Соединения, предназначенные для использования в фармацевтике

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается комбинации, предназначенной для ингибирования роста клеток опухоли, включающей цитотоксичное соединение, выбранное из соединений камптотецина; антиметаболитов; алкалоидов барвинка; таксанов; соединений платины; ингибиторов топоизомеразы 2; и комбинации двух или более из указанных классов, или ингибитор передачи сигнала, выбранного из антител, мишенью которых является рецептор EGPR; ингибиторов тирозинкиназы EGFR; антител, мишенью которых является рецепторная система VEGF/VEGF; ингибиторов PDGFR; ингибиторов Raf и ингибиторов передачи РКВ, в эффективном количестве и соединение формулы (IV). Также раскрыты фармацевтическая композиция, способ ингибирования роста клеток опухоли, способ лечения злокачественного новообразования у пациента и применение комбинации для получения лекарственного средства. Предложены новые эффективные комбинации для ингибирования роста клеток опухоли. 17 н. и 60 з.п. ф-лы, 20 ил., 7 табл.

где R¹, R², R¹¹, Т, U и r имеют указанные в формуле значения.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Комбинация, предназначенная для ингибирования роста клеток опухоли, включающая цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала в эффективном количестве и соединение формулы (IV)

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где R¹ представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую группу; или C_1-8 насыщенную углеводородную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из фтора, гидроксигруппы, С_1-4 алкоксигруппы и карбоциклических или гетероциклических групп; где 1 или 2 атома углерода C_1-8 насыщенной углеводородной группы могут быть необязательно замещены атомом или группой, выбранными из О, S, NH, SO, SO₂;
где карбоциклические и гетероциклические группы выбраны из:
(i) замещенного или незамещенного фенила;
(ii) гетероарильной группы, выбранной из фуранила, индолила, 2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила, пиразолила, пиразоло [1,5-а]пиридинила, оксазолила, пиридила, хинолинила, пирролила, имидазолила и тиенила;
(iii) замещенных или незамещенных моноциклических циклоалкильных групп, выбранных из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; и
(iv) 5-, 6- или 7-членных моноциклических гетероциклических групп, выбранных из морфолина, пиперидина, пирролидина, пирролидона, пирана, дигидротиофена, дигидропирана, дигидрофурана, дигидротиазола, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, диоксана, тетрагидропирана, имидазолина, имидазолидинона, оксазолина, тиазолина, 2-пиразолина, пиразолидина, пиперазина;
где карбоциклические и гетероциклические группы могут быть необязательно замещены 1, или 2, или 3, или 4 замещающими группами R¹⁰, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы и моноциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо; группы R^a-R^b, где R^a представляет собой простую связь О, СО, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c или NR^cSO₂; и R^b выбран из водорода, моноциклических, карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо, и C_1-8 насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, карбокси, аминогруппы, моно- или ди-С_1-4 аминозамещенных насыщенных углеводородных групп, моноциклических, карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо, и где один или более атомов углерода C_1-8 насыщенной углеводородной группы может быть необязательно замещен О, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ или Х¹С(Х²)Х¹;
R^c выбран из водорода и С_1-4 насыщенной углеводородной группы; и
X¹ представляет собой О, S или NR^c, и X² представляет собой =O, =S или =NR^c;
при условии, что когда замещающая группа R¹⁰ содержит или включает карбоциклическую или гетероциклическую группу, указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной одной или более дополнительных замещающих групп R¹⁰, где такие дополнительные замещающие группы R¹⁰ не включают моноциклические, карбоциклические или гетероциклические группы, а выбраны из остальных групп, перечисленных выше в определении R¹⁰;
R² представляет собой водород или метил;
необязательная вторая связь может находиться между атомами углерода, пронумерованными 1 и 2;
один из фрагментов U и Т выбран из СН₂, CHR¹³, CR¹¹R¹³, NR¹⁴, N(O)R¹⁵, О и S(O)_t; и другой из фрагментов U и Т выбран из NR¹⁴, О, СH₂, CHR¹¹, C(R¹¹)₂ и С=O; r означает 0, 1, 2, 3 или 4; t означает 0, 1 или 2;
R¹¹ выбран из водорода, галогена, C_1-3 алкила и C_1-3 алкокси;
R¹³ выбран из водорода, NHR¹⁴, NOH, NOR¹⁴ и R^a-R^b;
R¹⁴ выбран из водорода и R^d-R^b;
R^d выбран из простой связи, СО, С(X²)Х¹, SO₂ и SO₂NR^c; и
R¹⁵ выбран из C_1-4 насыщенных углеводородных групп, необязательно замещенных гидроксигруппой, С_1-2 алкоксигруппой, галогеном или моноциклической 5- или 6-членной карбоциклической или гетероциклической группой, при условии, что U и Т не могут одновременно означать О;
где цитотоксичное соединение выбрано из соединений камптотецина; антиметаболитов; алкалоидов барвинка; таксанов; соединений платины; ингибиторов топоизомеразы 2 и комбинации двух или более из указанных классов;
а ингибитор передачи сигнала выбран из антител, мишенью которых является рецептор EGFR; ингибиторов тирозинкиназы EGFR; антител, мишенью которых является рецепторная система VEGF/VEGF; ингибиторов PDGFR; ингибиторов Raf и ингибиторов передачи РКВ.

