Синтез ингибиторов ренина с использованием реакции циклоприсоединения

Изобретение относится к способу получения соединений формулы IV

в которой R обозначает водород, алкил или алкоксиалкил, предпочтительно С₁-С₇-алкил, особенно метил; R₁ обозначает водород, алкил или алкоксиалкил, предпочтительно С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкил, особенно 3-метоксипропил; R′ обозначает водород, алкил или арилалкил, предпочтительно С₁-С₇-алкил, C₁-С₃-алкилфенил, более предпочтительно C₁-С₄-алкил или бензил, особенно этил; R₂ обозначает алкил, или его соли, который включает введение соединения формулы III

где R, R₁ и R′ являются такими, как определено здесь для соединения формулы IV, в реакцию циклоприсоединения с α,β-ненасыщенной карбонильной системой формулы (V)

где R₂ является таким, как определено для соединения формулы IV выше. Изобретение также относится к применению соединения формулы III, к соединениям формулы IV, к способу получения соединений формулы VI, к соединениям формулы VI, а также к способу получения соединения формулы XXIII.

Технический результат - новый способ получения соединения формулы XXIII, применимым для синтеза фармацевтически активных соединений, ингибиторов ренина. 7 н. и 6 з.п. ф-лы.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому способу, новым стадиям способа и к новым промежуточным продуктам, применимым для синтеза фармацевтически активных соединений, предпочтительно - ингибиторов ренина.

Уровень техники

Ренин из почек попадает в кровь, где он влияет на расщепление ангиотензина, выделяя декапептид ангиотензин I, который затем расщепляется в легких, почках и других органах с выделением октапептида ангиотензина II. Этот октапептид повышает артериальное давление и непосредственно, путем сужения артерий, и косвенно, путем высвобождения из надпочечников удерживающего ионы натрия гормона альдостерона, что сопровождается увеличением объема внеклеточной жидкости, и это увеличение можно приписать воздействию ангиотензина II. Ингибиторы ферментативного воздействия ренина уменьшают образование ангиотензина I и вследствие этого образуется меньшее количество ангиотензина II. Снижение концентрации этого активного пептидного гормона является непосредственной причиной гипотензивного эффекта ингибиторов ренина.

С использованием таких соединений, как (международное непатентованное название) алискирен ((2S,4S,5S,7S)-5-амино-N-(2-карбамоил-2-метилпропил)-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнонанамид), разработаны новые гипотензивные средства, которые препятствуют функционированию системы ренин-ангиотензин в самом начале биосинтеза ангиотензина II.

Поскольку соединение содержит 4 хиральных атома углерода, синтез энантиомерно чистого соединения весьма затруднителен. Поэтому необходимы измененные пути синтеза, которые позволят удобнее провести синтез молекул такого сложного типа.

Поэтому в основу настоящего изобретения была положена задача разработки новых путей синтеза и получения новых промежуточных продуктов, обеспечивающих удобный и эффективный доступ к этому классу соединений.

При поиске более удобных путей получения ингибиторов ренина, таких как алискирен, было установлено, что пирролидины, указанные ниже, и их производные могут быть весьма полезными промежуточными продуктами при синтезе таких ингибиторов ренина.

где

R обозначает водород, алкил или алкоксиалкил;

R₁ обозначает водород, алкил или алкоксиалкил;

R_y обозначает водород или, предпочтительно, защитную группу гидроксигруппы;

R_z обозначает водород или незамещенный или замещенный алкил; и

PG обозначает защитную группу аминогруппы, предпочтительно - удаляемую путем гидролиза, например низш. алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил.

Эти пирролидины и способы синтеза ингибиторов ренина подробно описаны в заявке GB 05116868 и соответствующей заявке РСТ РСТ/ЕР2006/005370. Пирролидиновое кольцо фиксирует стереохимическую конфигурацию для последующего превращения и в конечном счете образуются аминный и гидроксильный фрагменты, обладающие необходимой стереохимической конфигурацией. Однако, хотя этот способ эффективен и обладает некоторыми преимуществами, промежуточные пирролидины получают из аминоспиртов следующей формулы

Эти соединения получают по довольно длинной схеме синтеза с использованием пироглутаминовой кислоты в качестве исходного вещества. В заявке РСТ ЕР 2005/009347, опубликованной как WO 2006/024501, получают кетоаминопроизводные таких соединений, которые можно превратить в соответствующий аминоспирт.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно изобретению было установлено, что полезные промежуточные пирролидины можно получить намного более простым путем, что весьма существенно уменьшает полное количество стадий, необходимых для получения подходящих ингибиторов ренина.

В первом и наиболее важном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III,

в которой

R обозначает водород, алкил или алкоксиалкил;

R₁ обозначает водород, алкил или алкоксиалкил; и

R′ обозначает водород, алкил или арилалкил;

или его соли;

указанное получение включает (предпочтительно - содержит) взаимодействие соединения формулы I,

в которой R и R₁ являются такими, как определено для соединения формулы III, с глицином формулы II

в которой R′ является таким, как определено для соединения формулы III, для образования иминогруппы. Эта стадия способа сама по себе, а также соединение формулы III (и предпочтительные варианты его осуществления, описанные ниже) или его соль также образуют варианты осуществления настоящего изобретения.

Оба реагента формулы I и II или продают такие поставщики, как Aldrich или Fluka, или их можно получить по методикам, хорошо известным в данной области техники. Например, альдегид формулы I можно получить по методикам, описанным в публикациях Goeschke R. et al, Helv. Chimica Acta, 2003, 86(8), 2848 и Goeschke R. EP-A-678503.

Образование имина проводят по любой известной методике получения соединения формулы III. Реакцию предпочтительно проводить в щелочной или кислой среде, более предпочтительно - в щелочной среде. Подходящие основания включают органические или неорганические основания, предпочтительно - органические основания, более предпочтительно - азотистое основание, еще более предпочтительно - третичное азотистое основание. Примеры третичного азотистого основания включают триметиламин, ДБУ (1,8-диазабикло[5.4.0]ундец-7-ен), триэтиламин и диизопропилэтиламин. Реакцию можно проводить в любом подходящем растворителе, предпочтительно - в апротонном растворителе, таком как ароматический или галогенированный растворитель, более предпочтительно - метиленхлорид или толуол. Реакцию предпочтительно проводить так, чтобы удалить всю воду, образовавшуюся во время реакции, предпочтительно - удалять воду одновременно. Подходящие средства удаления воды включают использование любых осушающих агентов, таких как сульфат магния или сульфат натрия, или молекулярных сит, или азеотропной перегонки. Длительность проведения и температуру реакции выбирают так, чтобы завершить реакцию за минимальное время без образования нежелательных побочных продуктов. Обычно реакцию можно проводить при температуре от 0°С до температуры кипения, предпочтительно - от 0 до 40°С, более предпочтительно - от 15 до 30°С, такой как комнатная температура, в течение от 1 до 48 ч, предпочтительно - от 5 до 36 ч, наиболее предпочтительно - от 17 до 30 ч, например, в течение 24 ч.

В другом важном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы III, определенному выше, или его соли. Соединение формулы III можно использовать, в частности, для синтеза фармацевтически активных веществ, предпочтительно - ингибиторов ренина, таких как алискирен, предпочтительно - как описано ниже.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения этот синтез в качестве дополнительной стадии или в качестве отдельного синтеза включает получение соединения формулы IV

в которой R, R₁ и R′ являются такими, как определено для соединения формулы III выше, и в которой R₂ обозначает алкил, или его соли для образования пирролидинового кольца, указанное получение включает (предпочтительно содержит)

введение соединения формулы III, предпочтительно - синтезированного на предыдущей стадии, в реакцию циклоприсоединения с α,β-ненасыщенной карбонильной системой формулы (V)

в которой R₂ является таким, как определено для соединения формулы IV выше. Эта стадия способа сама по себе, а также соединение формулы IV (и предпочтительные варианты его осуществления, описанные ниже) или его соль также образуют варианты осуществления настоящего изобретения.

Циклоприсоединение обычно представляет собой реакцию 1,3-дипольного циклоприсоединения. Ее проводят по любой известной методике получения соединения формулы IV. В частности, реакции циклоприсоединения описаны в следующих публикациях: Coldham I and Hufton R., Chem. Rev., 2005, 105, 2765-2810, Husinec S and Savic, V., Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 2047-2061, Barr D. A. et al, Tetrahedron, 51, 273-294, Dikshit D. K. et al Tetrahedron Letters 2001, 42, 7891-7892, Nyerges M., et al Synthesis, 2002, 1823-1828, Garner, P. et al, Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5181-5185, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. В публикации Coldham I and Hufton R. следует особо отметить главу 3, в которой описаны различные методики использования иминов в качестве исходных веществ, в частности прототропия и металирование, из которых предпочтительным является металирование. Таким образом, особенно подходящей является любая из методик, описанная в главе 3.2, и они включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Реакцию предпочтительно проводить в щелочной среде. Подходящие основания включают органические или неорганические основания, предпочтительно - органические основания более предпочтительно - азотистое основание, еще более предпочтительно - третичное азотистое основание. Примеры третичного азотистого основания включают триэтиламин, ДБУ, диизопропилэтиламин, хинин, ТМЭДА (тетраметилэтидендиамин) и триметиламин. Реакцию можно проводить в любом подходящем растворителе, предпочтительно - в апротонном растворителе, таком как ароматический, простой эфирный или галогенированный растворитель, более предпочтительно - метиленхлорид, ДМСО (диметилсульфоксид), ацетонитрил, тетрагидрофуран или толуол. Кроме того, реакцию предпочтительно проводить в присутствии подходящего катализатора, такого как металлсодержащий катализатор. Подходящие металлсодержащие катализаторы описаны в цитированной выше литературе. Металлсодержащим катализатором обычно является соль, предпочтительно - соль Li, Ag, Cu, Zn, Со или Mn, такая как соль Li^I, Ag^I, Cu^II, Zn^II, Co^II или Mn^II, более предпочтительно - соль Cu или Ag. Анионом может быть любой подходящий анион, известный в данной области техники, такой как галогенидный, включая хлоридный и фторидный, трифторметансульфонатный (трифлатный, или OTf) и ацетатный (ОАс). Таким образом, подходящие металлсодержащие катализаторы включают AgF, AgOAc, AgOTf, LiBr, Cu(OTf)₂, Zn(OTf)₂, Zn(OAc)₂, CoCl₂, CoBr₂, MnBr₂, более предпочтительно - AgOAc, AgOTf, Cu(OTf)₂ и Zn(OTf)₂, еще более предпочтительно - AgF, AgOAc и AgOTf, наиболее предпочтительно - AgOAc. Длительность проведения и температуру реакции выбирают так, чтобы завершить реакцию за минимальное время без образования нежелательных побочных продуктов. Обычно реакцию можно проводить при температуре от -70°С до температуры кипения, предпочтительно - от 0 до 40°С, более предпочтительно - от 15 до 30°С, такой как комнатная температура, в течение от 15 мин до 24 ч, предпочтительно - от 30 мин до 12 ч, наиболее предпочтительно - 1 до 5 ч, например, в течение 3-4 ч. Соединение можно превратить в соль соответствующей кислоты по методикам, хорошо известным в данной области техники. Обычно выбранную кислоту прибавляют к амину. Кислотой может быть любая органическая или неорганическая кислота, предпочтительно - неорганическая кислота, такая как HCl, или органическая кислота, такая как винная кислота, или ее производные, например, ди-O-толуилвинная кислота.

При проведении стадии реакции, описанной выше, полученные продукты являются рацемическими и все заместители находятся в цис-положении друг по отношению к другу. Это означает, что конфигурация в положениях С₂ и С₅ всегда является цис-конфигурацией и конфигурация в положении С₄ является цис-конфигурацией по отношению к С₂ и С₅. Предпочтительно, если соединение формулы IV обладает стереохимической конфигурацией, представленной ниже формулой IVA.

Хиральность можно придать путем проведения описанной выше реакции циклоприсоединения в присутствии хирального катализатора, полученного путем обработки подходящей добавкой, см. публикацию Husinec S and Savic, V., Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 2047-2061, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Таким образом, подходящие добавки включают хиральные фосфины и бифосфины, в частности, такие бифосфины, как соединения 25, 29, 30, 31, 32, 33, 39, 46, 47, 48, описанные в публикации Husinec S and Savic, V., хиральные оксазолины, такие как соединения 56 и 57, описанные в публикации Husinec S and Savic, V., лиганды, полученные из эфедрина, такие как соединение 15, описанное в публикации Husinec S and Savic, V, и другие хиральные лиганды, такие как соединения 20, 21, 22 и 23, описанные в публикации Husinec S and Savic, V. Соответствующий лиганд предпочтительно использовать вместе с соответствующим катализатором, как это описано в публикации Husinec S and Savic, V., или как это описано в публикации Schreiber S. etal, J. Amer. Chem. Soc., 2003, 125, 10174, или как это описано в публикации Zhang X., etal J. Amer. Chem. Soc., 2002, 124, 13400, или как это описано в публикации Jorgensen К.A. etal, J. Org. Chem., 2003, 68, 2583, или как это описано в публикации Pfalz.A. etal Synthesis, 2005, 1431. Лиганды, которые описаны в этих публикациях, являются предпочтительными и они выбраны для настоящего изобретения. Как показано в публикациях Schreiber S, etal или Zhang etal, известно, что выбор катализатора влияет на стереохимическую конфигурацию заместителя, введенного в положения 2, 4 и 5 кольца. Таким образом можно селективно получить оптические изомеры. Оптические изомеры также можно получить с помощью классических методик разделения, например, фракционной кристаллизации подходящей соли или с помощью хроматографического разделения оптических изомеров путем использования хроматографии на хиральной колонке.

Как отмечено выше, при проведении реакции циклоприсоединения с использованием или без использования хиральной добавки стереохимическая конфигурация заместителя в положении С₄ пирролидинового кольца противоположна необходимой для SPP100. При использовании в реакции циклоприсоединения соединения V, предпочтительно - метилвинилкетона, заместители в положениях С₂ и С₄ различаются (в литературе их считают разными сложными эфирами). Это позволяет с удобством проводить селективные изменения заместителя в положении С₄.

Другие методики придания хиральности включают использование хирального эфира глицина, например, L- или D-ментилового эфира, который делает реакцию хиральной, и соединение формулы IV получают с энантиомерным избытком. Затем обогащение энантиомера проводят путем фракционной кристаллизации.

В другом важном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы IV, определенному выше, или его соли. Соединение формулы IV можно использовать, в частности, для синтеза фармацевтически активных веществ, предпочтительно - ингибиторов ренина, таких как алискирен, предпочтительно - как описано ниже.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения этот синтез в качестве дополнительной стадии или в качестве отдельного синтеза включает получение соединения формулы VI

в которой R, R₁ и R′ являются такими, как определено для соединения формулы III выше, R₂ является таким, как определено для соединения формулы IV выше, и PG обозначает защитную группу аминогруппы, или его соли, указанное получение включает (предпочтительно - содержит) введение защитной группы аминогруппы по пирролидиновому атому азота соединения формулы IV, предпочтительно - синтезированного на предыдущей стадии. Эта стадия способа сама по себе, а также соединение формулы VI (и предпочтительные варианты его осуществления, описанные ниже) или его соль также образуют варианты осуществления настоящего изобретения.

Предпочтительно, если соединение формулы VI обладает стереохимической конфигурацией, представленной ниже формулой VIA.

Это превращение проводят в стандартных условиях и так, как это описано, например, в стандартных руководствах, таких как J.F.W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T.W.Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E.Gross and J.Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D.Jakubke and H.Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

В частности, если PG обозначает алкоксикарбонильную группу, так что образуется карбамат, реакцию предпочтительно проводить в щелочной или кислой среде, более предпочтительно - в щелочной среде. Подходящие основания включают органические или неорганические основания, предпочтительно - органические основания, более предпочтительно - азотистое основание, еще более предпочтительно - третичное азотистое основание. Примеры третичного азотистого основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, ДБУ, ТМЭДА и триметиламин. Реакцию можно проводить в любом подходящем растворителе, предпочтительно - в полярном растворителе, таком как этилацетат или галогенированный растворитель, более предпочтительно - метиленхлорид или этилацетат. Длительность проведения и температуру реакции выбирают так, чтобы завершить реакцию за минимальное время без образования нежелательных побочных продуктов. Обычно реакцию можно проводить при температуре от 0°С до температуры кипения, предпочтительно - от 0 до 40°С, более предпочтительно - от 15 до 30°С, такой как комнатная температура, в течение от 10 мин до 12 ч, предпочтительно - от 20 мин до 6 ч, наиболее предпочтительно - от 30 мин до 4 ч, например в течение 1 ч.

