Спирогетероциклические соединения и их применение в качестве терапевтических средств

Изобретение относится к спирогетероциклическому соединению формулы (I)

где p равно 1-4; j и k каждый независимо равен 0, 1, 2 или 3; Q означает -О-; означает конденсированное 5-членное с одним атомом S или 6-членное с одним атомом N гетероарильное кольцо; R¹ означает С_1-8алкил; каждый R² независимо означает Н, С_1-8алкил; каждый R^3a, R^3b, R^3c и R^3d независимо означает Н, С_1-8алкил, или R^3a и R^3b, или R^3b и R^3c, или R^3c и R^3d, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное диоксолильное кольцо, и оставшаяся группа R^3a, R^3b, R^3c или R^3d является такой, как определено выше; или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения могут быть использованы для лечения опосредованных натриевым каналом заболеваний или состояний, таких как боль. Описана фармацевтическая композиция. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к спирогетероциклическим соединениям. В частности, настоящее изобретение относится к спирогетероциклическим соединениям, которые являются блокаторами натриевых каналов и, таким образом, могут использоваться при лечении заболеваний или состояний, опосредованных натриевыми каналами, таких как боль, а также других заболеваний и состояний, связанных с натриевыми каналами.

Уровень техники

Потенциалозависимые натриевые каналы, трансмембранные белки, которые инициируют потенциалы действия в нервных, мышечных и других электрически чувствительных клетках, являются необходимым компонентом нормальной чувствительности, эмоций и двигательной активности (Catterall, W.A., Nature (2001), Vol. 409, pp.988-990). Эти каналы состоят из высокодифференцированной альфа-субъединицы, а именно размером приблизительно 260 кДа, связанной со вспомогательными бета-субъединицами. Каналообразующая альфа-субъединица является достаточной для проявления функции, однако кинетика и потенциалозависимость воротного механизма ионных каналов модифицируется за счет бета-субъединиц (Goldin et al., Neuron (2000), Vol. 28, pp.365-368). Каждая альфа-субъединица содержит четыре гомологичных домена, I-IV, каждый с шестью определенными трансмембранными сегментами. Альфа-субъединица натриевого канала, образующая ион-проводящую пору и содержащая «сенсоры потенциала», регулирующие прохождение ионов натрия, имеет относительную молекулярную массу, равную 260000. Благодаря электрофизиологической регистрации, биохимической очистке и молекулярному клонированию было идентифицировано десять различных альфа-субъединиц и четыре бета-субъединицы натриевых каналов (Yu, F.H., et al., Sci STKE (2004), 253; и Yu, F.H., et al., Neurosci. (2003), 20:7577-85).

Отличительные признаки натриевых каналов включают быструю активацию и инактивацию при деполяризации напряжения на плазматической мембране чувствительных клеток (потенциалозависимое открытие мембранного канала) и эффективную и селективную проводимость ионов натрия через проводящие поры каналы, характерные для структуры белка (Sato, C., et al., Nature (2001), 409:1047-1051). При отрицательном потенциале или гиперполяризации мембраны натриевые каналы закрыты. После деполяризации мембраны натриевые каналы быстро открываются и инактивируются. Каналы проводят ток только в открытом состоянии и, при инактивации, должны вернуться в состояние покоя за счет мембранной гиперполяризации. Различные подтипы натриевых каналов различаются диапазоном потенциала, в пределах которого они активируются и инактивируются, а также кинетикой активации и инактивации.

Белки семейства натриевых каналов были тщательно изучены, и было обнаружено, что они участвуют в ряде жизненно важных функций организма. Исследование в этой области выявили различия в альфа-субъединицах, которые приводят к существенным изменениям функции и активности канала, и что, в конечном счете, может привести к главным патофизиологическим состояниям. Из-за своей функции это семейство белков рассматривается как основная цель терапевтического воздействия. Na_V1.1 и Na_V1.2 высокоэкспрессированы в головном мозге (Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 279(44):46234-41) и являются жизненно важными для его нормальной функции. Мутации в Na_V1.1 и Na_V1.2 человека приводят к тяжелым эпилептическим состояниям и, в некоторых случаях, к снижению умственной деятельности (Rhodes, T.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004),101(30):11147-52; Kamiya, K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 24(11):2690-8; Pereira, S., et al., Neurology (2004), 63(1):191-2). Оба канала рассматривали в качестве проверенной мишени для лечения эпилепсии (смотри опубликованную патентную заявку PCT WO01/38564).

Na_V1.3 широко экспрессирован во всем организме (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Была показана его положительная регуляция в чувствительных нейронах спинного рога крыс после повреждения нервной системы (Hains, B.D., et al., J. Neurosc. (2003), 23(26):8881-92). Многие специалисты в данной области также полагают, что Na_V1.3 является подходящей мишенью для терапии боли (Lai, J., et al., Curr. Opin. Neurobiol. (2003), (3):291-72003; Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (2004), 61(1):55-71; Chung, J.M., et al., Novartis Found Symp. (2004), 261:19-27; discussion 27-31, 47-54).

Экспрессия Na_V1.4 по существу ограничена мышечной тканью (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Было показано, что мутации в этом гене приводят к глубоким нарушениям мышечной функции, включая паралич (Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9):769-70). Таким образом, этот канал может рассматриваться как мишень для лечения патологического мышечного сокращения, спазма или паралича.

Натриевый канал сердца, Na_V1.5, экспрессирован главным образом в желудочках сердца и предсердии (Raymond, C.K., et al., op. cit.) и может быть обнаружен в сино-атриальном узле, антрио-вентрикулярном узле и, вероятно, в клетках Пуркинье. Быстрое повышение потенциала действия в сердце и быстрое прохождение импульса через сердечную ткань связано с открытием Na_V1.5. По существу Na_V1.5 является центром возникновения сердечной аритмии. Мутации в Na_V1.5 у человека приводят к множественным аритмическим синдромам, включая, например, синдром удлиненного интервала QT3 (LQT3), синдром Бругада (BS), наследственную патологию проводящей системы сердца, синдром внезапной смерти во сне (SUNDS) и синдром внезапной смерти младенцев (SIDS) (Liu, H. et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3):173-9). Терапия блокаторами натриевого канала имеет широкое применение при лечении сердечных аритмий. Первый противоаритмический лекарственный препарат, хинидин, созданный в 1914, классифицируется как блокатор натриевого канала.

Na_V1.6 кодирует потенциалозависимый натриевый канал, широко представленный во всей центральной и периферической нервной системе, образующий скопления в узлах Ранвье нейронных аксонов (Caldwell, J.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000), 97(10):5616-20). Хотя в организме человека не было выявлено никаких мутаций, полагают, что Na_V1.6 играет роль в проявлении симптомов, связанных с рассеянным склерозом, и его можно рассматривать как мишень при лечении этого заболевания (Craner, M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004), 101(21):8168-73).

Na_V1.7 был впервые клонирован из клеточной линии феохромоцитомы PC12 (Toledo-Aral, J. J., et al., Proc. Natl.Acad. Sci. USA (1997), 94:1527-1532). Он находится в большом количестве в конусах роста нейронов малого диаметра, что предполагает его роль в передаче ноцицептивной информации. Это предположение вызывает сомнения у специалистов в данной области, так как Na_V1.7 также экспрессирован в нейроэндокринных клетках, связанных с вегетативной нервной системой (Klugbauer, N., et al., EMBO J. (1995), 14(6):1084-90) и по существу вовлечен в процессы вегетативной нервной системы. Предполагаемая роль в функциях вегетативной нервной системы была показана на мутантах ноль-Na_V1.7; делеция Na_V1.7 во всех чувствительных и симпатических нейронах приводила к летальному перинатальному фенотипу (Nassar, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004), 101(34):12706-11). В отличие от этого, при прекращении экспрессии Na_V1.7 в субпопуляции чувствительных нейронов, являющихся преимущественно ноцицептивными, была показана роль в механизмах боли (Nassar, et al., op. cit.). Дополнительным доказательством того, что блокаторы Na_V1.7 активны в субпопуляции нейронов, являются данные, что два наследственных болевых синдрома человека, семейная эритермалгия и наследственный ректальный болевой синдром, были показаны на карте Na_V1.7 (Yang, Y., et al., J. Med. Genet. (2004), 41(3):171-4).

Экспрессия Na_V1.8 по существу ограничивается DRG (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Мутации Na_V1.8 у человека не обнаружены. Тем не менее, мыши с мутацией ноль-Na_V1.8 были жизнеспособны, фертильны и имели нормальный внешний вид. Выраженная аналгезия к чрезмерному механическому стимулированию, небольшое нарушение терморецепции и замедленное развитие воспалительной гипералгезии дали исследователям основания полагать, что Na_V1.8 играет главную роль в передаче болевого сигнала (Akopian, A. N., et al., Nat. Neurosci. (1999), 2(6):541-8). Блокирование этого канала широко используется в качестве перспективного способа лечения боли (Lai, J, et al., op. cit.; Wood, J.N., et al., op. cit.; Chung, J.M., et al., op. cit.). В опубликованной патентной заявке PCT WO03/037274A2 описаны пиразол-амиды и сульфонамиды для лечения заболеваний центральной или периферической нервной системы, в частности боли и хронической боли, за счет блокирования натриевых каналов, связанных с возникновением или рецидивом указанных состояний. В опубликованной патентной заявке PCT WO03/037890A2 описаны пиперидины для лечения заболеваний центральной или периферической нервной системы, в частности боли и хронической боли, за счет блокирования натриевых каналов, связанных с возникновением или рецидивом указанных состояний. Соединения, композиции и способы, раскрытые в указанных изобретениях, представляют собой конкретные варианты применения для лечения нейропатической боли или боли при воспалении за счет ингибирования ионного потока через канал, который включает субъединицу PN3 (Na_V1.8).

Нечувствительный к тетродотоксину периферический натриевый канал Na_V1.9 описан Dib-Hajj, S.D., et al. (смотри Dib-Hajj, S.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(15):8963-8). Было показано, что Na_V1.9 лежит в основе нейротрофической деполяризации, вызываемой BDNF, и раздражения и является единственным членом суперсемейства потенциалозависимого натриевого канала, который, как было показано, является лиганд-опосредуемым (Blum, R., Kafitz, K.W., Konnerth, A., Nature (2002), 419 (6908):687-93). Ограниченный характер экспрессии этого канала сделал его вероятной мишенью при лечении боли (Lai, J, et al., op. cit.; Wood, J.N., et al., op. cit.; Chung, J.M. et al., op. cit.).

NaX представляет собой псевдонатриевый канал, который, как было показано, не является потенциалозависимым. Кроме экспрессии в легком, сердце, заднем корешке ганглия и клеток Шванна периферической нервной системы, NaX обнаружен в нейронах и эпендимных клетках определенных областей ЦНС, в частности, в околовентрикулярных областях, которые участвуют в гомеостазе жидкости в организме (Watanabe, E., et al., J. Neurosci. (2000), 20(20):7743-51). NaX-нуль мышь демонстрирует патологическое потребление гипертонического солевого раствора при состояниях, связанных с нехваткой воды и соли. Эти данные позволяют предположить, что NaX играет важную роль в центральной чувствительности уровней натрия в жидкости организма и регулировании потребления соли. Характер его экспрессии и функции указывает на то, что его можно использовать в качестве мишени при лечения кистозного фиброза и других заболеваний, связанных с регулированием соли.

Исследования с тетрадотоксином (ТТХ), блокирующим натриевый канал, применяемым для снижения нейронной активности в некоторых областях мозга, указали на его возможное применение при лечении наркомании. Стимулирующее воздействие наркотического препарата вызывает наркотическую зависимость и рецидив у наркоманов и определенное поведение у крыс, характеризующееся как добывание наркотика. Функциональная целостность базолатерального миндалевидного тела (BLA) необходима для восстановления поведения, направленного на добычу кокаина, которое вызывает стимулирующее воздействие кокаина, но не сам кокаин. BLA играет сходную роль в восстановлении поведения, направленного на добычу героина: TTX-induced inactivation of the BLA on conditioned and heroin-primed reinstatement of extinguished heroin-seeking behavior in a rat model (Fuchs, R.A. and See, R.E., Psychopharmacology (2002) 160(4):425-33).

Это близкородственное семейство белков долгое время рассматривали в качестве мишени для терапевтического воздействия. Натриевые каналы являются мишенями множества разнообразных фармакологических средств. Эти средства включают нейротоксины, противоаритмические средства, противосудорожные средства и местные анестетики (Clare, J.J., et al., Drug Discovery Today (2000), 5:506-520). Все существующие на настоящий момент фармакологические средства, которые воздействуют на натриевые каналы, используют рецепторные участки альфа-субъединиц. Было идентифицировано по крайней мере шесть разных рецепторных участков для нейротоксинов и один рецепторный участок для местных анестетиков и аналогичных лекарственных препаратов (Cestule, S. et al., Biochimie (2000), Vol. 82, pp. 883-892).

Низкомолекулярные блокаторы натриевых каналов или местные анестетики и аналогичные противоэпилептические и противоаритмические лекарственные препараты связываются с перекрывающими рецепторными сайтами, расположенными во внутренней полости натриевого канала (Catterall, W.A., Neuron (2000), 26:13-25). Вместе с сегментом IVS6, играющим основную роль, в состав этого комплексного рецепторного сайта для лекарственных препаратов входят аминокислотные остатки в сегментах S6 по крайней мере трех из четырех доменов. Эти области являются высококонсервативными, и по существу большинство известных на сегодняшний день блокаторов натриевого канала взаимодействуют с аналогичной эффективностью со всеми подтипами канала. Несмотря на это стало возможным получение блокаторов натриевого канала с терапевтической селективностью и удовлетворительным терапевтическим диапазоном для лечения эпилепсии (например, ламотригин, фенитоин и карбамазепин) и некоторых видов аритмии сердца (например, лигнокаин, токаинид и мексилитин). Однако эффективность и терапевтический индекс этих блокаторов не является оптимальным и ограничивает применение этих соединений в различных областях терапии, где блокатор натриевого канала может иметь превосходный эффект.

Терапия острой и хронической боли

Лекарственная терапия является основным способом терапии острой и хронической боли в группах всех возрастов, включая новорожденных, грудных детей и детей младшего возраста. Лекарственные препараты для лечения боли классифицированы American Pain Society на три основные группы: 1) неопиоидные анальгетики, ацетоминофен и нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (NSAID), включая салицилат (например, аспирин), 2) опиоидные анальгетики и 3) коанальгетики.

