-фенил, 3,5-диметилфенил, 3-бром-4-метоксифенил, 4-бензилокси-3,5-диметилфенил, 3-нитрофенил, 3-метокси-4-(ацетилметил)фенил, 2,4,5-триметоксифенил, 4-этилфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3,5-трифторфенил, 4-феноксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-бензилоксифенил, 3-бром-4,5-диметоксифенил, 3-фтор-2-метилфенил, 2-хлор-3-трифторметилфенил, 3-хлор-2-фтор-5-трифторметилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 2-(бензилокси)-4,5-диметоксифенил, 2-фенилфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2-фтор-5-трифторфенил, 4-метокси-3-метилфенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-иодфенил, 3-иод-4,5-диметоксифенил, 2-цианофенил, 4-гидроксифенил, 3,4-диметилфенил или 3-OCF3-фенил.

13. Соединения по п.1 из группы, включающей
бензо[d]изоксазол-3-ил-[1-(4-трифторметилфенил)этил]амин,
бензо[d]изоксазол-3-ил-[1-(4-трифторметилсульфанилфенил)этил]амин,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-бензилтиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-фенилтиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-о-толилтиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-фенетилтиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(2-изопропилфенил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(2-хлорфенил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-фторбензил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-[1-(4-фторфенил)этил]тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-хлорбензил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-[2-(4-хлорфенил)этил]тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-нитрофенил)тиомочевину,
1-(4-ацетилфенил)-3-бензо[d]изоксазол-3-илтиомочевину,
3-(3-бензо[d]изоксазол-3-илтиоуреидо)бензойную кислоту,
метиловый эфир 3-(3-бензо[d]изоксазол-3-илтиоуреидо)бензойной кислоты,
этиловый эфир 4-(3-бензо[d]изоксазол-3-илтиоуреидо)бензойной кислоты,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(2,6-диэтилфенил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(3-хлор-4-метилфенил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(2-метоксиэтил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(3-метоксипропил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-циклопентилтиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-циклогексилтиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-пиридин-3-илтиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-диметиламинофенил)тиомочевину,
l-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-диэтиламинофенил)тиомочевину,
метиловый эфир (3-бензо[d]изоксазол-3-илтиоуреидо)уксусной кислоты,
этиловый эфир 2-(3-бензо[d]изоксазол-3-илтиоуреидо)пропионовой кислоты,
этиловый эфир 3-(3-бензо[d]изоксазол-3-илтиоуреидо)масляной кислоты,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-циклогексилметилтиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-этоксифенил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(3,4-диметоксифенил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(3,4,5-триметоксифенил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-пентафторфенилтиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-нафталин-1-илтиомочевину,
1-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-3-бензо[d]изоксазол-3-илтиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-фторфенил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-метилтиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-этилтиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-пропилтиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-изопропилтиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-трет-бутилтиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(2-нитрофенил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(2-трифторметилфенил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(3-трифторметилфенил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-(4-трифторметилфенил)тиомочевину,
1-бензо[d]изоксазол-3-ил-3-циклопропилтиомочевину,
метиловый эфир 2-[3-(4-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]пропионовой кислоты,
1-(4-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-о-толилтиомочевину,
1-бензил-3-(4-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-(4-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(1-фенилэтил)тиомочевину,
1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-изобутилтиомочевину,
1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-n-толилтиомочевину,
1-(3-хлорфенил)-3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(3-метоксифенил)тиомочевину,
1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-метилсульфанилфенил)тиомочевину,
1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(3-метилсульфанилфенил)тиомочевину,
1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-метилсульфанилфенил)тиомочевину,
1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-метоксифенил)тиомочевину,
1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-метоксифенил)тиомочевину,
1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(3,5-диметилфенил)тиомочевину,
1-бензил-3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(3-метоксипропил)тиомочевину,
этиловый эфир 3-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]пропионовой кислоты,
этиловый эфир 2-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]пропионовой кислоты,
этиловый эфир 3-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]масляной кислоты,
3-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]бензойную кислоту,
1-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-этоксифенил)тиомочевину,
метиловый эфир 2-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]бензойной кислоты,
метиловый эфир 3-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-ил)тиоуреидо]бензойной кислоты,
метиловый эфир 4-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]бензойной кислоты,
этиловый эфир 2-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]бензойной кислоты,
этиловый эфир 4-[3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]бензойной кислоты,
1-(4-ацетилфенил)-3-(4-диметиламинобензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-(2-хлорфенил)-3-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-(4-диэтиламинофенил)-3-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)тиомочевину,
метиловый эфир 2-{3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиоуреидо}пропионовой кислоты,
1-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,
1-[4-(4-пропилциклогексил)фенил]-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,
1-(4-бром-2-трифторметилфенил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,
1-(4-метоксифенил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,
этиловый эфир 3-{3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиоуреидо}пропионовой кислоты,
1-[4-(4-метилбензилокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]-3-октилтиомочевину,
1-[4-(4-метилбензилокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]-3-нонилтиомочевину,
1-циклопропил-3-[4-(4-метилбензилокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,
1-циклопентил-3-[4-(4-метилбензилокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,
1-циклогексил-3-[4-(4-метилбензилокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,
1-циклогексилметил-3-[4-(4-метилбензилокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,
