Адапален для длительного лечения обыкновенных угрей
Предложено применение адапалена в получении препарата для местного применения для назначения пациенту так, чтобы поддерживать его биологический ответ в лечении обыкновенных угрей, где схема включает введение терапевтически эффективного количества адапалена, по меньшей мере, один раз в два дня в течение, по меньшей мере, 6 месяцев, где препарат для местного применения содержит от 0,25% до 0,5% адапалена по массе; или введение терапевтически эффективного количества адапалена, по меньшей мере, один раз в два дня в течение, по меньшей мере, 6 месяцев (варианты). Заявленное применение обеспечивает эффективное лечение обыкновенных угрей при длительном (1 год) лечении при отсутствии свидетельств системной токсичности. Наблюдаются ожидаемые признаки и симптомы раздражения кожи - преимущественно легкие или умеренные и преходящие. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 ил., 17 табл.
Настоящее изобретение относится к способу длительного лечения обыкновенных угрей.
Обыкновенные угри являются часто встречающимся заболеванием кожи, которое составляет до 20% посещений приема дерматолога и поражает большую часть юношей. Лечение угрей является трудным, особенно учитывая хроническое течение заболевания и вариабельность ответа на лечение.
Лечение угрей часто требует комбинированной терапии и длительной терапевтической стратегии (см., например, Thiboutot D. New treatments and therapeutic strategies for acne. Arch Family Med 2000; 9: 179-187; Gollnick H., Cunliffe W., Berson D., et al., Management of acne, a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol. 2003; 49 (1 suppl): S1-S37). Для многих пациентов с акне необходима поддерживающая терапия, так как показано, что угревые поражения рецидивируют после прекращения успешной схемы лечения (см. Gollnick H., Cunliffe W., Berson D., et al., Management of acne, a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol. 2003; 49 (1 suppl): S1-S37; Thielitz A., Helmdach M., Ropke E-M., Gollnick H. Lipid Analysis of follicular casts from cyanoacrylate strips as a new method for studying therapeutic effects of antiacne agents. Br. J Dermatol. 2001; 145: 19-27).
Несмотря на множество лекарственных препаратов, доступных для лечения острых акне, существует мало исследований относительно безопасности и эффективности длительного лечения пациентов с обыкновенными угрями.
В настоящее время наиболее эффективными противоугревыми средствами являются изотретиноин для перорального применения и ретиноиды для местного применения. (см. Cunliffe WJ., Holland DB., Clark SM, Stables GI. Comedogenesis: some new aetiological, clinical and therapeutic strategies. Br. J. Dermatol. 2000; 142: 1084-1091). Изотретиноин для перорального применения представляет собой нецелесообразный выбор для длительного лечения из-за возможной токсичности и тератогенности. Противоугревые лекарственные препараты для местного применения, такие как ретиноиды, могут быть ассоциированы с повышенным раздражением кожи, поэтому необходимо очень внимательно относиться к переносимости потенциальной поддерживающей терапии. Кожные побочные эффекты могут снижать вероятность приверженности к лечению, особенно при лечении бессимптомного состояния (см. Koo J. How do you foster medication adherence for better acne vulgaris management? SKINmed. 2003; 2:229-33; и Haider A., Shaw JC. Treatment of acne vulgaris. JAMA.2004; 292:726-735).
Адапален (6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота) является производным нафтойной кислоты с сильными ретиноидными и противовоспалительными свойствами. Адапален разработали для местного лечения обыкновенных угрей и других дерматозов, чувствительных к ретиноидам, включая различные нарушения кератинизации, пролиферации и дифференцировки. Адапален действует, главным образом регулируя дифференцировку кератиноцитов (противоугревой эффект и предотвращение образования новых угрей), а также обладает противовоспалительной активностью.
Описанные несерьезные побочные реакции, связанные с адапаленом, включают обычные признаки и симптомы местных реакций раздражения (покраснение, шелушение, сухость кожи, зуд, жжение и саднение), редкие случаи местных аллергических реакций (отек в месте нанесения, контактная экзема или дерматит) или другие поражения кожи и ее придатков (очень редкие случаи гипопигментации и гиперпигментации, реакции светочувствительности, истончение волос, рост волос, изъязвления кожи после удаления волос на лице).
Однако адапален и другие эффективные ретиноиды изучали в кратковременных (обычно 12 недель) клинических испытаниях. Следовательно, существует необходимость в разработке безопасного и эффективного способа длительного лечения обыкновенных угрей.
Одной задачей настоящего изобретения является обеспечение эффективного способа лечения обыкновенных угрей на продолжительной основе с использованием адапалена.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение длительного лечения обыкновенных угрей с большей эффективностью и сравнимой переносимостью с использованием большей силы адапалена по сравнению с кратковременными исследованиями.
В общем, настоящее изобретение обеспечивает применение адапалена в получении лекарственного препарата для местного применения для введения пациенту с тем, чтобы поддержать его биологический ответ в лечении обыкновенных угрей, где схема введения препарата для местного применения включает введение терапевтически эффективного количества адапалена, по меньшей мере, один раз в два дня в течение, по меньшей мере, 6 месяцев, предпочтительно один раз ежедневно в течение, по меньшей мере, 6 месяцев, более предпочтительно один раз в день в течение, по меньшей мере, 12 месяцев. Обратите внимание: В Протоколе санкционировано 12 месяцев лечения один раз в сутки в соответствии с клинической необходимостью.
В предпочтительном способе лекарственный препарат для местного применения наносят на пораженную кожу в течение, по меньшей мере, 6 месяцев, предпочтительно в течение, по меньшей мере, 9 месяцев и более предпочтительно в течение, по меньшей мере, 12 месяцев.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения пациента, страдающего от обыкновенных угрей, включающему местное нанесение на пораженный участок кожи пациента препарата для местного применения (который в настоящем описании является дерматологическим лекарственным препаратом), включающего терапевтически эффективное количество адапалена, по меньшей мере, один раз в два дня, предпочтительно один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 6 месяцев, более предпочтительно один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 12 месяцев.
Лекарственный препарат для местного применения, который является дерматологическим препаратом, может наноситься на пораженный участок кожи вечером после умывания, предпочтительно один раз в сутки. Предпочтительно, дерматологический препарат является композицией водного геля, включающей более высокую концентрацию адапалена, т.е., по меньшей мере, 0,2%, более предпочтительно 0,25-0,5%, наиболее предпочтительно 0,3% по массе.
В частности, настоящее изобретение обеспечивает применение адапалена в получении лекарственного препарата для местного применения для введения пациенту, с тем чтобы поддерживать биологический ответ в лечении обыкновенных угрей, где схема введения препарата для местного применения включает введение 0,3% по массе адапалена один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 3 месяцев, предпочтительно 6, более предпочтительно 12 месяцев. Изобретение также относится к способу длительного лечения обыкновенных угрей, включающему местное нанесение на пораженную кожу пациента препарата для местного применения, включающего 0,3% по массе адапалена один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 3 месяцев, предпочтительно 6, более предпочтительно 12 месяцев.