Неопиоидные анальгетики, такие как ацетоминофен и NSAID, применяют при лечении острой и хронической боли, обусловленной различными причинами, включая хирургические операции, травмы, артрит и рак. NSAID показаны при лечении боли, связанной с воспалением, так как ацетоминофен не имеет противовоспалительной активности. Опиоиды также не имеют противовоспалительной активности. Все NSAID ингибируют фермент циклооксигеназу (COX), таким образом, ингибируя синтез простагландина, и снижают воспалительную болевую реакцию. Существует по крайней мере две изоформы COX: COX-1 и COX-2. Обычные неселективные ингибиторы COX включают ибупрофен и напроксен. Как полагают, ингибирование COX-1, обнаруженной в тромбоцитах, желудочно-кишечном тракте, почках и в большинстве других тканей человека, вызывает побочные эффекты, такие как желудочно-кишечное кровотечение. Создание селективных в отношении COX-2 NSAID, таких как целекоксиб, валдекоксиб и рофекоксиб, имеет преимущества по сравнению с неселективными NSAID, так как они дают меньше побочных эффектов на кишечник и почки. Тем не менее, существующие на настоящий момент данные показывают, что постоянное применение некоторых селективных ингибиторов COX-2 может привести к повышенному риску возникновения инсульта.

Применение опиоидных анальгетиков, рекомендованных American Pain Society, начинают на основании анамнеза боли и медосмотра, который включает неоднократную оценку боли. Из-за большого количества побочных эффектов, связанных с применением опиоидов, терапия должна включать диагностику, комплексный междисциплинарный подход к лечению и надлежащее постоянное наблюдение пациента. Кроме того, опиоидные препараты рекомендуют назначать вместе с неопиоидными препаратам для контроля острой боли и боли, связанной с раком, в отсутствии эффекта применения одних неопиоидных препаратов. Опиоидные анальгетики действуют как агонисты конкретных рецепторов, мю и каппа типа, в центральной и периферической нервной системе. В зависимости от опиоида и его композиции или способа введения опиодный препарат может иметь короткий или продолжительный период действия. Все опиоидные анальгетики могут вызывать дыхательную недостаточность, печеночную недостаточность, привыкание и зависимость, и как таковые не являются идеальными для контроля длительной или хронической боли.

Ряд других классов лекарственных препаратов может усиливать действие опиоидов или NSAID, обладая, в некоторых случаях, независимой анальгетической активностью или нейтрализуя побочные эффекты анальгетиков. Независимо от того, какой из этих активностей обладает лекарственный препарат, все они называются «коанальгетиками». Трициклические антидепрессанты, противоэпилептические лекарственные препараты, местные анестетики, глюкокортикоиды, релаксанты скелетных мышц, спазмолитические средства, антигистаминные средства, бензодиазепины, кофеин, местнодействующие средства (например, капсайцин), декстроамфетамин и фенотизины, все эти препараты используются в терапевтической практике, в качестве вспомогательной терапии или самостоятельно, при лечении боли. В частности, применение противоэпилептических лекарственных препаратов в некоторой степени успешно при лечении болевых состояний. Например, габапентин, который имеет неподтвержденную терапевтическую мишень, показан при нейропатической боли. В других клинических испытаниях были сделаны попытки подтвердить, что центральная нейропатическая боль может реагировать на блокаторы каналов, такие как блокаторы кальциевого, натриевого и/или NMDA (N-метил-D-аспартат) канала. В настоящее время разрабатываются низкоаффинные средства, блокирующие канал NMDA, для лечения нейропатической боли. В литературе описаны данные важных доклинических электрофизиологических исследований в поддержку применения антагонистов NMDA для лечения нейропатической боли. Такие средства также могут найти применение для контролирования боли после возникновения толерантности к опиоидам, в частности, у пациентов, больных раком.

Системные анальгетики, такие как NSAID и опиоиды, отличаются от других терапевтических средств, которые используются только в качестве местных анальгетиков/анестезирующих средств. Хорошо известные местные анальгетики, такие как лидокаин и ксилокаин, являются неселективными блокаторами ионных каналов, которые при систематическом применение могут привести к летальному исходу. Подробное описание неселективных блокаторов натриевого канала можно найти в Madge, D. et al., J. Med. Chem (2001), 44(2):115-37.

Известно, что некоторые модуляторы натриевых каналов применяются в качестве противосудорожных средств или антидепрессантов, например карбамазепин, амитриптилин, ламотригин и рилузон, которые направлены на чувствительные к тетрадотоксину (TTX-S) натриевые каналы головного мозга. Такие средства TTX-S имеют побочные эффекты, включая вертиго, атаксию и сонливость, ограничивающие дозу, в первую очередь благодаря действию на TTX-S каналы в головном мозге.

Роль натриевых каналов в механизме боли

Натриевые каналы играют различные роли в поддержании нормальных и патологических состояний, включая общепризнанную роль, которую потенциалозависимые натриевые каналы играют в формировании патологической нейронной активности и нейропатической или патологической боли (Chung, J.M. et al.). Поражение периферических нервов в результате травмы или заболевания может привести к изменениям активности натриевого канала и развитию патологической афферентной активности, включая эктопические разряды афферентных аксонов и спонтанной активности сенсибилизированных интактных ноцирецепторов. Эти изменения могут вызвать продолжительную патологическую гиперчувствительность к обычно безвредному стимулирующему воздействию или аллодинии. Примеры нейропатической боли включают, но ими не ограничиваются, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, диабетическую нейропатию, хроническую боль в пояснице, фантомную боль и боль, обусловленную раком и химиотерапией, хроническую боль в области таза, комплексный зональный болевой синдром и связанные с ним невралгии.

Был достигнут некоторый успех в лечении симптомов нейропатической боли благодаря применению лекарственных средств, таких как габапентин и, позднее, прегабалин, в качестве средств первой помощи. Однако фармакотерапия нейропатической боли, как правило, имеет ограниченный эффект из-за слабой реакции на обычно применяемые ослабляющие боль лекарственные препараты, такие как NSAID и опиоиды. Поэтому до сих пор существует большая потребность в разработке новых способов лечения.

В клинической практике существует лишь небольшое число эффективных блокаторов натриевого канала с минимальным количеством побочных эффектов. Также существует неудовлетворенная потребность в эффективном, не имеющем побочных эффектов, лечении нейропатической боли и других патологических состояний, обусловленных натриевыми каналами. Настоящее изобретение относится к соединениям, способам применения и композициям, которые содержат эти соединения, которые удовлетворяют эти важные потребности.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к спирогетероциклическим соединениям, которые применяются для лечения и/или профилактики заболеваний, опосредованных натриевыми каналами, или состояний, таких как боль. Также соединения по настоящему изобретению применяются для лечения других заболеваний, опосредованных натриевыми каналами или состояний, включая, но ими не ограничиваясь, заболевания центральной нервной системы, такие как эпилепсия, тревожные расстройства, депрессия и биполярное расстройство; сердечно-сосудистые заболевания, такие как аритмия, фибрилляция предсердий и фибрилляция желудочков; нейромышечные заболевания, такие как синдром усталых ног и мышечный паралич или тетанус; нейропротективное действие против инсульта, при травмах мозга и рассеянном склерозе; и каналопатии, такие как эритромиалгия и наследственный ректальный болевой синдром.

Таким образом, одним из аспектов изобретения являются соединения формулы (I)

где

p равно 1-4;

каждый j и k независимо равен 0, 1, 2 или 3;

Q представляет собой -C(R^1a)H-, -C(O)-, -O-, -S-, -N(R⁵)-, -CF₂-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁵)- или -N(R⁵)C(O)-;

R^1a представляет собой водород или -OR⁵;

представляет собой конденсированное гетероарильное кольцо или конденсированное гетероциклическое кольцо;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, -R⁸-OR⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵;

или R¹ представляет собой аралкил, замещенный -C(O)N(R⁶)R⁷, где

R⁶ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил; и

R⁷ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, -R⁹-CN, -R⁹-OR⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил;

или R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;

и где каждый арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарил групп R⁶ и R⁷ могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой аралкил, необязательно замещенный -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, галогеном, галогеналкилом, алкилом, нитро, циано, арилом (необязательно замещенным циано), аралкилом (необязательно замещенным одной или несколькими алкильными группами), гетероциклилом или гетероарилом;

или R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹⁰)R¹¹, -R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹ или -R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹, где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-OC(O)R⁵, -R⁹-C(O)OR⁵, -R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁹-C(O)R⁵, -R⁹-OR⁵ или -R⁹-CN;

R¹² представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или -C(O)R⁵;

и где каждый арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил групп R¹⁰ и R¹¹ может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой гетероциклилалкил или гетероарилалкил, где гетероциклилалкильная или гетероарилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, арила и аралкила;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(=N-CN)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

и где каждый циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил для каждого R² может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-C(O)R⁴; -R⁸-C(O)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)S(O)_nR⁴, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или две соседние R² группы, вместе с атомами конденсированного гетероарильного кольца или конденсированного гетероциклильного кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, а остальные группы R², если присутствуют, такие, как определено выше;

каждый R^3a, R^3b, R^3c и R^3d независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3a и R^3b, или R^3b и R^3c, или R^3c и R^3d, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, а остальные группы R^3a, R^3b, R^3c или R^3d такие, как определено выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

или, если каждый R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую цепь, прямую или разветвленную алкениленовую цепь или прямую или разветвленную алкиниленовую цепь; и

каждый R⁹ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь, прямую или разветвленную алкениленовую цепь или прямую или разветвленную алкиниленовую цепь;

в виде стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смесей;

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

В другом аспекте изобретение относится к способам лечения боли у млекопитающих, предпочтительно, человека, которые включают введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества описанного выше соединения по изобретению.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести заболевания, состояния или расстройства, где активация или гиперактивация одного или нескольких Na_V1.1, Na_V1.2, Na_V1.3, Na_v1.4, Na_V1.5, Na_V1.6, Na_V1.7, Na_V1.8 или Na_V1.9 вовлечена в болезненное состояние.

В другом аспекте изобретение относится к способам лечения ряда заболеваний, опосредованных натриевыми каналами, или состояний, например боли, связанной с ВИЧ, нейропатии возникающей при лечении ВИЧ, невралгии тройничного нерва, постгерпетической невралгии, эудинии, теплочувствительности, тосаркоидоза, синдрома раздраженной кишки, болезни Крона, боли, связанной с рассеянным склерозом (MS), бокового амиотрофического склероза (ALS), диабетической нейропатии, периферической нейропатии, артрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, атеросклероза, пароксизмальной дистонии, синдрома миастении, миотонии, злокачественной гипертермии, кистозного фиброза, псевдоальдостеронизма, острого некроза скелетных мышц, гипотиреоза, биполярной депрессии, тревожного состояния, шизофрении, заболеваний, связанных с токсическим воздействием на натриевые каналы, наследственной эритермалгии, первичной эритермалгии, наследственной ректальной боли, рака, эпилепсии, частичных и генерализованных тонических судорог, синдрома усталых ног, аритмии, фибромиалгии, к нейропротективному воздействию при ишемических состояниях, вызванных инсультом или травмой мозга, тахиаритмии, фибриляции предсердий и фибриляции желудочков.

В другом аспекте изобретение относится к способам лечения ряда заболеваний или состояний, опосредованных натриевым каналом, путем ингибирования ионного потока, проходящего через потенциалозависимый натриевый канал у млекопитающего, предпочтительно, человека, где способы включают введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества описанного выше соединения по изобретению.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим описанные выше соединения по изобретению и фармацевтически приемлемые наполнители. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению в фармацевтически приемлемом носителе и в количестве, эффективном для лечения заболеваний или состояний, связанных с болью, путем введения животному, предпочтительно, млекопитающему, наиболее предпочтительно, человеку.

В другом аспекте изобретение относится к терапии фармацевтическими средствами в сочетании с одним или несколькими другими соединениями по изобретению, или одной или несколькими другими общепринятыми терапиями, или в виде их комбинации для повышения эффективности существующей или будущей лекарственной терапии, или для уменьшения неблагоприятных последствий, связанных с общепринятой терапией. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, соединения в которой по настоящему изобретению комбинированы с общепринятыми или возможными терапевтическими средствами для случаев, перечисленных в изобретении.

Подробное описание изобретения

Определения

Перед некоторыми указанными в данном документе химическими группами указаны сокращения, указывающие на суммарное количество атомов углерода, имеющихся в указанной химической группе. Например, C₇-C₁₂алкил обозначает алкильную группу, определенную ниже, содержащую в сумме от 7 до 12 атомов углерода, а C₄-C₁₂циклоалкилалкил обозначает циклоалкилалкильную группу, определенную ниже, содержащую в сумме от 4 до 12 атомов углерода. Общее количество атомов углерода в сокращении не включает атомы углерода возможных заместителей описанных групп. Например, следующие термины имеют следующие обозначения:

Термин «C₁-C₁₀алкил» относится к алкильному радикалу, как определено ниже, содержащему от одного до десяти атомов углерода. C₁-C₁₀алкильный радикал может быть необязательно замещен, как определено ниже для алкильной группы.

Термин «C₂-C₁₂алкинил» относится к алкинильному радикалу, как определено ниже, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода. C₂-C₁₂алкинильный радикал может быть необязательно замещен, как определено ниже для алкенильной группы.

Термин «C₁-C₁₂алкокси» относится к алкокси радикалу, как определено ниже, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода. Алкильная часть C₁-C₁₂алкокси радикала может быть необязательно замещена, как определено ниже для алкильной группы.

Термин «C₂-C₁₂алкоксиалкил» относится к алкоксиалкильному радикалу, как определено ниже, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода. Каждая алкильная часть C₂-C₁₂алкоксиалкильного радикала может быть необязательно замещена, как определено ниже для алкильной группы.

Термин «C₇-C₁₂аралкил» относится к аралкильной группе, как определено ниже, содержащей от семи до двенадцати атомов углерода. Арильная часть C₇-C₁₂аралкильного радикала может быть необязательно замещена, как определено ниже для арильной группы. Алкильная часть C₇-C₁₂аралкильного радикала может быть необязательно замещена, как определено ниже для алкильной группы.

Термин «C₇-C₁₂аралкенил» относится к аралкенильной группе, как определено ниже, содержащей от семи до двенадцати атомов углерода. Арильная часть C₇-C₁₂аралкенильного радикала может быть необязательно замещена, как определено ниже для арильной группы. Алкенильная часть C₇-C₁₂аралкенильного радикала может быть необязательно замещена, как определено ниже для алкенильной группы.

Термин «C₃-C₁₂циклоалкил» относится к циклоалкильному радикалу, как определено ниже, имеющему от трех до двенадцати атомов углерода. C₃-C₁₂циклоалкильный радикал может быть необязательно замещен, как определено ниже для циклоалкильной группы.

Термин «C₄-C₁₂циклоалкилалкил» относится к циклоалкилалкильному радикалу, как определено ниже, содержащему от четырех до двенадцати атомов углерода. C₄-C₁₂циклоалкилалкильный радикал может быть необязательно замещен, как определено ниже для циклоалкилалкильной группы.

Кроме того, термины, использующиеся в описании и в приложенной формуле изобретения, имеют следующие значения, если не указано иного:

Термин «амино» относится к радикалу -NH₂.

Термин «циано» относится к радикалу -CN.

Термин «гидроксил» относится к радикалу -OH.

