Ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства, способы синтеза и применение

Настоящее изобретение относится к ацилоксиалкилкарбаматным пролекарствам (±)4-амино-3-(4-хлорфенил)бутановой кислоты, фармацевтическим композициям на их основе и их применению, для лечения спастичности или симптома спастичности, гастроэзифагеальной рефлюксной болезни (GERD), наркозависимости, алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем, или кашля или рвоты. Ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства представляют соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹ выбирают из C₁-С₆алкила, замещенного C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, фенила, фенилС₁-С₆алкила, замещенного фенилС₁-С₆алкила, фенилаС₂-С₆алкенила, С₅-С₆ гетероарила, содержащего в качестве гетероатома 1 атом азота, кислорода или серы; R² и R³ независимо выбирают из водорода, C₁-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила; R⁴ выбирают из: водорода, фенила, фенилС₁-С₆алкила и C₁-С₆алкила и где «замещенный» означает группу, в которой один или два атома водорода заменены заместителем, который представляют собой C₁-С₆алкокси. Также изобретение относится к промежуточному соединению формулы (VII) и его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой: фтор, хлор, бром или иод; R² и R³ независимо выбирают из водорода и C₁-С₆алкила; R⁴ выбирают из: водорода, C₁-С₆алкила, фенила и фенилС₁-С₆алкила. Технический результат - ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства (±)4-амино-3-(4-хлорфенил)бутановой кислоты, которые являются подходящими для перорального введения и перорального введения с помощью лекарственных форм с замедленным высвобождением. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (V):

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R¹ выбирают из C₁-С₆алкила, замещенного C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, фенила, фенилС₁-С₆алкила, замещенного фенилС₁-С₆алкила, фенилС₂-С₆алкенила, С₅-С₆ гетероарила, содержащего в качестве гетероатома 1 атом азота, кислорода или серы;
R² и R³ независимо выбирают из водорода, C₁-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила;
R⁴ выбирают из водорода, фенила, фенилС₁-С₆алкила и C₁-С₆алкила и
где «замещенный» означает группу, в которой один или два атома водорода заменены заместителем, который представляют собой C₁-С₆алкокси.

2. Соединение по п.1 формулы (VI):

где R¹, R², R³ и R⁴, как указано в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где R¹ выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, изо-пентила, втор-пентила, неопентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, 4-метоксибензила, бензила, фенэтила, 2-пиридила, 3-пиридила или 4-пиридила.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R² выбирают из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклопентила, циклогексила и R³ представляет собой водород.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R⁴ представляет собой водород.

6. Соединение по любому из пп.1-2,
где R¹ представляет собой изопропил;
R² представляет собой изопропил;
R³ представляет собой водород; и
R⁴ представляет собой водород.

7. Соединение по п.1 формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.1 формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбирают из метила, пропила, бутила, изобутила, 2,2-диметилпропила, пентила, гексила, циклогексила, циклопентила, бензила, пиридила, фурила, тиенила, фенилпропенила, фенилпропила;
R² и R³ независимо выбирают из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, циклогексила;
R⁴ выбирают из водорода и бензила.

10. Соединение по любому из пп.1-7 и 9, которое представляет собой преимущественно один диастереомер.

11. Соединение по любому из пп.1-7 и 9, где стереохимия атома углерода, к которому присоединены R² и R³, представляет собой S-конфигурацию.

12. Соединение по любому из пп.1-7 и 9, где стереохимия атома углерода, к которому присоединены R² и R³, представляет собой R-конфигурацию.

13. Фармацевтическая композиция для лечения спастичности или симптома спастичности, гастроэзифагеальной рефлюксной болезни (GERD), наркозависимости, алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем, или кашля, или рвоты, содержащая соединение по одному из пп.1-12, и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, содержащая лекарственную форму с замедленным высвобождением для перорального приема.

15. Соединение по любому из пп.1-12 для применения в способе лечения или профилактики спастичности, симптома спастичности, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), наркозависимости, алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем, пристрастия к никотину или злоупотребления никотином, или кашля, или рвоты.

16. Соединение по п.15, где симптом спастичности выбирают из: непроизвольных движений и боли, связанной со спастичностью.

17. Применение соединения по любому из пп.1-12 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики спастичности, симптома спастичности, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), наркозависимости, алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем, или кашля, или рвоты.

18. Применение по п.17, где симптом спастичности выбирают из непроизвольных движений и/или боли, связанной со спастичностью.

19. Соединение формулы (VII):

и его фармацевтически приемлемая соль, где Х представляет собой фтор, хлор, бром или иод;
R² и R³ независимо выбирают из водорода и C₁-С₆алкила;
R⁴ выбирают из водорода, C₁-С₆алкила, фенила и фенилС₁-С₆алкила.

20. Соединение по п.19, где Х представляет собой хлор;
R² и R³ представляют собой метил; и
R⁴ представляет собой бензил.

21. Соединение по п.19 формулы (VIII):

и его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по любому из пп.19 и 21, где R² выбирают из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила; и R³ представляет собой водород.

23. Соединение по любому из пп.19 и 21, где R⁴ представляет собой водород.