Предпочтительно, препаратом для местного применения является гелевая композиция, содержащая 0,3% по массе адапалена, и ее наносят на пораженную кожу в течение, по меньшей мере, 9 месяцев, предпочтительно в течение, по меньшей мере, 12 месяцев. Лекарственный препарат для местного применения особенно эффективен, когда на пораженной коже имеется от 20 до 100 невоспалительных повреждений, от 20 до 50 воспалительных повреждений и отсутствуют активные узлы или кисты.
Для лучшего понимания изобретения, его функциональных преимуществ и специфических целей, достигаемых его применением, необходимо иметь ссылки на чертежи и описательный материал, в которых проиллюстрированы и описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения.
На чертежах:
На Фиг.1 показаны изменения во времени среднего процента изменения количеств повреждений.
На Фиг.2 показаны изменения во времени местного раздражения кожи (хуже, чем исходно, данные наблюдения и конечная оценка).
Настоящее изобретение обеспечивает способ длительного лечения обыкновенных угрей с применением композиции геля, содержащей 0,3% по массе адапалена. Такой продукт описан в патентной заявке РСТ/ЕР03/03246. Далее подробно описано исследование, которое ясно демонстрирует клиническую пользу длительного лечения акне гелем адапалена 0,3%.
Пример: Клиническое исследование длительного лечения обыкновенных угрей композицией геля, содержащей 0,3% по массе адапалена
СПОСОБЫ
Схема исследования и объекты
Исследование представляет собой многоцентровое открытое исследование длительной (до 12 месяцев) безопасности геля адапалена 0,3%, наносимого один раз в сутки, у пациентов в возрасте 12 лет и старше с обыкновенными угрями. Основная цель заключалась в оценке безопасности и дополнительная цель заключалась в оценке эффективности. Пациенты давали письменное информированное согласие перед проведением каких-либо процедур исследования. Пациенты были мужского и женского пола (точно небеременные и/или бесплодные или использующие соответствующие формы контроля рождаемости) с, по меньшей мере, 20-50 воспалительными поражениями (без активных узлов или кист) и 20-100 невоспалительными поражениями. Подходящие пациенты (n=551) были зарегистрированы в 20 независимых центрах в Соединенных Штатах и проинструктированы о нанесении геля Адапален 0,3% один раз в сутки на лицо и тело (при необходимости) в течение 12 месяцев. Пациентов обследовали исходно, через 1 неделю и 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 12 месяцев (или при визите раннего завершения участия в исследовании).
Ожидаемые признаки и симптомы местной переносимости (раздражение кожи) оценивали при каждом визите: покраснение, шелушение, сухость и саднение/жжение (все оценивались по шкале от 0 [отсутствие] до 3 [тяжелое]). Нежелательные явления и обычные лабораторные параметры (гематология, биохимия и анализ мочи) записывали на всем протяжении исследования. Данные эффективности суммировали в процентных изменениях от исходного (в количестве невоспалительных, воспалительных и общих поражений) и оценки акне пациентом (т.е. оценки улучшения через 6 и 12 месяцев).
Из 551 участвовавшего пациента пятьдесят целых и одна десятая процента пациентов были мужского пола со средним возрастом 18,9 лет и 72,4% были европеоидной расы, 12,5% негроидной расы, 12,5% латиноамериканской, 0,5% азиатской и 2,0% других рас. Большинство пациентов имели жирную кожу (63,9%). Наиболее частым был III фототип кожи (35,2%).
Настоящее исследование проводили в соответствии с этическими принципами, перечисленными в Хельсинской Декларации и надлежащей Клинической Практике (GCP) и в соответствии с местными нормативными требованиями. Все пациенты в настоящем исследовании давали письменное информированное согласие на участие до начала любых процедур исследования. Пациенты в возрасте 18 лет и старше подписывали информированное согласие; пациенты в возрасте младше 18 лет подписывали согласие на участие, и один из родителей или опекун подписывали информированное согласие.
Параметры эффективности и безопасности
Таблица 1 представляет собой расписание проводимых обследований в течение настоящего исследования
| ТАБЛИЦА 1 РАСПИСАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ |
||||||||
| Параметр | Скрининг | Исходно | 1 нед | 1, 2 и 4 месяцы | 6 мес | 8 мес | 10 мес | 12 мес визит раннего завершения |
| Эффективность | ||||||||
| Количество поражений | х | х | х | х | х | х | ||
| Оценка акне пациентом | х | х | ||||||
| Жирность (лица) | х | х | х | |||||
| Безопасность | ||||||||
| Местная переносимость | х | х | х | х | х | х | х | |
| Нежелательные явления | х | х | х | х | х | х | х | х |
| Взятие образцов крови и мочи | х | х | х |
Исследователь (или ответственный представитель) проводил оценку эффективности, состоящую в подсчете невоспалительных поражений (открытые и закрытые угри) и подсчете воспалительных поражений (папулы и пустулы) и узлов/кист. Количество поражений подсчитывали только для лица. Также записывали оценку акне пациентом.
Невоспалительные и воспалительные поражения подсчитывали на лбу, левой и правой щеках и подбородке выше линии челюсти (исключая нос). Общее количество поражений рассчитывал спонсор. Использовали следующие определения:
Невоспалительные поражения
- Открытые акне (комедоны): Масса жирового вещества, которое сжато за открытым отверстием фолликула (черные угри).
- Закрытые акне: Масса жирового вещества, которое спрессовано за закрытым отверстием фолликула (белые угри).
Воспалительные поражения:
- Папула: Небольшое твердое возвышение, менее чем один сантиметр в диаметре.
- Пустула: Небольшое ограниченное возвышение кожи, которое содержит желто-белый экссудат.
Узел/киста
Ограниченное, возвышенное поражение, обычно более чем 1,0 см в диаметре.
Пациенты оценивали акне на лице через 6 месяцев и 12 месяцев/при визите раннего завершения участия в исследовании по сравнению с исходным визитом согласно следующей шкале:
| Таблица 2 | |
| 1 | Заметное улучшение |
| 2 | Умеренное улучшение |
| 3 | Минимальное улучшение |
| 4 | Отсутствие изменений |
| 5 | Ухудшение |
Оцениваемыми параметрами безопасности были: местная переносимость (покраснение, шелушение, сухость и саднение/жжение), нежелательные явления (НЯ) и обычные лабораторные данные (гематология, биохимический анализ крови и анализ мочи). Ожидаемые побочные эффекты при лечении ретиноидами для местного применения включают покраснение, шелушение, сухость и саднение/жжение. В течение исследования развитие таких ожидаемых событий оценивали как местную переносимость.