2. Комбинация по п.1, в которой R² представляет собой водород.

3. Комбинация по п.1, где R¹ представляет собой незамещенную или замещенную карбоциклическую или гетероциклическую группу.

4. Комбинация по п.3, где карбоциклическая и гетероциклическая группа является моноциклической.

5. Комбинация по п.3, где необязательные заместители R¹⁰ для карбоциклических и гетероциклических групп выбраны из галогена, цианогруппы, нитрогруппы и группы R^a-R^b, где R^a представляет собой простую связь О, СО, Х¹С(Х²), С(Х²)Х¹, X¹C(X²)X¹, S, SO или SO₂; и R^b выбран из водорода и C_1-8 насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, карбокси и моноциклических карбоциклических и гетероциклических групп, содержащих от 3 до 6 членов, входящих в кольцо, и где один или более атомов углерода C_1-8 насыщенной углеводородной группы может быть необязательно замещен О, S, SO, SO₂, X¹С(Х²), С(Х²)Х¹ или X¹C(X²)X¹; и
X¹ представляет собой О или S, и Х² представляет собой =O или =S.

6. Комбинация по п.5, где указанные необязательные заместители R¹⁰ выбраны из галогена и группы R^a-R^b, где R^a представляет собой простую связь или О, и R^b выбран из водорода и С_1-4 насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена и 5- и 6-членных насыщенных карбоциклических и гетероциклических групп.

7. Комбинация по п.5, где R¹ представляет собой фенильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 заместителя, определенных в п.1, или 5, или 6, расположенных в 2-, 3-, 4-, 5- или 6-положениях кольца.

8. Комбинация по п.7, где фенильная группа является:
(i) монозамещенной во 2-положении или дизамещенной в положениях 2- и 3-, или дизамещенной в положениях 2- и 6-заместителями, выбранными из фтора, хлора и R^a-R^b, где R^a представляет собой О, и R^b представляет собой С_1-4 алкил; или
(ii) монозамещенной во 2-положении заместителем, выбранным из фтора; хлора; С_1-4 алкоксигруппы, необязательно замещенной одним или более атомами фтора; или дизамещенного во 2- и 5-положениях заместителями, выбранными из фтора, хлора и метоксигруппы.