1-(4-диметиламинофенил)-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]тиомочевину,
метиловый эфир [3-(5-метилбензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]уксусной кислоты,
1-(2-изопропилфенил)-3-(5-метилбензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-(5-метилбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-трифторметилфенил)тиомочевину,
метиловый эфир 2-[3-(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]пропионовой кислоты,
1-(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(тетрагидрофуран-2-илметил)тиомочевину,
1-(5-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-фторфенил)тиомочевину,
1-(5-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-этилфенил)тиомочевину,
1-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-фторфенил)тиомочевину,
1-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-фторфенил)тиомочевину,
1-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-циклопентилтиомочевину,
1-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-цианофенил)тиомочевину,
3-[3-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)тиоуреидо]бензойную кислоту,
1-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-метоксифенил)тиомочевину,
1-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(3-метоксифенил)тиомочевину,
1-(6-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(3,4-диметоксифенил)тиомочевину,
1-(6-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-нафталин-1-илтиомочевину,
1-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-3-(6-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-метилсульфанилфенил)тиомочевину,
1-(3-цианофенил)-3-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-(2-хлор-6-метилфенил)-3-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-(2,6-диизопропилфенил)-3-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-метилтиомочевину,
1-этил-3-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-пропилтиомочевину,
1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-пентилтиомочевину,
1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-гексилтиомочевину,
1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-октилтиомочевину,
1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-нонилтиомочевину,
1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-изобутилтиомочевину,
1-(7-фторбензо[d]]изоксазол-3-ил)-3-n-толилтиомочевину,
1-(5-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-диметиламинофенил)тиомочевину,
1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)тиомочевину,
1-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(3-морфолин-4-илпропил)тиомочевину,
1-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(1-фенилэтил)тиомочевину,
1-(4-хлорбензил)-3-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(2-метоксифенил)тиомочевину,
1-(5-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-3-(4-диметиламинофенил)тиомочевину,
1-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-(2,4-диметоксифенил)-3-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)тиомочевину,
1-[4-(2,2,2-трифторэтокси)бензо[d]изоксазол-3-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)тиомочевину,
(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(2-метилбензил)амин,
N4,N4-диметил-N3-(3-фенилпропил)бензо[d]изоксазол-3,4-диамин,
антрацен-9-илметил-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
(4-хлорбензил)-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(3-нитробензил)амин,
4-[(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-иламино)метил]-2-метоксифениловый эфир уксусной кислоты,
4-[(6-бромбензо[d]изоксазол-3-иламино)метил]-2-метоксифениловый эфир уксусной кислоты,
бензо[d]изоксазол-3-ил-(3,4-дихлорбензил)амин,
бензо[d]изоксазол-3-ил-(2,4,5-триметоксибензил)амин,
бензо[d]изоксазол-3-ил-(4-этилбензил)амин,
(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-(3,4-дихлорбензил)амин,
бензо[d]изоксазол-3-ил-(2,3,5-трифторбензил)амин,
(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-(4-феноксибензил)амин,
(3-хлор-4-фторбензил)-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
бензо[d]изоксазол-3-ил-(4-трифторметилбензил)амин,
N4,N4-диметил-N3-(2,3,4-трифторбензил)бензо[d]изоксазол-3,4-диамин,
N3-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-N4,N4-диметилбензо[d]изоксазол-3,4-диамин,
N3-(4-метокси-3-метилбензил)бензо[d]изоксазол-3,4-диамин,
N3-(4-метокси-3-метилбензил)бензо[d]изоксазол-3,4-диамин,
бензо[d]изоксазол-3-ил-(4-трифторметоксибензил)амин,
(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(4-трифторметоксибензил)амин,
бензо[d]изоксазол-3-ил-(4-трифторметилсульфанилбензил)амин,
(4-бутилбензил)-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(4-трифторметилсульфанилбензил)амин,
бензо[d]изоксазол-3-ил-(2-фтор-4-трифторметилбензил)амин,
(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(4-трифторметоксибензил)амин,
(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-[3-(3-трифторметил-фенокси)бензил]амин,
(4-дифторметоксибензил)-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
(3,5-диметилбензил)-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
(3-бром-4-метоксибензил)-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
(3,5-диметилбензил)-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
(4-бензилокси-3,5-диметилбензил)-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
(4-бутилбензил)-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(4-трифторметилсульфанилбензил)амин,
(3-бензилоксибензил)-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
N3-(3,5-диметилбензил)бензо[d]изоксазол-3,4-диамин,
N3-(4-бутилбензил)бензо[d]изоксазол-3,4-диамин,
(5-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-(4-трифторметилсульфанилбензил)амин,
(3-бром-4,5-диметоксибензил)-(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(2-фтор-4-трифторметилбензил)амин,
N3-(3-фтор-2-метилбензил)-N4,N4-диметилбензо[d]изоксазол-3,4-диамин,
N3-(2-хлор-3-трифторметилбензил)-N4,N4-диметилбензо[d]изоксазол-3,4-диамин,
N3-(3-хлор-2-фтор-5-трифторметилбензил)-N4,N4-диметилбензо[d]изоксазол-3,4-диамин,
(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(2-фтор-4-трифторметилбензил)амин,
бензо[d]изоксазол-3-ил-(2-бензилокси-4,5-диметоксибензил)амин,
(2-бензилокси-4,5-диметоксибензил)-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
N3-(2-бензилокси-4,5-диметоксибензил)-N4,N4-диметилбензо[d]изоксазол-3,4-диамин,
N3-дифенил-2-илметил-N4,N4-диметилбензо[d]изоксазол-3,4-диамин,
(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(3-иодбензил)амин,
(2-бензилокси-4,5-диметоксибензил)-(4-метоксибензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
(4-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(3-иод-4,5-диметоксибензил)амин,
2-[(5-метилбензо[d]изоксазол-3-иламино)метил]бензонитрил,
(3-бром-4,5-диметоксибензил)-(5-метилбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
4-[(4-хлорбензо[d]изоксазол-3-иламино)метил]фенол,
(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-(3,4-диметилбензил)амин,
(4-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)-(3-хлор-2-фторбензил)амин,
(3,4-дифторбензил)-(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)амин,
(6-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)-(2,6-дихлорбензил)амин,
(7-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-(3-трифторметоксибензил)амин,
а также в каждом случае их соответствующие соли с физиологически совместимыми кислотами, прежде всего их аддитивные соли в виде гидрохлоридов.

