Способы получения (3r,3as,6ar) гексагидрофуро[2,3-b] фуран-3-ола

Настоящее изобретение относится к способам получения диастереоизомерно чистого (3R,3аS,6аR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола (6)

а также к новому промежуточному соединению (3aR,4S,6aS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-ону (4)

для применения в указанных способах. Более конкретно, изобретение относится к стереоселективному способу получения диастереомерически чистого (3R,3аS,6аR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, а также к способам кристаллизации (3Rа,4S,6аS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она и эпимеризации (3аR,4R,6аS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она до (3аR,4S,6аS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она. 5 н. и 20 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к способам получения (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, а также к новому промежуточному соединению, (3aR,4S,6aS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она, предназначенному для применения в указанных способах. Более конкретно, изобретение относится к стереоселективному способу получения (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола и к способу, пригодному для производства в промышленных масштабах.

Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола представляет собой важный фармакологический фрагмент, присутствующий в структуре ингибиторов ретровирусной протеазы, таких как те, которые описаны Ghosh et al. в J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290, EP 0715618, WO 99/67417 и WO 99/65870. Указанные публикации включены в настоящий документ в качестве ссылок.

Известно несколько способов получения гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола.

Ghosh et al. в J. Med. Chem. 1996, 39(17), 3278-3290 описывают энантиоселективный синтез для получения как (3R,3aS,6aR)-, так и (3S,3aR,6aS)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола в оптически чистой форме, начиная с 3(R)-диэтилмалата и 3(S)-диэтилмалата соответственно. Ghosh et al. также описывают синтез рацемической смеси (3R,3aS,6aR)- и (3S,3aR,6aS)-энантиомеров гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, начиная с 2,3-дигидрофурана, с последующим ферментативным разделением конечного продукта. Pezeck et al. в Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3715-3718 также описывают путь для синтеза гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола с использованием озонолиза. Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ол также описан как промежуточное соединение в синтезе оптически активных производных пергидрофуро[2,3-b]фурана в публикации Uchiyama et al., в Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4653-4656.

WO 03/022853 относится к альтернативному способу, который включает в себя синтез (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола; указанный способ начинается с 2,3-двухзащищенного-2,3-дигидроксипропиональдегида, который трансформируется в производное, включающее нитрометил и одну или две карбоксилатные части. Указанное производное впоследствии трансформируется путем реакции Нефа в тетрагидрофурановое соединение, которое восстанавливают и подвергают реакции внутримолекулярной циклизации, с получением (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола.

Для того чтобы трансформировать исходный материал, т.е. 2,3-двухзащищенный-2,3-дигидроксипропиональдегид, в производное, включающее одну или две карбоксилатные части, WO 03/022853 описывает различные пути, которые предусматривают реакцию Виттига с использованием фосфорных илидов; реакцию Хорнера-Эммонса с использованием фосфонатов в присутствии основания; реакцию конденсации типа Кневенагеля с использованием производных малоната; или, альтернативно, с применением реагентов Реформатского, т.е. предшественников частей -С(=О)-О-, таких как цианид. В частности, приведенные здесь примеры фокусируются на двух путях: путях Кневенагеля и Виттига.

Путь Кневенагеля, как показано в WO 03/022853, заключаются в добавлении диметилмалоната к сухому раствору исходного материала 2,3-О-изопропилиденглицеральдегида, с получением диметилового эфира 2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметилен)малоновой кислоты с 2 инкорпорированными карбоксилатами. Поскольку исходный материал получают в водном растворе, необходимо осуществить сложную процедуру выделения, включающую экстракцию тетрагидрофураном и удаление воды. Указанные экстракция и удаление воды требуют больших количеств тетрагидрофурана и затрат времени. Кроме того, выход реакции превращения 2,3-О-изопропилиденглицеральдегида в диметиловый эфир 2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметилен)малоновой кислоты по Кнлвенагелю имеет предельное значение приблизительно 77%, поскольку наблюдаются неизбежные побочные реакции, даже после оптимизации условий.

Благодаря тому факту, что полученное дикарбоксилированное промежуточное соединение представляет собой вязкое масло, т.е. диметиловый эфир 2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметилен)малоновой кислоты, его необходимо ввести в последующую реакцию присоединения Михаэля в виде раствора в метаноле. Дистилляция метанола после гашения водным раствором NaHCO₃, после реакций Нефа с кислотой и циклизации, но до экстракции органическим растворителем, таким как этилацетат, имеет недостатки. Поскольку промежуточное соединение, которое получается в результате реакций Нефа с кислотой и циклизации, т.е. метиловый эфир 4-метокси-2-оксогексагидрофуро[3,4-b]фуран-3-карбоновой кислоты, является в воде лабильным соединением, а дистилляция метанола требует относительно высоких температур (до 30-40°С), наблюдается разложение промежуточного соединения до полярных соединений. Указанные полярные соединения остаются в водной фазе и в дальнейшем теряются, поскольку они не экстрагируются в органическую фазу. Поскольку метанол нельзя удалить до экстракций, требуется значительный объем для обработки метилового эфира 4-метокси-2-оксогексагидрофуро[3,4-b]фуран-3-карбоновой кислоты.

Во время декарбоксилирования метилового эфира 4-метокси-2-оксогексагидрофуро[3,4-b]фуран-3-карбоновой кислоты наблюдается значительное образование побочного продукта, т.е. (4-гидрокси-2-метокситетрагидрофуран-3-ил)уксусной кислоты. Кроме того, кристаллизация 4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она дает твердое вещество коричневого цвета из-за сопутствующих полимеризаций.

Помимо этого, для очистки 4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она требуется по меньшей мере два кислотно-основных каскада экстракций для удаления кислоты для циклизации, в результате чего общий выход 4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она составляет 52% от метилового эфира 4-метокси-2-оксогексагидрофуро[3,4-b]фуран-3-карбоновой кислоты, который расценивается как почти оптимальный.

Все факторы, упомянутые выше, препятствуют использованию синтеза Кневенагеля. Фактически, стадия декарбоксилирования в данной схеме синтеза является недостатком по сравнению с синтезом Виттига, поскольку подобная стадия декарбоксилирования в последнем случае не требуется.

WO 03/022853 в примере I описывает синтез Виттига, в котором используется триэтилфосфоноацетат (ТЕРА) для получения этилового эфира 3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты. Последующее присоединение Михаэля к этиловому эфиру 3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты имеет ограничения в том, что оно приводит к получению нитрометанового аддукта, т.е. этиловый эфир 3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-4-нитромасляной кислоты, с соотношением син:анти приблизительно 8:2. Последующее восстановление, за которым следуют реакции Нефа/циклизации, приводит к получению (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, серьезно контаминированный его экзо-диастереоизомером, т.е. (3R,3aR,6aS)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-олом, с соотношением эндо:экзо приблизительно 8:2. Несмотря на то, что данный процесс не обладает несколькими недостатками, присущими процессу Кневенагеля, он не дает чистого эндо-диастереоизомера, поскольку нет доступной стадии очистки, такой как кристаллизация, для удаления нежелательных экзо-диастереоизомеров, которые образовались в результате реакции присоединения Михаэля в антиконфигурации.

При альтернативном синтезе Виттига, как описано в примере II WO 03/022853, продукт реакции присоединения Михаэля имеет такое же невыгодное соотношение син:анти (8:2), как и в примере I. Этокси-промежуточные соединения (3aR,4S,6aS)-4-этокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-он и (3aR,4R,6aS)-4-этокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-он, полученные в результате реакции Нефа/циклизации, присутствовали в соотношении (3aR,4S,6aS)/(3aR,4R,6aS) приблизительно 2,5/1, вместе со значительным количеством антиизомеров, т.е. с соотношением син:анти приблизительно 8:2. Очистка промежуточных соединений (3aR,4S,6aS)-4-этокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она и (3aR,4R,6aS)-4-этокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-он посредством удаления нежелательных антидиастереоизомеров кристаллизацией в настоящее время представляется невозможной. Восстановление смеси и циклизация давали (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ол, серьезно контаминированный его экзо-диастереоизомером, т.е. (3R,3aR,6aS)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-олом, с соотношением эндо:экзо приблизительно 8:2. Подобно процессу Виттига, упомянутого в примере I, выше, данный процесс не обладает несколькими недостатками, связанными с процессом Кневенагеля, но в своей существующей форме все же не дает чистого (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола с высокими промышленными выходами. Кроме того, объемы реакторов, используемых в известных специалистам процедурах, являются слишком большими, а количество операций слишком высоким; указанные факторы наносят ущерб процессу стоимость-эффективность и таким образом делают данные процессы не оптимальными в промышленном масштабе.

Таким образом, существует потребность в оптимизированных процессах для промышленного изготовления диастереизомерно чистого (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола.

Неожиданно было установлено, что в случае, когда используется синтез Виттига и образуются изомеры промежуточного соединения формулы (4) и (4') WO 03/022853 в форме метилацеталя (т.е. R''' представляет собой метил, а R'' представляет собой водород), выход сырого промежуточного соединения формулы (4), основанного на промежуточном соединении формулы (2), является гораздо более высоким по сравнению, например, с этокси- или изопропоксиацеталями (где R''' представляет собой этил или изопропил соответственно а R'' представляет собой водород).

Более того, неожиданно было установлено, что указанную метилацетальную форму промежуточного соединения формулы (4) в изомерной форме (3aR,4S,6aS) можно кристаллизовать из смеси (3aR,4S,6aS) и (3aR,4R,6aS) изомеров соединения формулы (4) и относительно большого количества изомеров (4').

Повышенный выход и возможность кристаллизации изомерной формы (3aR,4S,6aS) позволяют производить (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ол в диастереоизомерно чистой форме и с повышенным выходом.

Соединение формулы (4), (3aR,4S,6aS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-он далее в настоящем описании будет называться соединением формулы α-(4) или альфа-эпимером, или α-изомером. Подобно этому (3aR,4R,6aS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-он далее в настоящем описании будет называться соединением формулы β-(4) или бета-эпимером или β-изомером.

Удивительно не только то, что метоксиацеталь формулы α-(4) может быть кристаллизован, но еще более удивительно, что указанная кристаллизация является успешной, несмотря на низкое соотношение альфа/бета менее 4/1 необработанных промежуточных соединений формулы (4), начинающих кристаллизацию. Следует понимать, что в процессе Кневенагеля требовалось соотношение альфа/бета по меньшей мере 6:1, чтобы получить способное кристаллизоваться промежуточное соединение формулы α-(4).

Таким образом, настоящее изобретение относится к улучшенному способу Виттига и к применению 4-альфа изомера 4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она, в частности (3aR,4S,6aS), который вносит значительный вклад в возможность промышленного изготовления (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола в диастереоизомерно чистой форме.

Кроме того, неожиданно было установлено, что смесь с любым соотношением альфа- и бета-эпимеров формулы (4) может быть трансформирована в смесь с преимущественным содержанием альфа-эпимера, который может быть впоследствии изолирован в чистой форме путем кристаллизации. По существу, настоящее изобретение относится к новой алкокси-ацетальной эпимеризации соединения формулы (4), которая вносит значительный вклад в процесс стоимость-эффективность для изготовления (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола.

Кроме того, также неожиданно было установлено, что смесь почти с любым соотношением альфа- и бета-эпимеров формулы (4) может быть трансформирована в ходе единственной стадии в кристаллический альфа-эпимер посредством одновременной кристаллизации и эпимеризации, также известной как индуцированная кристаллизацией асимметричная трансформация. По существу, настоящее изобретение относится также к одновременной кристаллизации и эпимеризации для изоляции чистого (3aR,4S,6aS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее относится к улучшенному способу Виттига и к применению (3aR,4S,6aS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она в качестве промежуточного соединения, более конкретно, в кристаллической форме, для изготовления диастереоизомерно чистого (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, который является пригодным для производства в промышленном масштабе.

Настоящее изобретение относится к новой алкокси-ацетальной эпимеризации соединения формулы β-(4) в соединение формулы α-(4), которая вносит значительный вклад в процесс стоимость-эффективность для изготовления диастереоизомерно чистого (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола.

Настоящее изобретение относится также к одновременной кристаллизации и эпимеризации для изоляции диастереоизомерно чистого (3aR,4S,6aS)-4-метокситетрагидрофуро[3,4-b]фуран-2-она.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу, который позволяет получать (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ол с более высоким, чем у способов, описанных ранее в данной области, выходом. Другой целью настоящего изобретения является получение способных кристаллизоваться и имеющих высокую чистоту промежуточных соединений, которые являются пригодными для синтеза диастереоизомерно чистого (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, имеющего структуру формулы (6)

указанный способ включает применение промежуточных соединений формулы (4)

Настоящее изобретение относится к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, имеющего структуру формулы (6)

Указанный способ включает применение промежуточного соединения формулы α-(4)

Настоящее изобретение относится также к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, имеющего структуру формулы (6)

Указанный способ включает стадии:

а) обработки соединения формулы (3) основанием с последующей обработкой кислотой в присутствии метанола,

где Р¹ и Р² представляет собой, каждый, независимо, водород, гидроксизащитную группу или могут вместе образовывать вициналь-диол-защитную группу,

R¹ представляет собой алкил, арил или аралкил,

что приводит к образованию промежуточных соединений формулы (4); и

b) восстановления промежуточных соединений формулы (4) восстановителем и проведения реакции внутримолекулярной циклизации, с получением соединения формулы (6).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, имеющего структуру формулы (6),

который включает стадии

а) обработки соединения формулы (3) основанием с последующей обработкой кислотой в присутствии метанола,

где Р¹ и Р² определены выше,

R¹ определен выше;

что приводит к образованию промежуточных соединений формулы (4);

b) кристаллизации с использованием растворителя промежуточного соединения формулы α-(4); и

с) восстановления промежуточного соединения формулы α-(4) восстановителем и проведения реакции внутримолекулярной циклизации с получением соединения формулы (6).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к эпимеризации с кислотой соединения формулы β-(4) в соединение формулы α-(4).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, имеющего структуру формулы (6),

который включает стадии:

а) обработки промежуточного соединения формулы (3) основанием с последующей обработкой кислотой в присутствии метанола;

где Р¹ и Р² определены выше,

R¹ определен выше;

что приводит к образованию промежуточных соединений формулы (4);

b) эпимеризации с кислотой промежуточного соединения формулы β-(4) в промежуточное соединение формулы α-(4);

с) кристаллизации с использованием растворителя промежуточного соединения формулы α-(4); и

d) восстановления промежуточного соединения формулы α-(4) подходящим восстановителем и проведения реакции внутримолекулярной циклизации с получением соединения формулы (6).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, имеющего структуру формулы (6),

который включает стадии:

а) обработки указанного промежуточного соединения формулы (3) основанием с последующей обработкой кислотой в присутствии метанола

где Р¹ и Р² определены выше,

R¹ определен выше,

что приводит к образованию промежуточных соединений формулы (4)

b) кристаллизации с использованием растворителя промежуточного соединения формулы α-(4);

с) эпимеризации с кислотой промежуточного соединения формулы β-(4) в маточном растворе упомянутой выше стадии кристаллизации в промежуточное соединение формулы α-(4)

d) кристаллизации с использованием растворителя промежуточного соединения формулы α-(4), что дает второй сбор промежуточного соединения формулы α-(4); и

е) восстановления промежуточного соединения формулы α-(4) подходящим восстановителем и проведения реакции внутримолекулярной циклизации с получением соединения формулы (6).