9. Комбинация по п.1, где R¹ выбран из:
(a) фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из фтора; хлора; гидроксигруппы; C_1-3 оксизамещенной насыщенной углеводородной группы и C_1-3 насыщенной углеводородной группы; где C_1-3 - насыщенная углеводородная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из гидроксигруппы, фтора, C_1-2 алкоксигруппы, аминогруппы, моно- и ди-С_1-4 алкиламиногруппы, насыщенных карбоциклических групп, содержащих от 3 до 7 членов, входящих в кольцо, или насыщенных гетероциклических групп, содержащих 5 или 6 членов, входящих в кольцо, и содержащих до 2 гетероатомов, выбранных из О, S и N; или
(b) R¹ представляет собой незамещенную фенильную группу или 2-монозамещенную, 3-монозамещенную, 2,3-дизамещенную, 2,5-дизамещенную или 2,6-дизамещенную или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, где заместители выбраны из галогена; гидроксигруппы; C_1-3 алкоксигруппы и C_1-3 алкильных групп, где C_1-3 алкильная группа может быть необязательно замещена гидроксигруппой, фтором, C_1-2 алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или ди-С_1-4 алкиламиногруппой или насыщенными карбоциклическими группами, содержащими от 3 до 6 членов, входящими в кольцо, и/или насыщенными гетероциклическими группами, содержащими 5 или 6 членов, входящими в кольцо, и содержащими 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О; или
(c) R¹ выбран из незамещенного фенила, 2-фторфенила, 2-гидроксифенила, 2-метоксифенила, 2-метилфенила, 2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенила, 3-фторфенила, 3-метоксифенила, 2,6-дифторфенила, 2-фтор-6-гидроксифенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-5-метоксифенила, 2-хлор-6-метоксифенила, 2-фтор-6-метоксифенила, 2,6-дихлорфенила и 2-хлор-6-фторфенила; и необязательно дополнительно выбран из 5-фтор-2-метоксифенила; или
(d) R¹ выбран из 2,6-дифторфенила, 2-фтор-6-метоксифенила, 2,6-дихлорфенила и 2-хлор-6-фторфенила.

10. Комбинация по п.1,
где один из фрагментов U и Т выбран из CH₂, CHR¹³, CR¹¹R¹³, NR¹⁴, N(O)R¹⁵, О и S(O)_t; и другой из U и Т выбран из CH₂, CHR¹¹, С(R¹¹)₂, и С=O; r означает 0, 1 или 2; t означает 0, 1 или 2;
R¹¹ выбран из водорода и C_1-3 алкила;
R¹³ выбран из водорода и R^a-R^b;
R¹⁴ выбран из водорода и R^d-R^b;
R^d выбран из простой связи, СО, C(X²)X¹, SO₂ и SO₂NR^c;
R¹⁵ выбран из C_1-4 насыщенных углеводородных групп, необязательно замещенных гидроксигруппой, C_1-2 алкоксигруппой, галогеном или моноциклической 5- или 6-членной карбоциклической или гетероциклической группой; и
значения R¹, R², R^a, R^b и R^c являются такими, как определено в п.1.

11. Комбинация по п.10, включающая цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (Va):

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где R^14a выбран из водорода, C_1-4 алкила необязательно замещенного фтором, циклопропилметила, фенил-С_1-2 алкила, C_1-4 алкоксикарбонила, фенил-С_1-2 алкоксикарбонила, C_1-2-aлкокси-C_1-2 алкила и C_1-4 алкилсульфонила, где фенильные фрагменты, если они присутствуют, необязательно замещены от одного до трех заместителями, выбранными из фтора, хлора, C_1-4 алкоксигруппы, необязательно замещенной фтором, или C_1-2-алкоксигруппы и C_1-4 алкила, необязательно замещенных фтором или С_1-2-алкоксигруппой;
w означает 0, 1, 2 или 3;
R² представляет собой водород или метил;
значения R¹¹ и r являются такими, как определено в п.1; и
R¹⁹ выбран из фтора; хлора; C_1-4 алкоксигруппы, необязательно замещенной фтором или C_1-2-алкоксигруппой; и C_1-4 алкила, необязательно замещенного фтором или C_1-2-алкоксигруппой;
и цитотоксичное соединение и ингибитор передачи сигнала являются такими, как определено в п.1.

12. Комбинация по п.11, где фенильное кольцо является дизамещенным в положениях 2- и 6-заместителями, выбранными из фтора, хлора и метоксигруппы.