Покраснение, шелушение, сухость и саднение/жжение оценивали по следующим шкалам:
| Таблица 3 Покраснение: патологическая краснота кожи |
||
| Отсутствие | 0 | Отсутствие покраснения |
| Легкая | 1 | Наличие слегка розового цвета |
| Умеренная | 2 | Определенное покраснение, легко распознаваемое |
| Тяжелая | 3 | Интенсивная краснота |
| Таблица 4 Шелушение: патологическая потеря рогового слоя |
||
| Отсутствие | 0 | Отсутствие шелушения |
| Легкая | 1 | Слегка ощутимое отслоение, заметное только при легком царапании или трении |
| Умеренная | 2 | Очевидное, но не массивное шелушение |
| Тяжелая | 3 | Выраженное образование отслоений |
| Таблица 5 Сухость: ощущение ломкости и/или стягивания |
||
| Отсутствие | 0 | Отсутствие сухости |
| Легкая | 1 | Легкая, но определенная шероховатость |
| Умеренная | 2 | Умеренная шероховатость |
| Тяжелая | 3 | Заметная шероховатость |
| Таблица 6 Саднение/жжение: ощущение покалывающей боли непосредственно после нанесения (в течение 5 минут после) |
||
| Отсутствие | 0 | Отсутствие саднения/жжения |
| Легкая | 1 | Легкое тепло, ощущение покалывания/саднения; серьезно не беспокоит |
| Умеренная | 2 | Определенное тепло, ощущение покалывания/саднения, которое немного беспокоит |
| Тяжелая | 3 | Ощущение горячего покалывания/саднения, которое вызывает определенный дискомфорт |
Покраснение, шелушение и сухость оценивал исследователь. Саднение/жжение записывал исследователь после беседы с пациентом.
Параметры местной переносимости - признаки и симптомы раздражения кожи расценивали как нежелательные явления, только если тяжесть ожидаемых признаков и симптомов была такой, чтобы возник перерыв участия пациента в исследовании по его/ее требованию или по решению исследователя. Изменение схемы лечения (такое как применение через день) для лечения раздражения не расценивалось как прерывание участия пациента в исследовании.
Нежелательные явления (НЯ)
НЯ определяли как любой неблагоприятный и непредусмотренный признак (например, включая клинически значимые изменения лабораторных показателей), симптом или заболевание, временно ассоциированное с применением лекарственного (исследуемого) продукта, связанные или не связанные с препаратом исследования. Любой новый признак, симптом или заболевание или клинически значимое увеличение выраженности существующего признака, симптома или заболевания расценивали как НЯ. Это включает любые новые признаки или симптомы, возникающие у пациента после случайной или намеренной передозировки или неправильного употребления. Отсутствие эффективности препарата исследования не расценивали как НЯ, если оно не приводило к другим нежелательным медицинским обстоятельствам. Однако клинически значимое ухудшение заболевания, подвергаемого лечению, расценивали как НЯ. Беременность не расценивали как НЯ, но расценивали как важное медицинское событие.
Тяжесть НЯ оценивали как легкую, умеренную или тяжелую. Отношение НЯ к препарату исследования оценивали как: связанное (вероятно, возможно или определенно связанное) или несвязанное (маловероятно или определенно несвязанное).
Серьезные нежелательные явления (СНЯ)
СНЯ определяли как любое непредусмотренное медицинское событие, которое в любой степени:
- привело к смерти;
- было угрожающим для жизни (т.е. у пациента был риск смерти в момент события, но не событие, которое гипотетически могло вызвать смерть, если бы было более тяжелым);
- потребовало госпитализации в стационар или продления существующей госпитализации (госпитализации исключительно для диагностических исследований, даже связанных с нежелательным явлением, рекомендуемые госпитализации для любого вмешательства, планируемого перед вступлением пациента в исследование, или госпитализации в дневной стационар сами по себе не рассматриваются как СНЯ);
- привело к постоянной или существенной нетрудоспособности/недееспособности;
- оказалось врожденным пороком/пороком развития, или
- представляло собой любое другое важное медицинское событие, которое подвергало опасности пациента или потребовало вмешательства для предотвращения одного из перечисленных выше исходов.
Обычные лабораторные анализы
Образцы крови и мочи получали в соответствии с расписанием, указанным в графике исследования Таблицы 1. Оценивали следующие биохимические показатели крови: белок, альбумин, глобулин, соотношение А/G, билирубин (общий), аланинтрансаминазу (АлТ), аспартаттрансаминазу (АсТ), щелочную фосфатазу, ГГТ, лактатдегидрогеназу (ЛДГ), азот мочевины, креатинин, мочевую кислоту, холестерин (общий), триглицериды и глюкозу.
Оценивали следующие гематологические параметры: гематокрит, гемоглобин, количество эритроцитов, средний объем эритроцитов (MCV), средний эритроцитный гемоглобин (MCH), среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците (MCHC), количество лейкоцитов и количество тромбоцитов.
Проводили общий анализ мочи на следующее: цвет, вид, относительная плотность, рН реакция мочи, глюкоза, белок (качественный), кетоны, скрытая кровь, билирубин, нитриты и лейкоциты.
Другие оценки
Жирность лица, дополнительную характеристику, оценивали исследователи по следующей шкале:
| Таблица 7 | ||
| Нет | 0 | Отсутствие жирности |
| Легкая | 1 | Небольшая, но определенная жирность |
| Умеренная | 2 | Умеренная жирность |
| Тяжелая | 3 | Заметная жирность |
Соответствие оценок
Эффективность оценивали по количеству поражений, что является существующим способом оценки улучшения акне.
Оценки безопасности основывали на известном профиле ретиноидов и стандартных методиках для подтверждения безопасности (НЯ и лабораторные показатели) в клиническом исследовании.
Статистический анализ
Поскольку это было открытое исследование, приводили только описательные результаты данных. Не исследовали официальной статистической гипотезы. Для резюмирования всех данных использовали описательную статистику. Для непрерывных переменных представляли количество пациентов (N), среднее, стандартное отклонение (SD), среднее значение, минимум и максимум для данных, полученных при каждом визите и изменение/процент изменения от исходного при каждом визите после исходного исследования. Для категориальных переменных представляли частоты и процентные отношения для каждой категории.
Все резюме характеристик пациента и данных об эффективности основывали на популяции Intent to treat (ITT) (такая популяция состоит из всех включенных пациентов, которым выдали препарат исследования). Все данные безопасности основаны на популяции безопасности (все пациенты, которые применяли препарат исследования по меньшей мере один раз).
Визиты с анализами рассчитывали в соответствии с алгоритмом для резюмирования данных по длительности исследования. Если присутствовало множество измерений с одинаковым интервалом, для анализа использовали измерение, ближайшее к целевому дню исследования. Если два измерения получали с одинаковыми отличиями во времени по отношению к целевому дню, для анализа использовали данные с расчетного номера визита (записанного в индивидуальной регистрационной карте). Например, если оценки получали на 366 день и 367 день, данные, полученные на 360 день, использовали для анализа в 12 месяц, тогда как данные, полученные на 367 день, использовали для анализа конечной точки. Хотя все данные использовали во внесении визитов для анализа, некоторые данные не использовали для анализа из-за множества наблюдений в рамках промежутка визитов.