В другом важном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы VI, определенному выше, или его соли. Соединение формулы VI можно использовать, в частности, для синтеза фармацевтически активных веществ, предпочтительно - ингибиторов ренина, таких как алискирен, предпочтительно - как описано ниже.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения этот синтез в качестве дополнительной стадии или в качестве отдельного синтеза включает получение соединения формулы VII

в которой R, R₁ и R' являются такими, как определено для соединения формулы III выше, R₂ является таким, как определено для соединения формулы IV выше, и PG обозначает защитную группу аминогруппы, или его соли, указанное получение включает (предпочтительно - содержит) превращение карбонильного соединения формулы VI, предпочтительно - синтезированного на предыдущей стадии, в олефин. Эта стадия способа сама по себе, а также соединение формулы VII (и предпочтительные варианты его осуществления, описанные ниже) или его соль также образуют варианты осуществления настоящего изобретения.

Превращение можно провести по методике, известной специалисту в данной области техники. Предпочтительной реакцией является реакция Виттига, или типа Виттига, или олефинирование по Петерсену, или реакция с реагентом Петасиса. Обычными реагентами для реакции Виттига являются фосфорилиды, получаемые из соответствующей фосфониевой соли и основания. Фосфониевую соль предпочтительно получают из фосфина, например арилфосфина или алкилфосфина, и метилгалогенида, такого как MeBr. Использующимся фосфином является трифенилфосфин. Илид также можно получить не только из фосфинов, но и из фосфонатов, фосфиноксидов, бисамидов фосфоновой кислоты и алкилфосфонатов. В этом контексте предпочтительными являются фосфонаты и реакцию называют реакцией Хорнера-Эммонса. Основанием, использующимся для получения илидов, предпочтительно является сильное основание, выбирающееся в соответствии с использующейся солью. Примеры включают гидрид натрия, бутиллитий, диизопропиламид лития, амид натрия и алкоксид натрия, предпочтительно - гидрид натрия, бутиллитий и диизопропиламид лития. Илид предпочтительно получают in situ до прибавления соединения формулы VI. Реакцию Виттига или типа Виттига предпочтительно проводить в инертном растворителе. Более предпочтительно - в тетрагидрофуране или толуоле. Длительность проведения и температуру реакции выбирают так, чтобы завершить реакцию за минимальное время без образования нежелательных побочных продуктов. Обычно реакцию можно проводить при температуре от -78°С до температуры кипения, предпочтительно - от -30 до 30°С, более предпочтительно - от -15 до 10°С, такой как равная 0°С, от 10 мин до 12 ч, предпочтительно - от 20 мин до 6 ч, наиболее предпочтительно - от 30 мин до 4 ч, например в течение от 1 до 2 ч.

Реакцию Петерсона можно проводить по стандартным методикам, см., например, Peterson D.J., J, Org. Chem. 1968, 33, 780. Примером применения реагента Петасиса является, например, использование методики, описанной в публикациях Petsisi. N.A. etal J. Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 6392, и Petasis N. A., etal Tetrahedron Letters, 1995, 36, 2393 и Payack J, F., Org. Process Research & dev. 2004, 8, 256.

В щелочной среде, в которой проводят реакцию Виттига, можно наблюдать эпимеризацию заместителя в положении С₄. Поэтому при использовании предпочтительного диастереоизомера, образованного из соединения формулы IVA, приведенной выше, можно обеспечить необходимую стереохимическую конфигурацию, представленную ниже формулой VIIA, и, как это необходимо, например, для алискирена, можно получить:

В другом важном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы VII, определенному выше, или его соли. Соединение формулы VII можно использовать, в частности, для синтеза фармацевтически активных веществ, предпочтительно - ингибиторов ренина, таких как алискирен, предпочтительно - как описано ниже.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения этот синтез в качестве дополнительной стадии или в качестве отдельного синтеза включает получение соединения формулы VIII

в которой R, R₁ и R′ являются такими, как определено для соединения формулы III выше, R₂ является таким, как определено для соединения формулы IV выше, и PG обозначает защитную группу аминогруппы, или его соли, указанное получение включает (предпочтительно - содержит) гидрирование олефинового соединения формулы VII, предпочтительно - синтезированного на предыдущей стадии. Эта стадия способа сама по себе, а также соединение формулы VIII (и предпочтительные варианты его осуществления, описанные ниже) или его соль также образуют варианты осуществления настоящего изобретения.

Предпочтительно, если соединение формулы VIII обладает стереохимической конфигурацией, представленной ниже формулой VIIIA.

Эту реакцию предпочтительно проводить в условиях, при которых не изменяются другие функциональные группы молекулы, в частности, защитная группа аминогруппы PG. Гидрирование обычно проводят в присутствии катализатора, выбранного из числа гомогенных катализаторов или гетерогенных катализаторов, таких как катализатор Уилкинсона, предпочтительно - гетерогенного катализатора. Примеры катализаторов включают никель Ренея, палладий/С, борид никеля, металлическую платину или оксид платины, родий, рутений и оксид цинка, более предпочтительно - палладий/С, металлическую платину или оксид платины, наиболее предпочтительно - палладий/С. Катализатор предпочтительно используют в количестве, составляющем от 1 до 20%, более предпочтительно - от 5 до 10%. Реакцию можно проводить при атмосферном или повышенном давлении, таком как давление, равное 2-10 бар, например 5 бар, более предпочтительно проводить реакцию при атмосферном давлении. Гидрирование предпочтительно проводить в инертном растворителе, более предпочтительно - в тетрагидрофуране или толуоле. Длительность проведения и температуру реакции выбирают так, чтобы завершить реакцию за минимальное время без образования нежелательных побочных продуктов. Обычно реакцию можно проводить при температуре от 0°С до температуры кипения, предпочтительно - от 0 до 40°С, более предпочтительно - от 15 до 30°С, такой как комнатная температура, в течение от 10 мин до 12 ч, предпочтительно - от 20 мин до 6 ч, наиболее предпочтительно - от 30 мин до 4 ч, например в течение от 1 до 3 ч.

В другом важном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы VIII, определенному выше, или его соли. Соединение формулы VIII можно использовать, в частности, для синтеза фармацевтически активных веществ, предпочтительно - ингибиторов ренина, таких как алискирен, предпочтительно - как описано ниже.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения этот синтез в качестве дополнительной стадии или в качестве отдельного синтеза включает получение соединения формулы IX

в которой R и R₁ являются такими, как определено для соединения формулы III выше, R₂ является таким, как определено для соединения формулы IV выше, и PG обозначает защитную группу аминогруппы, или его соли, указанное получение включает (предпочтительно - содержит) восстановление сложноэфирного фрагмента соединения формулы VIII, предпочтительно - синтезированного на предыдущей стадии, в спирт. Эта стадия способа сама по себе, а также соединение формулы IX (и предпочтительные варианты его осуществления, описанные ниже) или его соль также образуют варианты осуществления настоящего изобретения,

Предпочтительно, если соединение формулы IX обладает стереохимической конфигурацией, представленной ниже формулой IXA.

Эту реакцию предпочтительно проводить в условиях, при которых не изменяются другие функциональные группы молекулы, в частности защитная группы аминогруппы PG. Такая реакция хорошо известна специалисту в данной области техники и описана, например, в публикации Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume IV/c, Reduction I & II. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Восстановление обычно проводят в присутствии подходящего восстановительного реагента, выбранного из группы, включающей LiAlH₄, триалкоксиалюминийгидриды лития, например, три-трет-бутилоксиалюминийгидрид лития, DIBALH, Red-Al, триэтилборогидрид лития, ВН₃-SMe₂, LiBH₄, триалкиламмонийборогидриды и NaBH₄. Предпочтительным примером этого реагента является NaBH₄, что обусловлено его селективностью.

Восстановление предпочтительно проводить в инертном растворителе, более предпочтительно - в тетрагидрофуране или толуоле. Длительность проведения и температуру реакции выбирают так, чтобы завершить реакцию за минимальное время без образования нежелательных побочных продуктов. Обычно реакцию можно проводить при температуре от -78°С до температуры кипения, предпочтительно - от -30 до 30°С, более предпочтительно - от -15 до 10°С, такой как равная 0°С, в течение от 10 мин до 12 ч, предпочтительно - от 20 мин до 6 ч, наиболее предпочтительно - от 30 мин до 4 ч, например в течение от 1 до 3 ч.

Соединение формулы IX после этого можно использовать в различных схемах синтеза ингибиторов ренина, таких как алискирен. Предпочтительно использовать соединение на разных стадиях, подробно описанных в заявке GB 05116868, как это показано ниже.

Таким образом, способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, включает окисление соединения формулы IX, предпочтительно - синтезированного на предыдущих стадиях, в оксосоединение формулы X,

в которой R и R₁ являются такими, как определено для соединения формулы III выше, R₂ является таким, как определено для соединения формулы IV выше, и PG обозначает защитную группу аминогруппы.

Предпочтительно, если соединение формулы Х обладает стереохимической конфигурацией, представленной ниже формулой ХА.

Реакцию предпочтительно проводить при обычных условиях, которые обеспечивают окисление гидроксигруппы в оксогруппу, и с использованием обычных окислительных реагентов (окислителей). В этой реакции можно использовать такие окислители, которые обеспечивают прямое превращение соединения формулы IX в соответствующий альдегид формулы Х или его соль, или на первой стадии окисления приводят к карбоксильному соединению формулы XI,

в которой R и R₁ являются такими, как определено для соединения формулы III выше, R₂ является таким, как определено для соединения формулы IV выше, и PG обозначает защитную группу аминогруппы, которое затем можно восстановить восстановительными реагентами в альдегид формулы X. Прямая реакция с превращение в альдегид формулы Х может, например, протекать в присутствии окислителя, который обеспечивает окисление спирта в альдегид без нежелательного образования кислоты формулы XI, например, при условиях проведения реакции Оппенауэра (например, с использованием циклогексанона, коричного альдегида или анисового альдегида в качестве окислителя в присутствии алкоголята алюминия, такого как трет-бутоксиалкоголят алюминия), предпочтительно - с использованием хромовой кислоты, смеси дихромат/серная кислота, пиридинийхлорхромата, пиридинийдихромата, азотной кислоты, диоксида марганца или диоксида селена или путем каталитического дегидрирования, или, более предпочтительно - с использованием окислителей, применимых при мягких условиях проведения реакции, таких как окисление с помощью TEMPO (TEMPO = 2,2,6,6-тетраметилпиперидиннитроксил) с использованием гипохлорита, например, гипохлорита натрия или гипохлорита кальция, предпочтительно - в присутствии бромида, например бромида калия, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид и/или вода, или с помощью диацетоксийодбензола в подходящем растворителе, например метиленхлориде, при температуре, равной, например, от 0 до 50°С; при условиях реакции Шверна, например, с использованием диметилсульфоксида в присутствии оксалилхлорида, например, при пониженных температурах, таких как равные от -90 до 0°С, предпочтительно - в присутствии третичного азотистого основания, такого как триэтиламин; при условиях реакции Кори-Кима, например, с использованием диметилсульфида в присутствии N-хлорсукцинимида; при условиях реакции Моффата-Пфитцнера, например, окисление диметилсульфоксидом в присутствии дициклогексилкарбодиимида; окисление по Дессу-Мартину в присутствии перйодинана Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-она) в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, например, при температуре, равной от 0 до 50°С; или с использованием комплекса SO₃/пиридин в диметилсульфоксиде при отсутствии или в присутствии подходящего растворителя, такого как метиленхлорид, при температуре, равной, например, от -30 до 30°С; или, менее предпочтительно, с помощью каталитического дегидрирования, например, в присутствии серебра, меди, оксида хрома или оксида цинка. При необходимости количество окислителя выбирают таким, чтобы избежать чрезмерного окисления.

Окисление соединения формулы IX (или также альдегида соединения формулы X, предпочтительно полученного, как описано выше) в соединение формулы XI можно, например, проводить с использованием реагента Джона (CrO₃ в смеси водный раствор серной кислоты/ацетон), с помощью диоксида марганца, пиридинийдихромата или, предпочтительно, при условиях окисления по Пиннику, например, путем окисления гипохлоритом натрия или кальция в присутствии основания, предпочтительно - дигидрофосфата щелочного металла, например дигидрофосфата натрия, в подходящем растворителе или в смеси растворителей, например, в спирте, таком как трет-бутанол, 2-метил-2-бутене и/или воде, при температуре, равной, например, от 0 до 50°С. Затем восстановление кислоты формулы XI можно проводить с использованием восстановительных реагентов, которые обеспечивают селективное восстановление в альдегид формулы X. Востановительные реагенты можно, например, выбрать из числа подходящих комплексных гидридов, таких как ВН₃-SMe₂, и соединение формулы XI также можно использовать в форме с активированной карбоксигруппой, например, в виде галогенангидрида кислоты, активного сложного эфира, (например, смешанного) ангидрида или путем активации in situ, например, в активной форме, или путем активации, описанной ниже для сочетания соединения формулы XI и соединения формулы XIV, это соединение описано ниже. Например, в случае хлорангидрида кислоты формулы XI восстановление в альдегид формулы Х можно проводить с помощью LiAlH(трет-бутокси)₃ (три(трет-бутокси)алюмогидрид лития) в подходящем растворителе, например, 2-метоксиэтиловом эфире (диглим), или можно использовать борогидрид натрия или его комплексы. Альтернативно, окисление можно проводить путем гидрирования в присутствии частично отравленных катализаторов гидрирования, например, при условиях восстановления по Розенмунду с использованием катализатора палладий/сульфат бария и водорода в подходящем растворителе, таком как вода, спирт, такой как метанол или этанол, диоксан, ацетилацетат или смесь двух или большего количества таких растворителей, при обычных температурах, например, равных от 0 до 80°С.

Альтернативно, соединение формулы Х можно получить другими путями. Один подход в качестве дополнительной стадии или в качестве отдельного синтеза включает получение соединения формулы XII

в которой R и R₁ являются такими, как определено для соединения формулы III выше, R₂ является таким, как определено для соединения формулы IV выше, и PG обозначает защитную группу аминогруппы, указанное получение включает (предпочтительно - содержит) гидролиз сложноэфирного фрагмента соединения формулы VI, предпочтительно - синтезированного на предыдущей стадии, в кислоту.

Реакцию предпочтительно проводить в щелочной или кислой среде, более предпочтительно - в щелочной среде. Подходящие основания включают органические или неорганические основания, предпочтительно - неорганические основания, более предпочтительно - гидроксиды или карбонаты щелочных металлов. Примеры предпочтительных оснований включают LiOH, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия. Реакцию можно проводить в любом подходящем растворителе, предпочтительно - в водной системе растворителей, такой как вода/тетрагидрофуран, или водные растворы спиртов, например смеси метанола, этанола с водой, более предпочтительно - вода/тетрагидрофуран. Длительность проведения и температуру реакции выбирают так, чтобы завершить реакцию за минимальное время без образования нежелательных побочных продуктов. Обычно реакцию можно проводить при температуре от 0°С до температуры кипения, предпочтительно - от 0 до 40°С, более предпочтительно - от 15 до 30°С, такой как комнатная температура, в течение от 1 до 48 ч, предпочтительно - от 6 до 36 ч, наиболее предпочтительно - от 12 до 36 ч, например в течение 24 ч.

В щелочной среде, в которой проводят реакцию Виттига, можно наблюдать эпимеризацию заместителя в положении С₄. Поэтому при использовании предпочтительного диастереоизомера, образованного из соединения формулы IVA, приведенной выше, можно обеспечить необходимую стереохимическую конфигурацию, представленную ниже формулой XIIA, и, как это необходимо, например, для алискирена, можно получить:

Соединение формулы XII можно использовать, в частности, для синтеза фармацевтически активных веществ, предпочтительно - ингибиторов ренина, таких как алискирен, предпочтительно - как описано ниже.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения этот синтез в качестве дополнительной стадии или в качестве отдельного синтеза включает получение соединения формулы X, описанного выше, указанное получение включает (предпочтительно - содержит) проведение для соединения формулы XII стадий превращения кетона в олефин по методике, известной в данной области техники и, например, описанной выше, и восстановление фрагмента карбоновой кислоты в альдегид.

Другая методика получения соединения формулы Х в качестве дополнительной стадии или в качестве отдельного синтеза включает получение соединения формулы XIII

в которой R и R₁ являются такими, как определено для соединения формулы III выше, R₂ является таким, как определено для соединения формулы IV выше, и PG обозначает защитную группу аминогруппы, указанное получение включает (предпочтительно - содержит) гидролиз сложноэфирного фрагмента соединения формулы VII предпочтительно - синтезированного на предыдущей стадии, в кислоту.

Предпочтительно, если соединение формулы XIII обладает стереохимической конфигурацией, представленной ниже формулой XIIIA.

Это превращение проводят в стандартных условиях и так, как это описано, например, в стандартных руководствах.