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола формулы (6), как описано в способах выше, в котором эпимеризация и кристаллизация соединения формулы α-(4) наблюдается одновременно.

Настоящее изобретение относится также к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола формулы (6), как описано в способах выше, в котором соединение формулы (3) получают взаимодействием соединения формулы (2) с нитрометаном и основанием.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу синтеза (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола формулы (6), как описано в способах выше, в котором соединение формулы (2) получают конденсацией промежуточного соединения формулы (1) или его гидрата, полугидрата или их смеси с фосфонатами формулы (R⁶O)₂P(=O)-CH₂-C(=O)OR¹,

где Р¹ и Р² определены выше,

R¹ определен выше,

R⁶ представляет собой алкил, арил или аралкил.

Термин «гидроксизащитная группа», используемый в настоящем описании, относится к заместителю, который защищает гидроксильные группы от нежелательных реакций во время процедур синтеза, такому как О-защитные группы, описанные в Greene and Muts, “Protective Groups In Organic Synthesis,” (John Wiley & Sons, New York, 3-е издание, 1999). Гидроксизащитные группы включают замещенные метиловые эфиры, например метоксиметил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, трет-бутил, бензил и трифенилметил; тетрагидропиранильные эфиры; замещенные этиловые эфиры, например 2,2,2-трихлорэтил; силиловые эфиры, например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил; и сложные эфиры, например ацетат, пропионат, бензоат и т.п.

Термин «вициналь-диол защитная группа», используемый в настоящем описании, относится к защитным группам в форме ацеталя или кеталя и в ортоэфирной форме. Конкретные примеры защитной группы в форме ацетального или кетального радикала включают метилен, дифенилметилен, этилиден, 1-трет-бутилэтилиден, 1-фенилэтилиден, (4-метоксифенил)этилиден, 2,2,2-трихлорэтилиден, изопропилиден, циклопентилиден, циклогексилиден, циклогептилиден, бензилиден, п-метоксибензилиден, 2,4-диметоксибензилиден, 3,4-диметоксибензилиден, 2-нитробензилиден и т.п., а конкретные примеры защитной группы в ортоэфирной форме включает метоксиметилен, этоксиметилен, 1-метоксиэтилиден, 1-этоксиэтилиден, 1,2-диметоксиэтилиден, альфа-метоксибензилиден, 1-(N,N-диметиламин)этилиден, альфа-(N,N-диметиламин)бензилиден, 2-оксациклопентилиден и т.п. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения вициналь-диол-защитной группой является изопропилиден.

Термин «алкил», используемый в настоящем описании в отдельности или как часть группы, относится к насыщенным одновалентным углеводородным радикалам, имеющим прямую или разветвленную углеводородные цепи, или, в случае, когда присутствует по меньшей мере 3 атома углерода, к циклическим углеводородам или их комбинациям, и содержащим от 1 до 20 атомов углерода (С_1-20алкил), предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода (С_1-10алкил), предпочтительно, от 1 до 8 атомов углерода (С_1-8алкил), более предпочтительно, от 1 до 6 атомов углерода (С_1-6алкил), и, еще более предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода (С_1-4алкил). Примеры алкильных радикалов включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин «алкенил», используемый в настоящем описании в отдельности или как часть группы, относится к одновалентным углеводородным радикалам, имеющим прямую или разветвленную углеводородные цепи, имеющие одну или более двойных связей, и содержащим от 2 до 18 атомов углерода, предпочтительно, от 2 до 8 атомов углерода, более предпочтительно, от 2 до 5 атомов углерода. Примеры подходящих алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, алкил, 1,4-бутадиенил и т.п.

Термин «алкинил», используемый в настоящем описании в отдельности или как часть группы, относится к одновалентным углеводородным радикалам, имеющим прямую или разветвленную углеводородные цепи, имеющие одну или более тройных связей, и содержащим от 2 до 10 атомов углерода, более предпочтительно, от 2 до 5 атомов углерода. Примеры подходящих алкинильных радикалов включают этинил, пропинил, (пропаргил), бутинил и т.п.

Термин «арил», используемый в настоящем описании в отдельности или как часть группы, относится к органическому радикалу, полученному из ароматического углеводорода удалением одного атома водорода, и включает моноциклические и полициклические радикалы, такие как фенил, дифенил, нафтил.

Термин «алкокси», используемый в настоящем описании в отдельности или как часть группы, относится к алкильному эфирному радикалу, где термин «алкил» определен выше. Примеры алкильного эфирного радикала включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Термины «аралкил» и «аралкокси», используемые в настоящем описании в отдельности или в комбинации, означают алкильный или алкоксильный радикалы, определенные выше, в которых по меньшей мере один атом водорода заменен на арильный радикал, определенный выше, такой как бензил, бензилокси, 2-фенилэтил, дибензилметил, гидроксифенилметил, метилфенилметил и т.п.

Термин «аралкоксикарбонил», используемый в настоящем описании в отдельности или в комбинации, означает радикал формулы аралкил-О-С(О)-, в котором термин «аралкил» определен выше. Примерами аралкоксикарбонильного радикала являются бензилоксикарбонил и 4-метоксифенилметоксикарбонил.

Термин «циклоалкил», используемый в настоящем описании в отдельности или в комбинации, означает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, бициклический или трициклический алкильный радикал, в котором каждая циклическая часть содержит приблизительно от 3 до 8 атомов углерода, более предпочтительно, приблизительно от 3 до 6 атомов углерода. Примеры указанных циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин «циклоалкилалкил», используемый в настоящем описании в отдельности или в комбинации, означает алкильный радикал, определенный выше, который замещен циклоалкильным радикалом, определенным выше. Примеры указанных циклоалкилалкильных радикалов включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, циклобутилпропил, циклопентилпропил, циклогексилбутил и т.п.

Термин «гетероциклоалкил», используемый в настоящем описании в отдельности или в комбинации, относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому, бициклическому или трициклическому гетероциклу, имеющему предпочтительно, от 3 до 12 кольцевых членов, более предпочтительно, от 5 до 10 кольцевых членов, и, наиболее предпочтительно, от 5 до 6 кольцевых членов, который содержит один или более гетероатомных кольцевых членов, выбранных из азота, кислорода и серы, и который, необязательно, является замещенным по одному или более атомов углерода галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, оксо, арилом, аралкилом и т.п., и/или по вторичному атому азота (т.е. -NH-) - гидроксилом, алкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом, и/или по третичному атому азота (т.е. =NH-) - оксидо. Гетероциклоалкил также включает бензоконденсированные моноциклические циклоалкильные группы, имеющие по меньшей мере один указанный гетероатом. Гетероциклоалкил, помимо серы и азота, также включает сульфоны, сульфоксиды и N-оксиды содержащих третичный азот гетероциклоалкильных групп.

Термин «гетероарил», используемый в настоящем описании в отдельности или в комбинации, относится к ароматическому моноциклическому, бициклическому или трициклическому гетероциклоалкильному радикалу, определенному выше, и, необязательно, замещенному, как определено выше для арила и гетероциклоалкила.

Примерами указанных гетероциклоалкильных и гетероарильных групп являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, пирролил, имидазол-4-ил, 1-бензилоксикарбонилимидазол-4-ил, пиразолил, пиридил, 2-(1-пиперидинил)пиридил, 2-(4-бензилпиперазин-1-ил-1-пиридинил), пиразинил, пиримидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, триазолил, оксазолил, тиазолил, 2-индолил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 1-оксидо-2-хинолинил, изохинолинил, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксоизохинолинил, хиноксалинил, 2-бензофуранкарбонил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил и т.п.

Термин «силил», используемый в настоящем описании, относится к атому кремния, необязательно, замещенному одним или более алкильной, арильной или аралкильной группами.

Термины «изомер», «изомерная форма», «стереохимически изомерные формы» или «стереоизомерные формы», используемые в настоящем описании, определяют все возможные изомерные, а также конформационные формы, состоящие из одних и тех же атомов, связанных одной и той же последовательностью связей, но имеющие различающиеся пространственные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которыми соединения или промежуточные соединения, полученные во время указанного процесса, могут обладать. Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми указанное соединение может обладать. Указанная смесь может содержать все диастереоизомеры, эпимеры, энантиомеры и/или конформеры базовой молекулярной структуры указанного соединения. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию, диастереоизомеры могут иметь син- или анти-конфигурацию, заместители на двухвалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию, а алкенильные радикалы могут иметь Е- или Z-конфигурацию. Все стереохимически изомерные формы указанного соединения как в чистой форме, так и в смеси друг с другом, входят в объем настоящего изобретения.

Термин «диастереоизомер» или «диастереоизомерная форма» применяется к молекулам с идентичным химическим строением и содержащим более одного стереоцентра, которые отличаются друг от друга по конфигурации относительно одного или более указанных стереоцентров.

Термин «эпимер» в настоящем изобретении относится к молекулам с идентичным химическим строением и содержащим более одного стереоцентра, но которые отличаются друг от друга по конфигурации относительно только одного из указанных стереоцентров. В частности, термин «эпимер» включает соединения формулы (4), которые различаются по ориентации связи между атомом углерода 4 (С-4) и заместителем метокси, т.е. соединения формулы α-(4) и β-(4) соответственно, где С-4 представляет собой 4S и 4R соответственно.

Чистые стереоизомерные формы промежуточных соединений формулы (1), (4), (6) и исходного материала, упомянутых в настоящем описании, определяются как изомеры, практически не содержащие другие энантиомерные или диастереоизомерные формы одной и той же базовой молекулярной структуры указанных соединений или исходного материала. Соответственно, термин «стереоизомерно чистые» соединения или исходный материал относится к соединениям или исходному материалу, имеющим стереоизомерный избыток по меньшей мере 50% (т.е. минимум 75% одного изомера и максимум 25% других возможных изомеров), вплоть до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и ни одного другого), предпочтительно, к соединениям или исходному материалу, имеющим стереоизомерный избыток от 75% до 100%, более предпочтительно, к соединениям, исходному материалу или реагентам, имеющим стереоизомерный избыток от 90% до 100%, еще более предпочтительно, к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток от 94% до 100% и, наиболее предпочтительно, имеющим стереоизомерный избыток от 97% до 100%. Термины «энантиомерно чистые» и «диастереоизомерно чистые» следует понимать аналогичным образом, но принимая во внимание энантиомерный избыток, и соответственно диастереоизомерный избыток в рассматриваемой смеси.

По существу, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используют S-2,3-O-изопропилиденглицеральдегид в качестве исходного материала в энантиомерном избытке более 95%, более предпочтительно, в энантиомерном избытке более 97%, еще более предпочтительно, в энантиомерном избытке более 99%.

Соединения формулы (1)

Соединения формулы (1) можно получить из коммерчески доступных источников. Синтез соединений формулы (1) как в энантиомерно чистой форме, так и в рацемической форме, описан в литературе. Например, получение 2,3-О-изопропилиден-S-глицеральдегида описано в C. Hubschwerlen, Synthesis 1986, 962; получение 2,3-О-изопропилиден-R-глицеральдегида описано в C.R. Schmid et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 4056-4058; и получение 2,3-О-изопропилиден-(R,S)-глицеральдегида описано в A. Krief et al., Tetrahedron Lett 1998, 39, 1437-1440. Таким образом, указанное промежуточное соединение формулы (1) можно приобрести, получить до проведения реакции или образовать in situ. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанное соединение получают in situ, например, окислением в водном или частично водном растворе. В случае, когда указанное соединение находится в водном или частично водном растворе, оно обычно частично присутствует в форме своего гидрата или полугидрата.

Соответственно, изобретение относится к способу, в котором Р¹ и Р² вместе образуют вициналь-диол-защитную группу, которая, в частности, представляет собой кислотно-лабильную защитную группу, которая остается без изменений во время стадии воздействия основанием последующей реакции Нефа. Предпочтительно, указанную вициналь-диол-защитную группу выбирают из группы, состоящей из метилена, дифенилметилена, этилидена, 1-трет-бутилэтилидена, 1-фенилэтилидена, (4-метоксифенил)этилидена, 2,2,2-трихлорэтилидена, изопропилидена, циклопентилидена, циклогексилидена, циклогептилидена, бензилидена, п-метоксибензилидена, 2,4-диметоксибензилидена, 3,4-диметоксибензилидена и 2-нитробензилидена. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Р¹ и Р² вместе образуют диалкилметилен, такой как изопропилиденовый или 3-пентилиденовый радикал. В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Р¹ и Р² вместе образуют изопропилиденовый радикал. Особым преимуществом использования изопропилидена по сравнению с другими защитными группами является то, что реагенты, требующиеся для защиты диола, т.е. диметоксипропан, 2-метоксипропен или ацетон, являются коммерчески доступными и недорогими.