Данные пациента для всех пациентов, получавших лечение, суммировали по четырем кварталам исследования: «от исходного до < 3 месяцев», «от 3 месяцев до < 6 месяцев», «от 6 месяцев до < 9 месяцев» и «от 9 месяцев до 1 года». Количество пациентов с повышенным риском для каждого периода (т.е. пациентов, доступных в начале каждого периода), заносили в таблицу. Для таких подсчетов каждый месяц оценивали как 30 дней и использовали промежуток между визитами 7 дней. Следовательно, «от исходного до < 3 месяцев» представляет собой от 1 дня до 82 дня, «от 3 месяцев до < 6 месяцев» представляет собой от 83 дня до 172 дня, «от 6 месяцев до < 9 месяцев» представляет собой от 173 дня до 262 дня, «от 9 месяцев до 1 года» представляет собой от 263 дня до 352 дня и «1 год и более» представляет собой от 353 дня и выше.
По таким же принципам завершение/прекращение участия пациента суммировали по пациентам и по кварталам. Долю прекращения участия в исследовании для каждого квартала рассчитывали по количеству пациентов, которые прекратили участвовать в течение периода, поделенному на количество пациентов с повышенным риском для заданного периода.
Анализы безопасности
Оценка местной переносимости
- Показатели местной переносимости (покраснение, шелушение, сухость и саднение/жжение) суммировали по баллам тяжести по 4-балльной шкале при каждом визите (0 = отсутствие до 3 - тяжелые). «Худший» балл и «Конечный» балл каждого пациента суммировали, где «Худшим» был наибольший балл и «Конечным» было последнее наблюдение в течение периода после исходного.
- Количество пациентов, чьи данные местной переносимости были хуже (более высокий балл), чем исходный балл, заносили в таблицу при каждом визите после исходного. «Худший» и «Конечный» балл для каждого пациента, если они были выше, чем исходные, заносили в таблицу.
Нежелательные явления
- Все НЯ, записанные в индивидуальных регистрационных картах (ИРК), отображали в списках данных.
- НЯ также суммировали для всех пациентов. Пациента считали только по одной системе организма, даже если сообщали о более чем одном явлении, и только один раз по COSTART (Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Term (Символы кодирования для словаря терминов нежелательных явлений), даже если сообщали о более чем одном явлении.
- Частоту НЯ по кварталам суммировали для «от исходного до < 3 месяцев», «от 3 месяцев до < 6 месяцев», «от 6 месяцев до < 9 месяцев» и «от 9 месяцев до 1 года». Частоту НЯ для каждого периода рассчитывали как количество пациентов с датами начала НЯ в течение периода, поделенное на количество пациентов с повышенным риском на период.
- Резюмирующие таблицы НЯ перечислены в Плане Статистического Анализа (SAP).
Лабораторные данные
Обеспечивали описательную статистику для каждого лабораторного параметра для данных, полученных при каждом визите, и для изменений от скрининга при каждом визите после исходного. «Конечное» вносили по последнему наблюдению в течение периода после исходного.
Составляли таблицу изменений для лабораторных данных на скрининге по сравнению с конечными оценками для лабораторных параметров, для которых доступны числовые области нормальных значений. Суммировали количество пациентов ниже, в рамках и выше областей нормальных лабораторных значений на скрининге по сравнению с конечной оценкой.
Для каждого лабораторного исследования обеспечивали полный список данных для пациентов, у которых были какие-либо лабораторные результаты вне области нормальных значений.
Оценки исследователями клинической значимости или отсутствия клинической значимости лабораторных результатов, записанные на страницах ИРК, вносили в таблицы со списком вспомогательных данных.
Анализы эффективности
Количество трех типов поражений (невоспалительные, воспалительные и все) и изменения и процент изменения от исходного при каждом визите после исходного суммировали при каждом визите. Суммировали наблюдаемые данные при каждом визите и в конечной точке, где конечной точкой расценивали последнюю доступную точку данных в течение периода лечения (последнее значение переносится вперед), включая Исходное, если не доступны данные после Исходного. Резюме по подгруппам для данных поражений получали по полу (мужской vs. женский), расе (Европеоидная vs. не-Европеоидная) и возрастным группам (<18, 18-64). Оценку акне пациентом и жирность лица суммировали как категориальные переменные по визиту и конечной точке.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Распределение пациентов и исходные характеристики
Пятьсот пятьдесят один (551) пациент был включен в 20 центрах исследования в Соединенных Штатах. В Таблице 8 представлено резюме включения пациентов. Из 551 включенного пациента 362 (65,7%) получали лечение в течение 3 месяцев и более, 303 (55,0%) получали лечение в течение 6 месяцев или более и 166 (30,1%) получали лечение в течение, по меньшей мере, 1 года (≥353 дня).
| Таблица 8 Резюме включения пациентов и с повышенным риском |
||
| Распределение | Гель Адапален 0,3% (N=551) | |
| n* | % | |
| От исходного до < 3 месяцев (от 1 до < 83 дней) | 551 | 100,0 |
| От 3 месяцев до < 6 месяцев (от 83 до < 173 дней) | 362 | 65,7 |
| От 6 месяцев до < 9 месяцев (от 173 до < 263 дней) | 303 | 55,0 |
| От 9 месяцев до < 1 года (от 263 до < 353 дней) | 174 | 31,6 |
| ≥ 1 года (≥ 353 дней) | 166† | 30,1 |
| * Все указанные N представляют собой общее количество пациентов, получавших лекарственный препарат в начале указанного периода исследования † Сто шестьдесят семь (167) пациентов завершили все визиты исследования; однако один пациент не был включен, так как завершил все визиты на 342 день, вне рамок периода для анализа 12 месяцев |
Из 551 включенного пациента 384 (69,7%) не завершили 12 месяцев лечения. Двумя наиболее частыми причинами прекращения участия в исследовании были административные действия: 93 (16,9%) пациента прекратили участие из-за «решения спонсора» и 126 (22,9%) пациентов прекратили участие из-за «закрытия центра».
Семьдесят (12,7%) пациентов прекратили участие из-за «потери для наблюдения». Как определяют в данном протоколе исследования, такую категорию использовали только после того, как персонал центра исследования дважды пытался связаться с пациентом по телефону плюс письмо без ответа. Количество пациентов, потерянных для наблюдения, соответствовало ожидаемому проценту потери для популяции исследования, состоящей из молодых здоровых пациентов, которые получают лечение от заболевания, не угрожающего жизни (обыкновенные угри).