Реакцию предпочтительно проводить в щелочной или кислой среде, более предпочтительно - в щелочной среде. Подходящие основания включают органические или неорганические основания, предпочтительно - неорганические основания. Примеры предпочтительных оснований включают LiOH, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия. Реакцию можно проводить в любом подходящем растворителе, предпочтительно - в водной системе растворителей, такой как вода/тетрагидрофуран, или водные растворы спиртов, например смеси метанола, этанола с водой, более предпочтительно - вода/тетрагидрофуран. Длительность проведения и температуру реакции выбирают так, чтобы завершить реакцию за минимальное время без образования нежелательных побочных продуктов. Обычно реакцию можно проводить при температуре, равной от 0°С до температуры кипения, предпочтительно - равной от 0 до 40°С, более предпочтительно - от 15 до 30°С, такой как комнатная температура, в течение от 1 до 48 ч, предпочтительно - от 6 до 36 ч, наиболее предпочтительно - от 12 до 36 ч, например в течение 24 ч.

Соединение формулы XIII можно использовать, в частности, для синтеза фармацевтически активных веществ, предпочтительно - ингибиторов ренина, таких как алискирен, предпочтительно - как описано ниже.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения этот синтез в качестве дополнительной стадии или в качестве отдельного синтеза включает получение соединения формулы X, описанного выше, указанное получение включает (предпочтительно - содержит) гидрирование олефинового соединения формулы XIII, предпочтительно - синтезированного как на предыдущей стадии, с последующим восстановлением в альдегид.

Реакцию гидрирования предпочтительно проводить в условиях, при которых не изменяются другие функциональные группы молекулы, в частности, защитная группы аминогруппы PG. Гидрирование обычно проводят в присутствии катализатора, выбранного из числа гомогенных катализаторов или гетерогенных катализаторов, таких как катализатор Уилкинсона, предпочтительно - гетерогенного катализатора. Примеры катализаторов включают никель Ренея, палладий/С, борид никеля, металлическую платину или оксид платины, родий, рутений и оксид цинка, более предпочтительно - палладий/С, металлическую платину или оксид платины, наиболее предпочтительно - палладий/С. Катализатор предпочтительно используют в количестве, составляющем от 1 до 20%, более предпочтительно - от 5 до 10%. Реакцию можно проводить при атмосферном или повышенном давлении, таком как давление, равное 2-10 бар, например 5 бар, более предпочтительно проводить реакцию при атмосферном давлении. Гидрирование предпочтительно проводить в инертном растворителе, более предпочтительно - в тетрагидрофуране или толуоле. Длительность проведения и температуру реакции выбирают так, чтобы завершить реакцию за минимальное время без образования нежелательных побочных продуктов. Обычно реакцию можно проводить при температуре от 0°С до температуры кипения, предпочтительно - от 0 до 40°С, более предпочтительно - от 15 до 30°С, такой как комнатная температура, в течение от 10 мин до 12 ч, предпочтительно - от 20 мин до 6 ч, наиболее предпочтительно - от 30 мин до 4 ч, например в течение от 1 до 3 ч.

Другая методика получения соединения формулы Х в качестве дополнительной стадии или в качестве отдельного синтеза включает восстановление сложноэфирного фрагмента соединения формулы VIII, предпочтительно - синтезированного как на предыдущей стадии, в альдегид.

Другие методики получения соединений формулы Х с использованием одной из методик, описанных выше, по отдельности или в комбинации, представлены ниже на схеме 1:

Соединение формулы Х после этого можно использовать в различных схемах синтеза ингибиторов ренина, таких как алискирен. Предпочтительно использовать соединение на стадиях, подробно описанных в заявке GB 05116868, как это показано ниже. Для простоты превращения описаны только для случая, когда R₂ обозначает метил и образуется изопропильный заместитель. Хотя этот вариант осуществления является предпочтительным, столь же эффективно можно проводить превращения полученных выше соединений, в которых R₂ обладает любым другим значением. Во всех указанных ниже соединениях положение заместителя, содержащего R₂, являющегося метилом (т.е. приводящего к изопропильному заместителю), обладает определенной стереохимической конфигурацией, предпочтительно - S-конфигурацией.

Таким образом, способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, дополнительно включает взаимодействие соединения формулы X, определенного выше, при условиях проведения реакции Гриньяра или сходных с условиями проведения реакции Гриньяра с реагентом, полученным по реакции соединения формулы XIV,

в которой Hal обозначает галоген, предпочтительно - хлор, бром или йод, и РТ обозначает защитную группу гидроксигруппы, с металлом, с получением соединения формулы XV,

в которой R, R₁ и PG являются такими, как определено для формулы III, и РТ обозначает защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно такую, которую можно селективно удалить без удаления защитной группы PG, например 1-фенил-С₁-С₇-алкил, такой как бензил, или его соли. Диастереоизомерная селективность этой реакции очень высока, например более 99:1, т.е. другой возможный диастереоизомер практически не обнаруживается. Это свидетельствует о значительном преимуществе применения пирролидиновой кольцевой системы для такого превращения и тем самым также и для синтеза ингибиторов ренина, таких как алискирен.

Реакцию предпочтительно проводить с металлом, взаимодействующим с соединением формулы VI с образованием соединения соответствующего металла, например соединения лития, натрия, железа, цинка, олова, индия, марганца, алюминия или меди, или MnX, (алкил)₃MnLi-, или -CeX₂, где Х обозначает галоген такой как Cl, I или Br, более предпочтительно - Br; или с другим реагентом, получаемым с использованием комбинаций металлов, таких как Mg/Fe, или также с кислотами Льюиса, такими как комплекс BF₃. Диэтиловый эфир, или с MgBr₂ и т.п., с получением реагента типа Гриньяра для реакции типа Гриньяра, или с магнием с получением соответствующего реагента Гриньяра, содержащего магний (Mg) в качестве металла, предназначенного для проведения реакции Гриньяра, в подходящем растворителе, например простом эфире, таком как циклический простой эфир, например тетрагидрофуран, простой алкиловый эфир, например диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, углеводороде, таком как толуол, или галогенированном углеводороде, например метиленхлориде, при температуре, например, находящейся в диапазоне от 0 до 70°С. Предпочтительными являются реагенты Гриньяра, или реагенты типа Гриньяра, или литийорганические соединения, и особенно предпочтительными являются реагенты Гриньяра или реагенты типа Гриньяра.

Способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, дополнительно включает удаление защитной группы из соединения формулы XV, определенного выше, путем удаления защитной группы гидроксигруппы РТ, например, в случае защитной группы, которую можно удалить путем гидрирования, такой как 1-фенил-С₁-С₇-алкил, например, бензил, путем каталитического гидрирования с получением соединения формулы XVI,

в которой R, R₁ и PG являются такими, как определено для формулы III выше, или его соли. Удаление защитной группы проводят при стандартных условиях, например, в случае удаления защитной группы путем гидрирования водородом в присутствии катализатора, такого как катализатор на основе благородного металла, например палладия, который может содержаться на носителе, таком как древесный уголь, в подходящем растворителе, таком как спирт, например метанол или этанол, или в растворителях, не являющихся спиртом, таких как (но не ограничиваясь только ими) толуол или этилацетат, при подходящих температурах, например при температуре в диапазоне от 0 до 50°С.

Способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, дополнительно включает окисление соединения формулы XVI по первичной гидроксигруппе в альдегид формулы XVII,

в которой R, R₁ и PG являются такими, как определено для формулы III выше, или его соли, который затем самопроизвольно циклизуется с образованием лактола формулы XVIII,

который в той же реакционной смеси (in situ) или после выделения и на отдельной стадии способа окисляется в лактон формулы XIX,

где в формуле XVIII и XIX R, R₁ и PG являются такими, как определено для соединения формулы III выше. Окисление соединения формулы XVI, приводящее к лактолу формулы XVIII, предпочтительно проводить при условиях, указанных в качестве предпочтительных для окисления соединения формулы IX в альдегид формулы X, например, комплексом SO₃/пиридин в присутствии диметилсульфоксида в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, предпочтительно - в присутствии третичного азотистого основания, такого как триэтиламин, например, при температуре, равной от -30 до 50°С. Последующее окисление в соединение формулы XIX можно проводить при таких же условиях проведения реакции с использованием избытка ряда из реагентов, указанных выше или его можно выделить и отдельно окислить с помощью других реагентов, например, указанных выше, более предпочтительно - с помощью смеси ТЕМРО/диацетоксийодобензол.

Альтернативно, его также можно окислить по первичной гидроксигруппе без образования вторичного спирта в соединение XIX с помощью реагента ТПАП (тетра-N-пропиламмонийперрутенат), например, в соответствии с публикацией S.Ley et al. Synthesis, 639 (1994). Эта методика является особенно предпочтительной.

В другом варианте осуществления способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, дополнительно включает взаимодействие соединения формулы XIX, определенного выше, или его соли с амином формулы XX

(в которой амидный атом водорода при необходимости можно защитить и затем удалить защитную группу из соответствующего защищенного соединения формулы XXI) или его солью с получением соединения формулы XXI,

в которой R, R₁ и PG являются такими, как определено для соединения формулы III, или его соли.

Реакцию предпочтительно проводить при стандартных условиях образования амида из лактона, например в подходящем растворителе или в смеси растворителей, например в простом эфире, таком как трет-бутилметиловый эфир, предпочтительно - в присутствии бифункционального катализатора, содержащего слабую кислую и слабую основную группу, например 2-гидроксипиридина или пролина, в присутствии подходящего основания, например третичного азотистого основания, такого как триэтиламин, при подходящих температурах, например в диапазоне от 0°С до температуры кипения реакционной смеси, например равных от 0 до 85°С.

В другом варианте осуществления способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, дополнительно включает раскрытие цикла в соединении формулы XXI путем восстановительного раскрытия цикла с получением соединения формулы XXII,

в которой R, R₁ и PG являются такими, как определено для соединения формулы III, или его соли.

Восстановительное раскрытие цикла предпочтительно проводить при условиях, в которых в качестве восстановителей используют подходящие металлы, например, при условиях, сравнимых с условиями проведения реакции Бирча - восстановления щелочными металлами и жидким аммиаком, например натрием или литием в присутствии жидкого аммиака (NH₃), в присутствии или при отсутствии подходящего дополнительного растворителя или смеси растворителей, такого как простой эфир, например, тетрагидрофуран, и/или спирта, например этанола, при пониженных температурах, например равных от -90 до -20°С, например примерно при -78°С. Можно использовать альтернативные методики восстановления, например восстановление кальцием в трет-бутаноле, другие методики восстановления кальцием, ди-трет-бутилбифенилидом лития, магнием в антрацене и т.п., в которых не требуется использование жидкого аммиака и низких температур (<-20°С).

В другом варианте осуществления способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, дополнительно включает удаление защитной группы из соединения формулы XXII с получением соответствующего соединения формулы XXIII,

которое является фармацевтически активным, предпочтительно - в качестве ингибитора ренина, в которой R и R₁ являются такими, как определено для соединения формулы III, или его соли; и при необходимости превращение полученного свободного соединения формулы XXIII в соль или полученной соли в свободное соединение формулы XXIII или в другую его соль. Например, если PG обозначает (что предпочтительно) С₁-С₇-алкоксикарбонильную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, удаление можно провести при обычных условиях, например, в присутствии кислоты, такой как галогенводородная кислота, в подходящем растворителе, таком как диоксан, например, при температуре, равной от 0 до 50°С, например, при комнатной температуре.

В одном варианте осуществления способ получения соединения формулы XXIII или его соли, включает проводимое сначала раскрытие цикла в соединении формулы XXI, описанном выше, путем его селективного восстановления в соединение формулы XXII, описанное выше, или его соль и последующего удаления защитной группы из соединения формулы XXII с получением соответствующего соединения формулы XXIII или его соли и при необходимости превращение полученного свободного соединения формулы XXIII в соль или полученной соли в свободное соединение формулы XIII или в другую его соль.

Альтернативно, в качестве второго варианта осуществления способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, включает взаимодействие соединения формулы XI (которое можно получить, как описано выше, или путем проводимого сначала окисления соединения формулы IX, в этой реакции можно использовать такие окислители, которые приводят к соответствующему альдегиду формулы V или его соли и затем дополнительно окислить альдегид формулы Х в карбоновую кислоту формулы XI или ее соль, например, по реакциям, аналогичным описанным выше), описанного выше, или его соли (предпочтительно получаемого, как описано выше, где впервые описан синтез соединения формулы XI), в которой R, R₁ и PG являются такими, как определено выше для соединения формулы III, или его соли, с реагентом, способным активировать карбоксигруппу, предпочтительно - способным превратить его в галогенангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты или в карбонилимидазолид, и затем по его реакции с металлоорганическим производным соединения формулы XIV, определенным выше, предпочтительно - цинковым или магниевым производным, превратить в соединение формулы XXIV,

в которой R, R₁ и PG являются такими, как определено для соединения формулы III, и РТ является таким, как определено для соединения формулы XIV, или в его соль.

Активацию карбоксигруппы в соединении формулы XI с образованием его реакционноспособного производного предпочтительно проводить при обычных условиях проведения конденсации, при которых из числа возможных реакционноспособных производных кислоты формулы XI предпочтительными являются реакционноспособные сложные эфиры (такие как эфир с гидроксибензотриазолом (ГОБТ), пентафторфенилом, 4-нитрофенилом или N-гидроксисукцинимидом), имидазолид, галогенангидриды кислот (такие как хлорангидрид или бромангидрид кислоты) или реакционноспособные ангидриды (такие как смешанные ангидриды с низшими алкановыми кислотами, или симметричные ангидриды). Реакционноспособные производные карбоновых кислот также можно образовать in situ. Реакцию проводят путем растворения соединений формулы XI в подходящем растворителе, например галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид, N,N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, N-метил-2-пирролидоне, метиленхлориде, или в смеси двух или большего количества таких растворителей и путем прибавления подходящего основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина (ДИЭА) или N-метилморфолина и, если реакционноспособное производное кислоты формулы II образуется in situ, подходящего реагента реакции сочетания, который образует предпочтительное реакционноспособное производное карбоновой кислоты формулы XI in situ, например дициклогексилкарбодиимид/1-гидроксибензотриазол (ДЦК/ГОБТ); хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты (BOPCl); O-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N′,N′-тетраметилуронийтетрафторборат (TPTU); O-бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU); (бензотриазол-1-илокси)-трипирролидинофосфонийгексафторфосфат (PyBOP), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид/гидроксибензотриазол или/1-гидрокси-7-азабензотриазол (EDC/ГОБТ или EDC/HOAt) или только HOAt, или (1-хлор-2-метилпропенил)-диметиламин. Реакционную смесь предпочтительно перемешивают при температуре, равной примерно от -20 до 50°С, предпочтительно - от 0 до 30°С, например при комнатной температуре. Реакцию предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа, например азота или аргона.

Последующую реакцию с металлоорганическим производным соединения формулы XIV, предпочтительно - цинковым или магниевым производным, или также с содержащим марганец, алюминий или медь производным предпочтительно проводить при обычных условиях, например, при условиях проведения реакции Гриньяра или сходных с условиями проведения реакции Гриньяра, указанных выше для реакции соединения формулы XIV с альдегидом формулы X.

В другом варианте осуществления способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, включает восстановление соединения формулы XXIV при условиях, обеспечивающих стереоселективность, и удаление из полученного соединения защитной группы гидроксигруппы РТ с получением соединения формулы XVI, описанного выше, или его соли.

Восстановление при условиях, обеспечивающих стереоселективность, предпочтительно проводить в присутствии стереоселективного восстановителя, такого как LiAlH(O-трет-бутил)₃, LiBH(втор-бутил)₃ (Selectride^®), selectride калия, или системы борогидрид/оксаазаборолидин ("катализаторы CBS" описанные в публикации Corey, Bakshi and Shibata, синтезируемые in situ из аминоспирта и борана), или путем стереоселективного гидрирования, например, в присутствии катализаторов, таких как [Ru₂Cl₄((S- или R-)BINAP)]NEt₃; реакции проводят при обычных условиях, например, в подходящих растворителях, таких как тетрагидрофуран, метанол, этанол, или смеси двух или большего количества таких растворителей, например, при температуре, равной от -80 до 50°С. (См., например, Rüeger et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 10085.)

Затем проводят удаление защитной группы при стандартных условиях, например, если РТ является защитной группой, которую можно удалить путем гидрирования, такой как 1-фенил-С₁-С₇-алкил, например бензил, путем каталитического гидрирования, например, при условиях, аналогичных указанным выше для удаления защитной группы из соединения формулы XV.

Соединение формулы XVI можно дополнительно ввести в реакцию с получением соединения формулы XVIII или его соли, описанного выше, которое затем можно дополнительно ввести в стадии реакции, указанные выше, и получить соединение формулы XXIII или его соль.

Альтернативно, соединение формулы XVI, определенное выше, или его соль, получаемое или предпочтительно получаемое в соответствии с первым или вторым вариантом осуществления настоящего изобретения, можно дополнительно ввести в реакцию с получением соединения формулы XXV,

в которой R, R₁ и PG являются такими, как определено для соединения формулы III, или его соли путем восстановительного раскрытия пирролидинового цикла. Восстановительное раскрытие цикла предпочтительно проводить при условиях, таких как указанные выше для раскрытия цикла в соединении формулы XXI.