Представляющими интерес вициналь-диол-защитными группами являются такие защитные группы, которые не образуют один или более дополнительных стереогенных центров в промежуточных соединениях формулы (1), (2) и (3).

Упомянутые выше гидроксизащитная группа и вициналь-диол-защитные группы легко отщепляются способами, известными специалистам, такими как гидролиз, восстановление и т.п., которые выбирают должным образом в зависимости от используемой защитной группы. Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, вициналь-диол-защитная группа представляет собой кислотно-лабильную защитную группу, где термин «кислотно-лабильная», используемый в настоящем описании, относится к вициналь-диол-защитным группам, которые легко отщепляются при использовании кислотных условий.

Соединения формулы (2)

Соединения формулы (1) или их гидраты, полугидраты или смеси впоследствии трансформируются в соединения формулы (2) с использованием фосфонатов в присутствии основания. В реакции используются фосфонаты формулы (R⁶O)₂P(=O)-CH₂-C(=O)OR¹,

где R¹ представляет собой алкил, арил или аралкил,

R⁶ представляет собой алкил, арил или аралкил.

Соответственно, R¹ представляет собой С_1-6алкил, арил или арилС_1-6алкил, в частности С_1-6алкил, более конкретно, R¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил, предпочтительно, R¹ представляет собой метил, этил или трет-бутил, и, наиболее предпочтительно, R¹ представляет собой этил.

Примеры фосфонатов включают, среди прочих, этил 2-(диэтилфосфоно)пропионат, этил 2-(диметилфосфоно)пропионат, триэтилфосфоноацетат (ТЕРА).

Предпочтительно, соединение формулы (1) и фосфонат присутствуют в реакционной смеси в пределах молярного соотношения приблизительно от 0,9:1 до 1,1:0,9, наиболее предпочтительно, в молярном соотношении приблизительно 1:1. Когда соединение формулы (1) получают in situ, его содержание в реакционной смеси следует определять и основывать приблизительно на 1 эквиваленте добавляемого фосфоната.

Подходящие температуры для реакции конденсации находятся в пределах приблизительно от -5°С до 50°С, предпочтительно, приблизительно от -2°С до 35°С, более предпочтительно, приблизительно от 0°С до 35°С.

Примеры подходящих оснований, которые могут использоваться для конверсии соединения формулы (1) в соединения формулы (2), включают, без ограничения, алкиламины, карбонаты натрия, калия, лития или цезия, гидроксиды или алкоксиды натрия, калия, лития или цезия, и их смеси. Предпочтительно, основание представляет собой карбонат калия, еще более предпочтительно, основание добавляют в виде твердого вещества, а не раствора в воде. Также более предпочтительно, количество карбоната калия в виде твердого вещества составляет по меньшей мере приблизительно 2,5 эквивалента, из расчета по соединению формулы (1).

Предпочтительно, рН реакционной смеси поддерживают в пределах приблизительно от 7 до 13, более предпочтительно, в пределах от 8 до 12, еще более предпочтительно, рН поддерживают в пределах приблизительно от 9 до 11.

Подходящими растворителями для данной реакции являются вода, любой углеводород, эфир, галогенированный углеводород или ароматические растворители, известные специалистам для реакций конденсации. Последние будут включать, без ограничения, пентан, гексан, гептан, толуол, ксилол (ксилолы), бензол, мезитилен (мезитилены), трет-бутилметиловый эфир, диалкиловые эфиры (этил, бутил), дифениловый эфир, хлорбензол, метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, ацетонитрил, дихлорбензол, дихлорэтан, трихлорэтан, циклогексан, этилацетат, изопропилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол и изопропанол. Предпочтительно, вода используется в качестве растворителя, как в качестве единственного растворителя, так и в смеси с другим растворителем, например тетрагидрофураном.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения к реакционной смеси, содержащей соединения формулы (2), может быть применены процедура обработки посредством разделения органической и водной фаз и последующей экстракции из водной фазы дополнительной порции соединений формулы (2) с использованием органического растворителя, отличного от органической фазы. По существу, тетрагидрофурановую фазу можно отделить от водной фазы, а последнюю можно экстрагировать, например, двумя порциями толуола. Предпочтительными растворителями для экстракции являются этилацетат, толуол, тетрагидрофуран. Наиболее предпочтительным растворителем является толуол.

Соединения формулы (2), предпочтительно, не очищают на силикагеле. Хотя в результате получат менее чистые соединения формулы (2), чем очищенный на силикагеле продукт, качество является достаточным для получения соединения формулы (4) с удовлетворительным качеством и выходом. Отсутствие стадии очистки в конечном итоге упрощает промышленный процесс по настоящему изобретению.

Соединения формулы (2) можно получить в двух изомерных формах, E- и Z-изомеров; при этом Е-изомер является предпочтительным изомером.

Соединения формулы (3)

Соединения формулы (2) можно впоследствии подвергать реакции присоединения Михаэля, при которой нитрометан добавляют в качестве предшественника формильной группы к α,β-ненасыщенному эфиру промежуточных соединений формулы (2) вместе с основанием.

Нитрометан является коммерчески доступным в виде раствора в метаноле и является предпочтительным в указанной композиции.

Примерами оснований, которые являются подходящими для катализа реакций присоединения Михаэля, являются гидроксид или алкоксиды натрия, калия, лития, цезия, TBAF (фторид тетра-н-бутиламмония), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0.]ундец-7-ен), TMG (1,1,3,3-тетраметилгуанидин), предпочтительно, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, метоксид натрия, метоксид лития, TBAF, DBU, TMG и их смеси, более предпочтительно, DBU и ТMG, и, наиболее предпочтительно, DBU.

Когда DBU используется в качестве основания в конверсии соединений формулы (2) в соединения формулы (3), предпочтительно, количество добавленного основания выше приблизительно 0,5 эквивалента, из расчета по соединениям формулы (2), более предпочтительно, выше приблизительно 0,8 эквивалента, еще более предпочтительно, приблизительно от 0,8 до 1,2 эквивалента, наиболее предпочтительно, приблизительно от 0,9 до 1,1 эквивалента. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения DBU присутствует в количестве приблизительно 1 эквивалента.

Можно использовать любой растворитель, подходящий для осуществления реакции присоединения Михаэля. Примерами подходящих растворителей является метанол, этанол и ацетонитрил. Предпочтительно, растворителем является метанол, который позволяет осуществить процедуру в одном сосуде, с последующими трансформациями полученных соединений формулы (3) в соединения формулы (4).

Присутствует преимущественно син-форма присоединения соединения формулы (3). Соотношение син/анти составляет приблизительно 8/2.

Соединения формулы (4)

Соединения формулы (4), т.е. α-(4) и β-(4) получают посредством ряда превращений, начиная с соединений формулы (3), с использованием реакции Нефа, в соответствующее формильное производное, одновременного катализируемого кислотой снятия защиты с диола и двух реакций циклизации. Указанные превращения осуществляют действием на промежуточные соединения формулы (3) основанием с последующим действием на реакционную смесь кислотой в присутствии метанола, предпочтительно, добавлением или выливанием реакционной смеси в кислоту в присутствии метанола, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (4). Упомянутые выше реакции также дают соединения формулы (4').

В реакции Нефа первичный или вторичный нитроалкан превращают в соответствующее карбонильное соединение (N. Kornblum Organic reactions 1962, 12, 101 и H.W. Pinnick Organic Rеactions 1990, 38, 655). В классической процедуре нитроалкан депротонируют основанием в α-позиции до нитрофункции с последующим кислотным гидролизом промежуточной «нитронатной» соли посредством добавления к сильной кислоте, присутствующей в избытке, с получением карбонильного производного.

Подходящие основания может выбрать специалист в области органического синтеза. Подходящие основания включают, без ограничения, неорганические основания, такие как гидроксиды и алкоксиды щелочных металлов, щелочноземельных металлов и аммония. Примерами подходящих оснований являются диизопропиламид лития, метоксид натрия, метоксид калия, метоксид лития, трет-бутоксид калия, дигидроксид кальция, дигидроксид бария и четвертичные гидроксиды алкиламмония, DBN (1,3-диазабицикло[3.4.0]нон-5-ен), DBU, DABCO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), TBAF, TMG, карбонат калия и карбонат натрия или их смеси. Предпочтительными основаниями являются метоксид натрия, метоксид калия, метоксид лития, TBAF, DBU, TMG или их смеси, более предпочтительными основаниями являются метоксид натрия, метоксид лития, DBU или TMG или их смеси и наиболее предпочтительным является метоксид натрия.

Что касается кислоты, можно использовать любую кислоту, предпочтительно, сильную кислоту, более предпочтительно, минеральную кислоту, такую как концентрированная серная кислота, концентрированная хлористоводородная кислота и, наиболее предпочтительно, концентрированная серная кислота.

Путем использования безводных условий или почти безводных условий, а также метанола в качестве растворителя в реакции Нефа, получают циклический метилацеталь формильной группы. Метильные заместители в промежуточных соединениях формулы (4) и (4') происходят из растворителя метанола.

Альтернативно, если реакцию Нефа и предыдущую реакцию присоединения Михаэля осуществляют в неметаноловом растворителе, например в ацетонитриле, вместо них будут получаться другие ацетали, отличные от соединений формулы (4) и (4'), обычно смесь полуацеталей и алкилацеталей, соответствующих заместителю R¹ в соединениях формулы (3). Указанные полуацетальные и ацетальные родственные соединения могут быть трансформированы в желательные метилацетали формулы (4) и (4'), вновь осуществляемым взаимодействием последних с метанолом в кислотных условиях.

Альтернативно, когда предыдущую реакцию присоединения Михаэля осуществляют с использованием DBU или TMG и соединения формулы (3) не изолируют, а последующую реакцию Нефа осуществляют с использованием сильного основания, в частности метоксида натрия или метоксида лития, неожиданно получается значительное повышение выхода соединений формулы (4). По существу, присутствие DBU или TMG во время реакции Нефа с сильным основанием является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Например, когда реакцию присоединения Михаэля с нитрометаном осуществляют в метаноле с гидроксидами, алкоксидами или TBAF в различных количествах, выход соединений формулы (3), из расчета по соединениям формулы (2), составляет приблизительно 80%. Когда последующие реакции Нефа и циклизации осуществляют с неизолированными соединениями формулы (3), с использованием метоксида натрия в качестве дополнительного основания и серной кислоты в метаноле в качестве кислотного раствора, можно получить выход соединения формулы (4) 43%, из расчета по соединениям формулы (2), с соотношением α(4)/β(4) по меньшей мере приблизительно 3/1.

Когда реакцию присоединения Михаэля осуществляют с использованием приблизительно 1 эквивалента DBU или TMG, из расчета по соединениям формулы (2), выход соединений формулы (3), из расчета по соединениям формулы (2), также составляет приблизительно 80%. Однако, когда впоследствии реакции Нефа и циклизации осуществляют с неизолированными соединениями формулы (3), объединенными с 1,0 эквивалентом метоксида натрия или лития, из расчета по соединениям формулы (2), соединение формулы (4) можно получить с 53-58% выходом, из расчета по соединениям формулы (2), с соотношением α(4)/β(4) по меньшей мере приблизительно 3/1.

Бициклические промежуточные соединения формулы (4) являются ожидаемыми продуктами циклизации, имеющими происхождение от промежуточных соединений формулы (3) в син-конфигурации. Промежуточные соединения формулы (4') являются ожидаемыми продуктами реакции, имеющими происхождение от промежуточного соединения формулы (3) в анти-конфигурации, которая не циклизируется, а также ожидаемыми являются продукты реакции, имеющие происхождение от промежуточного соединения формулы (3) в син-конфигурации, поскольку циклизация син-изомеров обычно не завершается полностью. Транс-конфигурация заместителей по атому углерода номер 3 (С-3) и атому углерода номер 4 (С-4) на тетрагидрофурановом кольце промежуточного соединения формулы (4') предотвращает образование лактонного кольца, как это наблюдается с промежуточными соединениями формулы (4).

Предпочтительно, гашение кислотой реакций Нефа и циклизации осуществляют с использованием избытка концентрированной серной кислоты, предпочтительно, от 2 до 10 эквивалентов, из расчета по соединениям формулы (2), более предпочтительно, от 2,5 до 5 эквивалентов, еще более предпочтительно, от 3 до 4 эквивалентов, и, наиболее предпочтительно, приблизительно 3,5 эквивалента, в виде раствора в метаноле от 20% мас. до 80% мас., предпочтительно, в виде раствора в метаноле от 40% мас. до 60% мас. Больший избыток серной кислоты дает более высокое соотношение альфа/бета для соединений формулы (4), но также требует большего количества основания для последующей нейтрализации при щелочном гашении. Например, когда 3,5 эквивалента серной кислоты, из расчета по соединениям формулы (2), используют для кислотного гашения в виде 50% мас. раствора в метаноле, может достигаться соотношение α(4)/β(4) до 4/1.

Гашение кислотой реакций Нефа и циклизации можно осуществлять при температурах в пределах приблизительно от -40°С до 70°С, предпочтительно, при температурах в пределах приблизительно от -25°С до 15°С, более предпочтительно, при температурах в пределах приблизительно от -20°С до 5°С, наиболее предпочтительно, при температурах в пределах приблизительно от -15°С до 0°С. Время реакции может варьировать вплоть до приблизительно 24 часов, соответственно, в пределах приблизительно от 15 минут до 12 часов, еще более подходяще, в пределах приблизительно от 20 минут до 6 часов.