13. Комбинация по п.1, где R¹¹ представляет собой водород.

14. Комбинация по п.1, где R^14a представляет собой водород или метил.

15. Комбинация по п.14, включающая цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (VIa):

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где R²⁰ выбран из водорода и метила;
R²¹ выбран из фтора и хлора; и
R²² выбран из фтора, хлора и метоксигруппы; или
один из R²¹ и R²² представляет собой водород, а другой выбран из хлора, метоксигруппы, этоксигруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы и бензилоксигруппы;
и цитотоксичное соединение и ингибитор передачи сигнала являются такими, как определено в п.1.

16. Комбинация по п.15, включающая цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (VIb):

или его фармацевтически приемлемые соли, или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты;
где R²⁰ выбран из водорода и метила;
R^21a выбран из фтора и хлора; и
R^22a выбирают из фтора, хлора и метоксигруппы;
и цитотоксичное соединение и ингибитор передачи сигнала являются такими, как определено в п.1.

17. Комбинация по п.16, где соединение формулы (VIb) выбрано из:
пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дифторбензоиламино)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты;
(1-метилпиперидин-4-ил)амида 4-(2,6-дифторбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и
пиперидин-4-иламида 4-(2-фтор-6-метокси-бензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

18. Комбинация по п.17, где соединение формулы (VIb) представляет собой пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

19. Комбинация по п.1, где соединение формулы (IV) представлено в виде фармацевтически приемлемой соли.

20. Комбинация по п.18, где пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты находится в виде фармацевтически приемлемой соли.

21. Комбинация по п.20, где соль представляет собой аддитивную соль с кислотой.

22. Комбинация по п.21, где пиперидин-4-иламид 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты находится в виде соли, выбранной из аддитивной соли с кислотой, образованной с хлороводородной кислотой, метансульфоновой кислотой и уксусной кислотой.

23. Комбинация по п.22, где соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)- 1H-пиразол-3-карбоновой кислоты представляет собой соль, образованную с хлороводородной кислотой.

24. Комбинация по п.22, где соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)- 1H-пиразол-3-карбоновой кислоты представляет собой соль, образованную с метансульфоновой кислотой.

25. Комбинация по п.22, где соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)- 1H-пиразол-3-карбоновой кислоты представляет собой соль, образованную с уксусной кислотой.

26. Комбинация по любому из предшествующих пунктов, где цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) являются физически ассоциированными.

27. Комбинация по п.26, где цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) представлены: (а) в виде смеси; (b) химически/физико-химически связаны; (с) химически/физико-химически совместно упакованы; или (d) не смешаны, но совместно упакованы или совместно представлены.

28. Комбинация по любому из пп.1-25, где цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала и соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) не являются физически ассоциированными.

29. Комбинация по п.28, где указанная комбинация включает: (а) по меньшей мере одно из двух или более соединений вместе с инструкцией для экстемпоральной ассоциации по меньшей мере одного соединения с образованием физической ассоциации двух или более соединений; или (b) по меньшей мере одно из двух или более соединений вместе с инструкцией для комбинационной терапии с использованием двух или более соединений; или (с) по меньшей мере одно из двух или более соединений вместе с инструкцией для введения пациенту, где другое (другие) из двух или более соединений уже введены или вводятся пациенту; или (d) по меньшей мере одно из двух или более соединений в количестве или в форме, специально приспособленной для применения в комбинации с другим (другими) из двух или более соединений.

30. Комбинация по любому из пп.1-25, в виде фармацевтической упаковки, набора или индивидуальной упаковки.

31. Комбинация по любому из пп.1-25, предназначенная для облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего.

32. Комбинация по любому из пп.1-25, предназначенная для ингибирования роста опухоли у млекопитающего.

33. Комбинация по любому из пп.1-25 для применения в медицине.