Соединение формулы XXV затем, в другом варианте осуществления указанного первого или второго варианта осуществления способа синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен (сходно с тем, как превращают соединение формулы XVI через альдегид с раскрытым пирролидиновым кольцом, аналогично получению соединения формулы XVII, предпочтительно - при условиях, описанных для этой реакции), можно окислить в лактол формулы XXVI,

в которой R, R₁ и PG являются такими, как определено для соединения формулы III, или его соль, который в той же реакционной смеси (in situ) или после выделения окисляют в лактон формулы XXVII

в которой R, R₁ и PG являются такими, как определено для соединения формулы III, или в его соль (эта реакция сама по себе также является вариантом осуществления настоящего изобретения), реакцию предпочтительно проводить при условиях, аналогичных описанным выше для окисления соединения формулы XVII в соединение формулы XIX.

Соединение формулы XXVI затем, в другом варианте осуществления указанного первого или второго варианта осуществления способа синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, можно ввести в реакцию с соединением формулы XX, определенным выше (если оно содержит защитную группу, то с последующим удалением защитной группы амидного атома азота), предпочтительно - при условиях проведения реакции, аналогичных описанным в настоящем изобретении, и превратить в соединение формулы XXII, описанное выше, или его соль. Затем из последнего можно удалить защитную группу, как описано выше, и получить конечный продукт формулы XXIII, описанный выше, или его соль.

В третьем варианте осуществления способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, включает реакцию соединения формулы XV или его соли, определенного выше (получаемого в соответствии с первым или вторым вариантом осуществления), путем восстановительного раскрытия цикла с превращением в соединение формулы XXVIII,

в которой R, R₁ и PG являются такими, как определено для соединения формулы III, и РТ обозначает защитную группу гидроксигруппы, или его соль, в которой PG = бензилоксикарбонил и РТ обозначает бензил или в которой, предпочтительно, PG обозначает водород и РТ обозначает бензил. Восстановительное раскрытие цикла предпочтительно проводить при условиях, таких как указанные выше для раскрытия цикла в соединении формулы XXI. Соединение формулы XXVIII или его соль затем можно ввести в реакцию, аналогичную использованной для получения соединения формулы XXI выше, с удалением защитной группы и с получением соединения формулы XXV, описанного выше, или его соли, которое затем можно подвергнуть дальнейшему превращению, например, через соединения XXVI и XXVII и XXII и предпочтительно - при аналогичных условиях проведения реакции, или в каждом случае их соли с получением соединения формулы XXIII, определенного выше, или его соли.

В четвертом варианте осуществления способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, включает взаимодействие соединения формулы XVIII, или его соли, определенного выше, путем восстановительного раскрытия цикла с получением соединения формулы XI, как это показано выше, или его соли, эта реакция сама по себе также является вариантом осуществления настоящего изобретения. Восстановительное раскрытие цикла предпочтительно проводить при условиях, таких как указанные выше для раскрытия цикла в соединении формулы XXI.

В другом варианте осуществления указанного четвертого варианта осуществления способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, включает окисление соединения формулы XXVI или его соли с получением лактона соединения формулы XXVIII или его соли, как описано выше (предпочтительно - при условиях проведения реакции, аналогичных использованным для окисления соединения формулы XVIII в соединение формулы XIX, приведенной выше), которое в еще одном варианте осуществления указанного четвертого варианта осуществления настоящего изобретения затем можно ввести в реакцию с соединением формулы XII или его солью, описанным выше, предпочтительно - при условиях проведения реакции, аналогичных описанным для реакции соединения формулы XI с соединением формулы XX, с получением соединения формулы XXII, описанного выше, или его соли, из которого затем, в другом варианте осуществления указанного четвертого варианта осуществления, можно удалить защитную группу с получением соединения формулы XXIII или его соли, как описано выше, предпочтительно - при условиях, аналогичных описанным выше для удаления защитной группы из соединения формулы XXII.

В пятом варианте осуществления способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, включает взаимодействие соединения формулы XIX, описанного выше, или его соли путем восстановительного раскрытия цикла с получением соединения формулы XXVII или его соли, как описано выше. Восстановительное раскрытие цикла предпочтительно проводить при условиях, таких как указанные выше для раскрытия цикла в соединении формулы XXI.

В другом варианте осуществления указанного пятого варианта осуществления способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, включает взаимодействие соединения формулы XXVII или его соли с соединением формулы XX или его солью, как описано выше, предпочтительно - при условиях проведения реакции, аналогичных указанным выше для реакции соединения формулы XIX с соединением формулы XX, с получением соединения формулы XXII, описанного выше, или его соли, из которого затем, в другом варианте осуществления указанного пятого варианта осуществления настоящего изобретения можно удалить защитную группу с получением соединения формулы XXIII или его соли, как описано выше, предпочтительно - при условиях проведения реакции, аналогичных описанным выше для удаления защитной группы из соединения формулы XXII.

В шестом варианте осуществления способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, включает взаимодействие соединения формулы X, описанного выше, или его соли, с соединением формулы XXIX,

в которой Y обозначает Ph₃P⁺ или (AlkO)₂P(O), где Alk предпочтительно обозначает алкил, например, С₁-С₇-алкил (каждое из которых также можно получить in situ) и Rx обозначает гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу, аминогруппу или NH-СН₂С(СН₃)₂-CONH₂ с получением соединения формулы XXX,

в которой R, R₁ и PG являются такими, как определено для соединения формулы III, и Rx является таким, как определено для соединения формулы XXIX, или его соли. В этом случае реакцию можно провести в присутствии подходящего основания, например гидрида натрия, бутиллития, гексиллития, циклогексиллития или диизопропиламида лития в подходящих растворителях, таких как простые эфиры, например тетрагидрофуран, углеводороды, например толуол, или галогенированные углеводороды, например метиленхлорид, или смеси двух или большего количества таких растворителей, например, при температуре, равной от -78 до 100°С.

В другом варианте осуществления указанного шестого варианта осуществления способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, включает реакцию соединения формулы XXX или его соли при условиях восстановительного раскрытия пирролидинового цикла и образования азиридинового цикла в соединении формулы XXX с получением соединения формулы XXXI,

в которой R, R₁ и PG являются такими, как определено для соединения формулы III, и Rx является таким, как определено для соединения формулы XXIX, или его соли. Восстановительное раскрытие цикла предпочтительно проводить при условиях, таких как указанные выше для раскрытия цикла в соединении формулы XXI.

В другом варианте осуществления указанного шестого варианта осуществления способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, включает взаимодействие соединения формулы XXXI или его соли при условиях раскрытия цикла с получением соединения формулы XXVII или его соли, если Rx в соединении формулы обозначает ОН (или если он обозначает защищенную гидроксигруппу, то сначала удаляют защитную группу гидроксигруппы с образованием группы ОН). Реакцию раскрытия цикла можно, например, проводить в кислой или щелочной среде, предпочтительно - в присутствии подходящих растворителей, например, спиртов, таких как этанол или метанол, простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, углеводородов, таких как толуол, или галогенированных углеводородов, таких как метиленхлорид, например, при температуре, равной от 0°С до температуры кипения соответствующей реакционной смеси. Соединение формулы XXVII или его соль затем, в другом предпочтительном варианте осуществления шестого варианта осуществления можно превратить в соединение формулы XXII, описанное выше, или его соль по его реакции с соединением формулы XX, определенным выше, с получением соединения формулы XXII, определенного выше, предпочтительно - при условиях проведения реакции, аналогичных указанным выше; из которого в другом предпочтительном варианте осуществления шестого варианта осуществления затем можно удалить защитную группу с получением соединения формулы XXIII или его соли, предпочтительно - при условиях, аналогичных описанным выше для удаления защитной группы из соединения формулы XXII.

В еще одном варианте осуществления указанного шестого варианта осуществления способ синтеза ингибитора ренина, такого как алискирен, включает взаимодействие соединения формулы XXXI или его соли, в которой Rx обозначает NH-СН₂С(СН₃)₂-CONH₂, при условиях раскрытия цикла (предпочтительно - при условиях, аналогичных описанным в предыдущем абзаце) с получением соединения формулы XXII или его соли. Затем из последнего, в другом предпочтительном варианте осуществления этой версии осуществления шестого варианта осуществления, можно удалить защитную группу с получением соединения формулы XXIII или его соли, предпочтительно - при условиях, аналогичных описанным выше для удаления защитной группы из соединения формулы XXII.

Все эти различные пути синтеза показывают, что, благодаря получению соединения формулы Х более эффективным путем, этот главный промежуточный продукт применим для получения ингибиторов ренина с помощью целого ряда возможных путей синтеза, в особенности синтеза ингибиторов ренина, таких как алискирен.

Ниже приведены определения различных терминов, использующихся для описания новых промежуточных продуктов и стадий синтеза, предлагаемых в настоящем изобретении. Эти определения, которые путем замены одной, более чем одной, или всех структур или символов, использующихся в настоящем описании, тем самым приводящие к предпочтительным вариантам осуществления настоящего изобретения, предпочтительно применять к терминам в таком виде, в которое они используются в настоящем описании, если иное не указано в конкретных случаях по отдельности или в качестве части большей группы.

Термин "низш." или "C₁-C₇-" означает фрагмент, содержащий максимально до 7, предпочтительно - максимально до 4, атомов углерода, указанный фрагмент является разветвленным (один или большее количество раз) или линейным и присоединен по концевому или неконцевому атому углерода. Низш. или С₁-С₇-алкил, например, означает н-пентил, н-гексил или н-гептил или предпочтительно - С₁-С₄-алкил, предпочтительно - метил, этил, н-пропил, втор-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил.

Галоген предпочтительно означает фтор, хлор, бром или йод, наиболее предпочтительно - фтор, хлор или бром; если указан галоген, то это может означать, что содержится один или большее количество (например, до 3) атомов галогенов, например, галоген-С₁-С₇-алкил, такой как трифторметил, 2,2-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил.

Алкил предпочтительно содержит до 20 атомов углерода и более предпочтительно представляет собой С₁-С₇-алкил. Алкил обладает линейной или разветвленной цепью (содержащей одно или, если это необходимо и возможно, большее количество разветвлений). Особенно предпочтительным является метил.

Алкоксиалкил означает алкил (который предпочтительно является таким, как определено выше), который замещен по атому углерода, предпочтительно - по концевому атому углерода (в положении ω), алкилоксигруппой (= алкоксигруппой), в которой алкил является таким, как определено выше, предпочтительно - С₁-С₇-алкоксигруппу. В качестве алкоксиалкила особенно предпочтительным является 3-метоксипропил.

Могут содержаться защитные группы (см. также раздел "Общие условия осуществления способа") и они должны защищать соответствующие функциональные группы от нежелательных вторичных реакций, таких как ацилирование, образование простых эфиров, образование сложных эфиров, оксление, сольволиз и аналогичные реакции. Особенностью защитных групп является то, что сами они легко, т.е. без протекания нежелательных вторичных реакций, удаляются обычно путем сольволиза, восстановления, фотолиза, а также при воздействии ферментов, например, при условиях, аналогичных физиологическим условиям, и то, что они не содержатся в конечных продуктах. Специалист знает или может легко установить, какие защитные группы являются подходящими для реакций, указанных выше и ниже в настоящем изобретении. Если в одном промежуточном продукте, указанном в настоящем изобретении, содержатся две или большее количество защитных групп, то предпочтительно, если они выбраны так, что, если необходимо удалить одну из групп, то ее можно будет удалить селективно, например, использовать две или большее количество защитных групп, которые отщепляются при разных условиях, например, один класс - путем гидролиза в мягких условиях, а другой - путем гидролиза в более жестких условиях, один класс - путем гидролиза в присутствии кислоты, а другой - путем гидролиза в присутствии основания, или один класс - путем восстановительного отщепления (например, путем каталитического гидрирования), а другой - путем гидролиза и т.п.

В качестве защитной группы гидроксигруппы можно использовать любую группу, которая является подходящей для обратимой защиты гидроксигрупп, например, указанные в стандартных руководствах в разделе "Общие условия осуществления способа". Защитную группу гидроксигруппы можно, если привести несколько примеров, выбрать из группы, включающей (предпочтительно - содержащей) силильную защитную группу, предпочтительно - диарил-низш. алкил-силил, такой как дифенил-трет-бутилсилил, или, более предпочтительно - три-низш. алкилсилил, такой как трет-бутилдиметилсилил или триметилсилил; ацильную группу, например низш. алканоил, такой как ацетил; бензоил; низш. алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил (Boc), или фенил-низш. алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил; тетрагидропиранил; незамещенный или замещенный 1-фенил-низш. алкил, такой как бензил или п-метоксибензил, и метоксиметил. Boc (селективно удаляющийся с помощью гидролиза) и бензил (селективно удаляющийся с помощью гидрирования) являются особенно предпочтительными.

В качестве защитной группы аминогруппы можно использовать любую группу, которая является подходящей для обратимой защиты гидроксигрупп, например, указанные в стандартных руководствах в разделе "Общие условия осуществления способа". Защитную группу аминогруппы можно, если привести несколько примеров, выбрать из группы, включающей (предпочтительно - содержащей) ацил (предпочтительно - остаток органической карбоновой кислоты, присоединенный с помощью своей карбонильной группы, или органической сульфоновой кислоты, присоединенный с помощью своей сульфонильной группы), арилметил, меркаптогруппу, образовавшую простой эфир, 2-ацил-низш. алк-1-енил, силил или N-низш. алкилпирролидинилиден. Предпочтительными защитными группами аминогруппы являются низш. алкоксикарбонил, более предпочтительно - трет-бутоксикарбонил (Boc), фенил-низш. алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил, флуоренил-низш. алкоксикарбонил, такой как флуоренилметоксикарбонил, 2-низш. алканоил-низш. алк-1-ен-2-ил и низш. алкоксикарбонил-низш. алк-1-ен-2-ил, и наибольшее предпочтение отдается изобутирилу, бензоилу, феноксиацетилу, 4-трет-бутилфениоксиацетилу, N,N-диметилформамидинилу, N-метилпирролидин-2-илидену или, предпочтительно - трет-бутоксикарбонилу.

Группа X, не являющаяся гидроксигруппой или водородом, предпочтительно представляет собой отщепляющуюся группу, например галоген, такой как хлор, бром или йод, или ацилоксильный фрагмент, образовавшийся из органической сульфоновой кислоты, такой как алкансульфонилоксигруппа, предпочтительно - C₁-C₇-алкансульфонилоксигруппа, например метансульфонилоксигруппа, галогеналкансульфонилоксигруппа, предпочтительно - галоген-С₁-С₇-сульфонилоксигруппа, такая как трифторметансульфонилоксигруппа, или незамещенная или замещенная арилсульфонилоксигруппа, такая как толуолсульфонилоксигруппа (тозилоксигруппа).

Незамещенный или замещенный арил предпочтительно представляет собой моно- или полициклический, предпочтительно - моноциклический, бициклический или трициклический арильный фрагмент, содержащий от 6 до 22 атомов углерода, предпочтительно - фенил (особенно предпочтительно), нафтил (особенно предпочтительно), инденил, флуоренил, аценафтиленил, фениленил или фенантрил, и являющийся незамещенным или содержащим один или большее количество, предпочтительно - 1-3 заместителей, предпочтительно - независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкенил, С₁-С₇-алкинил, галоген-С₁-С₇-алкил, такой как трифторметил, галоген, предпочтительно - фтор, хлор, бром или йод, гидроксигруппу, C₁-C₇-алкокси группу, фенилоксигруппу, нафтилоксигруппу, фенил- или нафтил-С₁-С₇-алкоксигруппу, С₁-С₇-алканоилоксигруппу, фенил- или нафтил-С₁-С₇-алканоилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди-(С₁-С₇-алкил, фенил, нафтил, фенил-С₁-С₇-алкил, нафтил-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алканоил и/или фенил- или нафтил-С₁-С₇-алканоил)-аминогруппу, карбоксигруппу, С₁-С₇-алкоксикарбонил, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил, фенил-С₁-С₇-алкилоксикарбонил, нафтил-С₁-С₇-алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-ди-(С₁-С₇-алкил, фенил, нафтил, фенил-С₁-С₇-алкил и/или нафтил-С₁-С₇-алкил)-аминокарбонил, цианогруппу, сульфогруппу, сульфамоил, N-моно- или N,N-ди-(С₁-С₇-алкил, фенил, нафтил, фенил-С₁-С₇-алкил и/или нафтил-С₁-С₇-алкил)-аминосульфонил и нитрогруппу.