Для выделения соединений формулы (4) может потребоваться обработка водой для удаления солей и части промежуточных соединений формулы (4'). Основание нейтрализует ранее использованную кислоту, поскольку кислотные водные условия вызывают гидролиз метилацеталя соединения формулы (4) до полуацетального родственного соединения, что приводит к потерям продукта. По существу, выделение соединения формулы (4) оптимально осуществляется щелочной реакцией гашения, предпочтительно, водной щелочной реакцией гашения, с последующей экстракцией соединения формулы (4) не смешивающимся с водой органическим растворителем. Предпочтительно, кислотную смесь, получающуюся в результате реакций Нефа и циклизации, добавляют в щелочной водный раствор.

Поскольку во время щелочной водной реакции гашения требуется большой объем реактора, предпочтительно минимизировать указанный объем настолько, насколько это возможно. Это можно осуществить различными путями, например, с помощью применения оснований с высокой растворимостью, или с использованием оснований в форме суспензии. По существу, подходящими основаниями для обработки соединения формулы (4) являются бикарбонат или карбонат, предпочтительно, бикарбонат натрия, калия, лития или цезия, еще более предпочтительно, бикарбонат натрия или калия, наиболее предпочтительно, бикарбонат калия, как полностью в растворе, так и в форме суспензии. По существу, применение насыщенного раствора гидрокарбоната калия для щелочного гашения вместо насыщенного раствора гидрокарбоната натрия имеет, благодаря его более высокой растворимости, то преимущество, что объем водной фазы может быть дополнительно уменьшен, и неожиданно оказалось, что образующийся сульфат калия намного лучше фильтруется, чем сульфат натрия.

Преимущественно, по время щелочного гашения рН поддерживают в пределах приблизительно от 2 до 9, предпочтительно, приблизительно от 3 до 8, более предпочтительно, приблизительно от 3,5 до 7,5. Также преимущественно, в конце щелочного гашения рН устанавливается приблизительно от 3,5 до 6, предпочтительно, приблизительно от 3,5 до 5, наиболее предпочтительно, приблизительно от 3,8 до 4,5. Указанные требующиеся уровни рН можно обеспечить путем использования карбонатов и бикарбонатов, как указано выше. Необязательно, можно использовать дополнительное основание или кислоту для поддержания рН на определенном уровне к концу реакции гашения. В предпочтительных пределах рН метанол можно выпаривать из реакционной смеси после щелочного гашения и до экстракции органическим растворителем, при температурах в пределах приблизительно от 0°С до 65°С, предпочтительно, приблизительно от 20°С до 45°С. При указанных условиях соединения формулы (4) не разлагаются, даже при большой продолжительности реакции. Удаление метанола выпариванием до экстракций органическим растворителем имеет то преимущество, что эффективность экстракции значительно возрастает, таким образом расходуется меньше органического растворителя, и продуктивность еще более возрастает.

Подходящими органическими не смешивающимися с водой растворителями являются любой сложный эфир, углеводород, простой эфир, галогенированный углеводород или ароматические растворители. Указанные растворители включают, без ограничения, пентан, гексан, гептан, толуол, ксилол (ксилолы), бензол, мезитилен (мезитилены), трет-бутилметиловый эфир, диалкиловые эфиры (этил, бутил), дифениловый эфир, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, ацетонитрил, дихлорбензол, 1,2-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, этилацетат, изопропилацетат, предпочтительно, этилацетат.

Для того чтобы улучшить выход после экстракции соединений формулы (4), можно добавлять к смеси до экстракции водорастворимые соли. Предпочтительная соль включает NaCl.

Одно из преимуществ способа, описанного в настоящем изобретении, по сравнению с ранее известным синтезом Кнлвенагеля, заключается в том, что во время щелочного водного гашения не является необходимым одновременно экстрагировать соединения формулы (4) органическим растворителем. Отсутствие органического растворителя во время щелочного гашения дополнительно способствует уменьшению объема реактора, а фильтрация образовавшихся неорганических солей, происходит намного легче. При использовании синтеза Кнлвенагеля требуется присутствие органического растворителя во время щелочного гашения, чтобы избежать потерь продукта.

Для того чтобы в дальнейшем изолировать соединение формулы α-(4), можно использовать кристаллизацию указанного соединения.

Кристаллизация

Соединение формулы α-(4) можно кристаллизовать из растворителя, такого как органические, неорганические растворители или вода и их смеси. Подходящие растворители для кристаллизации включают изопропанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, этилацетат, этанол и метилизобутилкетон. Особенно предпочтительными являются изопропанол, трет-амиловый спирт и трет-бутанол, поскольку они дают высокий выход кристаллизации и продукт высокой степени чистоты. Более предпочтительно использовать изопропанол или трет-амиловый спирт, наиболее предпочтительно, изопропиловый спирт.

В случае если растворителем, который используют для кристаллизации, является изопропиловый спирт, предпочтительная концентрация перед кристаллизацией соединения формулы α-(4) составляет приблизительно от 5 до 30% мас., более предпочтительно, приблизительно от 10 до 25% мас., еще более предпочтительно, приблизительно от 15 до 20% мас.

Кристаллизация дает соединение α-(4) высокой чистоты, хотя могут присутствовать малые количества соединения формулы β-(4), т.е. менее приблизительно 5%, в частности в количествах менее приблизительно 3%.

Эпимеризация

Соединение формулы (4) в его бета-изомерной форме может быть эпимеризовано в соединение формулы α-(4) с использованием кислоты, например органической или неорганической кислоты, предпочтительно, в отсутствии воды и в присутствии метанола.

Эпимеризацию предпочтительно осуществляют с использованием MeSO₃H в метаноле или с использованием любой сравнимой кислоты сходной силы, поскольку это предотвращает образование побочных продуктов. Предпочтительно, применяющееся количество MeSO₃H в метаноле находится в пределах приблизительно от 0,05 до 1,5 эквивалента, из расчета по соединениям формулы (4), более предпочтительно, приблизительно от 0,1 до 0,3 эквивалента.

Температура для осуществления эпимеризации составляет приблизительно от 0°С и приблизительно до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно, приблизительно от 20°С и приблизительно до температуры кипения с обратным холодильником, еще более предпочтительно, приблизительно при температуре кипения с обратным холодильником.

Для некоторых из способов, описанных выше, имеется несколько альтернативных способов. Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения, после получения смеси соединения формулы α-(4) и соединения формулы β-(4), соединение формулы α-(4) кристаллизуют и процедуру синтеза продолжают для получения соединения формулы (6). В другом варианте осуществления настоящего изобретения специалист может выбрать кристаллизацию соединения формулы α-(4), осуществление эпимеризации оставшегося маточного раствора, который содержит относительно большое количество нежелательного эпимера β-(4), с получением смеси с относительно большим количеством эпимера α-(4), и осуществление второй кристаллизации эпимера α-(4). Например, когда кристаллизуют необработанную смесь соединения формулы (4), имеющего соотношение α-(4)/β-(4) в пределах приблизительно от 3,5/1 до 4/1, выделяют первый сбор α-(4), а оставшийся маточный раствор имеет соотношение α-(4)/β-(4) в пределах приблизительно от 0,3/1 до 1,5/1. После эпимеризации эпимера β-(4) соотношение α-(4)/β-(4) в маточном растворе составляет приблизительно 3/1 и получают второй сбор α-(4) путем кристаллизации, имеющий чистоту, по меньшей мере, сравнимую с чистотой первого сбора α-(4).

Альтернативно, можно осуществлять одновременную кристаллизацию эпимера α-(4) и реакцию эпимеризации β-(4) в эпимер α-(4). В другом варианте осуществления настоящего изобретения можно начать с эпимеризации β-(4) в эпимер α-(4) и впоследствии кристаллизовать эпимер α-(4). В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения можно начать с эпимеризации β-(4) в эпимер α-(4), впоследствии кристаллизовать эпимер α-(4), применяя вторую эпимеризацию оставшегося маточного раствора и дополнительную кристаллизацию, дающую второй сбор эпимера α-(4).

По существу, в одном варианте осуществления настоящего изобретения маточный раствор предыдущей кристаллизации соединения формулы α-(4) из изопропанола можно эпимеризовать выпариванием изопропанола, помещением остатка в метанол и кипячения с обратным холодильником в течение приблизительно от 30 минут до 4 часов с MeSO₃H, предпочтительно, в количестве приблизительно от 0,1 до 0,3 эквивалента. Если реакционную смесь впоследствии выливают в водный NaHCO₃, экстрагируют EtOAc и органическую фазу в растворителе помещают в изопропанол, то можно получить вторую порцию чистого соединения формулы α-(4)путем кристаллизации.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения смесь эпимеров α-(4) и β-(4) может быть трансформирована в одну стадию в 100% или почти 100% альфа-изомер со 100% или почти 100% выходом, т.е. без образования побочных продуктов, посредством прямой кристаллизации эпимера α-(4) и одновременной эпимеризации β-(4) в эпимер α-(4); указанный процесс известен как индуцированная кристаллизацией асимметричная трансформация. Индуцированную кристаллизацией асимметричную трансформацию можно осуществить растворением смеси эпимеров α-(4) и β-(4) в метаноле в присутствии приблизительно 0,10 эквивалента MeSO₃H, из расчета по сумме обоих эпимеров, и выпариванием метанола в условиях вакуума при температуре приблизительно от 30°С до 40°С. Данный вариант осуществления настоящего изобретения является особенно предпочтительным, поскольку смесь эпимеров α-(4) и β-(4) можно трансформировать только в эпимер α-(4) в одну стадию, что снижает затраты на продукцию и дает одну партию α-(4) гомогенного качества.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения нейтрализацию кислоты, такой как MeSO₃H, осуществляют до переключения растворителя с метанола на растворитель для кристаллизации, такой как изопропанол. Указанную нейтрализацию можно осуществлять добавлением небольшого молярного избытка основания, из расчета по использованной для эпимеризации кислоте. В качестве основания можно использовать любое основание, если только соль основания с кислотой, использованной для эпимеризации, не контаминирует кристаллы эпимера α-(4). Например, в случае использования MeSO₃H в качестве кислоты для эпимеризации, можно использовать третичный амин, предпочтительно, триэтиламин, что дает метансульфонатную соль триэтиламмония, которая не контаминирует кристаллы эпимера α-(4) во время кристаллизации из изопропанола. Добавление NЕt₃ в небольшом избытке по сравнению с MeSO₃H для нейтрализации позволяет избежать образования изопропиловых ацеталей в качестве побочных продуктов, которые могли бы образоваться в кислотных условиях во время последующего переключения растворителя с метанола на изопропанол. Последующее переключение растворителя с метанола на изопропанол и кристаллизация дают соединение формулы α-(4) высокой чистоты, без контаминации или с минимальной контаминацией метансульфонатной солью триэтиламмония.

Соединение формулы (6)

Соединение формулы (6) получают восстановлением соединения формулы α-(4) с последующей реакцией циклизации. Промежуточным соединением при восстановлении соединения формулы α-(4) является соединение формулы (5).

Соединение формулы (5) предпочтительно, не изолируют, а непосредственно подвергают циклизации с получением соединения формулы (6).

Стадию восстановления можно должным образом осуществить действием на промежуточное соединение формулы α-(4) гидридами металлов, такими как боргидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид натрия-хлорид лития, в подходящих безводных растворителях.

Примеры подходящих безводных растворителей включают, без ограничения, дихлорметан, толуол, ксилол, бензол, пентан, гексан, гептан, петролейный эфир, 1,4-тиоксан, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4 диоксан, 1,2-диметоксиэтан и, в целом, любой безводный растворитель, подходящий для использования в процессе химических реакций с использованием восстановителей, перечисленных выше. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения стадию восстановления осуществляют с использованием боргидрида лития или боргидрида натрия в тетрагидрофуране.

В случае использования боргидрида лития в качестве восстанавливающего агента, количество восстанавливающего агента находится в пределах приблизительно от 1 до 1,5 эквивалентов, из расчета по соединению формулы α-(4), предпочтительно, приблизительно от 1,1 до 1,3 эквивалента.

Указанную стадию восстановления можно осуществлять при температурах приблизительно от -78°С до 55°С, предпочтительно, приблизительно от -15°С до 45°С, и, наиболее предпочтительно, приблизительно от 0°С до 40°С. Время реакции может составлять приблизительно до 24 часов и обычно варьирует приблизительно между 2 и 24 часами.

Соединение формулы (5) можно конвертировать в желательное соединение формулы (6) посредством реакции циклизации. Реакция циклизации наблюдается через внутримолекулярную трансацетализацию и может осуществляться в любом совместимом с кислотой органическом растворителе или в комбинации смешивающегося с водой растворителя и воды и в присутствии сильной органической или неорганической кислоты. Указанную реакцию соответственно осуществляют действием на соединение формулы (5) каталитическим количеством сильной кислоты. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения сильную кислоту выбирают из группы, состоящей из хлористоводородной кислоты и серной кислоты в тетрагидрофуране. Указанную стадию циклизации предпочтительно осуществляют при температурах ниже приблизительно 5°С, более предпочтительно, ниже приблизительно -5°С.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения на соединение формулы (5), которое после восстановления боргидридом лития или натрия в тетрагидрофуране получают в виде комплекса с бором, действуют концентрированной минеральной кислотой, и декомплексацию соединения формулы (5), и циклизацию соединения формулы (5) до соединения формулы (6) осуществляют одновременно. Предпочтительно, используют сильную минеральную кислоту, более предпочтительно, концентрированную серную кислоту или концентрированную хлористоводородную кислоту, наиболее предпочтительно, концентрированную хлористоводородную кислоту. Количество хлористоводородной кислоты может варьировать от 1,0 до 1,4 эквивалента, из расчета по количеству использованного боргидрида лития или натрия, но предпочтительно, от 1,1 до 1,3 эквивалента.