Термин «имино» относится к заместителю =NH.

Термин «нитро» относится к радикалу -NO₂.

Термин «оксо» относится к заместителю =O.

Термин «тиоксо» относится к заместителю =S.

Термин «трифторметил» относится к радикалу -CF₃.

Термин «алкил» относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенность, имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, предпочтительно, от одного до восьми атомов углерода или от одного до шести атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы посредством одинарной связи, например метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изо-пропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил и тому подобное. Если в описании не указано иного, алкильная группа может быть необязательно замещена одной из следующих групп: алкил, алкенил, галоген, галогеналкенил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсиланил, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2), и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2) где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил (необязательно замещенный одной или несколькими группами галогена), аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иного.

Термин «алкенил» относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по крайней мере одну двойную связь, содержащей от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно, от одного до восьми атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы посредством одинарной связи, например этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и тому подобное. Если в описании не указано иного, алкенильная группа может быть необязательно замещена одной из следующих групп: алкил, алкенил, галоген, галогеналкенил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсиланил, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил (необязательно замещенный одной или несколькими группами галогена), аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и где каждый из вышеуказанных заместителей незамещен, если не указано иного.

Термин «алкилен» или «алкиленовая цепь» относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остаток молекулы с радикальной группой, состоящей только из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенность и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и тому подобное. Алкиленовая цепь присоединена к остатку молекулы посредством одинарной связи и к радикальной группе посредством одинарной связи. Точками присоединения алкиленовой цепи к остатку молекулы и к радикальной группе может быть один атом углерода или любые два атома углерода в цепи. Если в описании не указано иного, алкиленовая цепь может быть необязательно замещена одной из следующей групп: алкил, алкенил, галоген, галогеналкенил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсиланил, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил (необязательно замещенный одной или несколькими группами галогена), аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иного.

Термин «алкенилен» или «алкениленовая цепь» относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остаток молекулы с радикальной группой, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по крайней мере одну двойную связь и содержащей от двух до двенадцати атомов углерода, например этенилен, пропенилен, н-бутенилен и тому подобное. Алкениленовая цепь присоединена к остатку молекулы посредством одинарной связи и к радикальной группе посредством двойной связи или одинарной связи. Точками присоединения алкениленовой цепи к остатку молекулы и к радикальной группе могут быть один атом углерода или любые два атома углерода в цепи. Если в описании не указано иного, алкениленовая цепь может быть необязательно замещена одной из следующих групп: алкил, алкенил, галоген, галогеналкенил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсиланил, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил (необязательно замещенный одной или несколькими группами галогена), аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным, если не указано иного.

Термин «алкинилен» или «алкиниленовая цепь» относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остаток молекулы с группой радикала, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по крайней мере одну тройную связь и имеющую от двух до двенадцати атомов углерода, например пропинилен, н-бутинилен и тому подобное. Алкиниленовая цепь присоединена к остатку молекул посредством одинарной связи и к радикальной группе посредством двойной связи или одинарной связи. Точками присоединения алкиниленовой цепи к остатку молекулы и к радикальной группе могут быть один атом углерода или любые два атома углерода в цепи. Если в описании не указано иного, алкиниленовая цепь может быть необязательно замещена одной из следующих групп: алкил, алкенил, галоген, галогеналкенил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсиланил, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил (необязательно замещенный одной или несколькими группами галогена), аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и где каждый из вышеуказанных заместителей замещен, если не указано иного.

Термин «алкинил» относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по крайней мере одну тройную связь, содержащей от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до восьми атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы посредством одинарной связи, например этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и тому подобное. Если в описании не указано иного, алкинильная группа может быть необязательно замещена одной из следующих групп: алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, циано, нитро, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и где каждый из вышеуказанных заместителей является незамещенным.

Термин «C₂-C₁₂алкинил» относится к радикалу алкинил, как указано выше, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода. Радикал C₂-C₁₂алкинил может быть необязательно замещен, как определено выше для алкенильной группы.

Термин «алкокси» относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой радикал алкил, как определено выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Алкильная часть алкокси радикала может быть необязательно замещена, как определено выше для радикала алкила.

Термин «C₁-C₁₂алкокси» относится к алкокси радикалу, как определено выше, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода. Алкильная часть C₁-C₁₂алкокси радикала может быть необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы.

Термин «алкоксиалкил» относится к радикалу формулы -R_a-O-R_a, где каждый R_a независимо представляет собой алкильный радикал, как определено выше. Атом кислорода может быть связан с любым атомом углерода в любом алкильном радикале. Каждая алкильная часть алкоксиалкильного радикала может быть необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы.

Термин «C₂-C₁₂алкоксиалкил» относится к алкоксиалкильному радикалу, как определено выше, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода. Каждая алкильная часть C₂-C₁₂алкоксиалкильного радикала может быть необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы.

Термин «арил» относится к ароматической моноциклической или мультициклической углеводородной кольцевой системе, состоящей только из водорода и углерода и содержащей от 6 до 19 атомов углерода, где кольцевая система может быть частично насыщенной. Арильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, такие как флуоренил, фенил и нафтил. Если в описании не указано иного, термин «арил» или приставка «ар-» (например, в «аралкил») относится к арильным радикалам, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, циано, нитро, арил, гетероарил, гетероарилалкил, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1 - 2), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R¹⁵ независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и где каждый из вышеуказанных заместителей незамещен.

Термин «аралкил» относится к радикалу формулы -R_aR_b, где R_a представляет собой алкильный радикал, как определено выше, и R_b представляет собой один или несколько арильных радикалов, как определено выше, например бензил, дифенилметил и тому подобное. Радикал(ы) арил может(гут) быть необязательно замещен(ы), как описано выше.

Термин «C₇-C₁₂аралкил» относится к аралкильной группе, как определено выше, содержащей от семи до двенадцати атомов углерода. Арильная часть радикала C₇-C₁₂аралкил может быть необязательно замещена, как описано выше для арильной группы. Алкильная часть радикала C₇-C₁₂аралкила может быть необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы.

Термин «арилокси» относится к радикалу формулы -OR_b, где R_b представляет собой арильную группу, как определено выше. Арильная часть радикала арилокси может быть необязательно замещена, как определено выше.

Термин «аралкенил» относится к радикалу формулы -R_cR_b, где R_c представляет собой радикал алкенил, как определено выше, и R_b представляет собой один или несколько радикалов арила, как определено выше, которые могут быть необязательно замещены, как описано выше. Арильная часть радикала аралкенила может быть необязательно замещена, как описано выше для арильной группы. Алкенильная часть радикала аралкенила может быть необязательно замещена, как определено выше для алкенильной группы.

Термин «C₇-C₁₂аралкенил» относится к аралкенильной группе, как определено выше, содержащей от семи до двенадцати атомов углерода. Арильная часть радикала C₇-C₁₂аралкенила может быть необязательно замещена, как описано выше для арильной группы. Алкенильная часть радикала C₇-C₁₂аралкенила может быть необязательно замещена, как определено выше для алкенильной группы.

«Аралкилокси» относится к радикалу формулы -OR_b, где R_b представляет собой аралкильную группу, как определено выше. Аралкильная часть радикала аралкилокси может быть необязательно замещена, как определено выше.

Термин «циклоалкил» относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, который может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы, содержащему от трех до пятнандцати атомов углерода, предпочтительно содержащему от трех до десяти атомов углерода, и который является насыщенным или ненасыщенным и присоединенным к остатку молекулы посредством одинарной связи. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил, 7,7-диметилбицикло[2,2,1]гептанил и тому подобное. Если в описании не указано иного, термин «циклоалкил» обозначает циклоалкильные радикалы, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, нитро, оксо, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R¹⁵ независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и где каждый из вышеуказанных заместителей незамещен.

Термин «C₃-C₁₂циклоалкил» относится к циклоалкильному радикалу, как определено выше, содержащему от трех до двенадцати атомов углерода. Радикал C₃-C₁₂циклоалкил может быть необязательно замещен, как определено выше для циклоалкильной группы.

Термин «циклоалкилалкил» относится к радикалу формулы -R_aR_d, где R_a представляет собой радикал алкил, как определено выше, и R_d представляет собой радикал циклоалкил, как определено выше. Радикал алкил и радикал циклоалкил могут быть необязательно замещены, как определено выше.

Термин «C₄-C₁₂циклоалкилалкил» относится к радикалу циклоалкилалкил, как определено выше, содержащему от четырех до двенадцати атомов углерода. Радикал C₄-C₁₂циклоалкилалкил может быть необязательно замещен, как определено выше для циклоалкилалкильной группы.

Термин «галоген» относится к брому, хлору, фтору или йоду.

Термин «галогеналкил» относится к радикалу алкил, как определено выше, который замещен одним или несколькими радикалами галогена, как определено выше, например трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1-бромметил-2-бромэтил и тому подобное. Алкильная часть галогеналкильного радикала может быть необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы.

Термин «конденсированный» относится к любой кольцевой структуре, описанной в описании, которая конденсирована с имеющейся кольцевой структурой в соединениях по изобретению. Если конденсированное кольцо представляет собой гетероциклильное кольцо или гетероарильное кольцо, то любой атом углерода в имеющейся кольцевой структуре, которая становится частью конденсированного гетероциклильного кольца или конденсированного гетероарильного кольца, может быть заменен на атом азота.

Термин «гетероциклил» или «гетероциклильное кольцо» относится к стабильному 3-18-членному неароматическому кольцевому радикалу, состоящему из двух-семнадцати атомов углерода и одного-десяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Если в описании не указано иного, гетероциклильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизированным; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но ими не ограничиваются, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Если в описании не указано иного, термин «гетероциклил» обозначает гетероциклильные радикалы, как определено выше, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, оксо, тиоксо, нитро, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R¹⁵ независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и где каждый из вышеуказанных заместителей незамещен.

Термин «гетероциклилалкил» относится к радикалу формулы -R_aR_e, где R_a представляет собой алкильный радикал, как определено выше, и R_e представляет собой гетероциклильный или гетероциклильный кольцевой радикал, как определено выше, и, если гетероциклил представляет собой содержащий азот гетероциклил, то гетероциклил может быть присоединен к алкильному радикалу по атому азота. Алкильная часть гетероциклилалкильного радикала может быть необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы. Гетероциклильная часть гетероциклилалкильного радикала может быть необязательно замещена, как определено выше для гетероциклильной группы.

Термин «гетероарил» или «гетероарильное кольцо» относится к 5-18-членному ароматическому кольцевому радикалу, который состоит из трех-семнадцати атомов углерода и из одного-десяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. В контексте настоящего изобретения гетероарильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окисленными; атом азота может быть необязательно кватернизированным. Примеры включают, но ими не ограничиваются, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]-пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, тиазинил и тиофенил (то есть тиенил). Если в описании не указано иного, термин «гетероарил» обозначает гетероарильные радикалы, как определено выше, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, оксо, тиоксо, нитро, оксо, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R¹⁵ независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и где каждый из вышеуказанных заместителей незамещен.

Термин «гетероарилалкил» относится к радикалу формулы -R_aR_f, где R_a представляет собой алкильный радикал, как определено выше, и R_f представляет собой гетероарильный или гетероарильный кольцевой радикал, как определено выше. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала может быть необязательно замещена, как определено выше для гетероарильной группы. Алкильная часть гетероарилалкильного радикала может быть необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы.

Термин «гетероарилалкенил» относится к радикалу формулы -R_bR_f, где R_b представляет собой радикал алкенил, как определено выше, и R_f представляет собой гетероарильный или гетероарильный кольцевой радикал, как определено выше. Гетероарильная часть радикала гетероарилалкенила может быть необязательно замещена, как определено выше для гетероарильной группы. Алкенильная часть радикала гетероарилалкенила может быть необязательно замещена, как определено выше для алкенильной группы.

Термин «тригалогеналкил» относится к радикалу алкилу, как определено выше, который замещен тремя галоген радикалами, как определено выше, например трифторметил. Алкильная часть радикала тригалогеналкила может быть необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы.

Термин «тригалогеналкокси» относится к радикалу формулы -OR_g, где R_g представляет собой тригалогеналкильную группу, как определено выше. Тригалогеналкильная часть тригалогеналкокси группы может быть необязательно замещена, как определено выше для тригалогеналкильной группы.

Термин «аналгезия» относится к отсутствию боли в ответ на раздражитель, который в нормальных условиях вызывает боль.

Термин «аллодиния» относится к состоянию, при котором обычно безвредное ощущение, такое как давление или легкое прикосновение, воспринимается как крайне болезненное.

Термин «пролекарства» относится к соединению, которое в физиологических условиях или путем сольволиза может быть преобразовано в биологически активное соединение по изобретению. Таким образом, термин «пролекарство» относится к метаболическому предшественнику соединения по изобретению, который является фармацевтически приемлемым. При введении больному пролекарство может быть неактивным, однако оно преобразуется in vivo в активное соединение по изобретению. Обычно пролекарства быстро преобразуются in vivo в исходное соединение по изобретению, например, путем гидролиза в крови. Пролекарственное соединение обычно имеет преимущество с точки зрения растворимости, совместимости тканей или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (смотри Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)).

Пролекарства описаны в статье Higuchi, T., et al., «Pro-drugs as Novel Delivery Systems,» A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, приведенных в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме.

Термин «пролекарство» также обозначает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение по изобретению in vivo при введении такого пролекарства млекопитающему. Пролекарственные соединения по изобретению могут быть получены путем преобразования функциональных групп, присутствующих в соединении по изобретению, таким образом, что преобразованные функциональные группы отщепляются либо обычным способом, либо in vivo, в исходное соединение по изобретению. Пролекарства включают соединения по изобретению, где гидрокси, амино или меркаптогруппа связана с любой группой, которая, при введении пролекарства по изобретению млекопитающему, отщепляется с образованием свободной гидрокси, свободной амино или свободной меркаптогруппы соответственно. Примеры пролекарств включают, но ими не ограничиваются, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спирта или амидные производные функциональной аминногруппы в соединениях по изобретению и тому подобное.

Также настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые соединения формулы (I), меченные изотопом путем замены одного или нескольких атомов на атом с другой атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые могут относится к описанным соединениям, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I и ¹²⁵I соответственно. Эти меченные радиоактивным изотопом соединения могут использоваться для определения или измерения эффективности соединений, отличающихся, например, участком или способом действия в отношении натриевых каналов, или связывающим сродством к фармакологически важным участкам действия в отношении натриевых каналов. Определенные соединения формулы (I), меченные изотопом, например, содержащие радиоактивный изотоп, могут использоваться в исследованиях распределения лекарственного препарата и/или субстрата в тканях. С этой целью используют радиоактивные изотопы трития, то есть ³H, и углерод-14, то есть ¹⁴C, в частности из-за простоты их включения и легкости способов обнаружения.

Замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²H, может дать определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической стабильностью, например повышением времени полужизни in vivo или снижением требуемой дозы, и, таким образом, в некоторых случаях может быть предпочтительным.

Замещение позитрон-активными изотопами, такими как ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может использоваться в исследованиях с позитронно-эмиссионной топографией (PET) для изучения удержания субстрата рецептором. Как правило, соединения формулы (I), меченные изотопом, могут быть получены обычными способами, хорошо известными специалисту в данной области, или способами, аналогичными описанным в представленном ниже разделе «Примеры» и «Получение», используя вместо ранее применявшегося немеченого реагента соответствующий реагент, меченный изотопом.

Также настоящее изобретение относится к in vivo метаболическим продуктам описанных соединений. Такие продукты могут быть получены путем, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и тому подобное, используемого соединения, в первую очередь, благодаря ферментативным процессам. Соответственно изобретение относится к соединениям, полученным способом, включающим контактирование соединения по настоящему изобретению с организмом млекопитающего в течение времени, достаточного для выхода метаболического продукта. Обычно такие продукты идентифицируют путем введения соединения по изобретению, меченного радиоактивным изотопом, в определенной дозе животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, предоставляя достаточно времени для метаболизма и выделения продуктов его преобразования из мочи, крови или других биологических образцов.

Термины «стабильное соединение» и «стабильная структура» относятся к соединению, которое является достаточно устойчивым для успешного выделения с пригодной степенью чистоты из реакционной смеси и преобразования его в эффективный терапевтический агент.

Термин «млекопитающее» включает человека, а также прирученных животных, таких как лабораторные животные и домашние животные (например, кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, кролики), и неприрученных животных, таких как дикие животные и тому подобное.

Термин «необязательный» или «необязательно» означает, что описанное событие в дальнейшем может наступить или не наступить, и что описание включает примеры, когда указанный случай или событие наступают, и примеры, когда случай или событие не наступают. Например, термин «необязательно замещенный арил» обозначает, что радикал арил может быть замещен или не замещен, и что описание включает как замещенные арильные радикалы, так и незамещенные арильные радикалы.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель» включает, но ими не ограничивается, любое вспомогательное вещество, носитель, наполнитель, вещество, способствующее скольжению, подсластитель, разбавитель, консервант, краситель, усилитель вкуса, поверхностно-активное вещество, увлажнитель, диспергирующее вещество, суспендирующее вещество, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, которое было одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (United States Food and Drug Administration) как приемлемое для употребления человеком или прирученным животным.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает как соли добавления кислот, так и соли добавления оснований.

Термин «фармацевтически приемлемая соль добавления кислот» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически, или в других отношениях, неприемлемыми, и которые образуются с помощью неорганических кислот, таких как, но ими не ограничиваясь, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органических кислот, таких как, но ими не ограничиваясь, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроевая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксо-глутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионная кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муциновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и тому подобное.

Термин «фармацевтически приемлемая соль добавления оснований» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически, или в других отношениях, неприемлемыми. Эти соли получают добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но ими не ограничиваются, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобное. Предпочтительные неорганические соли представляют собой соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но ими не ограничиваются, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионобменные смолы, такие как аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, деанол, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, бенетамин, бензатин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, триэтаноламин, трометамин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и тому подобное. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

Обычно кристаллизация дает сольват соединения по изобретению. Используемый в настоящем документе термин «сольват» относится к комплексу, который содержит одну или несколько молекул соединения по изобретению вместе с одной или несколькими молекулами растворителя. Растворителем может быть вода, при этом сольватом может быть гидрат. Альтернативно, растворителем может быть органический растворитель. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата, включая моногидрат, дигидрат, полугидрат, полуторный гидрат, тригидрат, тетрагидрат и тому подобное, а также соответствующие сольватированные формы. Соединение по изобретению может представлять собой истинные сольваты, и, в тоже время, соединение по изобретению может лишь удерживать дополнительное количество воды или представлять собой смесь воды с добавлением некоторого количества дополнительного растворителя.

Термин «фармацевтическая композиция» относится к композиции соединения по изобретению и обычно применяемой в данной области среды для доставки биологически активного соединения млекопитающим, например человеку. Такая среда включает все фармацевтически приемлемые носители, разбавители или наполнители.

Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения по изобретению, которое, при введении млекопитающему, предпочтительно человеку, является достаточным для эффективного лечения, как определено ниже, заболевания или состояния, опосредованного натриевым каналом у млекопитающего, предпочтительно человека. Количество соединения по изобретению, которое составляет «терапевтически эффективное количество», будет изменяться в зависимости от соединения, состояния больного и тяжести заболевания, способа введения и возраста подвергаемого лечению млекопитающего, однако, как правило, будет определяться средним специалистом в данной области, с учетом собственных знаний и настоящего описания.

Используемый в данном документе термин «лечить» или «лечение» охватывает лечение интересующего заболевания или состояния у млекопитающего, предпочтительно человека, страдающего интересующим заболеванием или состоянием, и включает:

(i) профилактику заболевания или состояния, возникающего у млекопитающего, в частности, если такое млекопитающее предрасположено к состоянию, но само состояние еще не диагностировано;

(ii) ингибирование заболевания или состояния, то есть прекращение его развития;

(iii) ослабление заболевания или состояния, то есть регрессию заболевания или состояния; или

(iv) ослабление симптомов заболевания или состояния, то есть ослабление боли без воздействия на само заболевание или состояние.

Используемые в настоящем документе термины «заболевание» и «состояние» могут использоваться взаимозаменяемо или могут отличаться в том смысле, что конкретное заболевание или состояние может иметь неизвестный этиологический фактор (вследствие того, что этиология не была еще выявлена), и поэтому до сих пор не определяется как заболевание, а только как нежелательное состояние или синдром, где более или менее определенный набор симптомов идентифицирован клиницистами.

Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или несколько асимметричных центров и могут, таким образом, образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в выражениях абсолютной стереохимии как (R)- или (S)- или как (D)- или (L)- для аминокислот. Настоящее изобретение относится ко всем таким возможным изомерам, а также к их рацемическим и оптически чистым формам. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)- изомеры могут быть получены, используя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или разделены, используя обычные способы, например хроматографию и фракционную кристаллизацию. Обычные способы получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого исходного вещества или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) используя, например, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). Если соединения, описанные в настоящем документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и если не указано иного, предполагается, что соединения включают как E, так и Z геометрические изомеры. Также настоящим изобретением охвачены все таутомерные формы.

Термин «стереоизомер» относится к соединению, состоящему из тех же атомов, связанных такими же связями, но имеющему другие трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Настоящее изобретение относится к различным стереоизомерам и их смесям и включает «энантиомеры», которые относятся к двум стереоизомерам, чьи молекулы являются не накладываемым зеркальным отображением друг друга.

Термин «таутомер» относится к протонному сдвигу от одного атома молекулы до другого атома той же самой молекулы. Настоящее изобретение включает таутомеры любых указанных соединений.

Также в объем изобретения включены промежуточные соединения формулы (I) и все полиморфы вышеуказанных видов и их кристаллические формы.

Используемые в настоящем документе химическая терминология обозначений и структурные схемы являются модифицированной формой номенклатурной системы I.U.P.A.C., используя программное обеспечение ACD/Name Version 9.07, где соединения по изобретению в настоящем документе обозначаются как производные центральной гетероциклической структурой ядра. Для сложных химических обозначений, используемых в настоящем документе, обозначение заместительной группы стоит перед группой, к которой он присоединен. Например, циклопропилэтил содержит этиловую основу с заместителем циклопропилом. На химических структурных схемах все связи определены, за исключением некоторых атомов углерода, которые предположительно соединены с достаточным для заполнения валентности количеством атомов водорода.

Таким образом, например, соединение формулы (I), где p равно 1, j равно 0, k равно 1, Q представляет собой -O-, R¹ представляет собой пентил, R² представляет собой водород, R^3a и R^3d каждый представляет собой водород, R^3b и R^3c, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо, и

представляет собой конденсированное пиридинильное кольцо; то есть соединение следующей формулы:

названо в настоящем документе как 1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-пирроло[2,3-b]пиридин]-2'(1'H)-он.

Варианты осуществления по изобретению

В числе различных аспектов изобретения, изложенных выше в разделе «Сущность изобретения», некоторые варианты осуществления являются предпочтительными.

Таким образом, один из вариантов осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), как описано выше в разделе «Сущность изобретения», где

p равно 1 или 2;

по крайней мере один из j и k равен 1, а другой равен 0 или 1;

Q представляет собой -O-;

представляет собой конденсированное гетероарильное кольцо;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, -R⁸-OR⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵;

или R¹ представляет собой аралкил, замещенный -C(O)N(R⁶)R⁷, где

R⁶ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил; и

R⁷ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, -R⁹-CN, -R⁹-OR⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил;

или R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;

и где каждый арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарил групп R⁶ и R⁷ могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой аралкил, необязательно замещенный -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, галогеном, галогеналкилом, алкилом, нитро, циано, арилом (необязательно замещенным циано), аралкилом (необязательно замещенным одной или несколькими алкильными группами), гетероциклилом или гетероарилом;

или R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹⁰)R¹¹, -R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹ или -R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹, где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-OC(O)R⁵, -R⁹-C(O)OR⁵, -R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁹-C(O)R⁵, -R⁹-OR⁵ или -R⁹-CN;

R¹² представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или -C(O)R⁵;

и где каждый арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкилгетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил групп R¹⁰ и R¹¹ могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой гетероциклилалкил или гетероарилалкил, где группа гетероциклилалкила или гетероарилалкила необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, арила и аралкила;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-C(O)R⁴; -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(=N-CN)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2, и каждый n независимо равен 1 или 2;

и где каждый циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил для каждого R² могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-C(O)R⁴; -R⁸-C(O)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)S(O)_nR⁴, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2, и каждый n независимо равен 1 или 2;

или две соседние группы R², вместе с атомами гетероарильного кольца, к которым они непосредственного присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, а остальные группы R², если они присутствуют, такие, как указано выше;

каждый R^3a, R^3b, R^3c и R^3d независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-C(O)R⁴; -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2, и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3a и R^3b, или R^3b и R^3c, или R^3c и R^3d, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и остальные R^3a, R^3b, R^3c или R^3d группа являются такими, как определено выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

или, если каждый R⁴ и R⁵ присоединен к аналогичному атому азота, то R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую цепь, прямую или разветвленную алкениленовую цепь или прямую или разветвленную алкиниленовую цепь; и

каждый R⁹ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь, прямую или разветвленную алкениленовую цепь или прямую или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), где

p равно 1 или 2;

j равно 0, и k равно 1;

Q представляет собой -O-;

представляет собой конденсированное гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиримидинила, пиразинила, пиридинила и тиенила;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, -R⁶-OR⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵; или R¹ представляет собой аралкил, замещенный -C(O)N(R⁶)R⁷, где

R⁶ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил; и

R⁷ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, -R⁹-CN, -R⁹-OR⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил;

или R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;

и где каждый арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарил группы R⁶ и R⁷ могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой аралкил, необязательно замещенный -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, галогеном, галогеналкилом, алкилом, нитро, циано, арилом (необязательно замещенным циано), аралкилом (необязательно замещенным одной или несколькими алкильными группами), гетероциклилом или гетероарилом;

или R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹⁰)R¹¹, -R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹ или -R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹, где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-OC(O)R⁵, -R⁹-C(O)OR⁵, -R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁹-C(O)R⁵, -R⁹-OR⁵ или -R⁹-CN;

R¹² представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или -C(O)R⁵;

и где каждый арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил групп R¹⁰ и R¹¹ могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой гетероциклилалкил или гетероарилалкил, где группа гетероциклилалкил или гетероарилалкила необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, арила и аралкила;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

каждый R^3a, R^3b, R^3c и R^3d независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-C(O)R⁴; -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3a и R^3b, или R^3b и R^3c, или R^3c и R^3d, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, а остальные R^3a, R^3b, R^3c или R^3d группы такие, как определено выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

или если каждый R⁴ и R⁵ присоединен к аналогичному атому азота, то R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую цепь, прямую или разветвленную алкениленовую цепь или прямую или разветвленную алкиниленовую цепь; и

каждый R⁹ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь, прямую или разветвленную алкениленовую цепь или прямую или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), где

p равно 1 или 2;

j равно 0, и k равно 1;

Q представляет собой -O-;

представляет собой конденсированное пиридильное кольцо;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, -R⁶-OR⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵;

или R¹ представляет собой аралкил, замещенный -C(O)N(R⁶)R⁷, где

R⁶ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил; и

R⁷ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, -R⁹-CN, -R⁹-OR⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил;

или R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;

и где каждый арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарил групп R⁶ и R⁷ может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой аралкил, необязательно замещенный -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, галогеном, галогеналкилом, алкилом, нитро, циано, арилом (необязательно замещенным циано), аралкилом (необязательно замещенным одной или несколькими алкильными группами), гетероциклилом или гетероарилом;

или R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹⁰)R¹¹, -R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹ или -R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹, где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-OC(O)R⁵, -R⁹-C(O)OR⁵, -R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁹-C(O)R⁵, -R⁹-OR⁵ или -R⁹-CN;

R¹² представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или -C(O)R⁵;

и где каждый арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил групп R¹⁰ и R¹¹ может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой гетероциклилалкил или гетероарилалкил, где группа гетероциклилалкил или гетероарилалкила необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, арила и аралкила;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

каждый R^3a и R^3d представляет собой водород;

R^3b и R^3c, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

или если каждый R⁴ и R⁵ присоединен к аналогичному атому азота, то R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую цепь, прямую или разветвленную алкениленовую цепь или прямую или разветвленную алкиниленовую цепь; и

каждый R⁹ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь, прямую или разветвленную алкениленовую цепь или прямую или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), где

p равно 1 или 2;

j равно 0, и k равно 1;

Q представляет собой -O-;

представляет собой конденсированное пиридильное кольцо;

R¹ представляет собой водород или алкил;

или R¹ представляет собой аралкил, замещенный -C(O)N(R⁶)R⁷, где

R⁶ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил; и

R⁷ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, -R⁹-CN, -R⁹-OR⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил;

или R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;

и где каждый арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарил групп R⁶ и R⁷ может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹⁰)R¹¹, -R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹ или -R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹, где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-OC(O)R⁵, -R⁹-C(O)OR⁵, -R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁹-C(O)R⁵, -R⁹-OR⁵ или -R⁹-CN;

R¹² представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или -C(O)R⁵;

и где каждый арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил групп R¹⁰ и R¹¹ может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

каждый R^3a и R^3d представляет собой водород;

R^3b и R^3c, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

или, если каждый R⁴ и R⁵ присоединен к аналогичному атому азота, то R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую цепь, прямую или разветвленную алкениленовую цепь или прямую или разветвленную алкиниленовую цепь; и

каждый R⁹ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь, прямую или разветвленную алкениленовую цепь или прямую или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), где

p равно 1 или 2;

j равно 0, и k равно 1;