Солями предпочтительно являются фармацевтически приемлемые соли соединений формулы XXIII или обычно соли любого из промежуточных продуктов, указанных в настоящем изобретении, если соли не исключены по химическим соображениям, что может легко понять специалист в данной области техники. Их можно получить, если содержатся солеобразующие группы, такие как основные или кислотные группы, которые по меньшей мере частично могут находиться в диссоциированном виде, например, в диапазоне рН от 4 до 10 в водных растворах, или они могут быть выделены предпочтительно в твердой форме, предпочтительно - в кристаллической форме.

Такие соли получают, например, в виде солей присоединения с кислотами, предпочтительно - с органическими или неорганическими кислотами, из соединений формулы XXIII или любого из промежуточных продуктов, указанных в настоящем изобретении, содержащих основной атом азота (например, иминов или аминов), предпочтительно - фармацевтически приемлемые соли. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые или сульфаминовые кислоты, например уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, бензойная кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, N-метил-, N-этил- или N-пропилсульфаминовая кислота или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота.

В присутствии отрицательно заряженных радикалов, таких как карбокси- или сульфогруппа, также можно получить соли с основаниями, например соли металлов или аммония, такие как соли щелочного металла или щелочноземельного металла, например соли натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония с аммиаком или подходящими органическими аминами, такими как третичные моноамины, например триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)амин, или с гетероциклическими основаниями, например, N-этилпиперидином или N,N′-диметилпиперазином.

Если в одной и той же молекуле содержится основная группа и кислотная группа, то соединение формулы XV или любой из промежуточных продуктов, указанных в настоящем изобретении, также может образовывать внутренние соли.

Для выделения и очистки соединений формулы XXIII или в целом любого из промежуточных продуктов, указанных в настоящем изобретении, также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты или перхлораты. Для терапевтического применения используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения формулы XXIII (если их можно включать в фармацевтические препараты) и поэтому они являются предпочтительными по меньшей мере в случае соединений формулы XXIII.

Вследствие близкого родства соединений и промежуточных продуктов в свободной форме и в форме их солей, включая соли, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов, например, при очистке или идентификации соединений или их солей, любое указание на "соединения", "исходные вещества" и "промежуточные продукты" выше и ниже в настоящем изобретении, предпочтительно - на соединение (соединения) формулы XXIII, следует понимать также и как указание на одну или большее количество их солей или смесь соответствующего свободного соединения, промежуточного продукта или исходного вещества и одной или большего количества его солей, каждое из которых считают включающим и любой сольват, метаболический предшественник, такой как сложный эфир или амид соединения формулы XXIII, или соль любого одного или большего количества из этих соединений, если это является подходящим или целесообразным и если явно не указано иное. Можно получить различные кристаллические формы и они также включены в объем настоящего изобретения.

Если для соединений, исходных веществ, промежуточных продуктов, солей, фармацевтических препаратов, заболеваний, нарушений и т.п. используется форма множественного числа, это означает одно (предпочтительно) или большее количество соединений, солей, фармацевтических препаратов, заболеваний, нарушений и т.п., если используется форма единственного числа, это означает включение множественного числа или, предпочтительно, единственное число.

Исходными веществами предпочтительно являются соединения формулы I, II, и/или V, указанные в настоящем изобретении, промежуточными продуктами предпочтительно являются соединения формулы III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII и/или XIII.

Настоящее изобретение относится к способам синтеза промежуточных продуктов формулы III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII и/или XIII, указанных выше, из соответствующих их предшественников, указанных выше. Настоящее изобретение также относится к способам синтеза промежуточных продуктов формулы III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII и/или XIII, указанных выше из соответствующих их предшественников, указанных выше, включая способы, с использованием отдельных стадий последовательности, приводящие к получению соединения формулы XXIII, более одной или всех стадий указанного синтеза, и/или фармацевтически активных веществ, предпочтительно - ингибиторов ренина, наиболее предпочтительно - алискирена, включая способы, с использованием отдельных стадий последовательности, приводящие к получению соединения формулы XXIII, более одной или всех стадий указанного синтеза, и/или фармацевтически активных веществ, и/или к их применению для синтеза фармацевтически активных соединений, таких как ингибиторы ренина, предпочтительно - алискирена.

Ниже приведены определения заместителей соединений, описанных в настоящем изобретении, включая предпочтительные варианты осуществления. Каждое определение одного заместителя, в частности предпочтительное определение, можно комбинировать с любым определением других заместителей, в частности с их предпочтительными определениями.

R обозначает водород, алкил или алкоксиалкил предпочтительно - алкил, более предпочтительно - С₁-С₇-алкил, еще более предпочтительно - метил.

R₁ обозначает водород, алкил или алкоксиалкил; предпочтительно - алкоксиалкил, более предпочтительно - С₁-С₇-алкокси-С₁-C_c-алкил, еще более предпочтительно - 3-метоксипропил.

R₂ обозначает алкил, предпочтительно - С₁-С₇-алкил, более предпочтительно - С₁-С₃-алкил, еще более предпочтительно - метил. Альтернативно, R₂ предпочтительно обозначает хиральный алкил, такой как D или L-ментил.

R′ обозначает алкил или арилалкил, предпочтительно - С₁-С₇-алкил, С₁-С₃-алкилфенил, более предпочтительно - С₁-С₄-алкил или бензил, еще более предпочтительно - этил.

Общие условия осуществления способа

Приведенное ниже в соответствии с профессиональными знаниями специалиста в данной области техники о возможных ограничениях, относящихся к отдельным реакциям, в целом применимо ко всем способам, указанным выше и ниже в настоящем изобретении, и условия проведения реакции, специально указанные выше или ниже, в особенности в примерах, являются предпочтительными:

В любой из реакций, отмеченных выше и ниже в настоящем изобретении, защитные группы можно использовать, когда это является подходящим или желательным, даже если это не отмечено специально, для защиты функциональных групп, которые не должны участвовать в данной реакции, и их можно вводить и/или удалять на подходящих или желательных стадиях. Поэтому реакции, включающие использование защитных групп, считаются возможными везде, где в настоящем описании описаны реакции без специального указания на введение и/или удаление защитных групп.

Если из контекста не следует иное, то в объеме настоящего описания "защитными группами" являются только легко удаляемые группы, которые не являются частью конкретного необходимого конечного продукта формулы XXIII. Защита функциональных групп с помощью таких защитных групп, сами защитные группы и реакции, пригодные для их введения и удаления, описаны, например, в стандартных руководствах, таких как J.F.W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T.W.Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E.Gross and J.Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D.Jakubke and H.Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Особенностью защитных групп является то, что их можно легко удалять (т.е. без протекания нежелательных вторичных реакций), например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, альтернативно, при физиологических условиях (например, путем ферментативного отщепления). Можно выбрать разные защитные группы, так чтобы их можно было селективно удалить на разных стадиях, так чтобы не воздействовать на другие защитные группы. Соответствующие альтернативы специалист в данной области техники может легко выбрать из приведенных в стандартных руководствах, указанных выше, или в описании, или в примерах, приведенных в настоящем изобретении.

Все указанные выше стадии способа можно выполнять при условиях проведения реакции, которые сами по себе известны, предпочтительно - при специально указанных, при отсутствии или, обычно, в присутствии растворителей или разбавителей, предпочтительно - растворителей или разбавителей, которые являются инертными по отношению к использующимся реагентам и растворяют их, при отсутствии или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих реагентов, например ионообменных веществ, таких как катионообменные вещества, например, в Н⁺-форме, в зависимости от характера реакции и/или реагентов - при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например при температуре в диапазоне от примерно -100 до примерно 190°С, предпочтительно - от примерно -80 до примерно 150°С, например от -80 до -60°С, при комнатной температуре, при температуре от -20 до 40°С или при температуре кипения, при атмосферном давлении или в герметичном сосуде, если это целесообразно, то под давлением, и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота.

Растворители, из числа которых можно выбрать растворители, которые пригодны для любой конкретной реакции, включают указанные специально или, например, воду, сложные эфиры, такие как низш. алкил-низш. алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, например метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например пиридин или N-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низш. алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, или их смеси, например водные растворы, если в описаниях способов не указано иное. Смеси таких растворителей также можно использовать для обработки, например, с помощью хроматографии или распределения. При необходимости или желании можно использовать не содержащие воду или абсолютные растворители.

При необходимости обработку реакционных смесей, в особенности для выделения искомых соединений или промежуточных продуктов, проводят с помощью обычных процедур и стадий, например, выбранных из группы, включающей (но не ограничивающихся только ими) экстракцию, нейтрализацию, кристаллизацию, хроматографирование, выпаривание, сушку, фильтрование, центрифугирование и т.п.

Настоящее изобретение также относится к таким формам способа, в которых соединение, получаемое в качестве промежуточного продукта на любой стадии способа, используется в качестве исходного вещества на остальных стадиях способа, или в которых исходное вещество образуется при условиях проведения реакции или используется в виде производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом, предлагаемым в настоящем изобретении, образуется при условиях проведения способа и далее обрабатывается in situ. В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, предпочтительно использовать такие исходные вещества, которые приводят к соединениям формулы XV, описанным как предпочтительные. Особое предпочтение отдается условиям проведения реакции, которые являются такими же или аналогичными тем, которые описаны в примерах. Настоящее изобретение также относится к новым исходным веществам и промежуточным продуктам, описанным в настоящем изобретении, предпочтительно - к тем, которые приводят к соединениям, указанным в настоящем изобретении в качестве предпочтительных.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к любому из способов, описанных выше и ниже в настоящем изобретении, который приводит к алискирену или его фармацевтически приемлемой соли.

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема, хотя, с другой стороны, они характеризуют предпочтительные варианты осуществления стадий реакций, промежуточных продуктов и/или способа получения алискирена или его солей.

При использовании в примерах "boc" означает трет-бутоксикарбонил.

Примеры

Указанные ниже эфиры аминокислот являются новыми соединениями.

Гидрохлорид 4-нитробензилового эфира аминоуксусной кислоты. К раствору N-трет-бутоксикарбониламиноуксусной кислоты (8,76 г) в 3,5 мл ацетонитрила при комнатной температуре прибавляют 8,42 г 4-нитробензилового спирта. К этому прозрачному раствору в течение 15 мин прибавляют 0,18 г N,N-диметиламинопиридина и раствор 11,86 г дициклогексилкарбодиимида в 15 мл ацетонитрила, поддерживая температуру равной 20°С. Полученную суспензию перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и охлаждают до 0°С и фильтруют. Твердое вещество промывают 4 порциями по 40 мл ацетонитрила. К фильтрату в течение 20 мин прибавляют 38,5 мл 3,9 М раствора хлористоводородной кислоты в этилацетате, поддерживая температуру равной комнатной температуре. Полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и твердое вещество собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают с помощью 80 мл ацетонитрила и сушат в вакууме и получают 11,9 г искомого соединения. ¹Н-ЯМР, δ d⁶-ДМСО: 8,70-8,50 (3Н, Brs, NH₃), 8,25 (2Н, m, Ph), 7,70 (2Н, m, Ph), 5,40 (2Н, s, CH₂), 3,93 (2Н, s, CH₂).

Аналогичным образом можно получить указанные ниже эфиры глицина.

Гидрохлорид аминоацетата метилового эфира 1(R)-гидроксифенилуксусной кислоты. ¹Н-ЯМР, δ d⁶-ДМСО: 8,75-8,60 (3Н, Brs, NH₃), 7,50-7,25 (5Н, m, Ph), 6,10 (1Н, s, СН), 4,25-4,00 (2Н, m, CH₂N), 3,63 (3Н, s, СН₃О)

Гидрохлорид аминоацетата метилового эфира 1(S)-гидроксифенилуксусной кислоты. ¹Н-ЯМР, δ d⁶-ДМСО: 8,75-8,60 (3Н, Brs, NH₃), 7,50-7,25 (5Н, m, Ph), 6,10 (1Н, s, СН), 4,25-4,00 (2Н, m, CH₂N), 3,63 (3H, s, СН₃О).

Гидрохлорид бензгидрилового эфира аминоуксусной кислоты. ¹Н-ЯМР, δ d⁶-ДМСО: 8,50-8,30 (3Н, Brs, NH₃), 7,50-7,30 (10H, m, 2×Ph), 6,95 (1H, s, СН), 3,70-3,50 (2Н, Brs, CH₂).

Гидрохлорид адамантан-1-илметилового эфира аминоуксусной кислоты. ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 8,60-8,30 (3Н, Brs, NH₃), 3,83 (2Н, s, CH₂O), 3,78 (2Н, Brs, CH₂), 2,00-1,50 (15Н, m).

Гидрохлорид 2(S)-гидроксифенилэтилового эфира аминоуксусной кислоты. ¹Н-ЯМР, δ d⁶-ДМСО: 8,55-8,35 (3Н, Brs, NH₃), 7,45-7,25 (5Н, m, Ph), 5,95 (1H, q, СН), 3,90-3,75 (2Н, m, CH₂N), 1,50 (3Н, d, СН₃).

Гидрохлорид 2(R)-гидроксифенилэтилового эфира аминоуксусной кислоты. ¹Н-ЯМР, δ d⁶-ДМСО: 8,55-8,35 (3H, Brs, NH₃), 7,45-7,25 (5Н, m, Ph), 5,95 (1Н, q, СН), 3,90-3,75 (2Н, m, CH₂N), 1,50 (3Н, d, СН₃).

Гидрохлорид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира аминоуксусной кислоты. ¹Н-ЯМР, δ d⁶-ДМСО: 4,63 (1Н, td, CHO), 3,55 (2Н, s, NCH₂), 1,85 (2Н, m, CH₂), 1,65 (2Н, m, CH₂), 1,55-1,25 (2Н, m, CH₂), 1,15 (2Н, m, 2×СН), 0,85 (3Н, d, Me), 0,46 (6H, d, Ме₂).

Гидрохлорид (1S,2R,5S)-5-метил-2-(1-метил-1-фенилэтил)-циклогексилового эфира аминоуксусной кислоты. ¹Н-ЯМР, δ d⁶-ДМСО: 8,60-8,30 (3Н, m, NH₃), 7,30 (3Н, m, Ph), 7,10 (2H, m, Ph), 4,80 (1H, m, CHO), 3,33 (2Н, m, CH₂N), 2,62 (1Н, d, СН), 2,05 (1Н, m, СН), 1,70-0,80 (15Н, m).

Гидрохлорид (S)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гепт-2-илового эфира аминоуксусной кислоты. ¹Н-ЯМР, δ d⁶-ДМСО: 8,40-8,20 (3Н, Brs, NH₃), 4,69 (1H, m, CHO), 3,38 (2Н, s, CH₂N), 3,30(4Н, s, 2×СН₂), 1,80-0,80 (12Н, m).

Гидрохлорид изопропилового эфира аминоуксусной кислоты. ¹Н-ЯМР, δ d⁶-ДМСО: 8,60-8,40 (3Н, Brs, NH₃), 5,00 (1Н, m, CHO), 4,37 (2H, s, CH₂N), 3,75 (2Н, Brs, CH₂) 3,37 (3Н, s, МеО), 2,15 (2Н, m, СН₂), 1,34 (6Н, d, 2×Ме).

Этиловый эфир {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты, IIIa: R2=Et

Гидрохлорид этилового эфира глицина (6,98 г, 0,05 моля) суспендируют в 100 мл метиленхлорида. К суспензии прибавляют раствор 11,2 г (0,05 моля) 4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензальдегида в 10 мл метиленхлорида, затем 0,5 моля безводного сульфата магния. В течение 15 мин прибавляют триэтиламин (5,31 г, 0,052 моля). Суспензию перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме при комнатной температуре и остаток суспендируют в трет-бутилметиловом эфире и перемешивают в течение 2 ч и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме при комнатной температуре и получают имин IIIa в виде бледно-желтого масла. ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 8,10 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,15 (1Н, m), 6,78 (1Н, m), 4,28 (2Н, s), 4,18 (2Н, q), 4,10 (2H, t), 3,82 (3H, s), 3,50 (2H, t), 3,25 (3H, s), 2,05 (2Н, m), 1,10 (3Н, t).

Трет-бутиловый эфир {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты, IIIa: получен, как описано выше. ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 8,18 (1H, s), 7,50 (1Н, m), 7,22 (1Н, m), 6,90 (1Н, m), 4,30 (2Н, s), 4,20 (2Н, t), 3,92 (3Н, s), 3,59 (2Н, t), 3,37 (3Н, s), 2,14 (2Н, m), 1,52 (9Н, s).

(1R,2S,5R)-2-Изопропил-5-метилциклогексил эфир {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты IIIa: получен, как описано выше. ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 8,50 (1H, s), 7,39 (1Н, m), 7,25 (1Н, m), 7,00 (1H, m), 4,65 (1H, td), 4,34 (2H, ABq), 4,09 (2H, t), 3,82 (3Н, s), 3,47 (2Н, t), 3,35 (3H, s), 2,05-1,80 (4Н, m), 1,63 (2Н, m), 1,55-1,35 (4Н, m), 1,10-0,95 (5Н, m), 0,85 (6Н, d), 0,62 (3Н, d).