Что касается выделения соединения формулы (6) в чистой форме, желательно удалить неорганические соли, которые получаются из реагентов, использованных для стадий восстановления, декомплексации и циклизации. Это можно осуществить процедурой экстракции с использованием водного органического растворителя, но предпочтительно, это делают добавлением малого избытка основания по сравнению с кислотой, использованной для декомплексации соединения формулы (5) и его реакции циклизации до соединения формулы (6). Впоследствии растворитель меняют на более неполярный растворитель, что приводит к выпадению в осадок солей, полученных в результате восстановления и декомплексации.

В качестве основания, используемого для обработки соединения формулы (6), можно использовать любое основание, если только растворимость его соли с минеральной кислотой, использованной для декомплексации и реакции циклизации соединения формулы (5) в соединение формулы (6), в конечном растворителе после перемены растворителя, является низкой. Например, если боргидрид лития в тетрагидрофуране используют для восстановления, концентрированную водную HCl используют для декомплексации/циклизации, и этилацетат является конечным растворителем, то третичные амины являются подходящими основаниями для нейтрализации кислоты, особенно, триэтиламин. В данном случае соли бора и гидрохлорид триэтиламина почти полностью выпадают в осадок, а соединение формулы (6) полностью остается в растворе. После отфильтровывания твердых веществ остается раствор соединения формулы (6) с высокой чистотой, которое может быть переработано в любую желательную форму.

Существует наблюдение, что другой энантиомер соединения формулы (6), а именно соединение формулы (6d), (3S,3aR,6aS)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ол, представляет собой также активную часть для ингибиторов ВИЧ-протеазы.

В сущности, идентичные способы, процедуры, реагенты и условия, описанные в настоящем изобретении, включая соответствующую кристаллизацию и эпимеризацию, можно применять для получения соединения формулы (6d), используя соединения формулы (1d), его предшественников, и другие промежуточные соединения для получения соединения формулы (6d), таких как соединения формулы (4d), ниже.

Соединения формулы (6) и (6d) находят свое особое применение для изготовления лекарственного средства. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения настоящие соединения формулы (6) и (6d) используют в качестве предшественников при изготовлении противовирусных лекарственных средств, в частности лекарственных средств против ВИЧ, более конкретно, ингибиторов ВИЧ-протеазы.

Соединение формулы (6) и все промежуточные соединения, ведущие к образованию указанного стереоизомерно чистого соединения, представляют особый интерес для изготовления ингибиторов ВИЧ-протеазы, как описано в WO 95/24385, WO 99/65870, WO 00/47551, WO 00/76961 и US 6127372, WO 01/25240, EP 0715618 и WO 99/67417, включенных в настоящее описание в качестве ссылок, и, в частности, следующие ингибиторы ВИЧ-протеазы.

(3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир [(1S,2R)-2-гидрокси-3-[[(4-метоксифенил)сульфонил](2-метилпропил)амин]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (ингибитор ВИЧ-протеазы 1);

(3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир [(1S,2R)-3-[[(4-аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)амин]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (ингибитор ВИЧ-протеазы 2);

(3R,3aS,6aR)-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир [(1S,2R)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илсульфонил)(2-метилпропил)амин]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (ингибитор ВИЧ-протеазы 3) или их любая фармацевтически приемлемая соль.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к ингибиторам ВИЧ-протеазы 1, 2, 3 или любой их фармацевтически приемлемой соли, или пролекарству, полученным с использованием соединения формулы (6), полученного согласно настоящему изобретению, для химического синтеза указанных ингибиторов ВИЧ-протеазы. Указанный химический синтез описан в литературе, например в WO 01/25340, EP 0715618 и WO 99/67417.

По существу, ингибиторы протеазы, упомянутые выше, можно получить с использованием следующей общей процедуры. N-защищенный аминоэпоксид формулы

где Р представляет собой аминозащитную группу, а R² представляет собой радикалы алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил и аралкил; указанные радикалы, необязательно, замещены группой, выбранной из радикалов алкила и галогена, нитро, циано, трифторметил, -OR⁹ и -SR⁹, где R⁹ представляет собой радикалы водород, алкил и галоген; получают из соответствующего хлоркетона в присутствии основания и системы растворителей. Подходящие системы растворителей для получения аминоэпоксида включают этанол, метанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., включая их смеси. Подходящие основания для получения эпоксида из восстановленного хлоркетона включают гидроксид калия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, DBU и т.п.

Альтернативно, защищенный аминоэпоксид можно получить, начиная с L-аминокислоты, которая взаимодействует с подходящей аминозащитной группой в подходящем растворителе, с получением аминозащищенного эфира L-аминокислоты формулы:

где Р''' представляет собой карбоксилзащитную группу, например метил, этил, бензил, третичный бутил и т.п.; R² определен выше; и P' и P'' независимо выбраны из аминозащитных групп, включая, без ограничения, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкенилалкил и замещенный циклоалкенилалкил, аллил, замещенный аллил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил и силил.

Кроме того, P' и/или P'' защитные группы могут образовывать гетероциклическое кольцо с атомом азота, к которому они присоединены, например 1,2-бис(метилен)бензол, фталимидил, сукцинимидил, малеимидил и т.п., и где указанные гетероциклические группы могут дополнительно включать сопредельные арильные и циклоалкильные кольца. Кроме того, гетероциклические группы могут быть моно-, ди- или тризамещенными, например нитрофталимидил.

Аминозащищенный эфир L-аминокислоты затем восстанавливают до соответствующего спирта. Например, аминозащищенный эфир L-аминокислоты можно восстановить гидридом диизобутилалюминия при -78°С в подходящем растворителе, таком как толуол. Предпочтительные восстанавливающие агенты включают гидрид лития-алюминия, боргидрид лития, боргидрид натрия, боран, гидрид лития-три-трет-бутоксиалюминия, комплекс боран/THF.

Полученный спирт затем конвертируют, например, путем окисления Сверна до соответствующего альдегида формулы:

где Р', P'' и R² определены выше. Таким образом, раствор спирта в дихлорметане добавляют к охлажденному (от -75°С до -68°С) раствору оксалилхлорида в дихлорметане и ДМСО в дихлорметане и перемешивают в течение 35 минут.

Приемлемые окисляющие агенты включают, например, комплекс триоксида серы-пиридина и ДМСО, оксалилхлорид и ДМСО, ацетилхлорид или ангидрид и ДМСО, трифторацетилхлорид или ангидрид и ДМСО, метансульфонилхлорид и ДМСО или тетрагидротиафен-S-оксид, толуолсульфонилбромид и ДМСО, трифторметансульфонилангидрид (ангидрид ТФМСК) и ДМСО, пентахлорид фосфора и ДМСО, диметилфосфорилхлорид и ДМСО и изобутилхлорформиат и ДМСО.

Альдегиды данного процесса можно также получить способами восстановления защищенного фенилаланина и аналогов фенилаланина или их амидных, или сложноэфирных производных, например амальгамой натрия с HCl в этаноле или литием, или натрием, или калием, или кальцием в аммиаке. Температура реакции может составлять приблизительно от -20°С до 45°С, и, предпочтительно, приблизительно от 5°С до 25°С. Два дополнительных способа получения азотзащищенного альдегида включают окисление соответствующего спирта хлорной известью в присутствии каталитического количества свободного радикала 2,2,6,6-тетраметил-1-пиридилокси. При втором способе окисление спирта до альдегида осуществляют с использованием каталитического количества перрутената тетрапропиламмония в присутствии N-метилморфолин-N-оксида.

Альтернативно, производное хлорангидрида кислоты защищенного фенилаланина или производные фенилаланина, описанные выше, можно восстанавливать водородом и катализатором, таким как Pd на карбонате бария или сульфате бария, с дополнительным замедляющим катализатор агентом, таким как сера или тиол (восстановление Rosenmund) или без него.

Альдегид, который получается в результате окисления Сверна, затем взаимодействует с реагентом галогенметиллитием, который образуется in situ взаимодействием алкиллития или соединения ариллития с дигалогенметаном, представленным формулой X¹CH₂X², где Х¹ и Х² независимо представляют иод, бром или хлор. Например, раствор альдегида и хлориодметана в THF охлаждают до -78°С и добавляют раствор н-бутиллития в гексане. Полученный продукт представляет собой смесь диастереоизомеров соответствующих аминозащищенных эпоксидов формул:

Диастереоизомеры можно разделить, например, посредством хроматографии или, альтернативно, можно разделить диастереоизомерные продукты после того, как они прореагировали, на последующих стадиях. Для соединений, имеющих (S) стереохимию, вместо L-аминокислоты можно использовать D-аминокислоту.

Добавление хлорметиллития или бромметиллития к хиральному аминоальдегиду является высокодиастереоселективным. Предпочтительно, хлорметиллитий или бромметиллитий образуются in situ в результате реакции дигалогенметана и н-бутиллития. Приемлемые метиленирующие галогенметаны включают хлориодметан, бромхлорметан, дибромметан, дииодметан, бромфторметан и т.п. Сульфонатный эфир продукта присоединения, например, гидробромида к формальдегиду, также является метиленирующим агентом.

Тетрагидрофуран представляет собой предпочтительный растворитель, однако можно использовать альтернативные растворители, такие как толуол, диметоксиэтан, этилендихлорид, метилендихлорид, в качестве чистых растворителей или в виде смеси. Биполярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, DMF, N-метилпирролидон, являются пригодными в качестве растворителей или части смеси растворителей. Реакцию можно осуществлять в инертной атмосфере, такой как азот или аргон. н-Бутиллитий может быть замещен другими органометаллическими реагентами, такими как метиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий, фениллитий, фенилнатрий и т.п. Реакцию можно осуществлять при температурах приблизительно от -80°С до 0°С, но предпочтительно, приблизительно от -80°С до -20°С.

Конверсию альдегидов в их эпоксидное производное также можно осуществлять в несколько стадий. Например, добавление аниона тиоанизола, полученного, например, из реагента бутил- или ариллития к защищенному аминоальдегиду, окисление полученного защищенного аминосульфидного спирта с использованием хорошо известных окисляющих агентов, таких как пероксид водорода, трет-бутилгипохлорит, хлорная известь или периодат натрия, дает сульфоксид. Алкилирование сульфоксида, например, метилиодидом или бромидом, метилтозилатом, метилмезилатом, метилтрифлатом, этилбромидом, изопропилбромидом, бензилхлоридом или т.п. осуществляют в присутствии органического или неорганического основания.

Альтернативно, защищенный аминосульфидный спирт можно алкилировать, например, алкилирующими агентами, перечисленными выше, с получением солей сульфония, которые впоследствии конвертируют в указанные эпоксиды третичным амином или минеральными основаниями.

Желательные эпоксиды образуются при использовании наиболее предпочтительных условий, диастереоселективно, в количественном соотношении по меньшей мере около 85:15 (S:R). Продукт можно очищать хроматографией, с получением диастереоизомерно и энантиомерно чистого продукта, но гораздо удобнее использовать его непосредственно, без очистки, для изготовления ингибиторов ретровирусной протеазы. Вышеупомянутый процесс применим к смесям оптических изомеров, а также к разделенным соединениям. Если желательным является конкретный оптический изомер, его можно выбрать путем выбора исходного материала, например L-фенилаланина, D-фенилаланина, L-фенилаланинола, D-фенилаланинола, D-гексагидрофенилаланинола и т.п., или можно осуществлять разделение на промежуточных или конечных стадиях. Хиральные вспомогательные вещества, такие как один или два эквивалента камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, камфорной кислоты, 2-метоксифенилуксусной кислоты и т.п. можно использовать для образования солей, сложных эфиров или амидов соединений по настоящему изобретению. Указанные соединения или производные можно кристаллизовать или разделять хроматографически с использованием хиральной или ахиральной колонки, что хорошо известно специалистам.

Затем аминоэпоксид взаимодействует в подходящей системе растворителей с равным количеством или, предпочтительно, избытком, желательного амина формулы R³NH₂, где R³ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, аминоалкил и моно- и дизамещенные аминоалкильные радикалы, где указанные заместители выбраны из радикалов алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, или, в случае дизамещенного аминоалкильного радикала, указанные заместители вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильный или гетероарильный радикал.

Реакцию можно проводить в широких температурных пределах, например, приблизительно от 10°С до 100°С, но предпочтительно, хотя и не необходимо, проводить реакцию при температуре, при которой растворитель начинает кипеть с обратным холодильником.

Подходящие системы растворителей включают протонные, непротонные и биполярные апротонные органические растворители, такие как, например, системы, в которых растворителем является спирт, такой как метанол, этанол, изопропанол и т.п., эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п., и толуол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси. Предпочтительным растворителем является изопропанол. Примеры аминов, соответствующих формуле R³NH₂, включают бензиламин, изобутиламин, н-бутиламин, изопентиламин, изоамиламин, циклогексанметиламин, нафталинметиламин и т.п. Полученный продукт представляет собой производное 3-(N-защищенный амин)-3-(R²)-1-(NHR³)пропан-2-ола, далее в настоящем описании называемое аминоспиртом и представленное формулами:

где Р, Р', P'', R² и R³ определены выше. Альтернативно, вместо аминоэпоксида можно использовать галогеноспирт.

Аминоспирт, определенный выше, затем взаимодействует в подходящем растворителе с сульфонилхлоридом (R⁴SO₂Cl) или сульфонилангидридом в присутствии акцептора кислоты. Подходящие растворители, в которых можно проводить реакцию, включают метиленхлорид, тетрагидрофуран. Подходящие акцепторы кислоты включают триэтиламин, пиридин. Предпочтительными сульфонилхлоридами являются метансульфонилхлорид и бензолсульфонилхлорид. Полученное сульфонамидное производное может быть представлено, в зависимости от использованного эпоксида, формулами:

где Р, Р', P'', R², R³ и R⁴ определены выше. Данные промежуточные соединения являются пригодными для изготовления ингибиторов протеаз и также являются активными ингибиторами ретровирусных протеаз.