14. Способ получения замещенных бензо[d]изоксазол-3-иламиновых соединений по одному из пп.1-13, заключающийся в том, что необязательно замещенное 2-фторбензонитрильное соединение общей формулы II
,
в которой остатки R1, R2, R3 и R4 имеют указанные выше значения, подвергают в реакционной среде, предпочтительно выбранной из группы, включающей диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид и дихлорметан, в присутствии основания, предпочтительно в присутствии по меньшей мере одного алкоголята щелочного металла, наиболее предпочтительно в присутствии алкоголята щелочного металла, выбранного из группы, включающей метанолят калия, метанолят натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат натрия, взаимодействию с ацетгидроксамовой кислотой формулы III
,
предпочтительно при температуре в пределах от 20 до 100°С, с получением соединения общей формулы I
,
в которой остатки R1-R4 имеют указанные выше значения, а остаток R5 обозначает водород, и затем это соединение при необходимости очищают и/или при необходимости выделяют,
после чего подвергают взаимодействию в реакционной среде, предпочтительно выбранной из группы, включающей ацетонитрил, толуол, диметилформамид, бензол, этанол, метанол и их соответствующие смеси, в присутствии основания, предпочтительно выбранного из группы, включающей триэтиламин, 4,4-диметиламинопиридин и диизопропилэтиламин, с изотиоцианатом общей формулы S=C=N-R22, в которой R22 имеет указанные выше значения, с получением соединения общей формулы I, в которой R1, R2, R3, R4 имеют указанные выше значения, а R5 обозначает -C(=S)-NR21R22, где R22 имеет указанные выше значения, а R21 обозначает водород, и затем это соединение при необходимости очищают и/или при необходимости выделяют.