Бензиловый эфир {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты IIIa: получен, как описано выше. ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 8,20 (1Н, s, CH=N), 7,52 (1Н, m, Ph), 7,45-7,30 (4Н, m, Ph), 7,20(1Н, m, Ph), 6,90 (2Н, m, Ph), 5,25 (2H, s, CH₂Ph), 4,45 (2Н, s, CH₂N), 4,20 (2Н, t, CH₂O), 3,93 (3Н, s, МеО), 3,60 (2Н, t, СН₂О), 3,36 (3Н, s, MeO), 2,15 (2H, m, CH₂).

Изопропиловый эфир {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты IIIa: получен, как описано выше. ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 8,20 (1H, s, CHN), 7,51 (1Н, m, Ph), 7,21(1Н, m, Ph), 6,90(1Н, s, Ph), 5,12 (1Н, m, CHO), 4,37 (2H, s, CH₂N), 4,18 (2H, t, CH₂O), 3,93 (3Н, s, МеО), 3,58 (2Н, t, CH₂O) 3,37 (3Н, s, МеО), 2,15 (2Н, m, CH₂), 1,28 (6Н, d, 2×Ме).

(1S,2R,5S)-5-Метил-2-(1-метил-1-фенилэтил)-циклогексиловый эфир {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты IIIa: получен, как описано выше, 1Н-ЯМР, δ CDCl₃: 8,00 (1H, s, CH=), 7,45 (2Н, m, Ph), 7,35-7,25 (5Н, m, Ph), 7,18 (2Н, m, Ph), 7,00 (1Н, m, Ph), 6,88 (2Н, m, Ph), 4,40 (1Н, m, CHO), 4,20 (4Н, m, 2×CH₂O), 3,900 (3Н, m, МеО), 3,55 (5Н, m, CH₂O+МеО), 3,35 (3Н, d, Me), 3,10 (3H, q, СН₃), 2,20-1,40 (8Н, m), 1,35 (6Н, s, 2×Ме), 0,90 (3Н, d, СН₃).

(R)-Бицикло[2,2,1]гепт-2-иловый эфир {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты IIIa: получен, как описано выше, 1Н-ЯМР, δ CDCl₃: 8,18 (1H, s, CH=N), 7,50 (1H, m, Ph), 7,18 (1Н, m, Ph), 6,39 (1Н, m, Ph), 4,77 (1H, dd, CHO), 4,37 (2H, s, CH₂), 4,19 (2Н, t, CH₂O), 3,93 (3Н, s, МеО), 3,60 (2Н, t, CH₂O), 3,38 (3Н, s, МеО), 3,10 (1Н, q, СН), 2,14 (2Н, m, CH₂), 1,9-1,65 (4Н, m, 2×СН₂), 1,58 (1Н, m, CH), 1,42 (2Н, m, CH₂), 1,31-1,5 (2Н, m, CH₂), 1,00 (3Н, s), 0,85 (6Н, m, 2×Ме).

(S)-1-Фенилэтиловый эфир {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты IIIa: получен, как описано выше. ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 8,18 (1H, s, CH=N), 7,49 (1H, m, Ph), 7,90-7,25 (4Н, m, Ph), 7,19 (1Н, m, Ph), 6,90 (1Н, m, Ph), 6,00 (1Н, q, CHO), 4,40 (2H, ABq, CH₂N), 4,19 (2Н, t, CH₂O), 3,93 (3Н, s, MeO), 3,60 (2H, t, CH₂O), 3,39 (3Н, s, MeO); 3,10 (1H, q, CHO), 2,15 (2Н, m, СН₂О), 1,60 (3Н, d, СН₃).

(S)-1-Фенилэтиловый эфир {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты IIIa: получен, как описано выше. ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 8,18 (1Н, s, CH=N), 7,49 (1Н, m, Ph), 7,90-7,25 (4Н, m, Ph), 7,19 (1Н, m, Ph), 6,90 (1Н, m, Ph), 6,00 (1Н, q, CHO), 4,40 (2H, ABq, CH₂N), 4,19 (2Н, t, CH₂O), 3,93 (3Н, s, MeO), 3,60 (2Н, t, СН₂О), 3,39 (3Н, s, MeO); 3,10 (1Н, q, CHO), 2,15 (2Н, m, CH₂O), 1,60 (3Н, d, СН₃).

{[1-[4-Метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-ацетат метилового эфира (S)-миндальной кислоты IIIa: получен, как описано выше. ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 8,22 (1Н, s, CHN), 7,55-7,31 (5Н, m, Ph), 7,20 (1Н, m, Ph), 6,85 (2Н, m, Ph), 6,05 (1Н, s, CHO), 4,55 (2H, s, CH₂N), 4,15 (2H, t, CH₂O), 3,90 (3Н, s, MeO), 3,74 (3Н, s, MeO), 3,56 (2Н, t, СН₂О), 3,35 (3Н, s, MeO), 2,15 (2H, m, CH₂),

4-Нитробензиловый эфир {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты IIIa: получен, как описано выше. ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 8,31 (1H, s, CHN), 8,23 (2H, m, Ph), 7,40 (2Н, m, Ph), 7,40 (1Н, m, Ph), 7,28 (1H, m, Ph), 7,03 (1H, m, Ph), 5,32 (2H, s, PhCH), 4,50 (2H, s, CH₂N), 4,05 (2Н, t, CH₂O), 3,82 (3Н, s, MeO), 3,48 (2Н, t, CH₂O) 3,21 (3Н, s, MeO), 1,95 (2Н, m, CH₂),

4-Нитробензиловый эфир {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты IIIa: получен, как описано выше. ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 8,20 (1Н, s, CHN), 7,51-7,20, 11Н, 2×Ph), 7,00 (1H, s, СН), 6,90 (2Н, m, Ph), 4,51 (2Н, s, CH₂N), 4,19 (2Н, t, CH₂O), 3,93 (3Н, s, MeO), 3,58 (2Н, t, CH₂O) 3,35 (3Н, s, MeO), 2,14 (2Н, m, CH₂),

1-Адамантилметиловый эфир {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты IIIa: получен, как описано выше. ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 8,20 (1Н, s, CHN), 7,51 (1Н, m, Ph), 7,21 (1Н, m, Ph), 6,90 (2Н, m, Ph), 4,41 (2Н, s, CH₂N), 4,19 (2Н, t, CH₂O), 3,91 (3Н, s, MeO), 3,80 (2Н, s, CH₂O), 3,58 (2Н, t, CH₂O) 3,38 (3Н, s, MeO), 2,14 (2Н, m, CH₂), 2,00 (3Н, Brs, 3×СН), 1,75-1,55 (10Н, m, 5×СН₂).

Этиловый эфир 4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, IVa:

Раствор этилового эфира {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты, IIIa (14,9 г, 0,0482 моля) в 100 мл толуола обрабатывают с помощью 3,04 г (0,0434 моля) метилвинилкетона. Смесь охлаждают до 0°С и прибавляют ацетат серебра (12,1 г). Прибавляют раствор триэтиламина (5,4 г, 0,053 моля) в 10 мл толуола и смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме и получают масло. Это масло можно очистить на силикагеле, элюируя смесями гептан/этилацетат, и получить свободный пирролидин IVa. ¹H-ЯМР, CDCl₃: 6,80-6,70 (3H, m), 4,21 (1H, d), 4,10 (2Н, t), 4,05 (2H, t), 3,85 (1H, t), 3,78 (3H, s), 3,48 (2H, t), 3,35 (1Н, m), 3,30 (3Н, s), 2,50-2,30 (2Н, m, становится 1Н при обмене с D₂O), 2,21 (1H, m), 2,05 (2Н, m), 1,50 (3H, s), 1,10 (3H, t).

Гидрохлорид этилового эфира 4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, IVa(HCl).

Полученное выше масло повторно растворяют в 200 мл толуола, охлажденного до 0°С и по каплям прибавляют раствор газообразного HCl в этилацетате (25,3 мл 4,0 М раствора). Образуется густая белая суспензия, которую перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Суспензию фильтруют и твердое вещество промывают тремя порциями по 300 мл этилацетата. Твердое вещество сушат в вакууме при 30°С в течение 24 ч и получают гидрохлорид, содержащий триэтиламингидрохлорид. ¹Н-ЯМР (соли 4.HCl), CDCl₃: 6,85-6,75 (3Н, m), 5,35 (1H, d), 4,70 (1H, dd), 4,39 (2H, m), 4,10 (2Н, t), 3,85 (3Н, s), 3,78 (1Н, m), 3,55 (2Н, t), 3,35 (3Н, s), 2,80-2,65 (2Н, m), 2,10 (2Н, m), 1,85 (3H, s), 1,39 (3H, t).

Аналогичным образом трет-бутиловый эфир 4-(S)-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, IVa получают в виде рацемата из трет-бутилового эфира {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты. ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 6,85-6,80 (3Н, m, Ph), 4,53 (1H, d, PhCHN), 4,10 (2H, m, CH₂O), 3,85-3,80 (4H, m, MeO + NCH), 3,58 (2H, t, СН₂О), 3,41 (1H, m, CHCO), 3,35 (3H, s, MeO), 2,30 (2H, m, CH₂), 2,10 (2H, m, СН₂), 1,65 (3H, s, Me), 1,54 (9H, s, tBu). Из этой реакционной смеси также можно выделить 4-ацетильный эпимер: трет-бутиловый эфир 4-(R)-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 6,85 (3Н, m, Ph), 4,70 (1Н, d, PhCHN), 4,10 (3H, m, CH₂O + PhCHN), 3,85 (3H, s, MeO), 3,58 (2H, t, СН₂О), 3,36 (4H, s, MeO+CH), 2,26 (1Н, m, СН), 2,15-2,00 (3Н, m, CH₂ + СН), 1,63 (3Н, s, Me), 1,50 (9H, s, tBu).

Трет-бутиловый эфир (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

Ацетат серебра (0,085 г, 0,51 ммоля) и 267,2 мг (R)-QUINAP суспендируют в 30 мл сухого тетрагидрофуран при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 2 ч в темноте и после этого образуется прозрачный раствор. Затем этот раствор катализатора при -30°С в течение 5-10 мин прибавляют к раствору 6,41 г трет-бутилового эфира {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты в 55 мл тетрагидрофурана. Прибавляют метилвинилкетон (1,33 г) и основание Хюнига (0,246 г) и реакционную смесь перемешивают при отсутствии света в течение 5 дней при -30°С.

Прибавляют раствор хлорида аммония (20 мл, 27%) и смесь нагревают до комнатной температуры. Прибавляют этилацетат (100 мл) и воду (10 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют и промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении и получают масло.

Масло растворяют в 1:1 смеси трет-бутилметилового эфира и этилацетата и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Затем остаток (7,56 г) растворяют в 30 мл диизопропилового эфира и суспензию перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Твердое вещество собирают фильтрованием и промывают с помощью 2×9 мл диизопропилового эфира и сушат при 30°С в вакууме в течение ночи и получают 4 г искомого соединения с ЭИ (энантиомерный избыток), равным 79%. Вторая перекристаллизация из диизопропилового эфира приводит к повышению ЭИ до >97%. [α]d=+47,1° (1%·CHCl₃).

Замена (R)-QUINAP на (S)-QUINAP приводит к получению другого энантиомера, трет-бутилового эфира (2R,4R,5S)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, [α]d=-47,1° (1% CHCl₃).

(1R,2S,5R)-2-Изопропил-5-метилциклогексиловый эфир (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты и (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир (2R,4R,5S)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты. Раствор 13,7 г (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты в 50 мл толуола при комнатной температуре обрабатывают с помощью 2,10 г метилвинилкетона. Последовательно прибавляют ацетат серебра (0,15 г), трифенилфосфин (0,24 г) и хинин (0,29 г) и смесь перемешивают при отсутствии света в течение 24 ч при комнатной температуре. Прибавляют раствор хлорида аммония (25 мл, 27%) и 10 мл воды и смесь экстрагируют. Органическую фазу отделяют и растворитель удаляют в вакууме и получают полужидкое вещество. Его перемешивают в 150 мл трет-бутилметилового эфира при комнатной температуре, фильтруют и твердое вещество промывают с помощью 2×20 мл трет-бутилметилового эфира и сушат в вакууме и получают 4,69 г искомых соединений в виде смеси диастереоизомеров, которая обладает примерно 78% ЭИ искомого (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты. Маточный раствор выпаривают и получают полужидкое вещество, которое перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре в 50 мл диизопропилового эфира. Фильтрование и сушка дают 2,92 г твердого вещества, которое обладает примерно 65% ЭИ второго диастереоизомера.

Твердое вещество, характеризующееся 78% ЭИ (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (4,10 г), растворяют в 120 мл изопропанола при 70°С и фильтруют. Твердое вещество промывают с помощью 2×20 мл горячего изопропанола и фильтрат охлаждают до комнатной температуры в течение 4 ч и перемешивают в течение еще 4 ч. Твердое вещество собирают фильтрованием и дважды промывают с помощью 20 мл изопропанола. После сушки в течение 24 ч при 35°С в вакууме получают 2,19 г (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексилового эфира (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты с удельным вращением, равным -66° (1% в хлороформе) и т.пл., равной 136,4°С, соответствующим ЭИ, равному 99%. ¹H-ЯМР, δ CDCl₃ 6,90-6,80 (3H, m, Ph), 4,90-4,79 (1Н, td, CHO), 4,53 (1H, d, PhCHN), 4,12 (2H, t, CH₂O), 3,95-3,86 (1Н, m, NCHCO), 3,86 (3Н, s, МеО), 3,59 (2Н, t, СН₂О), 3,44 (1Н, m, СНСО), 3,38 (3Н, s, МеО), 2,43-2,25 (2Н, m, СН₂), 2,11 (3Н, m, СН₂+СН), 1,95 (1Н, m, СН), 1,72 (2Н, m, СН₂), 1,66 (3Н, s, СОСН₃), 1,61-1,40 (2Н, m), 1,17-0,99 (2Н, m), 0,97-0,88 (7Н, m, ⁱPr + СН), 0,82 (3Н, d, Me)

Второй изомер можно получить путем перекристаллизации обладающего 65% ЭИ вещества из 100 мл горячего диизопропилового эфира. (2R,4R,5S)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир, 1,53 г с удельным вращением, равным -13,4° (1% в хлороформе), соответствующим ЭИ, равному 87%. ¹H-ЯМР, δ CDCl₃ 6,85 (3Н, m, Ph), 4,83 (1Н, td, J=11 и 4 Гц, CHO), 4,53 (1H, d, J=8,1 Гц, PhCHN), 4,11 (1H, td, J=6,58 и 2,5 Гц, CHO), 3,91 (2H, t, CH₂O), 3,86 (3H, s, МеО), 3,59 (2H, t, CH₂O), 3,44 (1H, m, СНСО), 3,38 (3Н, s, МеО), 2,95-2,50 (1Н, Brs, NH), 2,36 (2H, ABq, CH₂), 2,11 (3H, m, CH₂+СН), 1,96 (1H, m, СН), 1,72 (2H, m, СН₂), 1,67 (3H, s, СОСН₃), 1,60-1,42 (2H, m), 0,93 (6H, m, ⁱPr), 0,83 (3H, d, Me)

Аналогичным образом бензгидриловый эфир 4(R)-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, IVa, получают в виде рацемата из бензгидрилового эфира {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты. ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 7,45-7,25 (10Н, m, Ph), 7,01 (1H, Brs, NH), 6,80 (3Н, m, Ph), 4,55 (1Н, d, NCHCO), 4,10-4,03 (3H, m, CH₂O), 3,45 (1H, q, CHCO), 3,35 (3H, s, MeO), 2,45 (1Н, dd, CH), 2,35 (1Н, dd, СН), 2,10-2,05 (5Н, m, СН₂+СН₃), 1,65 (3Н, s, СН₃). Из этой реакционной смеси также можно выделить эпимер в положении 4, бензгидриловый эфир 4(S)-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 7,40-7,25 (10Н, m, Ph), 6,941 (1H, Brs, NH), 6,80 (3H, m, Ph), 4,68 (1H, d, NCHCO), 4,35 (1H, dd, PhCHN), 4,10-4,03 (3H, m, CH₂O+CH), 3,85 (3H, s, MeO), 3,8 (2H, t, CH₂C), 3,38-3,30 (4H, m, MeO+CHCO), 2,75 (2H, m, CH₂), 2,08 (5H, m, CH₂+СН₃), 1,58 (3Н, s, СН₃).