Q представляет собой -O-;

представляет собой конденсированное пиридильное кольцо;

R¹ представляет собой водород или алкил;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

каждый R^3a и R^3d представляет собой водород; и

R^3b и R^3c, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), где

p равно 1;

j равно 0, и k равно 1;

Q представляет собой -O-;

представляет собой конденсированное пиридильное кольцо;

R¹ представляет собой пентил;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода;

каждый R^3a и R^3d представляет собой водород; и

R^3b и R^3c, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), где

p равно 1 или 2;

j равно 0, и k равно 1;

Q представляет собой -O-;

представляет собой конденсированное тиенильное кольцо;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, -R⁶-OR⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵; или R¹ представляет собой аралкил, замещенный -C(O)N(R⁶)R⁷, где

R⁶ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил; и

R⁷ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, -R⁹-CN, -R⁹-OR⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил;

или R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;

и где каждый арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарил групп R⁶ и R⁷ может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой аралкил, необязательно замещенный -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, галогеном, галогеналкилом, алкилом, нитро, циано, арилом (необязательно замещенным циано), аралкилом (необязательно замещенным одной или несколькими алкильными группами), гетероциклилом или гетероарилом;

или R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹⁰)R¹¹, -R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹ или -R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹, где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-OC(O)R⁵, -R⁹-C(O)OR⁵, -R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁹-C(O)R⁵, -R⁹-OR⁵ или -R⁹-CN;

R¹² представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или -C(O)R⁵;

и где каждый арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил групп R¹⁰ и R¹¹ может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, сосотоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой гетероциклилалкил или гетероарилалкил, где гетероциклилалкил или гетероарилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, арила и аралкила;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

каждый R^3a и R^3d представляет собой водород;

R^3b и R^3c, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

или если каждый R⁴ и R⁵ присоединен к аналогичному атому азота, то R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь, или прямую или разветвленную алкиленовую цепь, прямую или разветвленную алкениленовую цепь или прямую или разветвленную алкиниленовую цепь; и

каждый R⁹ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь, прямую или разветвленную алкениленовую цепь или прямую или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), где

p равно 1 или 2;

j равно 0, и k равно 1;

Q представляет собой -O-;

представляет собой конденсированное тиенильное кольцо;

R¹ представляет собой водород или алкил;

или R¹ представляет собой аралкил, замещенный -C(O)N(R⁶)R⁷, где

R⁶ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил; и

R⁷ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, -R⁹-CN, -R⁹-OR⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил;

или R⁶ и R⁷, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;

и где каждый арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарил групп R⁶ и R⁷ может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹⁰)R¹¹, -R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹ или -R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹, где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-OC(O)R⁵, -R⁹-C(O)OR⁵, -R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁹-C(O)R⁵, -R⁹-OR⁵ или -R⁹-CN;

R¹² представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или -C(O)R⁵;

и где каждый арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил групп R¹⁰ и R¹¹ может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

каждый R^3a и R^3d представляет собой водород;

R^3b и R^3c, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

или, если каждый R⁴ и R⁵ присоединен к аналогичному атому азота, то R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь, или прямую или разветвленную алкиленовую цепь, прямую или разветвленную алкениленовую цепь или прямую или разветвленную алкиниленовую цепь; и

каждый R⁹ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь, прямую или разветвленную алкениленовую цепь или прямую или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), где

p равно 1 или 2;

j равно 0, и k равно 1;

Q представляет собой -O-;

представляет собой конденсированное тиенильное кольцо;

R¹ представляет собой водород или алкил;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

каждый R^3a и R^3d представляют собой водород; и

R^3b и R^3c, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), где

p равно 1;

j равно 0, и k равно 1;

Q представляет собой -O-;

представляет собой конденсированное тиенильное кольцо;

R¹ представляет собой пентил;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода;

каждый R^3a и R^3d представляет собой водород; и

R^3b и R^3c, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо.

Конкретные варианты осуществления соединений формулы (I) описаны более подробно ниже в разделе «Получение соединений по изобретению».

Применение и исследование соединений по изобретению

Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения соединений и фармацевтических композиций для лечения заболеваний, опосредованных натриевым каналом, предпочтительно заболеваний, связанных с болью, нарушений центральной нервной системы, таких как эпилепсия, тревожное состояние, депрессия и биполярное заболевание; сердечно-сосудистых состояний, таких как аритмия, фибриляция предсердий и фибриляция желудочков; нейромышечные состояния, такие как синдром усталых ног и мышечный паралич или тетанус; для обеспечения нейропротективного действия при инсульте, травме мозга и рассеянном склерозе; и каналопатий, таких как эритромиалгия и наследственный ректальный болевой синдром, путем введения пациенту эффективного количества модулятора натриевого канала, в частности ингибирующего агента.

Настоящее изобретение в целом относится к способу лечения или защиты пациента от развития, заболевания, опосредованного натриевым каналом, в частности боли, включающему введение животному, например млекопитающему, в частности человеку, при необходимости такого введения, терапевтически эффективного количество соединения по изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению, где соединение модулирует активность одного или нескольких потенциалозависимых натриевых каналов.

Основные показатели соединений по изобретению опосредующих, в частности ингибирующих, поток ионов натриевого канала, могут быть определены путем проведения исследований, описанных ниже в разделе “Биологические исследования”. Альтернативно, основные показатели соединений при лечении состояний и заболеваний могут быть установлены на принятых в качестве рабочего эталона моделях животных для демонстрации эффективности соединений при лечении боли. Для исследования чувствительности были разработаны модели состояний нейропатической боли человека на животных с репродуцируемой недостаточностью чувствительности в течении длительного периода времени (аллодиния, гипералгезия и спонтанная боль). Путем обеспечения аллодинии и гипералгезии, вызываемой механическим, химическим и температурным фактором, могут быть смоделированы некоторые наблюдаемые у человека физиопатологические состояния, что позволяет оценить качество фармакотерапии.

На моделях крыс периферического повреждения нерва, эктопическая активность в поврежденном нерве соответствовала поведенческим признакам боли. На этих моделях внутривенное применение блокатора натриевого канала и местного анастезирующего средство лидокаина может ослабить эктопическсую активность и обратить тактильную аллодинию при концентрациях, которые не оказывают эффекта на общее поведение и моторную функцию (Mao, J. and Chen, L.L, Pain (2000), 87: 7-17). Аллометрическое масштабирование доз, эффективных в этих моделях на крысах, в дозы, аналогичные дозам, демонстрирующим эффект у человека (Tanelian, D.L. and Brose, W.G., Anesthesiology (1991), 74(5):949-951). Кроме того, лидодерм®, лидокаин, применяемый в виде кожного пластыря, в настоящее время одобрен FDA для лечения пост-герпетической невралгии (Devers, A. and Glaler, B.S., Clin. J. Pain (2000), 16(3):205-8).

Помимо боли, блокаторы натриевого канала имеют другие клинические применения. Эпилепсия и сердечная аритмия часто являются мишенями блокаторов натриевого канала. Благодаря последним данным исследований на животных моделях, было сделано предположение, что блокаторы натриевого канала также могут применяться для нейропротективного действия при ишемических состояниях, вызванных инсультом или травмой мозга, и у пациентов с рассеянным склерозом (MS) (Clare, J.J. et al., op. cit. and Anger, T. et al., op. cit.).

Соединения по изобретению модулируют, предпочтительно ингибируют, ионный поток через потенциалозависимый натриевый канал у млекопитающего, в частности у человека. Любое такое модулирование, либо частичное, либо полное ингибирование или ограничение ионного потока, иногда, в настоящем документе, называют «блокирование», а соответствующие соединения - «блокаторами». Обычно соединения по изобретению модулируют активность натриевого канала в обратном направлении, ингибируют потенциалозависимую активность натриевого канала и/или снижают или препятствуют потоку ионов натрия через клеточную мембрану, ограничивая активность натриевого канала, такого как ионный поток.

Соединения по настоящему изобретению представляют собой блокаторы натриевых каналов и, таким образом, могут использоваться для лечения заболеваний и состояний у человека и других организмов, включая все заболевания и состояния человека, которые являются результатом патологической биологической активности потенциалозависимых натриевых каналов или которые могут быть улучшены путем модулирования биологической активности потенциалозависимых натриевых каналов.

Как указано в настоящем документе, заболевание или состояние, опосредованное натриевым каналом, относится к заболеванию или состоянию, которое улучшается при модулировании натриевого канала, и включает, но ими не ограничивается, боль, заболевания центральной нервной системы, такие как эпилепсия, тревожное состояние, депрессия и биполярное расстройство; сердечно-сосудистые состояния, такие как аритмия, фибриляция предсердий и фибриляция желудочков; нейромышечные состояния, такие как синдром усталых ног и мышечный паралич или тетанус; оказывают нейропротективное воздействие при инсульте, травме мозга и рассеянном склерозе; и каналопатии, такие как эритромиалгия и наследственный ректальный болевой синдром.

Также заболевание или состояние, опосредованное натриевым каналом, включает боль, связанную с ВИЧ, нейропатию, вызванную лечением ВИЧ, невралгию тройничного нерва, глоссофарингеальную невралгию, вторичную нейропатию при метастатической инфильтрации, болезненное ожирение, таламические поражения, гипертонию, аутоиммунное заболевание, астму, наркозависимость (например, опиатную, бензодиазепиновую, амфетаминовую, кокаиновую, алкоголизм, вдыхание бутана), болезнь Альцгеймера, деменцию, старческое нарушение памяти, синдром Корсакова, рестеноз, дисфункцию мочевого пузыря, недержание мочи, болезнь Паркинсона, церебро-васкулярную ишемию, невроз, желудочно-кишечное заболевание, серповидноклеточную анемию, отторжение трансплантанта, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, реперфузионное повреждение, перемежающуюся хромоту, стенокардию, судороги, респираторные расстройства, ишемию головного мозга или ишемию миокарда, синдром удлинения интервала QT, катехолеминергическую полиморфную желудочковую тахикардию, глазные болезни, мышечную спастичность, судорожную параплегию, миопатии, миастению gravis, врожденную парамиотонию, периодический гиперкалиемический паралич, периодический гипокалиемический паралич, алопецию, тревожные расстройства, психические расстройства, манию, паранойю, сезонное аффективное расстройство, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), фобию, аутизм, синдром Аспергера, синдром Ретта, дезинтегративное расстройство, синдром нарушения внимания, агрессивность, расстройства контроля над побуждениями, тромбоз, преэклампсию, застойную сердечную недостаточность, остановку сердца, атаксию Фрейдрича, спиноцеребеллярную атаксию, миелопатию, радикулопатию, системную красную волчанку, грануломатоз, оливопонтоцеребеллярную атрофию, спиноцеребеллярную атаксию, эпизодическую атаксию, миокимию, прогрессирующую паллидальную атрофию, прогрессирующий супрануклеарный паралич и мышечную спастичность, черепно-мозговую травму, отек головного мозга, гидроцефалию, повреждение спинного мозга, нервную анорексию, булимию, синдром Прадера-Вилли, ожирение, неврит зрительного нерва, помутнение хрусталика, ретинальное кровоизлияние, ишемическую ретинопатию, пигментную дегенерацию сетчатки, острую и хроническую глаукому, дегенерацию желтого пятна, ретинальную артериальную окклюзию, хорею, хорею Ганктинктона, отек мозга, проктит, пост-герпетическую невралгию, эудинию, чувствительность к теплу, саркоидоз, синдром раздраженной кишки, синдром Туретта, синдром Леша-Найхана, синдром Бругада, синдром Лиддла, болезнь Крона, рассеяный склероз и боль, связанную с рассеяным склерозом (MS), боковой амиотрофический склероз (ALS), рассеянный склероз, диабетическую нейропатию, периферическую нейропатию, болезнь Шарко-Маритута, артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, хондрокальциноз, атеросклероз, пароксизмальную дистонию, синдромы миастении, миотонию, миотоническую дистрофию, мышечную дистрофию, злокачественную гипертермию, кистозный фиброз, псевдоальдостеронизм, острый некроз скелетных мышц, слабоумие, гипотиреоз, биполярную депрессию, тревожное состояние, шизофрению, заболевания, связанные с токсическим воздействием на натриевые каналы, наследственную эритермалгию, первичную эритермалгию, пульсирующую боль, рак, эпилепсию, частичные генерализованные тонические эпилептические припадки, лихорадочные эпилептические приступы, малые эпилептические припадки (легкая форма эпилептического припадка), миоклонические эпилептические припадки, атонические эпилептические припадки, клонические эпилептические припадки, синдром Леннокса-Гасто, синдром Веста (спазмы у детей), полирезистентные эпилептические припадки, профилактика эпилептических припадков (антиэпилептический), наследственную средиземноморскую лихорадку, подагру, синдром усталых ног, аритмию, фибромиалгию, нейропротективное действие при ишемических состояниях, вызванных инсультом или травмой мозга, тахиаритмию, фибриляцию предсердий, фибриляцию желудочков, и в качестве общего или местного агнестезирующего средства.

Используемый в настоящем документе термин «боль» относится ко всем категориям боли и включает, но ими не ограничиваясь, нейропатическую боль, воспалительную боль, ноцицептивную боль, идиопатическую боль, невралгическую боль, орофациальную боль, боль при ожоге, синдром «пылающего рта», соматическую боль, висцеральную боль, мышечно-лицевую боль, зубную боль, боль при раке, боль при химиотерапии, травматическую боль, хирургическую боль, послеоперационную боль, родовую боль, родовые схватки, симпатическую рефлекторную дистрофию, разрыв плечевого сплетения, нейрогенный мочевой пузырь, острую боль (например, скелетно-мышечнную и послеоперационную боль), хроническую боль, персистирующую боль, боль при заболеваниях периферической нервной системы, боль центрального генеза, хроническую головную боль, мигрень, наследственную гемиплегическую мигрень, состояния, связанные с головной болью, синусную головную боль, головную боль напряжения, фантомную боль, повреждение периферического нерва, боль при инсульте, таламические повреждения, радикулопатию, боль при ВИЧ, постгерпетическую боль, некардиальную боль в груди, синдром раздраженной кишки и боль, связанную с заболеваниями кишечника и диспепсией, и их сочетания.

Соединения, определенные в настоящем описании, ингибируют ионный поток через потенциалозависимый натриевый канал. Предпочтительно, соединения представляют собой модификаторы натриевых каналов, зависимые от состояния или частоты, обладающие низким сродством к состоянию покоя/закрытому состоянию и высоким сродством к инактивированному состоянию. Эти соединения, вероятно, взаимодействуют с участками, расположенными во внутренней полости натрий-проводящих пор канала, аналогичного описанному для других зависимых от состояния блокаторов натриевого канала (Cestule, S., et al., op. cit.). Также эти соединения могут, вероятно, взаимодействовать с участками за пределами внутренней полости и обладать аллостерическим эффектом в отношении проводимости ионов натрия через поры канала.