Пятнадцать (2,7%) пациентов прекратили участие в исследовании из-за НЯ; 11 (2,0%) из них возникли в течение первых 3 месяцев исследования. Независимо от причины прекращения участия данные всех пациентов включали в резюме данных.
Резюме демографических и исходных параметров представлено в таблице 9. В общем, 50,1% пациентов были мужского пола, средний возраст составил 18,9 лет (диапазон возраста 11-52 года), и большинство, 72,4%, были европеоидной расы. У большинства пациентов была жирная кожа (63,9%). III фотототип кожи был наиболее часто встречающимся (35,2%).
| Таблица 9 Демографические и исходные параметры |
||
| Демографические показатели - пол, раса, тип кожи, возраст, светотип кожи | ||
| Гель Адапален 0,3% (N-551) | ||
| Пол | ||
| Мужской | n(%) | 276 (50,1) |
| Женский | n(%) | 275 (49,9) |
| Раса | ||
| Белая | n(%) | 399 (72,4) |
| Черная | n(%) | 69 (12,5) |
| Азиатская | n(%) | 3 (0,5) |
| Латиноамериканская | n(%) | 69 (12,5) |
| Другая | n(%) | 11 (2,0) |
| Тип кожи | ||
| Сухая | n(%) | 10 (1,8) |
| Нормальная | n(%) | 175 (31,8) |
| Жирная | n(%) | 352 (63,9) |
| Жирная + нормальная | n(%) | 5 (0,9) |
| Жирная + сухая | n(%) | 9 (1,6) |
| Возраст (годы) | ||
| Среднее | 18,9 | |
| S.D. | 6,99 | |
| Медиана | 16,0 | |
| Мин, Макс | 11,52 | |
| <12 | n(%) | 1 (0,2) |
| 12-17 | n(%) | 332 (60,3) |
| 18-64 | n(%) | 218 (39,6) |
| Фототип кожи | ||
| I | n(%) | 29 (5,3) |
| II | n(%) | 93 (16,9) |
| III | n(%) | 194 (35,2) |
| IV | n(%) | 139 (25,2) |
| V | n(%) | 55 (10,0) |
| VI | n(%) | 41 (7,4) |
Оценка эффективности
В Таблице 10 и Фиг.1 представлено резюме среднего процентного изменения количества невоспалительных, воспалительных и всех поражений.
| Таблица 10 Резюме количества поражений |
||||||
| Среднее количество исходно и медиана % изменений после исходного | ||||||
| Популяция ITT | N | Общее количество поражений | N | Количество воспалительных поражений | N | Количество невоспалительных поражений |
| Исходное количество | 547* | 70,0 | 551 | 26,0 | 551 | 40,0 |
| Наблюдение 1 месяц | 494 | -23,3% | 497 | -28,0% | 497 | -20,0% |
| Наблюдение 2 месяца | 476 | -45,0% | 479 | -52,0% | 479 | -42,2% |
| Наблюдение 4 месяца | 345 | -56,1% | 347 | -63,6% | 347 | -51,6% |
| Наблюдение 6 месяцев | 310 | -60,4% | 312 | -63,1% | 312 | -58,7% |
| Наблюдение 8 месяцев | 198 | -72,7% | 198 | -75,0% | 198 | -71,4% |
| Наблюдение 10 месяцев | 169 | -74,7% | 169 | -74,2% | 169 | -76,2% |
| Наблюдение 12 месяцев | 170 | -76,5% | 170 | -77,0% | 170 | -78,3% |
| Конечная точка† | 547 | -56,6% | 551 | -61,9% | 551 | -54,5% |
| * У четырех пациентов отсутствовали данные количества всех поражений, так как не были доступны количества узлов/кист. † Конечная точка = последнее наблюдение, перенесенное вперед, включая исходное. |
Лечение гелем Адапален 0,3% в течение до 12 месяцев показало непрерывное улучшение количества поражений (невоспалительных, воспалительных и всех), начиная с 1 месяца, второго визита после исходного, при котором проводили подсчет поражений, до конца 12-месячного лечения. Наибольшее уменьшение количества поражений наблюдали после 12 месяцев лечения и достигали, по меньшей мере, 75% снижения от исходного.
Резюме оценки акне пациентами показано в Таблице 11. Общее улучшение наблюдали в оценке акне пациентом. Средней оценкой было «Умеренное улучшение» через 6 месяцев и «Заметное улучшение» через 12 месяцев.
| Таблица 11 Оценка акне пациентом |
|||
| Улучшение | |||
| Временная точка | Средняя оценка | Умеренное (%) | Заметное (%) |
| 6 месяц (n= 313) | Умеренное улучшение | 59,7 | 21,4 |
| 12 месяц (n=167*) | Заметное улучшение | 34,1 | 55,7 |
| Конечная точка (n=462) | Умеренное улучшение | 45,5 | 31,0 |
| * Включает пациента, который завершил все визиты на 342 день. Конечная точка = последнее наблюдение, перенесенное вперед, включая исходное. |
Показатели жирности лица улучшались от исходного к 6 и 12 месяцам. Исходно, у 69 (12,6%) пациентов не было жирности по сравнению с 130 (41,7%) через 6 месяцев и 111 (66,1%) через 12 месяцев.
Следовательно, в настоящем исследовании наблюдали следующие точки:
- Непрерывное уменьшение количества невоспалительных, воспалительных и всех поражений, возникающих в течение времени.
- Средние снижения от исходного были больше, чем 75% для всех типов поражений к 12 месяцу.
ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ
Степень воздействия
В настоящем исследовании всего 551 пациентов получали лечение гелем Адапален, 0,3%. Средняя продолжительность лечения составила 190,2 дня. Среднее общее количество используемого препарата составило 141,24 грамма (диапазон: 1,5-639,4 грамма) на пациента. Среднее суточное потребление препарата составило 0,7 грамм/сутки (диапазон: 0,02-6,7 грамм/сутки) на пациента. Как используется в настоящем описании, суточное потребление препарата (г/сут) = общее потребление препарата (г), поделенное на длительность лечения (сутки).
Местная переносимость
Ожидаемые признаки и симптомы раздражения кожи (покраснение, шелушение, сухость и саднение/жжение) оценивали по шкале от 0 (отсутствие) до 3 (тяжелое) при каждом визите. Таблица 12 и Фиг.2 представляют собой процент пациентов с ожидаемыми признаками и симптомами раздражения кожи, худшими, чем исходно.
Доля пациентов, для которых наблюдали ухудшение от исходного в отношении покраснения, шелушения, сухости и саднения/жжения, была наибольшей на 1 неделе и после этого непрерывно снижалась.