34. Комбинация по любому из пп.1-25, где антиметаболическое соединение, соединение таксана или ингибитор передачи сигнала выбраны из гемцитабина, капецитабина, цитарабина, ралитрекседа, пеметрекседа, метотрексата, паклитаксела, доцетаксела, трастузумаба, цетуксимаба, гефитиниба, эрлотиниба, бевакизумаба, мезилата иматиниба и сорафениба.

35. Комбинация по п.34, где антиметаболическое соединение выбрано из гемцитабина, капецитабина, цитарабина, ралитрекседа, пеметрекседа и метотрексата.

36. Комбинация по любому из пп.1-25, где антиметаболическое соединение выбрано из 5-фторурацила, гемцитабина, капецитабина, цитарабина и флударабина.

37. Комбинация по п.35, где антиметаболическое соединение представляет собой гемцитабин.

38. Комбинация по любому из пп.1-25, где антиметаболическое соединение представляет собой 5-фторурацил.

39. Комбинация по п.34, где ингибитор передачи сигнала выбран из трастузумаба, цетуксимаба, гефитиниба, эрлотиниба, бевакизумаба, мезилата иматиниба и сорафениба.

40. Комбинация по п.34, где антиметаболическое соединение, соединение таксана или ингибитор передачи сигнала представляет собой паклитаксел, гемцитабин или гефитиниб (Iressa).

41. Комбинация по п.40, где ингибитор передачи сигнала представляет собой гефитиниб.

42. Комбинация по п.40, где соединение таксана представляет собой паклитаксел.

43. Комбинация по любому из пп.1-25, где соединение камптотецина представляет собой камптотецин.

44. Комбинация по любому из пп.1-25, где производное камптотецина представляет собой топотекан.

45. Комбинация по любому из пп.1-25, где производное алкалоида барвинка выбрано из винорелбина, винбластина и винкристина.

46. Комбинация по п.45, где производное алкалоида барвинка представляет собой винорелбин.

47. Комбинация по п.45, где производное алкалоида барвинка представляет собой винбластин.

48. Комбинация по п.45, где производное алкалоида барвинка представляет собой винкристин.

49. Комбинация по любому из пп.1-25, где соединение платины выбрано из хлорида хлор(диэтилендиамино)-платины (II); дихлор(этилендиамино)-платины (II); спироплатины; ипроплатины; диамино(2-этилмалонато)платины (II); (1,2-диаминоциклогексан)малонатоплатины (II); (4-карбоксифтало)-(1,2-диаминоциклогексан)платины (II); (1,2-диаминоциклогексан)-(изоцитрато)платины (II); (1,2-диаминоциклогексан)-цис-(пирувато)платины (II); оннаплатина; тетраплатина, цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина.

50. Комбинация по любому из пп.1-25, где производное платины выбрано из хлор(диэтилендиамино)-платина (II) хлорида; дихлор(этилендиамино)-платины (II); спироплатины; ипроплатины; диамино(2-этилмалонато)платины (II); (1,2-диаминоциклогексан)малонатоплатины (II); (4-карбоксифтало)-(1,2-диаминоциклогексан)платины (II); (1,2-диамино-циклогексан)-(изоцитрато)платины (II); (1,2-диаминоциклогексан)-цис-(пирувато)платины (II); оннаплатина; тетраплатина, карбоплатина или оксалиплатина.

51. Комбинация по п.50, где соединение платины представляет собой карбоплатин или оксалиплатин.

52. Комбинация по п.51, где соединение платины представляет собой карбоплатин.

53. Комбинация по любому из пп.1-25, где производное платины представляет собой цисплатин.

54. Комбинация по любому из пп.1-25, где ингибитор топоизомеразы 2 выбран из производных антрациклина, митоксантрона и производных подофилотоксина.

55. Комбинация по любому из пп.1-25, где ингибитор топоизомеразы 2 выбран из даунорубицина, идарубицина и эпирубицина.

56. Комбинация по любому из пп.1-25, где ингибитор топоизомеразы 2 выбран из этопозида и тенипозида.

57. Комбинация по п.56, где ингибитор топоизомеразы 2 представляет собой этопозид.

58. Комбинация по любому из пп.1-25, где соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-25, представляет собой соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты.