Сульфонилгалогениды формулы R⁴SO₂X можно получить взаимодействием подходящего реагента Гриньяра или алкиллития с сульфурилхлоридом или диоксидом серы, с последующим окислением галогеном, предпочтительно, хлором. Также можно окислять тиолы до сульфонилхлоридов, используя хлор в присутствии воды при тщательно контролируемых условиях. Кроме того, сульфоновые кислоты можно конвертировать в сульфонилгалогениды, используя такие реагенты как PCl₅, а также в ангидриды, используя подходящие дегидратирующие реагенты. Сульфоновые кислоты, в свою очередь, можно получить, используя процедуры, хорошо известные специалистам. Указанные сульфоновые кислоты также являются коммерчески доступными. Вместо сульфонилгалогенидов можно использовать сульфинилгалогениды (R⁴SOX) или сульфенилгалогениды (R⁴SX) для получения соединений, в которых часть -SO₂- заменена на часть -SO- или -S- соответственно.

После получения сульфонамидного производного аминозащитную группу Р или аминозащитные группы P' и P'' удаляют при таких условиях, которые не повлияют на оставшуюся часть молекулы. Указанные способы хорошо известны специалистам и включают кислотный гидролиз, гидрогенолиз и т.п. Предпочтительный способ включает удаление защитной группы, например удаление группы карбобензокси, путем гидрогенолиза, с использованием палладия на угле, в подходящей системе растворителей, такой как спирт, уксусная кислота и т.п. или их смеси. Если защитной группой является трет-бутоксикарбонильная группа, ее можно удалить, используя неорганическую или органическую кислоту, например HCl, или трифторуксусную кислоту, в подходящей системе растворителей, например в диоксане или метиленхлориде. Полученный продукт представляет собой соль амина формулы:

Указанный амин может быть присоединен к карбоксилату, представленному формулой:

где R представляет собой группу (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-окси, а L представляет собой соответствующую удаляемую группу, такую как галогенид. Раствор свободного амина (или аминоацетатной соли) и приблизительно 1,0 эквивалент карбоксилата смешивают в подходящей системе растворителей и, необязательно, действуют основанием в количестве до пяти эквивалентов, таким как, например, N-метилморфолин, приблизительно при комнатной температуре. Подходящие системы растворителей включают тетрагидрофуран, метиленхлорид или N,N-диметилформамид и т.п., включая их смеси.

Альтернативно, амин может быть присоединен к активированному сукцинимидилкарбонату (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола. Активацию (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола можно осуществить, например, взаимодействием с дисукцинимидилкарбонатом и триэтиламином.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения. Указанные примеры представлены в качестве примеров настоящего изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие объем изобретения.

Все реакции осуществляли в атмосфере азота. Растворители и реагенты использовали в том виде, в котором они были приобретены, без дополнительной очистки. Спектры ¹Н ЯМР записывали при 200 МГц в CDCl₃ или ДМСО-d₆ на ЯМР спектрометре Bruker AC-200. Количественный ¹Н ЯМР осуществляли с хлорбензолом в качестве внутреннего стандарта. Все указанные выходы были скорректированы с учетом примесей в продукте.

Газовую хроматографию (GC) и определение S-2,3-O-изопропилиденглицеральдегида с ошибкой в допустимых пределах в реакционных смесях осуществляли с использованием Agilent 6890 GC (EPC) и колонки Betadex (24305, Supelco или эквивалент) 60 м и с толщиной пленки 0,25 мкм, с использованием давления на головке колонки 26,4 кПа, потока в колонке 1,4 мл/мин, раздельного потока 37,5 мл/мин и температуры инжекции 150°С. Использованное изменение температуры составляло: исходная температура 60°С (3 мин), скорость 5°С/мин, промежуточная температура 130°С (1 мин), скорость 25°С/мин, конечная температура 230°С (8 мин). Детектирование выполняли на детекторе FID при температуре 250°С. Время удерживания было следующим: хлорбензол (внутренний стандарт) - 13,9 мин, S-2,3-O-изопропилиденглицеральдегид - 15,9 мин, R-2,3-O-изопропилиденглицеральдегид - 16,2 мин.

Анализ GC и определение этилового эфира R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты с ошибкой в допустимых пределах осуществляли с использованием описанного выше оборудования, но с использованием температуры инжекции 250°С. Использованное изменение температуры составляло: исходная температура 80°С (1 мин), скорость 5°С/мин, конечная температура 225°С (10 мин). Детектирование выполняли на детекторе FID при температуре 250°С. Время удерживания было следующим: толуол - 7,3 мин, хлорбензол (внутренний стандарт) - 9,4 мин, S-2,3-O-изопропилиденглицеральдегид - 10,7 мин, R-2,3-O-изопропилиденглицеральдегид - 10,9 мин, этиловый эфир Z-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты - 20,4 мин, этиловый эфир E-R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты 22,6 мин, этиловый эфир E-S-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты 22,9 мин, триэтилфосфоноацетат (ТЕРА) 25,5 мин.

Анализ GC для соединений α-(4) и β-(4) осуществляли с использованием Agilent 6890 GC (EPC) и колонки CP-Sil 5 CB(CP7680 (Varian) или эквивалент) 25 м и с толщиной пленки 5 мкм, с использованием давления на головке колонки 5,1 кПа, раздельного потока 40 мл/мин и температуры инжекции 250°С. Использованное изменение температуры составляло: исходная температура 50°С (5 мин), скорость 10°С/мин, конечная температура 250°С (15 мин). Детектирование выполняли на детекторе FID при температуре 250°С. Время удерживания было следующим: хлорбензол (внутренний стандарт) - 17,0 мин, α-(4) - 24,9 мин, β-(4) - 25,5 мин.

Пример 1

Получение S-2,3-O-изопропилиденглицеральдегида и конверсия в этиловый эфир R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты

К хорошо перемешиваемой суспензии KIO₄ (530 г, 2,3 моль, 2,3 экв.), KHCO₃ (230 г, 2,3 моль, 2,3 экв.) в воде (1200 г) по каплям добавляли раствор L-5,6-O-изопропилиденгулоно-1,4-лактона (218,5 г, 1 моль) в воде (135 г) и тетрагидрофуране (1145 г) в течение 3 ч при 32-34°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 4,5 ч при 32°С. Согласно GC окисление было завершено, поскольку содержание S-2,3-O-изопропилиденглицеральдегида составляло 4,38% мас. и более не возрастало. Реакционную смесь охлаждали до 5°С и держали при указанной температуре в течение 14 ч. Твердые вещества (состоявшие, главным образом, из KIO₃) удаляли фильтрованием и осадок, оставшийся на фильтре, промывали тетрагидрофураном (115 мл) и еще одной порцией тетрагидрофурана (215 мл) путем ресуспендирования. Из фильтрата (2975 г) брали образец и анализировали посредством количественного ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆), который показал, что содержание S-2,3-O-изопропилиденглицеральдегида в фильтрате составляло 3,69% мас., что соответствовало 109,6 г (0,843 моль) и выходу 84%, из расчета по L-5,6-O-изопропилиденгулоно-1,4-лактону.

К 2953 г полученного фильтрата (содержавшего 108,8 г = 0,837 моль S-2,3-O-изопропилиденглицеральдегида) при 13°С по каплям добавляли при перемешивании триэтилфосфоноацетат (ТЕРА, 194,7 г, 97% чистота, 0,843 моль, 1,01 экв.) в течение 25 мин при 13-17°С. Затем порциями добавляли K₂CO₃ (838 г, 6,07 моль, 7,26 экв.) в течение 30 мин при 17-25°С. Конечная величина рН реакционной смеси составляла 11,6. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 17 ч при 20°С. Водную и тетрагидрофурановую фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды 660 мл толуола. Объединенные тетрагидрофурановую и толуоловую фазы концентрировали в условиях вакуума (260-25 мбар, температура 28-56°С) в течение 8 ч, с получением 175,5 г жидкости светло-желтого цвета.

Количественный ¹Н ЯМР показал содержание 78% мас. этилового эфира Е-R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты, 2,5% мас. этилового эфира Z-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты, 4,4% мас. ТЕРА (4,1 моль.% от исходного количества) и 6,8% мас. толуола. Это соответствует общему выходу этилового эфира R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты 141,2 г (0,706 моль), что составило 71% выход из расчета по L-5,6-O-изопропилиденгулоно-1,4-лактону и 84% выход из расчета по S-2,3-O-изопропилиденглицеральдегиду. GC показала, что е.е. этилового эфира Е-R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты составили >99%.

Пример 2

Получение смеси соединений α-(4) и β-(4) из этилового эфира R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты с использованием различных типов и количеств оснований без выделения соединения присоединения нитрогруппы

Пример 2А

Применение DBU в реакции присоединения Михаэля и NaOMe в качестве дополнительного основания в реакции Нефа

К этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты (21,2 г масла, 94,5% мас. чистота, 0,1 моль) добавляли нитрометан (13,0 г 51,7% мас. раствора в метаноле, 0,11 моль, 1,1 экв.) и раствор охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли DBU (15,2 г, 0,1 моль, 1 экв.) в течение 25 мин и воронку промывали метанолом (1 г). Реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали при указанной температуре в течение 17 ч. Полученный раствор (50 г) разделяли на две равные части; одну 25 г часть далее обрабатывали, как описано в примере 2В. Другую 25 г часть охлаждали до 0°С и по каплям добавляли NaOMe (10,0 г 29,6% мас. раствора в метаноле, 0,055 моль, 1,1 экв.) в течение 10 мин при 0°С и воронку промывали метанолом (1,6 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 50 мин при 0°С, а затем гасили в растворе H₂SO₄ (17,9 г, 96% мас., 0,175 моль, 3,5 экв.) в метаноле (30,4 г) при 0-5°С путем добавления по каплям в течение 60 мин при интенсивном перемешивании. Воронку промывали метанолом (2×4 г). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем гасили в перемешиваемой смеси насыщенного водного NaHCO₃ (300 мл) и этилацетата (100 мл) при 0-5°С путем добавления по каплям в течение 15 мин. Конечная величина рН составила 6,9. Добавляли еще одну порцию этилацетата (50 мл) и рН доводили до 4,2 с помощью H₂SO₄ (96% мас.). После разделения фаз водную фазу экстрагировали этилацетатом (1×150 мл, 3×100 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в условиях вакуума при 40-50°С с получением 8,1 г твердого вещества оранжевого цвета. Согласно количественному анализу ¹Н ЯМР данное твердое вещество содержало 4,2 г (0,026 моль) соединений α-(4) и β-(4), что соответствует общему выходу 53%, из расчета по этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты. Соотношение α-(4):β-(4) составило 3,1:1.

Пример 2В

Применение DBU в реакции присоединения Михаэля и без дополнительного основания в реакции Нефа

Другие 25 г раствора, полученные в реакции присоединения Михаэля в примере 2А, охлаждали до 0°С и гасили в растворе H₂SO₄ (7,8 г, 96% мас., 0,076 моль, 1,5 экв.) в метаноле (13,2 г) при 0°С путем добавления по каплям в течение 40 мин при интенсивном перемешивании. Воронку промывали метанолом (7,7 г). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 0°С, а затем обрабатывали, согласно процедуре примера 2А, с получение твердого вещества, которое, согласно количественному анализу ¹Н ЯМР, содержало 2,8 г (0,0175 моль) соединений α-(4) и β-(4), что соответствует выходу 35%, из расчета по этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты.

Пример 2С

Применение TMG в реакции присоединения Михаэля и NaOMe в качестве дополнительного основания в реакции Нефа

К этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты (47,5 г масла, 84,2% мас. чистота, 0,2 моль) добавляли нитрометан (26,0 г 51,7% мас. раствора в метаноле, 0,22 моль, 1,1 экв.) и раствор охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли TMG (23 г, 0,2 моль, 1 экв.) в течение 20 мин и воронку промывали метанолом (2 г). Реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали при указанной температуре в течение 22 ч. Раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли NaOMe (40,2 г 29,6% мас. раствора в метаноле, 0,22 моль, 1,1 экв.) в течение 15 мин при 0°С и воронку промывали метанолом (6,4 г). После перемешивания в течение еще 70 мин при 0°С смесь гасили в растворе H₂SO₄ (71,6 г, 96% мас., 0,7 моль, 3,5 экв.) в метаноле (121,6 г) при 0-5°С путем добавления по каплям в течение 70 мин при интенсивном перемешивании. Воронку промывали метанолом (2×15 г). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 145 мин при 0°С, а затем гасили в перемешиваемой смеси насыщенного водного NaHCO₃ (1200 мл) и этилацетата (400 мл) при 0°С путем добавления по каплям в течение 30 мин. Конечная величина рН составила 7,4. После добавления еще одной порции этилацетата (200 мл) рН доводили до 4,2 с помощью H₂SO₄ (96% мас.). После разделения фаз водную фазу экстрагировали этилацетатом (4×400 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в условиях вакуума при 40-50°С, с получением 38,5 г твердого вещества желто-оранжевого цвета, которое, согласно количественному анализу ¹Н ЯМР, содержало α-(4) (12,2 г, 0,077 моль) и β-(4) (4,6 г, 0,029 моль), что соответствует общему выходу 53%, из расчета по этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты, и соотношению α-(4):β-(4) 2,7:1.

Пример 2D

Применение только NaOMe в реакции присоединения Михаэля и в реакции Нефа

К этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты (47,5 г масла, 84,2% мас. чистота, 0,2 моль) в метаноле (200 г) добавляли нитрометан (26,0 г 51,7% мас. раствора в метаноле, 0,22 моль, 1,1 экв.) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли NaOMe (40 г 30% мас. раствора в метаноле, 0,22 моль, 1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 0°С, а затем гасили в растворе H₂SO₄ (58 г, 96% мас., 0,57 моль, 2,9 экв.) в метаноле (140 г) при -3-0°С путем добавления по каплям в течение 75 мин при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 0°С и впоследствии держали в течение 16 ч при -30°С. Согласно количественному анализу ¹Н ЯМР, общий выход (в реакционной смеси) α-(4) и β-(4), из расчета по этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты, составил 45%, а соотношению α-(4):β-(4) 2,5:1. Реакционную смесь затем гасили в перемешиваемом растворе NaHCO₃ (80 г) в воде (1 л) при 0-5°С путем добавления по каплям в течение 90 мин. К концу гашения добавляли раствор NaHCO₃ (4 г) в воде (50 мл), чтобы довести величину рН до 5-5,5. После разделения фаз водную фазу экстрагировали этилацетатом (4×500 мл) и объединенные органические фазы концентрировали в условиях вакуума при 30-40°С, с получением 32 г масла красного цвета. Согласно количественному анализу ¹Н ЯМР данное масло содержало 13,2 г (0,084 моль) α-(4) и β-(4), что соответствует общему выходу 42%, из расчета по этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты, и соотношению α-(4):β-(4) 3:1.