Ожидаемые признаки и симптомы местного раздражения кожи по тяжести были от легких до умеренных. У очень немногих пациентов были тяжелые оценки (Таблица 13).
| Таблица 13 Оценка местного раздражения кожи* по тяжести (наибольшие результаты, худшие, чем исходно) |
||||
| Переменная | N(%) | Тяжесть | ||
| N=537† | Легкая n (%) | Умеренная n (%) | Тяжелая n (%) | |
| Покраснение | 244 (45,4) | 170 (31,7) | 71 (13,2) | 3 (0,6) |
| Шелушение | 326 (60,7) | 239 (44,5) | 84 (15,6) | 3 (0,6) |
| Сухость | 362 (67,5) | 277 (51,7) | 79 (14,7) | 6 (1,1) |
| Саднение/жжение | 206 (38,4) | 155 (28,9) | 41 (7,6) | 10 (1,9) |
| *Местное раздражение кожи описывали как местную кожную переносимость; такие термины используются взаимозаменяемо. † N = 536 для сухости. |
Нежелательные явления
Из 551 включенного пациента у 244 (44,3%) было одно или более НЯ. В целом у 142 (25,8%) пациентов сообщают об одном или более дерматологическом НЯ и у 155 (28,1%) пациентов сообщают об одном или более недерматологическом НЯ.
Серьезные НЯ развились у шести пациентов; все были несвязанными с препаратом исследования. В настоящем исследовании не было смертельных исходов.
Прекращение участия в исследовании из-за НЯ возникло у 15 пациентов (2,7%); у всех были дерматологические НЯ и у одного было дополнительное недерматологическое НЯ.
О связанных с препаратом НЯ сообщали у 119 пациентов (21,6%); у 117 (21,2%) пациентов сообщали о дерматологических НЯ, связанных с препаратом.
Процент пациентов с тяжелыми НЯ составил 1,8% (10 пациентов с 13 НЯ). Все не были связаны с препаратом исследования. Только одно явление было дерматологическим (у одного пациента был инфицированный вросший ноготь пальца стопы).
Частота дерматологических НЯ была наибольшей в первом квартале [111 (20,1%) случаев] и существенно снижалась во втором квартале [23 (6,4%) случаев] и оставалась низкой на всем протяжении остальной части исследования [18 (5,9%) и 10 (5,7%) для третьего и четвертого кварталов соответственно]. Большинство дерматологических НЯ были связаны с препаратом исследования и, следовательно, профиль НЯ, связанных с препаратом исследования, соответствовал такому же профилю дерматологических НЯ. Подобным образом большинство дерматологических НЯ, приведших к прекращению участия в исследовании, возникли в первом квартале.
Процент пациентов с недерматологическими НЯ был сравним в первых двух кварталах (первый квартал: 13,1% и второй квартал: 11,0%) и вторых двух кварталах (третий квартал: 12,5% и четвертый квартал: 17,2%). О связанных с лекарственным средством недерматологических НЯ сообщали у четырех (0,7%) пациентов (двое с болью в глазах, один с головной болью и один с повышением ферментов печени).
Общее резюме нежелательных явлений, наиболее часто встречаемых нежелательных явлений, нежелательных явлений, связанных с препаратом исследования, и частоты нежелательных явлений, кодируемых как солнечные ожоги, указано в Таблицах 14-17.
| Таблица 14 Общее резюме нежелательных явлений |
||||||
| От исх. до <3 мес (N=551) | От 3 мес до < 6 мес (N=362) |
От 6 мес до < 9 мес (N=303) |
От 9 мес до 1 года (N=174) |
Всего (N=551) | ||
| Общее количество нежелательных явлений | 303 | 72 | 64 | 42 | 505 | |
| Пациенты с любыми НЯ | n (%) | 161 (29,2) | 57 (15,7) | 48 (15,8) | 37 (21,3) | 244 (44,3) |
| Дерматологические | n (%) | 111 (20,1) | 23 (6,4) | 18 (5,9) | 10 (5,7) | 142 (25,8) |
| Недерматологические | n (%) | 72 (13,1) | 40 (11,0) | 38 (12,5) | 30 (17,2) | 155 (28,1) |
| Пациенты с НЯ, связанными с препаратом исследования | n (%) | 98 (17,8) | 12 (3,3) | 13 (4,3) | 6 (3,4) | 119 (21,6) |
| Дерматологические | n (%) | 98 (17,8) | 10 (2,8) | 12 (4,0) | 6 (3,4) | 117 (21,2) |
| Недерматологические | n (%) | 1 (0,2) | 2 (0,6) | 1 (0,3) | 0 (0,0) | 4 (0,7) |
| Пациенты с СНЯ | n (%) | 3 (0,5) | 1 (0,3) | 1 (0,3) | 1 (0,6) | 6 (1,1) |
| Дерматологические | n (%) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Недерматологические | n (%) | 3 (0,5) | 1 (0,3) | 1 (0,3) | 1 (0,6) | 6 (1,1) |
| Пациенты с НЯ, приведшими к прекращению участия в исследовании | n (%) | 11 (2,0) | 3 (0,8) | 1 (0,3) | 0 (0,0) | 15 (2,7) |
| Дерматологические | n (%) | 11 (2,0) | 3 (0,8) | 1 (0,3) | 0 (0,0) | 15 (2,7) |
| Недерматологические | n (%) | 1 (0,2) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 1 (0,2) |
| Исх. = исходно. Мес = месяц. Обратите внимание: N отражают количество пациентов с повышенным риском в начале периода времени. Каждого пациента считали только один раз на ряд НЯ или ряд системы организма, несмотря на количество возникающих отдельных событий или количества НЯ в каждой системе организма. |
| Таблица 15 Наиболее часто встречаемые (≥ 1%) нежелательные явления |
||
| Гель Адапален 0,3% (N=551) | ||
| Общее кол-во пациентов с любыми НЯ | n (%) | 244 (44,3) |
| Кожа и ее придатки | n (%) | 142 (25,8) |
| Сухость кожи | n (%) | 59 (10,7) |
| Дискомфорт кожи | n (%) | 48 (8,7) |
| Солнечный ожог | n (%) | 28 (5,1) |
| Десквамация | n (%) | 19 (3,4) |
| Покраснение | n (%) | 16 (2,9) |
| Раздражающий дерматит | n (%) | 10 (1,8) |
| Зуд | n (%) | 10 (1,8) |
| Контактный дерматит | n (%) | 8 (1,5) |
| Организм в целом | n (%) | 87 (15,8) |
| Синдром простуды | n (%) | 28 (5,1) |
| Повреждение - случайное | n (%) | 22 (4,0) |
| Изменения лабораторных показателей | n (%) | 14 (2,5) |
| Головная боль | n (%) | 12 (2,2) |
| Инфекция | n (%) | 6 (1,1) |
| Аллергическая реакция | n (%) | 6 (1,1) |
| Дыхательная система | n (%) | 48 (8,7) |
| Фарингит | n (%) | 28 (5,1) |
| Ринит | n (%) | 7 (1,3) |
| Синусит | n (%) | 6 (1,1) |
| Система органов пищеварения | n (%) | 25 (4,5) |
| Рвота | n (%) | 6 (1,1) |
| Гастроэнтерит | n (%) | 6 (1,1) |
| Органы чувств | n (%) | 14 (2,5) |
| Средний отит | n (%) | 7 (1,3) |
| Мочеполовая система | n (%) | 14 (2,5) |
| Нервная система | n (%) | 7 (1,3) |