Аналогичным образом можно получить 4-нитробензиловый эфир 4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 7,40 (5Н, m, Ph), 7,05 (1Н, m, Ph), 6,95 (1Н, m, Ph), 6,82 (1Н, m, Ph), 5,22 (2H, m, PhCH₂), 4,21 (1Н, d, PhCHN), 4,15-4,00 (3Н, m, CH₂O+CHN), 3,86 (3Н, s, MeO), 3,57 (2Н, t, CH₂O), 3,35 (3Н, s, MeO), 3,10 (1Н, m, CHCO), 2,75-2,25 (3Н, m, CH₂ + NH), 2,12 (2H, m, CH₂), 2,00 (3Н, s, СН₃).

При проводимой аналогичным образом реакции не образовывался 4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты адамантан-1-илметиловый эфир ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃.

Аналогичным образом можно получить гидрохлорид (S)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гепт-2-илового эфира 4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, ¹Н-ЯМР, δ d⁶ ДMCO: 9,50-9,20 (2Н, Brs NH⁺ ₂), 7,45 (1Н, m, Ph), 7,25-7,10 (2Н, m, Ph), 4,95-4,70 (3Н, m, СНО+PhCHN+NCHCO), 4,20 (2Н, t, CH₂O), 3,95 (3Н, s, MeO), 3,65 (2Н, t, CH₂O), 3,51 (3Н, s, MeO), 3,25 (2Н, m, CH₂), 3,09 (2Н, m, CH₂), 2,30 (3Н, s, Me), 2,2 (2Н, m, CH₂), 2,15 (2Н, m, CH₂), 2,05-1,65 (3Н, m), 1,10 (3H, s, Me), 0,95 (3Н, s, Me).

Аналогичным образом можно получить (R)-метоксикарбонилфенилметиловый эфир 4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, ¹Н-ЯМР, δ d⁶ ДMCO: 7,80-7,35 (6H, m, NH⁺ ₂ + Ph), 7,30-7,15 (3H, m, Ph), 6,85 (1H, m, Ph), 6,12 (1Н, s, СНО), 4,30-4,10 (3H, m, CH₂O + PhCH), 3,90 (3H, s, MeO), 3,81 (3H, m, MeO), 3,60 (2H, t, CH₂O), 3,40 (3H, s, MeO), 3,20 (1H, m, CHCO), 2,20 (2H, m, CH₂).

Аналогичным образом 4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты бензиловый эфир, IVa, получают в виде рацемата из бензилового эфира {[1-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты. ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 7,40(5Н, m, Ph), 7,05(1H, m, Ph), 6,95 (1H, m, Ph), 6,82 (1Н, m, Ph), 5,22 (2H, m, PhCH₂), 4,21 (1H, d, PhCHN), 4,15-4,00 (3H, m, СН₂О+CHN), 3,86 (3H, s, MeO), 3,57 (2H, t, CH₂O), 3,35 (3H, s, MeO), 3,10 (1H, m, CHCO), 2,75-2,25 (3H, m, CH₂+NH), 2,12 (2H, m, CH₂), 2,00 (3H, s, СН₃).

Аналогичным образом с использованием (R)-QUINAP можно получить изопропиловый эфир (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 6,89-6,79 (3Н, m, Ph), 5,15(1H, m, CHO), 4,52(1H, d, PHCHN), 4,11 (2H, t, СН₂О), 3,85 (3Н, s, MeO), 3,60 (2Н, t, CH₂O), 3,41 (1Н, m, CHCO), 3,48 (3H, s, MeO), 2,39 (1H, ddd, СН), 2,29 (1Н, ddd, СН), 2,12 (2Н, m, CH₂), 1,30 (6H, 2 перекрывающиеся d, 2×Ме). Также можно выделить эпимер, изопропиловый эфир (2R,4R,5S)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 6,89-6,79 (3Н, m, Ph), 5,15 (1H, m, CHO), 4,52 (1Н, d, PHCHN), 4,11 (2Н, t, CH₂O), 3,85 (3H, s, MeO), 3,60 (2H, t, CH₂O), 3,41 (1Н, m, CHCO), 3,48 (3Н, s, MeO), 2,39 (1Н, ddd, СН), 2,29 (1Н, ddd, СН), 2,12 (2Н, m, CH₂), 1,30 (6Н, 2 перекрывающиеся d, 2×Ме).

1-Трет-бутиловый-2-этиловый эфир (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты и 1-трет-бутиловый-2-этиловый эфир (2R,4R,5S)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты:

Гидрохлорид этилового эфира 4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, IVa(HCl) (17,7 г, 0,0425 моля), при комнатной температуре суспендируют в 250 мл этилацетата. По каплям прибавляют основание Хюнига (10,7 г, 0,083 моля), затем 0,1 г 4-N,N-диметиламинопиридина. Смесь обрабатывают раствором Вос₂О (9,27 г, 0,0425 моля) в 20 мл этилацетата. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и обрабатывают с помощью 200 мл 10% водного раствора лимонной кислоты. Органическую фазу отделяют и дважды промывают с помощью 300 мл воды, содержащей 10 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем промывают с помощью 300 мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме при 35°С и получают 16,2 г масла. Это масло очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесями этилацетат/гептан, и получают искомое соединение. ¹Н-ЯМР, CDCl₃: 7,15 (1H, m), 6,85(1Н, m), 6,65 (1Н, m), 5,11 и 5,05 (1Н, d, поворотные изомеры), 4,30-4,10 (3Н, m), 4,05 (2H, t), 3,75 (3H, s), 3,50 (2H, t), 3,38 (1Н, m), 3,25 (3Н, s), 2,50 (1H, m), 2,20 (1Н, m), 2,05 (2Н, m), 1,80 и 1,75 (3Н, s поворотные изомеры), 1,25 и 1,15 (9Н, s, поворотные изомеры), 1,25 (3Н, t).

Раствор 1 г этого масла в 12 мл смеси гексан/этанол/ацетонитрил (7/4/1) вносят в хроматографическую колонку Chiralpack AD-H 30×250 мм и элюируют смесью CO₂ и гексан/этанол(8/2). Первым из колонки элюируется 1-трет-бутиловый-2-этиловый эфир (2R,4R,5S)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, время удерживания 1,83 мин, удельное вращение = +16,8° (1% в хлороформе), затем 1-трет-бутиловый-2-этиловый эфир (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, время удерживания 2,02 мин, удельное вращение = -17,6° (1% в хлороформе).

1-Трет-бутиловый-2-трет-бутиловый эфир (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты. В 175 мл этилацетата при комнатной температуре суспендируют трет-бутиловый эфир (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (10,0 г, 0,02455 моля), затем 0,1 г 4-N,N-диметиламинопиридина. Смесь обрабатывают раствором Boc₂O (5,36 г, 0,0425 моля) в 20 мл этилацетата. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и обрабатывают с помощью 200 мл 10% водного раствора лимонной кислоты. Органическую фазу отделяют и дважды промывают с помощью 300 мл воды, содержащей 10 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем промывают с помощью 300 мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме при 35°С и получают 16,2 г масла. Это масло очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесями этилацетат/гептан, и получают искомое соединение. ¹Н-ЯМР, CDCl₃: 7,18 (1Н, m, Ph), 7,04 (1Н, m, Ph), 6,79 (1Н, m, Ph), 5,32 и 5,13 (1Н, PhCHN, поворотные изомеры), 4,22 (1Н, m, NCHCO₂), 4,14 (2H, t, СН₂О), 3,84 (3Н, m, СН₂О), 3,58 (2Н, t, CH₂O), 3,44 (1Н, m, CH₂O), 3,37 (3H, s, МеО), 2,56 (1Н, m, СН), 2,31 (1Н, m, СН), 2,10 (2Н, m, СН₂), 1,90 и 1,84 (3Н, s, Me поворотные изомеры), 1,55 (9Н, s, tBu-эфир), 1,43 и 1,25 (9Н, s, tBu карбамат поворотные изомеры). Удельное вращение + 13,4° (1% в хлороформе)

Аналогичным образом 1-трет-бутиловый-бензиловый эфир (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты можно получить из бензилового эфира 4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 7,40 (5H, m, Ph), 7,19 (1Н, m, Ph), 7,00 и 6,95 (1Н, m, Ph поворотные изомеры), 6,80 (1Н, m, Ph), 5,45-5,15 (3H, m, PhCH и PhCH₂), 4,45 и 4,35 (1Н, m, NCHCO₂ - поворотные изомеры), 4,10 (2Н, m, СН₂О), 3,84 (3Н, s, МеО), 3,58 (2Н, t, СН₂О), 3,49 (1Н, S, CHCO), 3,35 (3Н, s, МеО), 2,62 (2Н, m, СН₂-ring), 2,30 (2Н, m, СН₂), 2,09 (3Н, s, СН₂), 1,35-1,20 (9Н, m, t-Bu поворотные изомеры).

Другие N-Boc-производные описаны ниже.

1-Трет-бутиловый-2-этиловый эфир (2S,4R,5R)-4-изопропинил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, VIIa.

Суспензию 0,104 г (0,0026 моля) 60% суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 20 мл тетрагидрофурана обрабатывают с помощью 0,89 г (0,0025 моля) метилтрифенилфосфонийбромида. Белую суспензию нагревают до 50°С и перемешивают в течение 7 ч при этой температуре. Красную суспензию охлаждают до 0°С и прибавляют раствор 1-трет-бутилового-2-этилового эфира (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (0,60 г, 0,00125 моля), в 5 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 0°С и разбавляют с помощью 20 мл трет-бутилметилового эфира. Прибавляют 10% водный раствор лимонной кислоты (25 мл) и смесь экстрагируют. Водную фазу повторно экстрагируют с помощью еще 20 мл трет-бутилметилового эфира и органические фазы объединяют. Объединенные органические фазы промывают с помощью 20 мл воды, содержащей 10 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 30 мл воды. Органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакууме при 30°С и получают неочищенный продукт в виде масла. Это масло хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (4/1), и получают искомый продукт.

¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 7,30 (1H, m), 6,95 (1Н, m), 6,75 (1Н, m), 4,80 и 4,65 (2Н, олефиновые поворотные изомеры), 4,70 и 4,50 (1Н, d, PhCHN поворотные изомеры), 4,39 (1Н, m, NCHCO₂Et), 4,25 (2Н, m, сложноэфирная СН₂), 4,15 (2Н, m), 3,82 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,30 (3H, s), 2,80 и 2,65 (1Н, m, аллил СН поворотные изомеры), 2,30-2,05 (4Н, m), 1,75 и 1,68/3Н, s, ацетил СН₃ поворотные изомеры), 1,38 и 1,10 (9Н, Boc поворотные изомеры), 1,25 (3Н, t, сложноэфирная СН₃).

Аналогичным образом можно получить 1-трет-бутиловый-2-трет-бутиловый эфир (2S,4R,5R)-4-изопропинил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 7,39 и 7,30 (1H, m, Ph поворотные изомеры), 7,05 и 7,00(1 Н, m, Ph поворотные изомеры), 6,80 (1Н, Brm, Ph), 4,85 и 4,70 (2Н, олефиновые поворотные изомеры), 4,45 и 4,41 (1Н, d, PhCHN поворотные изомеры), 4,15 (2Н, m, NCHCO₂Et), 3,85 (3Н, s, МеО), 3,58 (2Н, m), 3,35 (3Н, s, МеО), 2,78 и 2,68 (1Н, m, аллил СН поворотные изомеры), 2,25-2,05 (4Н, m), 1,75 и 1,68 (3Н, s, СН₃ поворотные изомеры), 1,38 и 1,10 (9Н, Boc поворотные изомеры).

1-Трет-бутиловый-2-этиловый эфир (2S,4S,5R)-4-изопропил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, VIIIa.

Раствор 1-трет-бутилового-2-этилового эфира (2S,4R,5R)-4-изопропинил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, VIIa (0,3 г), в 10 мл толуола обрабатывают с помощью 50 мг 5% палладия на угле. Суспензию перемешивают в атмосфере водорода в течение 2 ч при комнатной температуре и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме и получают искомое соединение в виде масла.

¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 7,30 (1H, m), 6,95 (1H, m), 6,75 (1Н, m), 4,70 и 4,50 (1Н, d, PhCHN поворотные изомеры), 4,39 (1Н, m, NCHCO₂Et), 4,25 (2H, m, сложноэфирная CH₂), 4,15 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,30 (3H, s), 2,80 и 2,65 (1Н, m, аллил СН поворотные изомеры), 2,30-2,05 (5Н, m), 1,95 (1Н, m), 1,38 и 1,10 (9Н, Boc поворотные изомеры), 1,25 (3Н, t, сложноэфирная СН3), 0,95 (6H, d изопропил СН₃).

Аналогичным образом можно получить 1-трет-бутиловый-2-трет-бутиловый эфир (2S,4S,5R)-4-изопропил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты ¹Н-ЯМР, δ CDCl₃: 7,41 и 7,35 (1Н, m, Ph поворотные изомеры), 7,05 (1Н, m, Ph), 6,80 (1Н, m, Ph), 4,60 и 4,38 (1Н, d, PhCHN поворотные изомеры), 4,30 (1Н, m, NCHCO₂Et), 4,18 (2H, t, CH₂O), 3,90 и 3,85 (3Н, s, МеО поворотные изомеры), 3,82 (3Н, s), 3,71 (1Н, m), 3,58 (2Н, t, CH₂O), 3,35 (3Н, s, МеО), 2,20-1,90 (5Н, m,), 1,60 (1Н, m), 1,50 и 1,40 (9Н, Boc поворотные изомеры), 1,24 и 1,15 (9Н, m, tBu поворотные изомеры), 0,95 и 0,88 (6H, d изопропил СН₃).

Трет-бутиловый эфир (2R,3S,5S)-5-гидроксиметил-3-изопропил-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты, IXa.

Раствор 0,48 г 1-трет-бутилового-2-этилового эфира (2S,4S,5R)-4-изопропил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, VIIIa, в 10 мл тетрагидрофурана охлаждают до 0°С и в течение 30 мин по каплям прибавляют раствор борогидрида лития в тетрагидрофуране (1,0 мл 2,0 М раствора). Смесь перемешивают в течение еще 2 ч при 0°С и реакцию останавливают путем прибавления 0,2 мл ледяной уксусной кислоты в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь разбавляют с помощью 20 мл трет-бутилметилового эфира и 20 мл воды и органическую фазу отделяют. Органическую фазу сушат и растворитель удаляют и получают искомый продукт в виде масла. ¹Н-ЯМР δ (d⁶-ДМСО/D₂O, 300К) 6,90-6,80 (3Н), 4,03-3,90 (3Н), 3,80 (1Н), 3,75 (3Н), 3,55-3,45 (3Н), 3,23 (3Н), 3,05 (1Н), 2,00-1,80 (3Н), 1,65 (1Н), 1,40 (9Н), 1,20 (1Н), 0,74 (6Н).

1-Трет-бутиловый эфир (2S,4R,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, XIIa

Раствор 0,60 г 1-трет-бутилового-2-этилового эфира (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, VIa, в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре обрабатывают с помощью 2 мл 2,0 М раствора гидроксида лития. Раствор перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и разбавляют с помощью 10 мл трет-бутилметилового эфира и 10 мл воды. Органический слой удаляют и водный слой обрабатывают с помощью 3 мл 2,0 М хлористоводородной кислоты. Органическую фазу отделяют и промывают двумя порциями по 20 мл воды. Органический слой сушат и растворитель удаляют в вакууме при 35°С и получают кислоту XIIa в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР δ (d⁶-ДМСО): 12,90 (1Н, Brs, обменивающиеся D₂O, CO₂H), 7,45(1Н, m, Ph), 7,05 (1Н, m, Ph), 6,90 (1Н, m, Ph), 5,05 и 4,80 (1Н, d, PhCHN поворотные изомеры), 4,30 и 4,15 (1Н, m NCHCO₂ поворотные изомеры), 4,00 (2Н, m, CH₂O), 3,78 (3Н, s, СН₃О), 3,50 (2Н, s, CH₂O), 3,33 (3Н, s, СН₃О), 3,20 (1Н, m, CHCO), 2,40 (1Н, m, СН), 2,22 и 2,13 (3Н, s, Me поворотные изомеры), 2,10 (1Н, m, CH), 1,95 (2Н, m, СН₂), 1,40 и 1,05 (9Н, s, tBu поворотные изомеры).

Второй изомер по положению 4 можно получить следующим образом.

Раствор 1-трет-бутилового-бензилового эфира (2S,4R,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (0,58 г) в 8 мл метанола обрабатывают с помощью 0,058 г 10% Pd/C и в течение 90 мин при комнатной температуре выдерживают в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием и полностью удаляют растворитель и получают 0,44 г искомого соединения в виде вязкого масла. ¹Н-ЯМР δ (d⁶-ДМСО): 12,90 (1Н, Brs, обменивающиеся D₂O, CO₂H), 7,40 (1H, m, Ph), 6,95 (1H, m, Ph), 6,80 (1Н, m, Ph), 5,17 (1Н, d, PhCHN), 4,13 (1H, mNCHCO₂), 4,01 (2H, m, CH₂O), 3,73 (3Н, s, СН₃О), 3,55-3,45 (3Н, m, CHCO+СН₂О), 3,25 (3Н, s, СН₃О), 2,40-2,15 (2Н, s, СН₂-кольцо), 1,93 (2Н, m, CH₂), 1,85 (3H, s, Me), 1,28 (9H, s, tBu).