15. Лекарственное средство, обладающее агонистическим действием в отношении ионного канала KCNQ2/3, содержащее соединение по п.1 в эффективном количестве и необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ.

16. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, мигрени, состояний страха, недержания мочи или эпилепсии.

17. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, выбранной из группы, включающей острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, мышечную боль и боль при воспалении.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическому соединению или его соли, представленному формулой (1): где R2 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; А представляет собой низшую алкиленовую группу или низшую алкениленовую группу и R 1 представляет собой цикло(С3-С8)алкильную группу, ароматическую группу или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из групп (I)-(IV), определенных в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым производным циклопента[b]бензофурана формулы (I), в которой заместители R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R7 и n указаны в формуле изобретения. .

Изобретение относится к производным азола формулы I в которой А представляет S, О; W является -(С=O)-; Х являются идентичными или различными и представляют =C(-R)- или =N-; Y представляет -О- или -NR1-; R представляет водород, галоген, (С1-С6)-алкил, нитро; R1 представляет водород; R2 представляет (C5-C 16)-алкил, (С1-С4)-алкил-фенил, где фенил может быть необязательно моно- или полизамещен (С1 -С6)-алкилом; R3 представляет водород; или R2 и R3 вместе с несущим их атомом азота могут образовывать моноциклическую насыщенную 6-членную кольцевую систему, причем отдельные члены этой кольцевой системы могут быть заменены на 1 группу из следующего ряда: -CHR5-, -NR5-; R5 представляет (С1-С6 )-алкил, трифторметил; и к его физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым производным пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям, где значения R101 и R102 определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, в которой R1 обозначает С1-С 4-алкил; R2 обозначает С1-С4 -алкил; R3 обозначает фенил, который необязательно содержит 1-3 любых заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, C1-С6-алкил и С1-С 4-алкоксигруппу; R4 обозначает водород; C 1-С6-алкил или С3-С7-циклоалкил-С 1-C4-алкил, R5 обозначает водород; и R6 обозначает водород; и R7 обозначает водород; и R8 обозначает водород; и R9 обозначает С1-С4-алкил; и R10 обозначает C1-С6-алкил, фенил-С0 -С4-алкил или пиридинил-С0-С4 -алкил; при условии, что R10 не обозначает фенил, если R5 и R9 совместно образуют С2 -алкилен; или R5 и R9 совместно образуют C1-С3-алкилен; или R6 и R 9 совместно образуют C1-С3-алкилен; или R7 и R9 совместно образуют С2 -С4-алкилен или C1-С3-алкиленоксигруппу; или R8 и R9 совместно образуют С3 -С5-алкилен; или R9 и R10 совместно образуют С4-С6-алкилен; и n равно 0 или 1, или его любые физиологически совместимые соли.

