Кристаллические и другие формы солей, образованных из молочной кислоты и 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1н-бензимидазол-2-ил]-1н-хинолин-2-она

Настоящее изобретение относится к кристаллогидрату соли, образованной из молочной кислоты и 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-хинолин-2-она (соединение формулы I):

,

где указанный кристаллогидрат обладает порошковой рентгенограммой, содержащей характеристические пики, расположенные при углах 2θ, равных примерно 17,6° примерно 19,3° и примерно 26,0°

Кроме того, изобретение относится к композициям, лекарственным средствам и дозированным формам на основе таких гидратов, а также к способам лечения пациентов, страдающих раковыми заболеваниями, основанным на применении предлагаемых кристаллогидратов.

7 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 табл., 13 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Кристаллогидрат соли (форма В), образованной из молочной кислоты и соединения формулы I или ее таутомера:
,
где указанный кристаллогидрат формы В обладает порошковой рентгенограммой, содержащей характеристические пики, расположенные при углах 2θ, равных примерно 17,6°, примерно 19,3° и примерно 26,0°.

2. Гидрат по п.1, который является моногидратом или гексагидратом.

3. Гидрат по п.1, который является моносолью молочной кислоты.

4. Гидрат по п.1, для которого указанная порошковая рентгенограмма указанного гидрата дополнительно содержит характеристические пики, расположенные при углах 2θ, равных примерно 23,3°, примерно 23,5° и примерно 28,2°.

5. Гидрат по п.1, для которого указанная порошковая рентгенограмма указанного гидрата дополнительно содержит характеристические пики, расположенные при углах 2θ, равных примерно 11,9°, примерно 15,3°, примерно 16,1° и примерно 18,5°.

6. Гидрат по п.5, для которого указанная порошковая рентгенограмма указанного гидрата дополнительно содержит характеристические пики, расположенные при углах 2θ, равных примерно 10,2° и примерно 12,9°.

7. Гидрат по п.1, в котором указанная кристаллическая форма обладает порошковой рентгенограммой, содержащей не менее 3 характеристических пиков, расположенных при углах 2θ, выбранных из группы, включающей: примерно 10,2°, примерно 11,3°, примерно 11,6°, примерно 11,9°, примерно 12,9°, примерно 15,3°, примерно 15,6°, примерно 16,1°, примерно 17,6°, примерно 18,5°, примерно 19,3°, примерно 22,3°, примерно 23,3°, примерно 23,5°, примерно 23,9°, примерно 26,0°, примерно 28,2°, примерно 29,3°, примерно 29,8°, примерно 30,7°, примерно 32,2°, примерно 32,6°, примерно 33,1° и примерно 34,3°.

8. Гидрат по п.1, для которого указанная порошковая рентгенограмма указанного гидрата является в основном такой, как приведенная на фиг.6.

9. Гидрат по п.1, обладающий термограммой, полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермический пик примерно при 155°С.

10. Композиция, обладающая способностью ингибировать рецепторы тирозинкиназы, включающая гидрат по одному из пп.1, 2 или 3.

11. Композиция по п.10, в которой не менее примерно 90 мас.% гидрата, содержащегося в указанной композиции, находится в виде формы В.

12. Композиция по п.10, дополнительно включающая фармацевтически приемлемый носитель.

13. Способ получения гидрата по п.9, включающий суспендирование формы А в растворе, включающем воду и органический растворитель при температуре, равной от примерно 20 до примерно 60°С, где указанная вода содержится в указанном растворе в количестве, составляющем от примерно 5 до примерно 20 об.%, а указанный органический растворитель включает спирт, кетон, органический нитрил или их смесь.

14. Способ по п.13, в котором указанный органический растворитель включает один или большее количество из следующих: этанол, ацетон, метилэтилкетон и ацетонитрил.

15. Гидрат соли, образованной из молочной кислоты и соединения формулы I или ее таутомера, полученный способом по п.13.

16. Лекарственное средство, предназначенное для перорального введения, включающее гидрат по одному из пп.1, 2, 3 или 15.

17. Дозированная форма для ингибирования рецептора тирозинкиназы, включающая состав по п.16, где указанная дозированная форма представляет собой порошок, пилюлю, таблетку, капсулу, каплету, пеллеты или гранулы.

18. Способ лечения пациента, страдающего раком, включающий введение указанному пациенту фармацевтического состава, содержащего гидрат по одному из пп.1, 2, 3 или 15.

19. Способ по п.18, в котором указанному пациенту поставлен следующий диагноз: множественная миелома (ММ), острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), рак предстательной железы, рак молочной железы, рак толстой кишки или меланома.

20. Способ по п.18, в котором указанный состав включает гидрат соли в количестве, достаточном для предоставления пациенту дозы от 0,25 до 30 мг свободного основания формулы I на 1 кг массы тела.