Биядерные координационные соединения биологически активных d-элементов с алифатическими тиолами как средства повышения эффективности лекарственных препаратов
Изобретение относится к соединению общей формулы
и его фармацевтически приемлемым солям и сольватам. М обозначает одинаковые или разные атомы металла, выбранные из группы, включающей в себя: Pd, Fe, Mn, Co, Ni, Cu, Zn или Мо, R1 и R2 - независимо друг от друга обозначают водород, амино, гидрокси, карбокси, циано, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С1-12алкокси, С1-12алкиламино, С1-12алкоксикарбонил, С1-12алкиламидо, ариламидо, причем алкильные группировки, входящие в состав указанных заместителей, могут быть, в свою очередь, замещены одной или более чем одной из следующих групп: гидрокси, оксо, карбокси, амино или амидо, R3-R10 независимо друг от друга обозначают водород, либо NHR3R4 и NHR5R6, взятые вместе, и(или) NHR7R8 и NHR9R10, взятые вместе, представляют собой лиганд (или лиганды), содержащий один или несколько донорных алифатических или ароматических атомов азота и занимающие цис-положение у атомов металлов (М). Также предложены фармацевтическая композиция, применение соединения для изготовления лекарственного средства и способ терапевтического воздействия. Технический результат - получение соединения, способного усиливать эффективность действия лекарственных препаратов. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 23 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение общей формулы
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где М обозначает одинаковые или разные атомы металла, выбранные из группы, включающей в себя: Pd, Fe, Mn, Co, Ni, Cu, Zn или Мо,
R1 и R2 - независимо друг от друга обозначают водород, амино, гидрокси, карбокси, циано, С1-12алкил, С2-12алкенил, С2-12алкинил, С1-12алкокси, C1-12алкиламино, С1-12алкоксикарбонил, С1-12алкиламидо, ариламидо, причем алкильные группировки, входящие в состав указанных заместителей, могут быть, в свою очередь, замещены одной или более чем одной из следующих групп: гидрокси, оксо, карбокси, амино или амидо,
R3-R10 независимо друг от друга обозначают водород, либо
NHR3R4 и NHR5R6, взятые вместе, и(или) NHR7R8 и NHR9R10, взятые вместе, представляют собой лиганд (или лиганды), содержащий один или несколько донорных алифатических или ароматических атомов азота и занимающие цис-положение у атомов металлов (М).
2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что оно позволяет (при условии их применения в малых и ультрамалых количествах) ускорять процесс гомогенного селективного, «мягкого» окисления тиольных групп тиоаминокислот только до образования дисульфидных связей с помощью вторичных посредников (эндогенных активных форм кислорода, азота и других окислителей), играющих важную роль в трансдукции разнообразных сигналов;
способно выступать в качестве эффективного катализатора посттрансляционной окислительной модификации серосодержащих белков в организме;
способно сохранять свою конформацию при переходе из твердой фазы в раствор;
способно значительно изменять каталитическую эффективность при замене тиолатных мостиковых лигандов;
способно образовывать только слабые межмолекулярные взаимодействия (Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия) с лекарственными препаратами;
может быть использовано в виде ионов или нейтральных частиц.
3. Соединение по п.1, где NHR3R4 и NHR5R6, взятые вместе, и(или) NHR7R8 и NHR9R10, взятые вместе, представляют собой этилендиамин, 2,2'-бипиридил (2,2'-bipy), 1,10-фенантролин (1,10-phen) или их производные.
4. Соединение по п.1, где R1R2CH-CH2-S- представляет собой остаток соединения, выбранного из группы, включающей 2-аминоэтантиол (цистеамин), 2-ацетамидоэтантиол, цистеин, метиловый эфир цистеина, этиловый эфир цистеина, ацетилцистеин, метиловый эфир ацетилцистеина, этиловый эфир ацетилцистеина, нитрил ацетилцистеина, 3-меркаптопропионовую кислоту, у-глутамин-цистеин-глицин, гомоцистеин или их производные.
5. Соединение по п.1, имеющее формулу
где М, R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1.
6. Соединение по п.1, представляющее собой соединение, выбранное из группы, включающей в [Pd2(µ-S-L-Cys)(µ-S-L-CysH)(2,2'-dipy)2](NO3)3·4,5H2O, [Pd2(aetH)2(phen)2](NO3)4·H2O, [Pd2(µ-S-Accys)2(dipy)2]Cl2·H2O, [Pd2(µ-S-Accys)2(NH3)4]Cl2, [Cu2(µ-S-Cys)2(dipy)2]Cl2.