Любое из этих проявлений может в конечном итоге отвечать за общий терапевтический эффект, обеспечиваемый этими соединениями.

Настоящее изобретение относится к множеству различных способов определения модулирующих натриевый канал веществ, которые применяются в качестве терапевтических средств. Определение модуляторов натриевого канала может быть оценено, используя ряд анализов in vitro и in vivo, например измерение тока, измерение потенциала мембраны, измерение поступления ионнов, (например, натрия или гуанидина), измерение концентрации натрия, измерение уровней вторичных мессенджеров и транскрипции, и используя, например, потенциалчувствительные красители, радиоактивные метки и метод петч-кламп в электрофизиологии.

Одна из таких методик включает скрининг химических веществ на способность модулировать активность натриевого канала, таким образом идентифицируя его в качестве модулятора.

В характерном исследовании, описанном Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642, and Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54, используется метод «открытия-закрытия» для изучения характера поведения каналов. Такие способы хорошо известны специалисту в данной области, и они могут быть изменены, используя современные технологии, в исследованиях с низкой или средней пропускной способностью для оценки способности соединений модулировать характер поведения натриевого канала.

Конкурентный анализ связывания с использованием хорошо известных токсинов натриевого канала, таких как тетродотоксин, токсины скорпиона альфа, аконитин, BTX и тому подобное, может быть подходящим для идентификации возможных терапевтических средств, с высокой избирательностью для конкретного натриевого канала. Использование BTX в таком анализе связывания хорошо известно и описано McNeal, E.T., et al., J. Med. Chem. (1985), 28(3):381-8; и Creveling, C.R., et al., Methods in Neuroscience, Vol,8: Neurotoxins (Conn PM Ed) (1992), pp.25-37, Academic Press, New York.

Эти анализы можно осуществлять в клетках, или клеточных или тканевых экстрактах, экспрессирующих интересующий канал в природном эндогенном окружении или в рекомбинантном окружении. Исследования, которые могут использоваться, включают анализы на плашках, которые измеряют поступление Na+ с помощью маркеров-имитаторов, таких как поступление ¹⁴C-гуанидина, или определяют клеточную деполяризацию, используя флюоресцентные красители, такие как красители на основе FRET и другие флюоресцентные исследования или исследование радиомеченого связывания с применением меченного радиоактивным изотопом аконитина, BTX, TTX или STX. Более наглядные измерения могут быть получены с помощью систем электрофизиологии с ручным или автоматизированным управлением. Исследование поступления гуанидина представлено более подробно в разделе “Биологические исследования ниже”.

Пропускная способность анализа скрининга в отношении исследуемых соединений является важным показателем при выборе такого анализа. В некоторых способах, когда нужно протестировать тысячи соединений, нежелательно использовать способы с низкой пропускной способностью. Тем не менее, в других случаях, низкая пропускная способность является приемлемой для определения существенных различий между ограниченным количеством соединений. Часто необходимо объединять виды исследований для определения конкретных соединений, модулирующих натриевый канал.

Электрофизиологические исследования, использующие метод «открытия-закрытия», являются приемлемыми в качестве золотого стандарта для детального исследования взаимодействий соединений с натриевым каналом, и как описано Bean et al., op. cit. и Leuwer, M., et al., op. cit. В распоряжении имеется способ скрининга с низкой пропускной способностью и ручным управлением (LTS), который позволяет сравнивать 2-10 соединений в день; недавно разработанная автоматическая система скрининга со средней пропускной способностью (MTS) около 20-50 участков (то есть соединений) в день; и технология от Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA), которая обеспечивает автоматический скрининг с высокой пропускной способностью (HTS) около 1000-3000 участков (то есть соединений) в день.

В одной из автоматических систем «открытие-закрытие», для повышения скорости обнаружения лекарственного средства, используется технология плоского электрода. Плоские электроды способны обеспечить высокое сопротивление, плотное клеточное присоединение, сопровождаемое стабильными с низким уровнем шума клеточными регистрациями, по сравнению с обычно применяемыми регистрациями. Подходящим прибором является PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Union City, CA). Множество клеточных линий и способов культивирования, которые включают прилипающие клетки, а также спонтанно растущие клетки в суспензии, оценивают по коэффициенту успешного присоединения и стабильности. Бессмертные клетки (например, HEK и CHO), стабильно экспрессирующие высокие уровни соответствующего канала иона натрия, могут быть адаптированы в суспензионные культуры высокой плотности.

Могут быть выбраны другие исследования, которые позволяют исследователю идентифицировать соединения, блокирующие конкретные состояния канала, такие как открытое состояние, закрытое состояние или состояние покоя, или которые блокирую переход от открытого состояния к закрытому, от закрытого к покою или от покоя к открытому. Специалист в данной области, как правило, хорошо знаком с такими исследованиями.

Исследования связывания также возможны, однако они имеют лишь небольшую функциональную ценность и дают незначительное количество информации. Разработки включают обычные исследования связывания на основе радиоактивного фильтра или конфокальную флюоресцентную систему, доступную от группы компаний Evotec OAI (Hamburg, Germany), обе из которых являются HTS.

Также могут использоваться исследования радиоактивного потока. В этом исследовании открытие каналов стимулируют вератридином или аконитином и удерживают токсином в стабильном открытом состоянии, а блокаторы каналов определяют по способности ограничивать поступление ионов. В качестве маркеров в исследование могут быть использованы радиоактивные ионы гуанидина ²²[Na] и ¹⁴[C]. В анализе FlashPlate & Cytostar-T на живых клетках отсутствуют стадии разделения, и они подходят для HTS. Также сцинтилляционный анализ адаптирует этот способ для HTS. Благодаря функциональным аспектам исследования количество информации является достаточно оптимальным.

Тем не менее, доступен другой формат измерений перераспределения мембранного потенциала, используя набор мембранного потенциала системы FLIPR (HTS), фирма Molecular Dynamics (подразделение Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Этот способ ограничен слабыми изменениями мембранного потенциала. Некоторые трудности могут возникать из-за флюоресцентного фона соединений. Также исследуемые соединения могут непосредственно влиять на текучесть клеточной мембраны и приводить к повышению внутриклеточных концентраций красителя. Однако благодаря функциональным аспектам исследования количество информации является оптимальным.

Для измерения скорости или количества поступающих через канал ионов натрия могут использоваться натриевые красители. Этот тип анализа дает большое количество информации об эффективности блокаторов каналов. Исследование является функциональным, и с его помощью можно напрямую измерять поступление Na+. CoroNa Red, SBFI и/или натрий зеленый (Molecular Probes, Inc. Eugene OR) может использоваться для измерения поступления Na; все являются натрий-чувствительными красителями. Они могут использоваться совместно с прибором FLIPR. Использование этих красителей в скрининге ранее не было описано в литературе. Также можно использовать красители кальция в этом формате.

В другом исследовании для измерения способности исследуемого соединения непосредственно блокировать приток Na используются датчики напряжения на основе FRET. Коммерчески доступные системы HTS включают FRET систему VIPR™ II (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, подразделение Vertex Pharmaceuticals, Inc.), которая может использоваться совместно с красителями FRET, также доступными от Aurora Biosciences. В этом исследовании измеряют реакцию на изменения потенциала в течение менее чем одной секунды. Для модификатора функции канала не существует никаких требований. В исследовании измеряют деполяризацию и гиперполяризации и получают радиометрические данные для количественного анализа. В несколько менее дорогой MTS версии этого исследования используют FLEXstation™ (Molecular Devices Corporation) совместно с красителями FRET от Aurora Biosciences. Другие способы исследования описанных в данном документе соединений также хорошо известны и доступны для специалистов в данной области.

Полученные результаты дают основу для анализа взаимосвязи структура-активность (SAR) между исследуемыми соединениями и натриевым каналом. Определенные заместители в структуре ядра исследуемого соединения позволяют получить более эффективные ингибирующие соединения. Анализ SAR является одним из инструментов, который может использовать специалист в данной области в настоящее время для установления предпочтительных вариантов осуществления соединений по изобретению для применения в качестве терапевтических средств.

Определенные таким образом модулирующие средства затем анализируют в ряде моделей in vivo для определения их способности облегчать боль, в частности хроническую боль или другие состояния, такие как аритмия и эпилепсия, с минимальными побочными эффектами. Описанные ниже исследования в разделе «Биологические исследования» используются для оценки биологической активности соединений по настоящему изобретению.

Обычно эффективное терапевтическое средство по настоящему изобретению будет соответствовать некоторым или всем следующим критериям. Пероральная доступность должна быть равна 20% или приблизительно 20%. Эффективность на модели животного составляет меньше, чем от около 0,1 мкг до около 100 мг/кг от веса тела, а доза, вводимая человеку, составляет от 0,1 мкг до около 100 мг/кг веса, хотя могут быть приемлемыми дозы вне этого предела («мг/кг» означает миллиграмм соединения на килограмм массы тела больного, которому вводят терапевтическое средство). Терапевтический индекс (или отношение токсической дозы к терапевтической дозе) должен быть больше 100. Активность (выражаемая значением IC₅₀) должна быть меньше 10 мкМ, предпочтительно, меньше 1 мкМ и, наиболее предпочтительно, меньше 50 нМ. В исследовании изобретения IC₅₀ («ингибирующая концентрация - 50%») представляет собой показатель количества соединения, необходимого для достижения 50% ингибирования ионного потока через натриевый канал за конкретный промежуток времени. Соединения по настоящему изобретению в анализе поступления гуанидина демонстрировали разброс значений IC₅₀ от меньше чем наномолярные единицы до меньше чем 10 микромолярные единицы.

В альтернативном варианте применения изобретения соединения по изобретению могут использоваться в in vitro или in vivo исследованиях в качестве эталонных средств сравнения для обнаружения других соединений, также эффективных при лечении или профилактики различных заболеваний, описанных в настоящем документе.

Другой аспект изобретения относится к ингибированию активности Na_V1.1, Na_V1.2, Na_V1.3, Na_v1.4, Na_V1.5, Na_V1.6, Na_V1.7, Na_V1.8 или Na_V1.9 в биологическом образце или у пациента, где способ включает введение пациенту или приведение в контакт указанного биологического образца с соединением формулы I или композицией, содержащей указанное соединение. Используемый в настоящем документе термин «биологический образец» включает, но ими не ограничивается, клеточные культуры или их экстракты; материал биопсии, полученный у млекопитающего или из его экстрактов; и кровь, слюну, мочу, экскременты, семенную жидкость, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.

Ингибирование активности Na_V1.1, Na_V1.2, Na_V1.3, Na_v1.4, Na_V1.5, Na_V1.6, Na_V1.7, Na_V1.8 или Na_V1.9 в биологическом образце используется для решения ряда задач, которые хорошо известны специалисту в данной области. Примеры таких задач включают, но ими не ограничиваются, изучение натриевых ионных каналов в биологических и патологических процессах и сравнительную оценку новых ингибиторов натриевого ионного канала.

Фармацевтические композиции по изобретению и способы введения

Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению, описанные в настоящем документе. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединения по изобретению в фармацевтически приемлемом носителе и в количестве, эффективном для модулирования, предпочтительно ингибирования, ионного потока через потенциалозависимый натриевый канал, для лечения опосредованных натриевым каналом заболеваний, таких как боль, при введении животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно нуждающемуся в лечении человеку.

Используемые в настоящем описании фармацевтические композиции также содержат фармацевтически приемлемый носитель, включая любой подходящий разбавитель или наполнитель, который включает любое фармацевтическое средство, которое само по себе не вызывает продукцию антител, вредных для индивида, получающего композицию, и которое может вводиться, не вызывая неспецифическую токсичность. Фармацевтически приемлемые носители включают, но ими не ограничиваются, жидкости, такие как вода, физиологический раствор, глицерин и этанол и тому подобное. Подробное описание фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и других наполнителей представлено в REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. текущее издание).

Специалист в данной области легко определит подходящие дозы соединений для применения в лечении рассмотренных в настоящем документе заболеваний и состояний. Обычно терапевтические дозы определяют путем исследования области доз у человека, основываясь на предварительных симптомах, полученных из исследований животного. Дозы должны быть достаточными для получения желаемого терапевтического эффекта без нежелательных побочных эффектов для пациента.

Характерный режим лечения заболевания, опосредованного натриевым каналом, включает введение эффективного количества в течение одного или нескольких дней, вплоть до и включительно между одной неделью и около шестью месяцами, или это может осуществляться постоянно. Понятно, что доза диагностического/фармацевтического соединения или композиции по изобретению, вводимая in vivo или in vitro, будет зависеть от возраста, пола, состояния здоровья и веса реципиента, тяжести симптомов, типа сопутствующего лечения, если оно проводится, частоты заболевания, индивидуальной реакции и природы диагностического/фармацевтического желаемого эффекта. Пределы эффективных доз, представленные в настоящем документе, не являются ограничивающими и представляют предпочтительные пределы дозы. Тем не менее, наиболее предпочтительная доза будет задаваться для конкретного больного, что понятно и решаемо для специалиста в соответствующих областях. (Смотри, например, Berkowet al., eds., The Merck Manual, 16^th edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992; Goodmanetna., eds., Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of, 10^th edition, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001); Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3rd edition, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds.,Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992).)

Суммарная доза, необходимая для каждого введения, может вводиться многократными дозами или одной дозой в течение суток, если желательно. Как правило, лечение начинают небольшими дозами, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. Соответственно дозу постепенно повышают до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект при сопутствующих обстоятельствах. Диагностическое фармацевтическое соединение или композиция могут вводиться самостоятельно или совместно с другими диагностическими средствами и/или лекарственными средствами, направленными на патологию или направленными на другие симптомы патологии. Эффективные количества диагностического фармацевтического соединения или композиции по изобретению составляют от около 0,1 мкг до около 100 мг/кг веса тела, вводимые с интервалами 4-72 часа, за период от 2 часов до 1 года, и/или любой предел или значение в нем, например 0,0001-0,001, 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-1,0, 1,0-10, 5-10, 10-20, 20-50 и 50-100 мг/кг, с интервалами 1-4, 4-10, 10-16, 16-24, 24-36, 24-36, 36-48, 48-72 часа, за период 1-14, 14-28 или 30-44 дня или 1-24 недели, или любой предел или значение в нем. Реципиентом для введения соединений и/или композиций по изобретению может быть любое позвоночное животное, например млекопитающее. Среди млекопитающих предпочтительными реципиентами являются млекопитающие отряда приматов (включая людей, высших приматов и обезьян), отряд Arteriodactyla (включая лошадей, коз, коров, овец, свиней), отряд Rodenta (включая мышей, крыс, кроликов и хомяков) и отряд Carnivora (включая кошек и собак). Среди птиц предпочтительными реципиентами являются индейка, цыплята и другие представители этого отряда. Наиболее предпочтительным реципиентом является человек.