Изобретение относится к производным азола формулы I в которой А представляет S, О; W является -(С=O)-; Х являются идентичными или различными и представляют =C(-R)- или =N-; Y представляет -О- или -NR1-; R представляет водород, галоген, (С1-С6)-алкил, нитро; R1 представляет водород; R2 представляет (C5-C 16)-алкил, (С1-С4)-алкил-фенил, где фенил может быть необязательно моно- или полизамещен (С1 -С6)-алкилом; R3 представляет водород; или R2 и R3 вместе с несущим их атомом азота могут образовывать моноциклическую насыщенную 6-членную кольцевую систему, причем отдельные члены этой кольцевой системы могут быть заменены на 1 группу из следующего ряда: -CHR5-, -NR5-; R5 представляет (С1-С6 )-алкил, трифторметил; и к его физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим свойствами модуляторов рецепторов эстрогена, общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 означает атом водорода или (С1-С6)алкил, -SO2NR7R8, фенил (С1 -С3)алкил или (С1-С3)алкил, замещенный 5-8-членным насыщенным гетероциклическим радикалом, содержащим атом азота; R2 и R3 каждый независимо означает атом водорода или гидроксил, атом галогена или (C 1-С6)алкокси; Х означает О, S, SO, SO2 или NR4; R4 означает атом водорода или (C1-С6)алкил, фенил, фенил(С1 -С3)алкил, (С1-С3)алкил, замещенный 5-8-членным насыщенным гетероциклическим радикалом, содержащим один атом азота, или группу -COR7, -CO2 R7 или -SO2NR7R8, где фенил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена и фенил(С1-С3)алкокси; Y обозначает прямую связь, -(CR10R11)n- или -R 10C=CR11-; R7 и R8 каждый независимо обозначают атом водорода или (С1-С 6)алкильную группу; R10 и R11 каждый независимо обозначают атом водорода или циано, или группу -CONR 7R8; n равно 1 или 2; А означает (С3 -С12)циклоалкил или фенил, где фенил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена, (С1-С 3)алкил, (С1-С3)алкокси; когда Х означает NR4, то Y и R2 вместе с содержащим их индазольным циклом могут также образовать 1Н-пирано[4,3,2-cd]индазол; при условии, что: 1) когда Х означает О, S или NR4 , R1 обозначает атом водорода или (С1-С 6)алкил, а Y означает прямую связь, то А не является необязательно замещенным фенилом; 2) когда Х означает О, R1O означает 6-ОН или 6-ОСН3, Y означает прямую связь, а А означает циклопентил, то (R2, R3) или (R3 , R2) отличны от (Н, Cl) в позиции 4, 5; 3) когда X означает О, R1O означает 6-ОН, R2 и R 3 означают Н, a Y означает СН=СН, то А не является фенилом или 4-метоксифенилом; 4) когда Х означает SO2, A означает фенил и R1O означает 5- или 6-ОСН3, то (R2, R3) или (R3, R2 ) отличны от (Н, ОСН3) в позиции 6- или 5-, причем соединение не является одним из следующих: 3-фенил-5-(фенилметокси)-1Н-индазол; 6-гидрокси-3-фенилметил-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 3-(4-хлорфенилметил)-6-гидрокси-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 6-гидрокси-3-(2-фенилэтил)-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 3-циклопропил-6-гидрокси-3-фенилметил-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 3-циклогексилметил-6-гидрокси-3-фенилметил-7-пропил-бенз[4,5]изоксазол.

Изобретение относится к способу получения производных 3-ароилантра[1,9-cd]изоксазол-6-она общей формулы где Х - водород, галоген или низший алкил; которые используются как промежуточные продукты в синтезе производных 7,8-фталилокларидона, применяемых в качестве красителей для различных полимерных материалов и полиэфирных волокон.

Изобретение относится к способу получения производных 3-ароилантра[1,9-cd]изоксазол-6-она общей формулы где Х - водород, галоген или низший алкил, которые используются как промежуточные продукты в синтезе производных 7,8-фталилокларидона, применяемых в качестве красителей для полиэфирных волокон.

Изобретение относится к химии и технологии промежуточных продуктов и органических красителей и может быть использовано на предприятиях анилинокрасочной промышленности для получения антрахиноновых красителей.

Изобретение относится к химии и технологии промежуточных продуктов и органических красителей и может быть использовано на предприятиях анилинокрасочной промышленности для получения антрахиноновых красителей.
Наверх