Пример 3

Получение чистого α-(4) из этилового эфира R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты с использованием DBU в реакции присоединения Михаэля, NaOMe в качестве дополнительного основания в реакции Нефа и кристаллизации α-(4) из изопропанола

Пример 3А

Использование не улучшенной процедуры обработки для

α-(4) и β-(4)

К этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты (42,3 г, 94,5% мас. чистота, 0,2 моль) добавляли нитрометан (26,0 г 51,7% мас. раствора в метаноле, 0,22 моль, 1,1 экв.) и раствор охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли DBU (30,4 г, 0,2 моль, 1 экв.) в течение 20 мин и воронку промывали метанолом (4 г). Реакционную смесь нагревали до 20°С, перемешивали в течение еще 16,5 ч при этой температуре, а затем охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли NaOMe (40,4 г 29,6% мас. раствора в метаноле, 0,22 моль, 1,1 экв.) в течение 20 мин при 0°С и воронку промывали метанолом (6,4 г). Реакционный раствор перемешивали в течение 50 мин при 0°С, а затем гасили в растворе H₂SO₄ (71,6 г, 96% мас., 0,7 моль, 3,5 экв.) в метаноле (121,6 г) при 0-5°С путем добавления по каплям в течение 70 мин при интенсивном перемешивании. Воронку промывали метанолом (2×16 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0-2°С, а затем гасили в перемешиваемой смеси насыщенного водного раствора NaHCO₃ (1,2 л) и этилацетата (400 мл) при 0-9°С путем добавления по каплям в течение 17 мин. Конечная величина рН составила 7,2. Воронку промывали метанолом (40 мл) и рН доводили до 4,0 с помощью H₂SO₄ (96% мас.) при 9°С. После добавления этилацетата (200 мл) и разделения фаз водную фазу экстрагировали этилацетатом (600 мл, 3×400 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в условиях вакуума при 40-50°С, с получением 35,9 г полутвердого вещества желто-оранжевого цвета, которое согласно количественному анализу ¹Н ЯМР содержало 16,5 г (0,104 моль) α-(4) и β-(4), что соответствует общему выходу 52%, из расчета по этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты. Соотношение α-(4):β-(4) составило 3,0:1.

Необработанный полутвердый продукт растворяли в изопропаноле (69,5 г) при 80°С. Полученный раствор охлаждали до 60°С, помещали в него затравку и охлаждали дальше до 0°С в течение 2 ч, что привело к кристаллизации α-(4). Твердые вещества выделяли фильтрованием, промывали изопропанолом (30 мл, 20°С) и сушили на воздухе, с получением 12,0 г кристаллического продукта не совсем белого цвета, который согласно количественному анализу ¹Н ЯМР состоял из 9,8 г α-(4) (31% выход, из расчета по этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты) и 0,38 г β-(4) (1,2% выход, из расчета по этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты). Это соответствует выходу кристаллизации 60% (выработка α-(4)/[расход α-(4) + β-(4)]) и соотношению α-(4):β-(4) 26:1.

Пример 3В

Использование улучшенной процедуры обработки для α-(4) и β-(4)

К этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты (47,5 г, 84,2% мас. чистота, 0,2 моль) добавляли нитрометан (26,0 г 51,7% мас. раствора в метаноле, 0,22 моль, 1,1 экв.) и раствор охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли DBU (30,4 г, 0,2 моль, 1 экв.) в течение 30 мин при 0-20°С и воронку промывали метанолом (4 г). Реакционную смесь нагревали до 20°С, перемешивали в течение еще 18 ч при указанной температуре и охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли NaOMe (40 г 29,6% мас. раствора в метаноле, 0,22 моль, 1,1 экв.) в течение 20 мин при 0°С и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Затем смесь гасили в растворе H₂SO₄ (72 г, 96% мас., 0,7 моль, 3,5 экв.) в метаноле (72 г) при 0-5°С путем добавления по каплям в течение 3 ч при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч при 0-5 С, а затем гасили в перемешиваемой суспензии KHCO₃ (99 г) в воде (200 мл) при 0-5°С путем добавления по каплям в течение 1 ч. Конечная величина рН составила 4,1. После нагревания до 20°С соли удаляли фильтрованием и промывали этилацетатом (500 мл). Водный маточный раствор фильтрата (454 г) концентрировали в условиях вакуума при 35°С для удаления метанола, до конечного веса 272 г и экстрагировали этилацетатом (6×500 мл; первые порции промывной жидкостью после фильтрации солей, затем свежим). Объединенные органические фазы концентрировали в условиях вакуума при 40-50°С, с получением 40,4 г твердого вещества, которое согласно GC содержало 14,5 г α-(4) и 3,4 г β-(4), что соответствует общему выходу 57%, из расчета по этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты и соотношению α-(4):β-(4) 4,3:1.

Необработанный твердый продукт растворяли в этилацетате (300 мл) и раствор промывали насыщенным водным раствором NaCl (25 мл) и водой (10 мл). Органический слой, который согласно GC содержал 14,1 г α-(4) и 3,4 г β-(4), концентрировали в условиях вакуума, с получением 42,4 г мутного твердого вещества. К 38 г указанного необработанного продукта добавляли изопропанол (62 г) и твердое вещество растворяли путем нагревания до 60°С. Полученный раствор охлаждали до 50°С, помещали в него затравку и охлаждали дальше до 0°С в течение 2 ч, что привело к кристаллизации α-(4). Твердые вещества выделяли фильтрованием, промывали изопропанолом (2×20 мл, 0°С) и сушили на воздухе с получением 12,9 г кристаллического продукта не совсем белого цвета, который согласно GC содержал 12,2 г α-(4). Это соответствует 39% выходу, из расчета по этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты) и выходу кристаллизации 78% (выработка α-(4)/[расход α-(4) + β-(4)]). β-(4) обнаружить не удалось.

Пример 4

Получение чистого α-(4) из этилового эфира R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты путем кристаллизации α-(4), эпимеризации β-(4) и второй кристаллизации α-(4)

К этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты (42,3 г, 94,6% мас. чистота, 0,2 моль) добавляли нитрометан (26,0 г 51,7% мас. раствора в метаноле, 0,22 моль, 1,1 экв.) и раствор охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли DBU (30,4 г, 0,2 моль, 1 экв.) в течение 30 мин при 0-20°С и реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение еще 18 ч при указанной температуре. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли NaOMe (40 г 29,6% мас. раствора в метаноле, 0,22 моль, 1,1 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С и гасили в растворе H₂SO₄ (72 г, 96% мас., 0,7 моль, 3,5 экв.) в метаноле (72 г) при 0-5°С путем добавления по каплям в течение 1,5 ч при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0-5°С, а затем гасили в перемешиваемой суспензии NaHCO₃ (100 г), воды (400 мл) и этилацетата при 0-5°С путем добавления по каплям в течение 1 ч. По частям добавляли NaHCO₃ (40 г), чтобы поддерживать величину рН выше 3,5. Соли удаляли фильтрованием при 0-5°С и промывали этилацетатом (300 мл). После разделения фаз водную фазу экстрагировали этилацетатом (300 мл промывной жидкости после фильтрации солей, 3×150 мл свежей). Объединенные органические фазы концентрировали в условиях вакуума, добавляли этилацетат (200 мл) и смесь концентрировали в условиях вакуума еще раз, с получением 33,2 г полутвердого вещества, которое согласно количественному анализу ¹Н ЯМР содержало 13,5 г α-(4) и 4,0 г β-(4), что соответствует общему выходу, из расчета по этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты, 53% и соотношению α-(4):β-(4) 3,5:1.

Необработанный продукт растворяли в изопропаноле (70 г) при 60°С. Полученный раствор охлаждали до 50°С, помещали в него затравку и охлаждали дальше до 0°С, что привело к кристаллизации α-(4), которое выделяли фильтрованием, промывали холодным (0°С) изопропанолом (2×15 мл) и сушили на воздухе. Получали 12,3 г α-(4), который согласно количественному анализу ¹Н ЯМР был чистым на 97,1% мас. и не содержал β-(4). Это соответствует (первый сбор) 38% выходу, из расчета по этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты) и выходу кристаллизации 68% (выработка α-(4)/[расход α-(4) + β-(4)]).

Объединенные маточный раствор и промывная жидкость после первой кристаллизации (108 г, содержащие 4,0 г β-(4) и 1,2 г α-(4)) концентрировали в условиях вакуума до 17,9 г жидкости. Впоследствии добавляли метанол (9,05 г) и MeSO₃H (0,91 г, 0,29 экв.) и смесь кипятили с обратным холодильником. После 2 ч кипения с обратным холодильником реакция эпимеризации была завершена (соотношение α-(4):β-(4) >3). После охлаждения до 20°С добавляли триэтиламин (0,96 г, 1 экв., из расчета по MeSO₃H) и смесь концентрировали в условиях вакуума до 18,7 г вязкого остатка.

Остаток повторно растворяли в изопропаноле (13,9 г) при 50°С. После охлаждения до 45°С в смесь помещали затравку и охлаждали до 0°С, что приводило к кристаллизации соединения α-(4), которое изолировали фильтрованием, промывали холодным (0°С) изопропанолом (2×6 мл) и сушили на воздухе. Это дало 2,24 г α-(4), которое согласно количественному анализу ¹Н ЯМР было чистым на 95,3% мас. и не содержало β-(4). Это соответствует (второй сбор) 6% выходу, из расчета по этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты, и выходу кристаллизации 43% (выработка α-(4)/[расход α-(4) + β-(4)] после эпимеризации). Таким образом, общий выход α-(4) (первый и второй сбор), из расчета по этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты, составил 44%.

Пример 5

Кристаллизация α-(4), начиная с необработанных смесей α-(4) и β-(4) из растворителей, отличных от изопропанола

Пример 5А

Из трет-бутанола

Необработанную смесь (6,5 г) α-(4) и β-(4), полученную в примере 2А (содержащую 3,37 г α-(4) + β-(4) в соотношении 3,1:1) растворяли в трет-бутаноле (16 г) при 72°С. Охлаждение до 55°С, внесение затравки и дальнейшее охлаждение до 25°С привело к кристаллизации α-(4), которое изолировали фильтрованием, промывали изопропанолом (5 мл, 20°С) и сушили в условиях вакуума. Это дало соединение α-(4) (1,85 г), которое согласно количественному анализу ¹Н ЯМР было чистым на 82,9% мас., что соответствует выходу кристаллизации 46% (выработка α-(4)/[расход α-(4) + β-(4)]) с соотношением α-(4):β-(4) 30:1.

Пример 5В

Из трет-амилового спирта

Необработанную смесь (7,25 г) α-(4) и β-(4) (содержащую 3,44 г α-(4) + β-(4) в соотношении 2,9:1) растворяли в трет-амиловом спирте (15,7 г) при 70°С. Охлаждение до 60°С, внесение затравки и дальнейшее охлаждение до 40°С не привело к кристаллизации. После еще одного внесения затравки при 40°С раствор дополнительно охлаждали и кристаллизация α-(4) началась при 27°С. Смесь далее охлаждали до 2°С и кристаллы α-(4) изолировали фильтрованием, промывали трет-амиловым спиртом (7,5 мл, 20°С) и сушили в условиях вакуума. Это дало 2,35 г продукта не совсем белого цвета, который согласно количественному анализу ¹Н ЯМР, состоял из 1,91 г α-(4) и 0,11 г β-(4), что соответствует выходу кристаллизации 59% (выработка α-(4)/[расход α-(4) + β-(4)]) и соотношению α-(4):β-(4) 18:1.

Пример 6

Кристаллизация чистого α-(4) из смеси α-(4) и β-(4) с одновременной эпимеризацией β-(4)

Раствор α-(4) светло-коричневого цвета (5,0 г, 96,6% мас. чистота, 30,6 ммоль, не содержал β-(4)) и MeSO₃H (0,3 г, 0,1 экв.) в метаноле (200 мл) перемешивали при 20°С в течение 92 ч, что приводило к эпимеризации до соотношения α-(4):β-(4) 3,6:1. Реакционную смесь затем концентрировали в условиях вакуума (20 мбар; 45°С) с получением 5,2 г клейкого твердого вещества. Последнее помещали в метанол (50 мл) и еще раз концентрировали в условиях вакуума (20 мбар; 50°С) с получением 5,1 г сухого твердого вещества светло-коричневого цвета, которое согласно количественному анализу ¹Н ЯМР содержало α-(4) с чистотой 90% мас. (4,6 г, 29 ммоль). β-(4) обнаружить не удалось. Таким образом, почти весь (96%) исходный α-(4) был восстановлен.