| Обратите внимание: N отражает количество пациентов с повышенным риском на всем протяжении исследования. Каждого пациента считали только один раз на ряд НЯ или ряд системы организма, несмотря на количество возникающих отдельных событий или количества НЯ в каждой системе организма. |
| Таблица 16 Связанные с препаратом нежелательные явления |
||||||
| (Исходно -<М3) (N=551) |
(М3-<М6) (N=362) |
(М6-<М9) (N=303) |
(М9-1 год) (N=174) |
Всего (N=551) | ||
| Общее количество НЯ | 170 | 14 | 14 | 6 | 208 | |
| Общее количество (%) пациентов с НЯ | n (%) | 98 (17,8%) | 12 (3,3%) | 13 (4,3%) | 6 (3,4%) | 119 (21,6%) |
| Кожа и придатки кожи | n (%) | 98 (17,8%) | 10 (2,8%) | 12 (4,0%) | 6 (3,4%) | 117 (21,2%) |
| Сухость кожи | n (%) | 45 (8,2%) | 6 (1,7%) | 8 (2,6%) | 4 (2,3%) | 58 (10,5%) |
| Дискомфорт кожи | n (%) | 42 (7,6%) | 2 (0,6%) | 2 (0,7%) | 0 (0,0%) | 46 (8,3%) |
| Десквамация | n (%) | 14 (2,5%) | 2 (0,6%) | 1 (0,3%) | 0 (0,0%) | 18 (3,3%) |
| Солнечные ожоги | n (%) | 15 (2,7%) | 1 (0,3%) | 0 (0,0%) | 1 (0,6%) | 17 (3,1%) |
| Покраснение | n (%) | 13 (2,4%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 14 (2,5%) |
| Зуд | n (%) | 8 (1,5%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 1 (0,6%) | 10 (1,8%) |
| Раздражающий дерматит | n (%) | 9 (1,6%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 9 (1,6%) |
| Себорея | n (%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) | 1 (0,3%) | 0 (0,0%) | 2 (0,4%) |
| Дерматит | n (%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) | 1 (0,3%) | 0 (0,0%) | 2 (0,4%) |
| Отек кожи | n (%) | 2 (0,4%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 2 (0,4%) |
| Цвет кожи | n (%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 1 (0,2%) |
| Атопический дерматит | n (%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 1 (0,2%) |
| Гирсутизм | n (%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 1 (0,2%) |
| Контактный дерматит | n (%) | 1 (0,2%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 1 (0,2%) |
| Тело в целом | n (%) | 0 (0,0%) | 1 (0,3%) | 1 (0,3%) | 0 (0,0%) | 2 (0,4%) |
| Изменения лабораторных показателей | n (%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 1 (0,3%) | 0 (0,0%) | 1 (0,2%) |
| Головная боль | n (%) | 0 (0,0%) | 1 (0,3%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 1 (0,2%) |
| Органы чувств | n (%) | 1 (0,2%) | 1 (0,3%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 2 (0,4%) |
| Боль в глазах | n (%) | 1 (0,2%) | 1 (0,3%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 2 (0,4%) |
| Каждого пациента считали только один раз на ряд НЯ или ряд систем организма, несмотря на количество возникающих отдельных событий или количества НЯ в каждой системе организма. Обратите внимание: N отражает количество пациентов с повышенным риском на всем протяжении исследования. |
| Таблица 17 Частота нежелательных явлений, закодированных как солнечные ожоги (процент пациентов с НЯ) |
||
| RD.06.SRE.18082 | ||
| Первый квартал | 12 месяцев | |
| Гель Адапален 0,3% | ||
| Солнечные ожоги, все | 3,8% | 5,1% |
| Солнечные ожоги, связанные с препаратом исследования | 2,7% | 3,1% |
| Обратите внимание: Временной период для первого квартала исследования 18082 был с марта по август (весенние и летние месяцы). |
В результате, в настоящем исследовании гель Адапален 0,3% хорошо переносился при длительном (один год) лечении обыкновенных угрей:
- Ожидаемые признаки и симптомы раздражения кожи (покраснение, шелушение, сухость и саднение/жжение) были преимущественно легкими или умеренной выраженности и преходящими.
- Большинство НЯ возникали в первом квартале, были дерматологическими и по тяжести были легкими или умеренными.
- Клинико-лабораторные исследования не выявили каких-либо свидетельств системной токсичности.
ОБСУЖДЕНИЕ И ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Это было многоцентровое открытое исследование длительной (до 12 месяцев) безопасности геля Адапален 0,3%, наносимого один раз в сутки у пациентов с обыкновенными угрями. Главной целью было оценить безопасность, а дополнительной целью было оценить эффективность. Пациенты были мужского и женского пола (точно небеременные, или бесплодные, или использующие соответствующие формы контроля рождаемости), в возрасте 12 лет и старше, с, по меньшей мере, 20-50 воспалительными поражениями (без узлов или кист) и от 20 до 100 невоспалительными поражениями. Подходящие пациенты (N=551) были включены в 20 независимых центрах в Соединенных Штатах и проинструктированы наносить гель Адапален 0,3% один раз в сутки на лицо и тело (при необходимости) в течение периода 12 месяцев. Пациентов обследовали исходно, через 1 неделю и 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 12 месяцев (или при визите раннего завершения участия в исследовании).
Ожидаемые признаки или симптомы местного раздражения кожи оценивали при каждом визите: покраснение, шелушение, сухость и саднение/жжение (все оценивали по шкале от 0 [отсутствие] до 3 [тяжелое]). Нежелательные явления и обычные лабораторные параметры (гематология, биохимия и анализ мочи) записывали на всем протяжении исследования. Данные эффективности суммировали в процентных изменениях от исходного (в количестве невоспалительных, воспалительных и всех поражений) и оценке акне пациентом.
Из включенных 551 пациента 362 (65,7%) получали лечение в течение 3 месяцев или более 303 (55,0%) в течение 6 месяцев или более и 166 (30,1%) в течение 1 года или более. Двумя наиболее частыми причинами для прекращения участия в исследовании были административные действия: 93 (16,9%) пациента прекратили участие в исследовании из-за «решения спонсора» и 126 (22,9%) пациентов прекратили участие в исследовании из-за «закрытия центра». Пятнадцать (2,7%) пациентов были выведены из исследования из-за НЯ; 11 (2,0%) из них возникли в первые 3 месяца исследования. Вне зависимости от причины прекращения участия в исследовании данные всех пациентов включали в резюме данных.