Для местного применения предпочтительно наносить эффективное количество фармацевтической композиции по изобретению на мишеневую область, например на поверхность кожи, слизистые оболочки и тому подобное, которые расположены рядом с периферическими нейронами, на которые направлено действие. Такое количество обычно составляет от около 0,0001 мг до около 1 г соединения по изобретению на одно применение и зависит от обрабатываемой области, диагностического, профилактического или терапевтического применения, тяжести симптомов и природы используемого носителя. Предпочтительное лекарственное средство для местного применения представляет собой мазь, в которой на кубический сантиметр мазевой основы используется от около 0,001 до около 50 мг активного компонента. Фармацевтическая композиция может быть получена в виде композиции для трансдермального введения или трасдермальных средств доставки («пластыри»). Такие композиции включают, например, подложку, слой активного соединения, контрольную мембрану, поверхностный слой и контактный клей. Если необходимо, такие кожные пластыри могут использоваться для обеспечения непрерывного пульсирующего высвобождения или высвобождения по требованию соединения по настоящему изобретению.

Композиция может быть предназначена для ректального введения, например находиться в виде свечи, которая будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Характерная композиция для свечей обычно состоит из активного компонента со связывающим и/или смазывающим веществом, таким как желатин, или масло какао, или другим легко плавящимся растительным или синтетическим воском или жиром.

Характерная композиция для внутримышечного или интратекального введения будет состоять из суспензии или раствора активного компонента в масле, например арахисовом масле или кунжутном масле. Характерная композиция для внутривенного или интратекального введения будет состоять из стерильного изотонического водного раствора, содержащего, например, активный компонент и декстрозу или хлорид натрия или смесь декстрозы и хлорида натрия.

Композиции по изобретению могут быть получены в виде, обеспечивающим быстрое, длительное или высвобождение с задержкой активного компонента после введения пациенту, используя способы, хорошо известные в данной области. Системы доставки, контролирующие высвобождение лекарственного вещества, включают осмотические насосные системы и разжижающие системы, содержащие полимер-покрытые емкости или лекарственные препараты на основе полимерного матрикса. Примеры систем контролируемого высвобождения представлены в патентах США № 3845770 и 4326525 и в P. J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997), которые приведены в настоящем документе в качестве ссылки.

Композиции по изобретению могут также доставляться посредством внутриназальных систем доставки лекарственного препарата для местной, системной и «нос-в-мозг» лекарственной терапии. Технология «дисперсии контролируемого размера частиц» (Controlled Particle Dispersion (CPD)™), обычные баллончики с назальным аэрозолем, ингаляторы или распылители, хорошо известные специалистам в данной области, обеспечивают эффективную местную и системную доставку лекарственных препаратов нацеливанием на обонятельную область и околоносовые синусы.

Также изобретение относится к интравагинальному средству доставки лекарственного препарата с оболочкой или находящегося внутри, подходящему для введения женщине или самке животного. Устройство может содержать активный фармацевтический компонент в полимерном матриксе, окруженном оболочкой, и способно высвобождать соединение в почти нулевом или следовом количестве в течение суток, подобно устройствам, используемым для введения тестостерона, как описано в патенте PCT № WO 98/50016.

Существующие способы офтальмологической доставки включают местное введение (глазные капли), субконъюнктивальные инъекции, периокулярные инъекции, инъекции в стекловидное тело, хирургические импланты и ионофорез (применение небольших электрических токов для транспорта ионизированных лекарственных препаратов в и через ткани организма). Специалисты в данной области могут объединять наиболее подходящие наполнители с соединением для безопасного и эффективного внутриглазного введения.

Наиболее подходящий способ будет зависеть от природы и тяжести состояния, на которое направлено лечение. Также специалистам в данной области известны методы подбора пути введения (пероральный, внутривенный, ингаляция, подкожный и тому подобное), лекарственные формы, подходящие фармацевтические наполнители и другие вещества, соответствующие доставке соединений больному.

Комбинированная терапия

Соединения по изобретению могут быть успешно объединены с одним или несколькими другими соединениями по изобретению или одним или несколькими другими терапевтическими средствами или в любом их сочетании, для лечения заболеваний и состояний, опосредованных натриевыми каналами. Например, соединение формулы (I) может вводиться одновременно, последовательно или отдельно в сочетании с другими терапевтическими средствами, включая, но ими не ограничиваясь:

- опиоидные анальгетики, например морфин, героин, кокаин, оксиморфин, леворфанол, леваллорфан, оксикодон, кодеин, дигидрокодеин, пропоксифен, налмефен, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, мерипидин, метадон, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин и пентазоцин;

- неопиоидные анальгетики, например ацетоменифен, салицилаты (например, аспирин);

- нестироидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), например ибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, целекоксиб, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизл, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, мекрофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин и зомепирак;

- противосудорожные средства, например карбамазепин, окскарбазепин, ламотригин, валпроат, топирамат, габапентин и прегабалин;

- антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты, например амитриптилин, кломипрамин, деспрамин, имипрамин и нортриптилин;

- селективные ингибиторы COX-2, например целекоксиб, рофеоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб и люмеракоксиб;

- альфа-адренергические средства, например доксазозин, тамсулозин, клонидин, гуанфацин, дексметатомидин, модафинил и 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолин;

- седативные барбитураты, например амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, талбутал, теамилал и тиопентал;

- антагонисты тахикинина (NK), в частности антагонист NK-3, NK-2 или NK-1, например, (αR,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоциано[2,1-g][1,7]нафтиридин-6-13-дион (TAK 637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (MK 869), апрепитант, ланепитант, дапитант и 3-[[2-метокси-5(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидин (2S, 3S);

- каменноугольные анальгетики, в частности парацетамол;

- ингибиторы обратного захвата серотонина, например пароксетин, сертралин, норфлуоксетин (метаболит флуоксетиндезметила), метаболит деметилсертралин, '3 флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама дезметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодитиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин, тразодон и флуоксетин;

- ингибиторы обратного захвата норадреналина (норэпинефрин), например мапротилин, лофепрамин, миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупроприон, метаболит бупроприона гидроксибупроприон, номифензин и вилоксазин (вивалан®), особено селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как ребоксетин, в частности (S,S)-ребоксетин, и венлафаксин, дулоксетин, седативные нейролептики/анксиолитики;

- ингибиторы двойного обратного захвата серотониина-норадреналина, такие как венлафаксин, метаболит венлафаксина O-дезметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина дезметилкломипрамин, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;

- ингибиторы ацетилхолинстеразы, такие как донепезил;

- антагонисты 5-HT3, такие как ондансетрон;

- антагонисты рецепторов метаботропического глутамата (mGluR);

- местные анастезирующие средства, такие как мексилитин и лидокаин;

- кортикостероиды, такой как дексаметазон;

- противоаритмические средства, например мексилетин и фенитоин;

- мускариновые антагонисты, например толтеродин, пропиверин, тропсиум t хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропий;

- каннабиноиды;

- агонисты ваниллоидных рецепторов (например, резинфератоксин) или антагонисты (например, капсазепин);

- седативные средства, например глютетимид, мепробамат, метаквалон и дихлоральфеназон;

- анксиолитики, такие как бензодиазепины;

- антидепрессанты, такие как миртазапин;

- местнодействующие средства (например, лидокаин, капсаицин и резинферотоксин);

- мышечные релаксанты, такие как бензодиазепины, баклофен, каризопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол и орфренадин;

- антигистамины или H1-антагонисты;

- антагонисты рецептора NMDA;

- агонисты/антагонисты рецептора 5-HT;

- ингибиторы PDEV;

- трамадол®;

- холинэргические (никотиновые) анальгетики;

- альфа-2-дельта лиганды;

- антагонисты простагландина субтипа E2;

- антагонисты лейкотриена B4;

- ингибиторы 5-липоксигеназы и

- антагонисты 5-HT3.

Заболевания и состояния, опосредованные натриевыми каналами, и состояния, которые могут быть подвергнуты лечению и/или профилактике, используя такие комбинации, включают, но ими не ограничиваются, боль, центральную и периферическую, острую, хроническую, нейропатическую, а также другие заболевания, сопровождающиеся болью, и другие заболевания центральной нервной системы, такие как эпилепсия, тревожное состояние, депрессия и биполярное заболевание; или сердечно-сосудистые расстройства, такие как аритмия, фибриляция предсердий и фибриляция желудочков; нейромышечные расстройства, такие как синдром усталых ног и мышечный паралич или тетанус; обеспечение нейропротективного действия при инсульте, травме мозга и рассеяном склерозе; и каналопатии, такие как эритромиалгия и наследственный ректальный болевой синдром.

Используемый в настоящем документе термин «комбинация» относится к любой смеси или пермутации одного или нескольких соединений по изобретению и одного или нескольких других соединений по изобретению или одного или нескольких дополнительных терапевтических средств. Если в контексте не указано иного, термин «комбинация» может относится к одновременной или последовательной доставке соединения по изобретению с одним или несколькими терапевтическими средствами. Если в контексте не указано иного, термин «комбинация» может включать лекарственные формы соединения по изобретению с другим терапевтическим средством. Если в контексте не указано иного, термин «сочетание» может включать способы введения соединения по изобретению с другим терапевтическим средством. Если в контексте не указано иного, термин «сочетание» может включать композиции соединения по изобретению с другим терапевтическим средством. Лекарственные формы, способы введения и фармацевтические композиции включают, но ими не ограничиваются, те, что описаны в настоящем документе.

Набор

Настоящее изобретение также относится к наборам, которые содержат фармацевтическую композицию, включающую одно или несколько соединений вышеуказанных формул. Также набор содержит инструкции по применению фармацевтической композиции для модулирования активности ионных каналов, для лечения боли, а также другие вспомогательные средства, как описано в настоящем документе. Предпочтительно коммерческий народ будет содержать одну или несколько одноразовых доз фармацевтической композиции. Например, такая одноразовая доза может представлять собой количество, достаточное для приготовления внутривенной инъекции. Для среднего специалиста в данной области будет очевидно, что восприимчивые к свету и/или воздуху соединения могут нуждаться в специальной упаковке и/или специальной технологии получения лекарственных средств. Например, может использоваться светонепроницаемая упаковка и/или герметически закрытая от контакта с воздушной окружающей средой, и/или лекарственная композиция получена с подходящими покрытиями или наполнителями.

Получение соединений по изобретению

На следующих реакционных схемах показаны способы получения соединений по настоящему изобретению, то есть соединений формулы (I)

где , k, j, p, Q, R¹, R^3a, R^3b, R^3c и R^3d такие, как определено в настоящем документе, в виде его стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смесей; или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

Понятно, что в нижеследующем описании сочетания заместителей и/или переменных в представленных формулах допустимы, только если их вклад приводит к образованию стабильных соединений.

Также специалистам в данной области будет понятно, что в описанном ниже способе функциональные группы промежуточных соединений, возможно, нуждаются в защите подходящими защитными группами. Такие функциональные группы включают гидрокси, амино, меркапто и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и тому подобное. Подходящие защитные группы для амино, амидино и гуанидино включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и тому подобное. Подходящие защитные группы для меркапто включают -C(O)-R” (где R” представляет собой алкил, арил или арилалкил), п-метоксибензил, тритил и тому подобное. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают алкил, арил или арилалкильные сложные эфиры.

Защитные группы могут быть добавлены или удалены в соответствии со стандартными способами, хорошо известными специалисту в данной области и которые описаны в настоящем документе.

Использование защитных групп подробно описано в Green, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Также защитная группа может представлять собой полимерную смолу, такую как смола Вэнга или 2-хлортритил-хлоридная смола.

Также специалистам в данной области будет понятно, что хотя такие защищенные производные соединений по настоящему изобретению не могут по существу обладать фармакологической активностью, они могут вводиться млекопитающему и затем метаболизироваться в организме с образованием соединений по изобретению, которые являются фармакологически активными. Следовательно, такие производные могут называться «пролекарственными препаратами». Все пролекарства соединений по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения.

На следующих реакционных схемах показаны способы получения соединений по настоящему изобретению. Понятно, что любой специалист в данной области смог бы получить эти соединения аналогичными способами или способами, хорошо известными любому специалисту в данной области. Также очевидно, что любой специалист в данной области смог бы получить аналогичным образом, как описано ниже, другие соединения формулы (I), конкретно не проиллюстрированные ниже, используя соответствующие исходные компоненты и изменяя по необходимости параметры синтеза. Обычно исходные компоненты могут быть приобретены у фирмы, такой как, например, Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI и Fluorochem USA и тому подобное, или путем синтеза способами, хорошо известными специалисту в данной области (смотри, например, Smith, M.B. and J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)), или получены способами, описанными в настоящем изобретении.

На следующих реакционных схемах R¹, R², R^3a, R^3b, R^3c, R^3d и p являются такими, как определено в описании, если не указано иного. X представляет собой Cl или Br. R” представляет собой алкильную группу.

В общем случае, соединения формулы (I) по изобретению, где Q представляет собой -O-, j равно 0 и k равно 1, могут быть синтезированы в соответствии с общим способом, как показано на реакционной схеме 1 ниже.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 1

Соединение формулы (101) алкилируют с соединением хлора или брома формулы (102) с получением продукта формулы (103). Альтернативно, алкилирование пиррольного типа соединения формулы (109) с соединением хлора или брома формулы (102) дает соединение формулы (110). Альтернативно, группа R¹ может вводиться в аминосоединение формулы (111) либо восстановительным аминированием, которое хорошо известно специалисту в данной области, либо путем преобразования амида взаимодействием с соответствующим ацилхлоридом, с последующим восстановлением, которое хорошо известно специалисту в данной области, с образованием более высоко замещенного аминосоединения формулы (112). Взаимодействие соединения формулы (112) с оксалил хлоридом дает соединение формулы (110). Обработка соединения формулы (110) N-бромсукцинимидом в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, диметилсульфоксид, дает продукт формулы (103). Фенольные соединение формулы (104) обрабатывают реагентом Гриньяра формулы (105) при пониженной температуре (0°C) с образованием промежуточного соединения галогенида феноксимагния, которое взаимодействует с кето-карбонильной группой изатин соединения формулы (103) в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, тетрагидрофуран, метиленхлорид или толуол, с получением гетероциклического соединения формулы (106). Соединение формулы (107) может быть получено после удаления гидроксильной группы гетероциклического соединения обработкой соединения формулы (106) силаном, таким как триэтилсилан. Также соединение формулы (107) может быть получено обработкой соединения формулы (106) SOCl₂/NEt₃ с последующим восстановлением цинковой пылью. Соединение (107) обрабатывают соединением силила, таким как, но им не ограничиваясь, триметилсилил хлорид, с получением промежуточного соединения силилового эфира, которое обрабатывают иттербием (III) трифторметансульфонатом и формальдегидом с получением соединения формулы (108). Альтернативно, соединение формулы (108) может быть получено обработкой соединения формулы (107) основанием, таким как, но им не ограничиваясь, LiOH, iPr₂NH и LDA, и последующим взаимодействием с формальдегидом. Внутримолекулярная циклизация с помощью реакции Митсунобу дает соединение формулы (I) по изобретению, где Q представляет собой -O-, j равно 0 и k равно 1.