Пример 7

Получение чистого α-(4) из свежеизготовленного S-2,3-O-изопропилиденглицеральдегида с использованием улучшенной процедуры и кристаллизации α-(4), эпимеризации β-(4) и второй кристаллизации α-(4)

К 175 г этилового эфира Е-R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты, полученного, как описано в примере 1 (78% мас. чистота, 136,5 г, 0,68 моль) добавляли нитрометан (88,6 г 51,7% мас. раствора в метаноле, 0,75 моль, 1,1 экв.) и раствор охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли DBU (103,4 г, 0,68 моль, 1 экв.) в течение 35 мин при 10-21°С и воронку промывали метанолом (7 г). После перемешивания в течение 18 ч при 20°С полученный раствор темно-красного цвета охлаждали до 0°С и по каплям добавляли NaOMe (134,6 г 30% мас. раствора в метаноле, 0,748 моль, 1,1 экв.) в течение 35 мин при 0°С и воронку промывали метанолом (10 г). После перемешивания в течение 30 мин при 0°С реакционную смесь гасили в растворе H₂SO₄ (243 г, 96% мас., 2,38 моль, 3,5 экв.) в метаноле (243 г) при 0-5°С путем добавления по каплям в течение 3 ч при интенсивном перемешивании и воронку промывали метанолом (2×15 г). После перемешивания в течение 2 ч при 0-2°С реакционную смесь гасили в перемешиваемой суспензии КHCO₃ (353 г) в воде (680 мл) при 0-6°С путем добавления по каплям в течение 1 ч. К концу гашения величина рН составляла 7 и ее доводили до 4,1 с использованием H₂SO₄ (96% мас.) при 0°С. После нагревания до 20°С соли удаляли фильтрованием и промывали этилацетатом (3×375 мл). Промывную жидкость позже использовали для экстракций. Маточную жидкость фильтрата (1380 г), которая согласно GC содержала 3,08% мас. α-(4) и 0,82% мас. β-(4) (что соответствует общему выходу, из расчета по этиловому эфиру Е-R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты, 50% и соотношению α-(4):β-(4) 3,75:1), концентрировали в условиях вакуума для удаления метанола. К полученному остатку (760 г) добавляли воду (80 г) и рН доводили до 4,1 с использованием H₂SO₄ (96% мас.). Полученный водный раствор экстрагировали этилацетатом (700 мл, 4×500 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в условиях вакуума при 35-40°С до 181 г остатка. Летучие вещества совместно выпаривали 3× изопропанолом (2×140 г и 90 г), с получением остатка (146 г), состоявшего из необработанной смеси α-(4) + β-(4).

Необработанную смесь (146 г) растворяли в изопропаноле (202 г) при 70°С. Нерастворимый материал удаляли фильтрованием и промывали изопропанолом (5 мл); вес после сушки составлял 0,33 г. Фильтрат (346 г) охлаждали до 50°С, что привело к спонтанной кристаллизации α-(4). Взвесь далее охлаждали до 1°С в течение 4 ч и кристаллы выделяли фильтрованием, промывали изопропанолом (2×100 мл, 0°С) и сушили в условиях вакуума в течение 17 ч при 35°С, с получением кристаллического продукта не совсем белого цвета (44,2 г). Согласно количественному анализу GC он состоял из 89,0% мас. α-(4) и 1,0% мас. β-(4), что соответствует общему выходу 37%, из расчета по этиловому эфиру Е-R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты, и соотношению α-(4):β-(4) 89:1.

Маточный раствор и промывные жидкости после первой кристаллизации α-(4) (всего 374 г) концентрировали в условиях вакуума до 90,8 г, добавляли метанол (120 мл) и полученную смесь концентрировали до 83 г. Еще раз добавляли метанол (120 мл) и смесь концентрировали до 83 г. К остатку добавляли метанол (45 г) и MeSO₃H (2,66 г, 0,0277 моль, 0,2 экв., из расчета по общему количеству α-(4) + β-(4), присутствующему в маточном растворе и промывных жидкостях), и раствор кипятили с обратным холодильником. После 1 ч кипения с обратным холодильником (60-65°С) GC показала завершение эпимеризации (соотношение α-(4):β-(4) составляло 3,1:1) и раствор охлаждали до 33°С, нейтрализовали триэтиламином (2,94 г, 1,05 экв., из расчета по MeSO₃H) и концентрировали в условиях вакуума. В полученный остаток добавляли изопропанол (120 мл) и смесь концентрировали в условиях вакуума с получением 88 г остатка.

Остаток растворяли в изопропаноле (37 г) при 47°С. Полученный раствор охлаждали до 2°С в течение 2,5 ч; кристаллизация начиналась спонтанно при 30°С. Кристаллический продукт изолировали фильтрованием, промывали изопропанолом (3×20 мл, 0°С) и сушили в условиях вакуума (17 ч при 35°С) с получением 10,1 г кристаллического продукта белого цвета, который согласно GC состоял из 96,4% мас. α-(4) и 0,065% мас. β-(4), что соответствует общему выходу, из расчета по этиловому эфиру E-R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты, 9% и соотношению α-(4):β-(4)>1000:1.

Таким образом, общий выход первого и второго сбора α-(4), из расчета по этиловому эфиру E-R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты, составил 46%.

Пример 8

Получение чистого (3R,3aS,6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола из промежуточного соединения α-(4)

К раствору промежуточного соединения α-(4) (180 моль, 30 кг) в тетрагидрофуране (160 кг) добавляли в течение 30 минут боргидрид лития (1,1 экв., 198 моль, 43,1 кг раствора 10% лития боргидрида в тетрагидрофуране). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 часа и перемешивали при этой температуре еще 2 часа. Полученную суспензию охлаждали до -10°С и в течение 4 часов добавляли хлористоводородную кислоту (1,2 экв. относительно LiBH₄, 238 моль, 27,2 кг 32% хлористоводородной кислоты), поддерживая внутреннюю температуру <-5°С. После перемешивания при -10°С еще в течение 2 часов добавляли триэтиламин (1,1 экв. относительно НСl, 261 моль, 26,5 кг) в течение одного часа, одновременно поддерживая внутреннюю температуру <0°С. Готовили растворитель, работающий по системе «фазового переключателя» с этилацетатом, путем дистилляции растворителей при атмосферном давлении до остаточного содержания са. 100 кг, добавления этилацетата (360 кг) и дополнительной дистилляции смеси растворителей тетрагидрофуран/этилацетат с непрерывным добавлением этилацетата для поддержания постоянного объема. Процедуру продолжали до установления соотношения тетрагидрофуран/этилацетат, равного 4:1 (с подтверждение газовой хроматографией). Полученную смесь охлаждали до 0°С, фильтровали и образующийся на фильтре осадок промывали двумя порциями этилацетат (2×30 кг). Собранные фильтраты упаривали с получением целевого продукта (18 кг).

Пример 9

Получение чистого α-(4) из этилового эфира R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты путем прямой кристаллизации α-(4) из необработанной смеси β-(4) и α-(4) и одновременной эпимеризации β-(4) в α-(4)

К этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил) акриловой кислоты (399,5 г, 75,1% мас. чистота, 1,5 моль) добавляли нитрометан (915,0 г 11% мас. раствора в метаноле, 1,65 моль, 1,1 экв.) и раствор охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли DBU (233,3 г, 1,5 моль, 1 экв.) в течение 50 мин при 0-5°С и реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение еще 16 ч при указанной температуре. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли NaOMe (594,0 г 15% мас. раствора в метаноле, 1,65 моль, 1,1 экв.) в течение 50 мин при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С и гасили в растворе H₂SO₄ (368 г, 96% мас., 3,6 моль, 2,4 экв.) в метаноле (370 г) при 0-5°С путем добавления по каплям в течение 3 ч при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0-5°С, а затем гасили в перемешиваемой суспензии КНСО₃ (457,6 г) в воде (870 мл) при 0-5°С путем добавления по каплям в течение 1 ч. По частям добавляли КНСО₃, чтобы поддерживать величину рН выше 3,5. Образовавшиеся соли удаляли фильтрованием при 0-5°С и промывали метанолом (530 мл). После концентрации в условиях вакуума объединенного фильтрата и промывания до приблизительно 1000 мл водную фазу экстрагировали толуолом (2×2100 мл, 3×1050 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в условиях вакуума с получением 202,9 г полутвердого вещества.

Затем добавляли метанол (42,6 г) и МеSО₃Н (6,06 г, 0,04 экв.) и смесь нагревали до 50°С. После перемешивания в течение 2 ч при указанной температуре, смесь охлаждали до 20°С и перемешивание продолжали в течение еще 12 ч. После охлаждения до -5°С добавляли триэтиламин (6,60 г, 1,1 экв., из расчета по МеSО₃Н) и смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Кристаллический α-(4), который выделяли фильтрованием, промывали холодным (-5°С) изопропанолом (3×70 мл) и сушили на воздухе. Это дало 120,0 г α-(4), которое, согласно количественному анализу GC, было чистым на 99,0% мас. и содержало 0,09% мас. β-(4). Это соответствует выходу 51%, из расчета по этиловому эфиру R-3-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)акриловой кислоты.

1. Способ получения (3R,3аS,6аR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ола, имеющего структурную формулу (6)

включающий стадию восстановления промежуточного соединения формулы α-(4)

в целевой продукт формулы (6).

2. Способ по п.1, который дополнительно включает кристаллизацию промежуточного соединения α-(4) с использованием растворителя до его восстановления.

3. Способ по п.1 или 2, который дополнительно включает
а) получение промежуточного соединения формулы α-(4) путем эпимеризации с кислотой промежуточного соединения формулы β-(4)

и
b) кристаллизацию промежуточного соединения α-(4) с использованием растворителя до его восстановления.

4. Способ по п.3, который дополнительно включает проведение после кристаллизации промежуточного соединения α-(4)
а) эпимеризации с кислотой промежуточного соединения формулы β-(4) в маточном растворе стадии кристаллизации в промежуточное соединение формулы α-(4)

и
b) кристаллизации промежуточного соединения α-(4) с использованием растворителя до его восстановления.

5. Способ по любому из пп.3 или 4, в котором эпимеризацию соединения формулы β-(4) в соединение формулы α-(4) и кристаллизацию соединения α-(4) проводят одновременно.

6. Способ по п.5, в котором одновременную эпимеризацию соединения формулы β-(4) в соединение формулы α-(4) и кристаллизацию соединения α-(4) осуществляют в метаноле в присутствии кислоты путем выпаривания или частичного выпаривания метанола.

7. Способ по любому из пп.2-6, дополнительно включающий
а) стадию получения смеси эпимеров формулы (4)

путем обработки соединения формулы (3) основанием с последующей обработкой кислотой в присутствии метанола

где Р₁ и Р₂, каждый, независимо представляет собой водород, гидрокси-защитную группу или могут вместе образовывать вициналь-диол-защитную группу,
R₁ представляет собой алкил, арил или аралкил;
с получением промежуточных соединений формулы (4)

и b) стадию восстановления промежуточного соединения формулы α-(4) восстанавливающим агентом и проведения реакции внутримолекулярной циклизации с получением соединения формулы (6)

8. Способ по п.7, в котором соединения формулы (3) получают взаимодействием соединений формулы (2) с нитрометаном и основанием

9. Способ по п.8, в котором соединения формулы (2) получают конденсацией промежуточного соединения формулы (1) или его гидрата, полугидрата или их смеси с фосфонатами формулы (R⁶O)₂P(=O)-CH₂-C(=O)OR¹, где
Р₁ и Р₂ определены в п.2,
R₁ определен в п.2,
R₆ представляет собой алкил, арил или аралкил

10. Способ по любому из пп.7-9, в котором Р₁ и Р₂ вместе образуют радикал диалкилметилен.

11. Способ по п.8, в котором основание, используемое для конверсии соединений формулы (2) в соединения формулы (3), представляет собой (1,8-диазабицикло[5.4.0.]ундец-7-ен)(DВU) или (1,1,3,3-тетраметилгуанидин)ТМG) или их производные.

12. Способ по п.9, в котором фосфонат формулы (R⁶O)₂P(=O)-CH₂-C(=O)OR¹ представляет собой триэтилфосфоноацетат (ТЕРА).

13. Способ по п.7, в котором конверсию соединений формулы (3) в соединения формулы (4) осуществляют с использованием основания, выбранного из группы, содержащей метоксид натрия, метоксид лития, DBU или TMG или их смеси.

14. Способ по любому из пп.8 или 11, в котором конверсию соединений формулы (2) в соединения формулы (4) осуществляют с использованием DBU или TMG в качестве основания для конверсии соединений формулы (2) в соединения формулы (3), не проводя выделение соединения формулы (3) и используя метоксид натрия или лития в качестве дополнительного основания для конверсии соединений формул (3) в соединения формулы (4).

15. Способ по любому из пп.7, 13 и 14, в котором кислота, используемая для конверсии соединений формулы (3) в соединения формулы (4), представляет собой концентрированную серную кислоту в количестве от 2,5 до 5 эквивалентов из расчета по соединению формулы (2) в виде 20-80 мас.% раствора в метаноле.

16. Способ по любому из пп.1-15, в котором кристаллизацию соединения формулы α-(4) осуществляют в спирте.

17. Способ по п.16, в котором спирт представляет собой изопропанол, трет-амиловый спирт или трет-бутанол.

18. Способ по любому из пп.4-7, в котором эпимеризацию соединения формулы β-(4) в соединение формулы α-(4) осуществляют с использованием 0,05-1,5 эквивалентов МеSO₃Н в метаноле.

19. Способ по любому из пп.4-7, в котором эпимеризацию осуществляют при температуре от 40°С до температуры кипения с обратным холодильником.

20. Способ конверсии соединения формулы β-(4) в соединение формулы α-(4), который включает эпимеризацию с использованием кислоты

21. Способ по п.20, в котором эпимеризацию соединения формулы β-(4) в соединение формулы α-(4) осуществляют с использованием 0,05-1,5 эквивалентов МеSО₃Н в метаноле.

22. Способ по п.20 или 21, в котором эпимеризацию осуществляют при температуре от 40°С и до температуры кипения с обратным холодильником.

23. Промежуточное соединение, имеющее формулу α-(4), охарактеризованное в п.3.

24. Промежуточное соединение, имеющее формулу β-(4), охарактеризованное в п.3.

25. Промежуточное соединение по п.23 в кристаллической форме.