Пятнадцать целых и одна десятая процентов пациентов были мужского пола, средний возраст составил 18,9 лет, а 72,4% были европеоидной расы (12,5% негроидной, 12,5% латиноамериканской, 0,5% азиатской и 2,0% другой). У большинства пациентов была жирная кожа (63,9%). III фототип кожи был наиболее частым (35,2%).
В заключение, гель Адапален 0,3% хорошо переносился и был эффективен при длительном лечении пациентов с обыкновенными угрями. Признаки и симптомы раздражения кожи (покраснение, сухость, шелушение и саднение/жжение) были преимущественно легкими или умеренными и преходящими. Наблюдали очень немного СНЯ и ни одно не было связано с лечением по исследованию. Большинство НЯ, указанных в настоящем исследовании, по тяжести были легкими или умеренными. Частота НЯ по кварталам показала, что большинство НЯ (включая связанные НЯ, дерматологические НЯ, СНЯ и НЯ, приводящие к прекращению участия в исследовании) возникали в первом квартале, и частота НЯ, связанных с препаратом исследования, обычно снижалась с течением времени. Почти все связанные НЯ были дерматологическими.
Сухость кожи, дискомфорт кожи, десквамация, покраснение, зуд и раздражающий дерматит все являются ожидаемыми признаками раздражения, связанными с лечением ретиноидами, такими как адапален. Развитие солнечных ожогов, связанных с препаратом, не расценивали как клинически значимое. Процент пациентов с любым солнечным ожогом в течение первого квартала и двенадцати месяцев был низким (4% и 5% соответственно) и сходным с таковым, наблюдаемым в течение двенадцатинедельного исследования безопасности и эффективности геля Адапален 0,3% по сравнению с гелем Адапален 0,1% и гелем Адапален, основой, в лечении обыкновенных угрей (3% и 4% для пациентов в группах геля Адапален 0,3% и геля-основы соответственно). Временным периодом для указанного двенадцатинедельного исследования и первого квартала настоящего исследования был период с марта по август, соответствующий летнему сезону, когда ожидаются солнечные ожоги.
Все пациенты внесли вклад в данные безопасности для периода лечения с наибольшей частотой нежелательных явлений и местного раздражения кожи (первые три месяца), включая прекративших участие из-за административных действий «решения спонсора» и «закрытия центра».
Обычные лабораторные параметры (клиническая биохимия, гематология и анализ мочи) не показали свидетельств системной токсичности. В течение исследования не возникло неожиданных лабораторных НЯ. У одного пациента было НЯ с повышением ферментов печени, расцененное возможно связанным с препаратом исследования исследователем. Однако пациент получал четыре сопутствующих пероральных препарата (циталопрам, венлафаксин, альпразолам и ацетаминофен), которые метаболизируются печенью. Более того, два из этих сопутствующих препаратов (венлафаксин и ацетаминофен) известны как вызывающие повышение значений функциональных показателей печени.
Показатели безопасности соответствовали известному профилю ретиноидов. В течение времени не наблюдали неожиданных НЯ, системных и дерматологических, или свидетельств кумулятивной токсичности. Следовательно, продление лечения более 12 недель не предполагает существенного дополнительного риска для пациентов, получающих гель Адапален 0,3%.
Эффективность геля Адапален 0,3% была продемонстрирована для невоспалительных, воспалительных и всех поражений. Гель Адапален 0,3% показал непрерывное уменьшение более чем 75% количества всех поражений для пациентов, получавших лечение в течение 12 месяцев.
В заключение, гель Адапален 0,3% хорошо переносился и был эффективным при длительном (один год) лечении обыкновенных угрей.
- Ожидаемые признаки и симптомы раздражения кожи (покраснение, шелушение, сухость и саднение/жжение) были преимущественно легкими или умеренными и преходящими.
- Большинство НЯ, возникших в первом квартале, были дерматологическими, и по тяжести были легкими или умеренными.
- Клинико-лабораторные обследования не выявили каких-либо свидетельств системной токсичности.
- С течением времени возникло непрерывное снижение количества невоспалительных, воспалительных и всех поражений. Среднее снижение от исходного было более чем 75% для всех типов поражений к 12 месяцу.
Следовательно, тогда как было показано и описано и указано на фундаментальные новые характеристики изобретения по применению к его новым вариантам осуществления, необходимо понимать, что специалистом в области техники могут быть осуществлены различные исключения и замещения и изменения в форме и деталях проиллюстрированных устройств, и в их применении, без отклонения от тенденции изобретения. Например, указано, что все комбинации таких элементов и/или стадий способа, который обеспечивает по существу такую же функцию по существу таким же способом для достижения таких же результатов, находятся в рамках изобретения. Более того, необходимо понимать, что структуры, и/или элементы, и/или стадии способа, показанные и/или описанные в связи с любой описанной формой или вариантом осуществления изобретения, могут быть включены в любую другую раскрытую, или описанную, или предложенную форму или вариант осуществления, как обычный предмет проектного решения. Следовательно, изобретение ограничено только, как указано рамками приложенной формулы изобретения.
Все цитированные ссылки точно включены в виде ссылок полностью.
1. Применение адапалена в получении препарата для местного применения для назначения пациенту так, чтобы поддерживать его биологический ответ в лечении обыкновенных угрей, где схема введения препарата для местного применения включает введение терапевтически эффективного количества адапалена, по меньшей мере, один раз в два дня в течение, по меньшей мере, 6 мес, где препарат для местного применения содержит от 0,25 до 0,5% адапалена по массе.
2. Применение по п.1, где препаратом для местного применения является композиция водного геля.
3. Применение по п.1 или 2, где препарат для местного применения наносят на пораженный участок кожи один раз в сутки.
4. Применение по п.1 или 2, где препарат для местного применения наносят на пораженный участок кожи один раз в сутки вечером после умывания.
5. Применение по п.1 или 2, где препарат для местного применения наносят на пораженный участок кожи в течение, по меньшей мере, 6 мес.
6. Применение по п.1 или 2, где препарат для местного применения наносят на пораженный участок кожи в течение, по меньшей мере, 9 мес.
7. Применение по п.1 или 2, где препарат для местного применения наносят на пораженный участок кожи в течение, по меньшей мере, 12 мес.
8. Применение адапалена в получении препарата для местного применения для назначения пациенту таким образом, чтобы поддержать его биологический ответ в лечении обыкновенных угрей, где схема назначения препарата для местного применения включает введение 0,3% по массе адапалена один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 6 мес.
9. Применение по п.8, где препаратом для местного применения является композиция геля, которая наносится на пораженную кожу в течение, по меньшей мере, 9 мес.
10. Применение по п.8, где препаратом для местного применения является композиция геля, которая наносится на пораженную кожу в течение, по меньшей мере, 12 мес.
11. Применение по п.8, где пораженная кожа содержит от 20 до 100 невоспалительных поражений, от 20 до 50 воспалительных поражений и не содержит активных узлов или кист.