7. Соединение по п.6, представляющее собой [Pd2(µ-S-L-Cys)(µ-S-L-CysH)(2,2'-dipy)2](NO3)3·4,5H2O, кристаллизующееся в триклинной сингонии с пространственной группой Р-1, с параметрами элементарной ячейки (А): а=13,86, b=13,82, с=12,17, α=122,13°, β=103,61°, γ=91,40°, V(Ǻ3)=1887,0, Z=1, характеризующееся ИК-спектром (таблетки KBr), vmax, см-1: 419, 542, 590, 648, 689, 722, 765, 807, 977, 1022, 1036, 1072, 1107, 1164, 1174, 1204, 1226, 1240, 1272, 1312, 1353, 1364, 1384, 1447, 1469, 1563, 1601, 1666, 1728, 3073, 3108, 3221, 3283, 3427, 3953.
8. Соединение по п.6, представляющее собой [Pd2(aetH)2(phen)2](NO3)4·H2O, кристаллизующееся в моноклинной сингонии с пространственной группой Сс, параметры элементарной ячейки, Ǻ: а=24,53, b=13,10, с=22,65, β=104,26°, V(Ǻ3)=7052,25, Z=4.
9. Соединение п.6, представляющее собой [Pd2(µ-S-Accys)2(dipy)2]Cl2·H2O, характеризующееся ИК-спектром (таблетки KBr), vmax, см-1: 507, 640, 692, 774, 815, 879, 946, 1058, 1094, 1212, 1229, 1343, 1381, 1404, 1427, 1573, 1723, 2655, 2820, 2971, 3377, 3406, 3480.
10. Соединение по п.6, представляющее собой [Pd2(µ-S-Accys)2(NH3)4]Cl2, характеризующееся ИК-спектром (таблетки KBr), vmax, см-1: 512, 597, 692, 773, 839, 879, 946, 1094, 1212, 1229, 1254, 1343, 1403, 1521, 1572, 1594, 1723, 2655, 2925, 2971, 3119, 3460.
11. Соединение по п.6, представляющее собой [Cu2(µ-S-Cys)2(dipy)2]Cl2, характеризующееся ИК-спектром (таблетки KBr), vmax, см-1: 520, 691, 815, 879, 1058, 1133, 1212, 1229, 1254, 1343, 1404, 1572, 1594, 1627, 2655, 2925, 2940, 2971, 3119, 3480.
12. Соединение по любому из пп.1-11 для применения в терапии для повышения терапевтической активности фармакологически активного соединения.
13. Соединение по любому из пп.1-11, оказывающее действие на биологическую активность клеток посредством модуляции активности внеклеточных, поверхностно-клеточных и внутриклеточных рецепторов, ферментов, ионных каналов, белков транспортеров цитоплазматической и внутриклеточных мембран, внеклеточных регуляторных и транспортных молекул пептидной природы.
14. Соединение по любому из пп.1-11, обладающее специфической клеточной тропностью и/или органотропностью и/или специфическим системным действием и по меньшей мере одной фармакологической активностью, выбранной из группы, включающей противовирусную, антибактериальную, антипролиферативную, проапоптотическую, цитопротекторную, прямую и опосредованную антиоксидантную, гемостимулирующую, антигипоксантную, иммуномодулирующую, токсикомодифицирующую, антифибротическую, противовоспалительную активность, а также способность подавлять реакции множественной лекарственной устойчивости различного генеза, модулировать регуляторные, метаболические, иммунные дисфункции и дисбалансы, которые могут быть использованы для получения лекарства наружного, ингаляционного, энтерального и парентерального применения.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством повышения терапевтической активности фармакологически активного соединения, включающая в себя по меньшей мере одно соединение по пп.1-11 в эффективном количестве вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, дополнительно содержащая свободные молекулы R1R2CH-CH2-SH, где R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1.
17. Фармацевтическая композиция по пп.15 и 16, дополнительно содержащая тиоктовую кислоту.
18. Фармацевтическая композиция по пп.15 и 16, дополнительно содержащая ионы лития.
19. Фармацевтическая композиция по пп.15 и 16, дополнительно содержащая аденозин.
20. Применение соединения по пп.1-11 для изготовления лекарственного средства, повышающего сродство EGFR к его субстратам и лигандам.
21. Применение соединения по пп.1-11 для изготовления лекарственного средства, являющегося ингибитором Pgp.
22. Способ терапевтического воздействия на организм пациента для повышения терапевтической активности фармакологически активного соединения, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят эффективное количество соединения по пп.1-11.
23. Способ по п.22, при котором количество вводимого пациенту координационного соединения d-металла составляет 10-3-10-15 моль/кг массы тела.
24. Способ по п.22, при котором количество вводимого d-металла в составе координационного соединения не превышает физиологически допустимых значений для данного металла.
25. Способ по п.22, при котором нуждающемуся в этом пациенту эффективное количество средства вводят ингаляционно, энтерально, парентерально или применяют наружно.