59. Комбинация по п.58, где соль пиперидин-4-иламида 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты находится в кристаллическом состоянии.

60. Комбинация по любому из пп.1-25 в виде фармацевтической упаковки, набора или индивидуальной упаковки для пациента.

61. Комбинация по любому из пп.1-25, предназначенная для использования в противораковой терапии, где комбинация находится в виде фармацевтической упаковки, набора или индивидуальной упаковки для пациента, включающая цитотоксичное соединение или ингибитор передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-56, в дозированной форме, и соединение формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) по любому из пп.1-25, также в дозированной форме.

62. Способ облегчения состояния или уменьшения проявлений заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему комбинации по любому из пп.1-61 в количестве, эффективном для ингибирования аномального роста клеток.

63. Способ лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток или являющегося следствием аномального роста клеток у млекопитающего, включающий введение млекопитающему комбинации по любому из пп.1-61 в количестве, эффективном для ингибирования аномального роста клеток.

64. Способ ингибирования роста опухоли у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного для ингибирования роста опухоли количества комбинации по любому из пп.1-61.

65. Способ ингибирования роста клеток опухоли, включающий контактирование клеток опухоли с эффективным для ингибирования роста клеток опухоли количеством комбинации по любому из пп.1-61.

66. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента млекопитающего, включающий (i) скрининг пациента для определения того, относится ли злокачественное новообразование, которому подвержен или может быть подвержен пациент, к числу таких, которые восприимчивы к лечению с использованием соединения, обладающего активностью в отношении циклинзависимой киназы, и цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала; и (ii) в том случае, когда показано, что заболевание или состояние пациента восприимчиво к указанному лечению, осуществляют введение пациенту комбинации по любому из пп.1-61.

67. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента, включающий введение указанному пациенту комбинации по любому из пп.1-61 в количестве и в соответствии со схемой введения, которые терапевтически эффективны для лечения указанного злокачественного новообразования.

68. Способ профилактики, лечения или устранения симптомов злокачественного новообразования у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту профилактически или терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп.1-61.

69. Способ лечения злокачественного новообразования у теплокровного животного, такого как человек, включающий введение указанному животному цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-57, в эффективном количестве, последовательно или одновременно с соединением формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) в эффективном количестве, как определено в любом из пп.1-25.

70. Способ комбинационной терапии злокачественных новообразований у млекопитающего, включающий введение цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала в терапевтически эффективном количестве, как определено в любом из пп.1 и 34-57, и соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb) в терапевтически эффективном количестве, как определено в любом из пп.1-25.

71. Способ ускорения отклика на воздействие или усиления реакции у пациента, страдающего от злокачественного новообразования, где пациент получает лечение с использованием цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала, включающий введение пациенту в комбинации с цитотоксичным соединением или ингибитором передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-57, соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-28.

72. Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию по любому из пп.1-61 и фармацевтически приемлемый носитель.

73. Применение комбинации по любому из пп.1-61 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики злокачественного новообразования у пациента, в результате скрининга которого обнаружено, что пациент подвержен или находится в группе риска возникновения злокачественного новообразования, которое восприимчиво к лечению с использованием комбинации, как определено в любом из пп.1-61, обладающей активностью в отношении циклинзависимой киназы.

74. Применение комбинации по любому из пп.1-61 для получения лекарственного средства для применения при получении противоопухолевого эффекта у теплокровного животного, такого как человек.

75. Применение соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-25, для получения лекарственного средства, предназначенного для ускорения отклика на воздействие или усиления реакции у пациента, страдающего от злокачественного новообразования, где пациент получает лечение с использованием цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-57.

76. Применение цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-57, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики пациента, проходящего лечение с использованием соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-25.

77. Применение соединения формулы (IV), (Va), (VIa) или (VIb), как определено в любом из пп.1-25, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики пациента, проходящего лечение с использованием цитотоксичного соединения или ингибитора передачи сигнала, как определено в любом из пп.1 и 34-57.