Синтез (2R,3S,5S)-5-Формил-3-изопропил-2-[4-метокси-3-(3 метоксипропокси)-фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты Трет-бутиловый эфир Ха

Раствор 4,7 г спирта IXa в 58 мл метиленхлорида обрабатывают с помощью 33 мл диметилсульфоксида и прибавляют 5,67 г триэтиламина. Смесь охлаждают до 0°С и в течение 20 мин по каплям прибавляют раствор 6,84 г комплекса SO₃/пиридин в 46 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и реакцию останавливают с помощью 105 мл воды и 105 мл гептана. Органический слой отделяют и промывают с помощью 25 мл 10% водного раствора гидросульфата натрия. Затем органическую фазу промывают с помощью 110 мл воды, а после этого - 25 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. В заключение органическую фазу промывают водой пока значение рН водного раствора не станет равным 7. После этого растворитель удаляют и получают альдегид Ха в виде масла. Отрицательное значение [a]_d обнаружено при с=1, CHCl₃. ¹Н-ЯМР δ (d⁶-ДМСО, 300К) 9,75 (1Н), 6,90-6,80 (3Н), 4,63-4,30 (3Н), 4,00 (2Н), 3,75 (3Н), 3,50 (3Н), 3,23 (3Н), 2,10-1,90 (4Н), 1,85 (1Н), 1,60 (1Н), 1,05 (9Н), 0,85 (6Н).

Синтез трет-бутилового эфира (2R,3S,5S)-5-((1S,3S)-3-бензилоксиметил-1-гидрокси-4-метил-пентил)-3-изопропил-2-[4-метокси-3-(3 метоксипропокси)-фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты XVa:

Раствор 1,98 г альдегида Ха в 15 мл тетрагидрофурана охлаждают до 10°С и обрабатывают реагентом Гриньяра, полученным обработкой 1,23 г ((S)-2-бромметил-3-метилбутоксиметил)-бензола при 45°С с помощью 0,12 г магния в диэтиловом эфире, содержащем 0,043 г 1,2-дибромэтан. Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре, затем прибавляют 20 мл 25% водного раствора хлорида аммония и после этого прибавляют 20 мл трет-бутилметилового эфира. Органическую фазу отделяют и дважды промывают с помощью 20 мл воды. Органическую фазу концентрируют в вакууме и получают неочищенный спирт XVa в виде масла. Очистка на силикагеле дает, например, 0,97 г чистого XVa. Отрицательное значение [а]_d обнаружено при с=1, CHCl₃.

M⁺+Н=628, М⁺+Н+Na=650.

Синтез трет-бутилового эфира (2R,3S,5S)-5-((1S,3S)-1-гидроксиметил-3-гидроксиметил-4-метилпентил)-3-изопропил-2-[4-метокси-3-(3 метоксипропокси)-фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты XVIa:

Раствор 0,48 г XVa в 1,5 мл метанола обрабатывают с помощью 0,1 г 10% палладия на древесном угле. Суспензию перемешивают в атмосфере, пока сохраняется постоянное поглощение. Суспензию фильтруют и твердое вещество промывают двумя порциями по 5 мл метанола. Удаление растворителя в вакууме дает спирт XVIa в виде масла. Отрицательное значение [а]_d (например, - 34,1,-34,6) обнаружено при с=1, CHCl₃.

Синтез трет-бутилового эфира (2R,3S,5S)-5-((2S,4S)-5-гидрокси-4-изопропил-тетрагидрофуран-2-ил)-3-изопропил-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты XVIIIa:

Вариант, в котором используют комплекс SO₃/пиридин. Раствор 0,20 г спирта XVIa в 5 мл метиленхлорида при 0°С обрабатывают с помощью 3 мл диметилсульфоксида и 0,2 г триэтиламина. В течение 15 мин при 0°С по каплям прибавляют раствор 0,24 г комплекса SO₃/пиридин в 4 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 2 ч.

Прибавляют воду (10 мл) и гептан (15 мл) и полученную смесь экстрагируют. Органическую фазу промывают с помощью 15 мл 10% водного раствора гидросульфата натрия, затем водой (15 мл) и 10% водным раствором бикарбоната натрия. Органический растворитель удаляют в вакууме и получают, например, 0,18 г лактола XVIIIa M⁺+=536.

Синтез трет-бутилового эфира (2R,3S,5S)-3-изопропил-5-((2S,4S)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)-3-изопропил-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты XIXa:

Раствор 0,16 г спирта XVIa в 3 мл метиленхлорида обрабатывают с помощью 0,005 г TEMPO, затем порциями прибавляют 0,20 г (диацетоксийодо)бензола. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и после этого можно обнаружить только лактол XVIIIa. Прибавляют еще 0,20 г диацетоксийодобензола и реакционную смесь перемешивают в течение еще 24 ч при комнатной температуре. Прибавляют водный раствор тиосульфата натрия (5 мл 10%) и воду (5 мл) и фазы разделяют. Органическую фазу промывают с помощью 10 мл воды и растворитель удаляют в вакууме и получают масло. Хроматография на силикагеле дает, например, 0,12 г XIXa.

Синтез трет-бутилового эфира (2R,3S,5S)-5-[(1S,3S)-3-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-1-гидрокси-4-метилпентил]-3-изопропил-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты XXIa:

Раствор 0,08 г лактона XIXa, 0,052 г 3-амино-2,2-диметилпропионамида 0,014 г 2-гидроксипиридина в 0,3 мл трет-бутилметилового эфира, содержащего 0,02 г триэтиламина, перемешивают в течение 18 ч при 83°С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют с помощью 2 мл толуола и промывают с помощью 2 мл 10% водного раствора гидросульфата натрия. Органическую фазу отделяют и промывают водой и растворитель удаляют в вакууме и получают масло. Это масло суспендируют в 5 мл гексана и перемешивают. Твердое вещество удаляют фильтрованием, гексан удаляют в вакууме и получают, например, 0,06 г амида XXIa в виде вспененного вещества. М⁺-Н=648.

Синтез трет-бутилового эфира ((1S,2S,4S)-4-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-2-гидрокси-1-{(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-3-метилбутил}-5-метилгексил)-карбаминовой кислоты XXIIa:

Раствор 0,037 г амида XXIa в 1 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78°С. Прибавляют жидкий аммиак, затем 0,0042 г металлического лития. Темно-синий раствор перемешивают в течение 2 ч при -78°С, прибавляют затем 0,35 г этанола и смесь перемешивают в течение 30 мин при -78°С. Прибавляют хлорид аммония (0,15 г) и смесь нагревают до комнатной температуры. Органическую фазу подвергают распределению между водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток перемешивают с гептаном и фильтруют. Удаление гептана дает XXIIa, идентичный с аутентичным образцом. М⁺+Н=652

(2S,4S,5S,7S)-5-Амино-N-(2-карбамоил-2-метилпропил)-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнонанамид)

Продукт XXIIa растворяют в смеси 4,0 М хлористоводородной кислоты с диоксаном. Раствор перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Суспензию фильтруют и растворитель удаляют в вакууме и получают продукт в виде вспененного вещества (характеризация описана, например, в ЕР 0678503, пример 137).

Из свободного соединения или гидрохлорида можно получить, например, гемифумарат искомого соединения можно получить, например, как это описано в US 6730798, пример J1 (путем смешивания с фумаровой кислотой, растворения в этаноле, фильтрования, выпаривания полученного раствора, повторного растворения остатка в ацетонитриле, внесения небольшого количества гемифумарата искомого соединения и выделения осадившегося вещества), который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки специально для этой реакции образования соли.

Синтез трет-бутилового эфира ((1S,2S,4S)-2-Гидрокси-4-гидроксиметил-1-{(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-3-метил-бутил}-5-метилгексил)-карбаминовой кислоты, соединения XXV:

Раствор 1 (1,59 моля) соединения XVa в 17 л тетрагидрофурана охлаждают до -78°С и путем конденсации прибавляют 17 мл аммиака. Прибавляют металлический натрий (0,439 г, 19,08 ммоля) и раствор перемешивают при -78°С в течение 24 ч. Прибавляют хлорид аммония (2,56 г) и температуру повышают до комнатной температуры. Прибавляют смесь толуола (40 мл) и уксусной кислоты (1,9 г) и раствор перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Прибавляют воду (25 мл) и органическую фазу отделяют. Водную фазу повторно экстрагируют толуолом (25 мл) и объединенные органические фазы 3 раза промывают смесью 1/1 воды и рассола (всего 480 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме и получают 0,86 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесями гептан/этилацетат, и получают 0,713 г чистого соединения. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 6,75 (2Н, m, Ph), 6,71 (1h, m, Ph), 4,68 (1H, Brd, NH), 4,10 (2H, t, СН₂О), 3,83 (3Н, s, МеО), 3,59 (5Н, m), 3,43 (1Н, m, NCH), 3,36 (3Н, s, МеО), 2,77 (1Н, m, ОН), 2,50 (3Н, m, PhCH₂+ОН), 2,10 (2Н, m, СН₂), 1,75-1,56 (8Н, m), 1,45 (9H, s, t-Bu), 0,91-0,86 (12Н, m, 4×Ме).

Синтез трет-бутилового эфира {(1S,3S)-1-((2S,4S)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)-3-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-4-метилпентил}-карбаминовой кислоты, соединения XXVI:

Раствор соединения XXV (0,679 г, 1,26 ммоля) в 12 мл ацетонитрила при комнатной температуре обрабатывают последовательно с помощью 0,7 г порошкообразных 4А молекулярных сит, 0,59(5,04 ммоля) N-метилморфолин-N-оксида и 0,0442 г (0,126 ммоля) тетрапропиламмонийперрутената. Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и растворитель удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в этилацетате (20 мл) и фильтруют через слой силикагеля. Силикагель промывают этилацетатом (900 мл) и объединенные органические растворы выпаривают досуха и получают 0,72 г масла. Это масло хроматографируют на силикагеле, элюируя смесями гептан/этилацетат, и после объединения фракций продукта и удаления растворителя получают 0,574 г соединения XXVI. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 6,80-6,65 (3Н, m, Ph), 4,39 (1H, d, СНО-лактон), 4,10 (2Н, t, СН₂О), 3,83-3,75 (4Н, m, МеО+NCH), 3,59 (2H, m), 3,36 (3H, s, MeO), 2,64 (1H, dd, PhCH), 2,55 (1H, m, СНСО-лактон), 2,40 (1Н, dd, PhCH), 2,21-2,05 (7Н, m), 1,68 (4Н, m), 1,45 (9H, s, t-Bu), 1,05 (3Н, d, Me), 0,93 (3Н, d, Me), 0,83 (6H, m, 2×Ме).

Превращение соединения XXVI в соединение XXIIa. Синтез трет-бутилового эфира ((1S,2S,4S)-4-(2-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил)-2-гидрокси-1-{(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-3-метилбутил}-5-метилгексил)-карбаминовой кислоты XXIIa:

Раствор соединения XXVI (0,108 г, 0,201 ммоля) в 0,4 мл трет-бутилметилового эфира, содержащего 70 мг аминодиметилпропионамида, 19 мг диметиламинопиридина и 22 мг триэтиламина, в течение 24 ч нагревают при 73°С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют с помощью 5 мл метиленхлорида. Органический раствор промывают с помощью 10% водного раствора гидросульфата натрия и 2 мл воды. Органический слой отделяют, сушат и растворитель удаляют. Остаток повторно растворяют в горячем трет-бутилметиловом эфире и для инициирования кристаллизации прибавляют гептан. Суспензию охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 1 ч, а затем фильтруют, промывают и сушат. Выделяют 84,5 мг искомого соединения XXIIa в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (ДМСО D6) δ 7,45 (1Н, Brt, NH), 7,15(1H, Brs, NH), 6,90-6,75 (3Н, m, Ph), 6,65 (1Н, d, NH), 6,25(1H, d, NH), 4,38 (1H, d, ОН), 3,96 (2Н, t, CH₂O), 3,75 (3Н, s, МеО), 3,55-3,45 (3Н, m), 3,36-3,10 (6Н, m), 2,64 (1Н, dd, PhCH), 2,25 (2H, m), 1,95 (2Н, m), 1,80-1,30 (17Н, m), 1,10 (6Н, s, 2×Ме), 0,85 (6H, d, Me), 0,78 (6H, m, 2×Ме). Удельное вращение (1% в хлороформе) при 365 нм -46,9°, при 436 нм -32,7°, при 546 нм -20,6°, при 578 нм -18,1°, при 589 нм -17,5°.

1. Применение соединения формулы III

в которой R обозначает водород, алкил или алкоксиалкил, предпочтительно C₁-C₇-алкил, особенно метил;
R₁ обозначает водород, алкил или алкоксиалкил, предпочтительно С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкил, особенно 3-метоксипропил;
R′ обозначает водород, алкил или арилалкил, предпочтительно С₁-С₇-алкил; С₁-С₃-алкилфенил, более предпочтительно С₁-С₄-алкил или бензил, особенно этил;
или его соли, для получения алискирена.

2. Способ получения соединения формулы IV

в которой R обозначает водород, алкил или алкоксиалкил, предпочтительно С₁-С₇-алкил, особенно метил;
R₁ обозначает водород, алкил или алкоксиалкил, предпочтительно С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкил, особенно 3-метоксипропил;
R′ обозначает водород, алкил или арилалкил, предпочтительно С₁-С₇-алкил, C₁-С₃-алкилфенил, более предпочтительно С₁-С₄-алкил или бензил, особенно этил;
R₂ обозначает алкил, или его соли,
который включает введение соединения формулы III

где R, R₁ и R′ являются такими, как определено здесь для соединения формулы IV, в реакцию циклоприсоединения с α,β-ненасыщенной карбонильной системой формулы (V)

где R₂ является таким, как определено для соединения формулы IV выше.

3. Соединение формулы IV

в которой R обозначает водород, алкил или алкоксиалкил, предпочтительно С₁-С₇-алкил, особенно метил;
R₁ обозначает водород, алкил или алкоксиалкил, предпочтительно С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкил, особенно 3-метоксипропил;
R₂ обозначает алкил, предпочтительно С₁-С₇-алкил, более предпочтительно С₁-С₃-алкил, особенно метил;
R′ обозначает алкил или арилалкил, предпочтительно С₁-С₇-алкил, С₁-С₃-алкилфенил, более предпочтительно С₁-С₄-алкил или бензил, особенно этил;
или его соль.

4. Соединение по п.3 формулы IVA
.

5. Соединение по п.4, представляющее собой этиловый эфир (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]пирролидин-2-карбоновой кислоты, или его соль.

6. Способ получения соединения формулы VI

в которой R, R₁, R′ и R₂ являются такими, как определено для соединения формулы IV в пп.2-5, и PG обозначает защитную группу для аминогруппы, предпочтительно удаляемую путем гидролиза, например низший алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, или его соли, включающий введение защитной группы для аминогруппы на атом азота пирролидина соединения формулы IV, как определено в любом из пп.2-5; где соединение формулы IV получено в соответствии с п.2.

7. Соединение формулы VI

в которой R обозначает водород, алкил или алкоксиалкил, предпочтительно C₁-C₇-алкил, особенно метил;
R₁ обозначает водород, алкил или алкоксиалкил, предпочтительно С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкил, особенно 3-метоксипропил;
R₂ обозначает алкил, предпочтительно С₁-С₇-алкил, более предпочтительно С₁-С₃-алкил, особенно метил;
R′ обозначает алкил или арилалкил, предпочтительно С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкилфенил, более предпочтительно С₁-С₄-алкил или бензил, особенно этил;
PG обозначает защитную группу аминогруппы, особенно удаляемую путем гидролиза, например низший алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил,
или его соль.

8. Соединение по п.7 формулы VIA
.

9. Соединение по п.8, представляющее собой 1-трет-бутиловый-2-этиловый эфир (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.

10. Способ получения соединения формулы XXIII

в которой R обозначает метил, a R₁ обозначает 3-метоксипропил, или его соли, включающий получение соединения формулы IV в соответствии с п.2 или его соли.

11. Способ по п.10, где соединение формулы IV представляет собой этиловый эфир (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3- метоксипропокси)фенил]пирролидин-2-карбоновой кислоты, или его соль.

12. Способ получения соединения формулы XXIII

в которой R обозначает метил, a R₁ обозначает 3-метоксипропил, или его соли, включающий получение соединения формулы VI в соответствии с п.6 или его соли.

13. Способ по п.12, где соединение формулы VI представляет собой 1-трет-бутиловый-2-этиловый эфир (2S,4S,5R)-4-ацетил-5-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.