Альтернативно, соединение формулы (I) по изобретению, где Q представляет собой -O-, -NR⁵- и k равно 1, может быть синтезировано в соответствии с общим способом, как показано ниже на реакционной схеме 2.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 2

Соединение формулы (201) обрабатывают реагентом лития формулы (202), таким как, но им не ограничивается, n-BuLi при пониженной температуре с последующим взаимодействием с кето-карбонильной группой соединения формулы (103) в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, тетрагидрофуран, что дает гетероциклическое соединение формулы (203). Соединение формулы (204) получают после удаления гидроксильной группы гетероциклического соединения обработкой соединения формулы (203) силаном, таким как триэтилсилан. Также соединение формулы (204) может быть получено обработкой соединения формулы (203) SOCl₂/NEt₃ с последующим восстановлением цинковой пылью. Соединение (204) обрабатывают соединением силила, таким как, но им не ограничиваясь, триметилсилил хлорид, с получением промежуточного соединения силилового эфира, которое обрабатывают иттербием (III) трифторметансульфонатом и формальдегидом с получением соединения формулы (205). Альтернативно, соединение формулы (205) может быть получено обработкой соединения формулы (204) основанием, таким как, но им не ограничиваясь, LiOH, iPr₂NH и LDA, и последующим взаимодействием с формальдегидом. Внутримолекулярная циклизация с помощью реакции Митсунобу дает соединение формулы (I) по изобретению, где Q представляет собой -O- и k равно 1.

Альтернативно, соединение формулы (I) по изобретению, где Q представляет собой -O-, -NR⁵- или -S-, и k равно 0, может быть синтезировано в соответствии с общим способом, как показано ниже на реакционной схеме 3.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 3

Внутримолекулярная циклизация соединения формулы (203) с помощью реакции Митсунобу дает соединение формулы (I) по изобретению, где Q представляет собой -O- и k равно 0.

Альтернативно, соединение формулы (I) по изобретению, где Q представляет собой -O-, j равно 0 и k равно 1, может быть синтезировано в соответствии с общим способом, как показано ниже на реакционной схеме 4.

РЕАКЦИОННАЯ СХЕМА 4

Соединение фенола формулы (401) обрабатывают реагентом Гриньяра формулы (402) при пониженной температуре (0°C) с образованием промежуточного соединения галида феноксимагния, которое заимодействует с кето-карбонильной группой соединения изатина формулы (101) в растворителе, таком как, но им не ограничиваясь, тетрагидрофуран, метиленхлорид или толуол, с получением гетероциклического соединения формулы (403). Соединение формулы (404) может быть получено после удаления гидроксильной группы гетероциклического соединения обработкой соединения формулы (403) силаном, таким как триэтилсилан. Также соединение формулы (404) может быть получено обработкой соединения формулы (403) SOCl₂/NEt₃ с последующим восстановлением цинковой пылью. Соединение (404) обрабатывают соединением силила, таким как, но им не ограничиваясь, триметилсилил хлорид, с образованием промежуточного соединения силилового эфира, которое обрабатывают иттербием (III) трифторметансульфонатом и формальдегидом с получением соединения формулы (405). Альтернативно, соединение формулы (405) может быть получено обработкой соединения формулы (404) основанием, таким как, но им не ограничиваясь, LiOH, iPr₂NH и LDA, и последующим взаимодействием с формальдегидом. Внутримолекулярная циклизация с помощью реакции Митсунобу дает соединение формулы (406), которое может быть алкилировано соединением хлора или брома формулы (407) с получением соединения формулы (I) по изобретению, где Q представляет собой -O-, j равно 0 и k равно 1.

Следующий раздел «Получение» относится к промежуточным соединениям, используемым при получении соединений формулы (I), и следующий раздел «Примеры» относятся к получению и тестированию соединений формулы (I).

Получение 1

Синтез 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-она

A. Синтез 1-пентил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина

К суспензии гидрида натрия в безводном N,N-диметилформамиде (40,0 мл) при 0°C добавляли 1H-пирроло[2,3-b]пиридин (5,00 г, 42,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли 1-бромпентан (9,25 г, 61,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 часов, гасили водой (20,0 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50,0 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме досуха с получением указанного в заголовке соединения (8,00 г, 100%) в виде светло-желтого масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,29 (дд, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,02-6,98 (м, 1H), 6,41 (д, 1H), 4,25 (т, 2H), 1,89-1,79 (м, 2H), 1,35-1,25 (м, 4H), 0,85 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 147,4, 142,6, 128,6, 127,9, 120,6, 115,5, 99,2, 44,6, 30,1, 29,0, 22,4, 13,9.

B. Синтез 1-пентил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2,3-диона

Сосуд с круглым дном и двумя горлышками (1 л) заполняли 1-пентил-1H-пирроло[2,3-b]пиридином (17,4 г, 92,6 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (300 мл) и барботировали азотом. К реакционному раствору порциями в течение 15 минут при 0°C добавляли N-бромсукцинимид (34,3 г, 193 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 6 часов, затем при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и перемешивали в течение 0,5 часов, затем экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета, которое кристаллизовали из эфира в виде твердого вещества оранжевого цвета (14,6 г, 72%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,41 (дд, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,03 (дд, 1H), 3,79 (т, 2H), 1,77-1,66 (м, 2H), 1,34-1,29 (м, 4H), 0,85 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 219,1, 182,2, 164,0, 158,2, 155,8, 132,8, 119,4, 112,0, 39,3, 28,9, 27,2, 22,3, 13,9.

C. Синтез 3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-она

К раствору 1,3-бензодиоксол-5-ола в ТГФ (40,0 мл) по каплям добавляли раствор изопропилмагний хлорида (7,90 мл, 15,9 ммоль, 2,0 M в ТГФ) при 0°C в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, во время чего образовывался бесцветный осадок. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяли в безводном дихлорметане (40,0 мл) и охлаждали до 0°C, затем добавляли раствор 1-пентил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2,3-диона (1,84 г, 8,44 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов и гасили насыщенным раствором хлорида аммония (30,0 мл). Органический слой отделяли и промывали водой (3×25,0 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме досуха. Остаток кристаллизовали из этилацетата и эфира с получением указанного в заголовке соединения (2,20 г, 73%) в виде твердого вещества бежевого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,29 (дд, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,08 (дд, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,24 (с, 1H), 5,87 (дд, 2H), 3,78 (д, 2H), 1,77-1,67 (м, 2H), 1,33-1,28 (м, 4H), 0,85 (д, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, DMSO-d ₆) δ 176,9, 157,7, 148,9, 147,3, 147,2, 139,7, 131,1, 127,7, 119,3, 118,3, 107,1, 101,1, 97,8, 74,6, 40,7, 29,0, 27,0, 22,3, 14,4; MS (ES+) m/z 357 (M+1).

D. Синтез 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-она

К раствору 3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-она (4,00 г, 11,2 ммоль) в безводном дихлорметане (80,0 мл) добавляли диизопропилэтиламин (6,10 мл) и тионилхлорид (2,77 г, 23,5 ммоль) в атмосфере азота при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и концентрировали в вакууме досуха. Остаток растворяли в ТГФ/уксусной кислоте (7:3, 100 мл), затем одной порцией добавляли цинковую пыль (3,08 г, 47,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, фильтровали и остаток промывали этилацетатом (30,0 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме досуха. Остаток растворяли в этилацетате (200 мл), промывали насыщенным хлоридом аммония (3×50,0 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме досуха. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,92 г, 76%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,64 (ушир, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,05 (дд, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,25 (с, 1H), 5,84 (д, 2H), 5,02 (с, 1H), 3,86-3,75 (м, 2H), 1,76-1,67 (м, 2H), 1,33-1,28 (м, 4H), 0,85 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,5, 157,4, 150,9, 147,8, 147,5, 141,6, 133,2, 121,7, 118,7, 114,1, 106,4, 101,2, 101,1, 46,5, 39,8, 28,9, 27,3, 22,3, 13,9; MS (ES+) m/z 341 (M+1).

E. Синтез 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-она

К раствору 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-она (2,75 г, 8,08 ммоль) в безводном дихлорметане (40,0 мл) добавляли триэтиламин (4,91 г, 48,5 ммоль) и хлортриметилсилан (3,51 г, 32,3 ммоль) в атмосфере азота при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и разбавляли безводным дихлорметаном (50,0 мл). Органический слой промывали водой (2×25,0 мл), сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме досуха. Клейкий остаток коричневого цвета растворяли в ТГФ (40,0 мл), затем добавляли раствор формальдегида (2,20 мл, 80,8 ммоль, 37 мас.% в воде) и трифторметансульфонат иттербия (III) (1,25 г, 2,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 36 часов и разбавляли дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывали насыщенным NaHCO₃ (50,0 мл), насыщенным хлоридом аммония (50,0 мл) и водой (50,0 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме досуха с получением указанного в заголовке соединения (2,85 г, 98%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,02 (с, 1H), 8,29 (дд, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,13 (дд, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,86 (дд, 2H), 4,37 (дд, 2H), 3,77-3,84 (м, 2H), 3,25 (ушир, 1H), 1,63-1,77 (м, 2H), 1,36-1,22 (м, 4H), 0,85 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 179,9, 156,6, 152,3, 148,4, 147,5, 141,5, 133,8, 124,3, 118,7, 111,3, 107,9, 101,9, 101,4, 64,3, 59,1, 39,9, 31,6, 27,2, 22,3, 13,9; MS (ES+) m/z 371,1 (M+1).

Получение 2

Синтез 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-она

A. Синтез 1-пентил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

Следуя процедуре, описанной в «Получении 1A», с незначительными изменениями, используя 1H-пирроло[3,2-b]пиридин вместо 1H-пирроло[2,3-b]пиридина, получали указанное в заголовке соединение (75%) в виде масла желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,39 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,05-7,01 (м, 1H), 6,63 (д, 1H), 4,05-3,99 (м, 2H), 1,79-1,72 (м, 2H), 1,31-1,45 (м, 4H), 0,81 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 146,8, 142,9, 131,0, 128,9, 116,5, 116,1, 102,0, 46,6, 30,0, 29,0, 22,2, 14,0; MS (ES+) m/z 189,3 (M+1).

B. Синтез 1-пентил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2,3-диона

Следуя процедуре, описанной в «Получении 1В», с незначительными изменениями, используя 1-пентил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин вместо 1-пентил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина, получали указанное в заголовке соединение (44%) в виде твердого вещества желтого цвета: R_f = 0,22 (этилацетат/гексан, 30%).

C. Синтез 3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-она

Следуя процедуре, описанной в «Получении 1С», с незначительными изменениями, используя 1-пентил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2,3-дион вместо 1-пентил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2,3-диона, получали указанное в заголовке соединение (71%) в виде твердого продукта светло желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,17 (д, 1H), 7,29-7,26 (м, 1H), 7,16 (д, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,82 (д, 2H), 3,86-3,76 (м, 1H), 3,70-3,57 (м, 1H), 1,68-1,63 (м, 2H), 1,33-1,31 (м, 4H), 0,86 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 174,8, 153,3, 151,0, 149,0, 141,8, 141,0, 137,0, 124,8, 116,3, 115,3, 106,8, 101,9, 101,4, 77,5, 40,3, 28,9, 26,8, 22,2, 13,9; MS (ES+) m/z 357,5 (M+1), 339,5 (M-17).

D. Синтез 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-она

Следуя процедуре, описанной в «Получении 1D», с незначительными изменениями, используя 3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-он вместо 3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-она, получали указанное в заголовке соединение (50%): MS (ES+) m/z 341,1 (M+1).

E. Синтез 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-она

К раствору 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-она (1,60 г, 4,70 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30,0 мл) добавляли раствор заранее полученного диизопропиламида лития (10,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30,0 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 часа, затем одной порцией добавляли пара-формальдегид (0,85 г, 28,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов и гасили насыщенным хлоридом аммония (20,0 мл). Затем органический растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли этилацетатом (50,0 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30,0 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме досуха с получением указанного в заголовке соединения (1,95 г, 100%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,22 (дд, 1H), 7,22-7,12 (м, 2H), 6,51 (с, 1H), 6,06 (с, 1H), 5,83 (д, 2H), 4,89 (с, 2H), 3,83-3,61 (м, 2H), 1,75-1,61 (м, 2H), 1,39-1,29 (м, 4H), 0,89 (т, 3H).

Получение 3

Синтез 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидрокси-метил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-она

A. Синтез 1-пентил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2,3-диона

Следуя процедуре, описанной в «Получении 1A», с незначительными изменениями, используя 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2,3-дион (смотри Rivalle, C., et al, J. Heterocyclic Гетероциклический Chem. (1997), 34:441) вместо 1H-пирроло[2,3-b]пиридина, получали указанное в заголовке соединение (36%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,71-8,64 (м, 2H), 6,90 (д, 1H), 3,71 (т, 2H), 1,74-1,62 (м, 2H), 1,41-1,27 (м, 4H), 0,89 (т, 3H); MS (ES+) m/z 219,3 (M+1).

B. Синтез 3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-она

К раствору 1,3-бензодиоксол-5-ола (0,27 г, 1,90 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) медленно добавляли изо-пропилмагний хлорид (0,97 мл, 2 M раствор в ТГФ, 1,90 ммоль) при 0°C. Смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем добавляли 1-пентил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2,3-дион (0,21 г, 0,96 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, гасили насыщенным хлоридом аммония (20,0 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×50,0 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток подвергали колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/2) с получением указанного в заголовке соединения (0,52 г, 40%) в виде твердого вещества белого цвета: точка плавления 193-195°C; ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d ₆) δ 9,12 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 5,93-5,87 (м, 2H), 3,70-3,50 (м, 2H), 1,63-1,48 (м, 2H), 1,36-1,23 (м, 4H), 0,84 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, DMSO-d ₆) δ 177,0, 151,4, 150,6, 148,5, 147,3, 143,4, 140,0, 128,6, 119,6, 107,1, 104,6, 101,2, 97,8, 73,9, 28,9, 26,8, 22,4, 14,4; MS (ES+) m/z 357,2 (M+1).

C. Синтез 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-она

Смесь 3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-она (0,15 г, 0,42 ммоль), триэтилсилана (1,60 мл, 10,0 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,74 мл, 10,0 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок c диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (нестабильного, изменяющего цвет до красного на воздухе): MS (ES+) m/z 341,4 (M+1).

D. Синтез 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-она

Следуя процедуре, описанной в «Получении 2E», с незначительными изменениями, используя 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-он вместо 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-она, получали указанное в заголовке соединение: MS (ES+) m/z 371,4 (M+1).

Получение 4

Синтез 6-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-(гидроксиметил)-4-пентил-4,6-дигидро-5H-тиено[3,2-b]пиррол-5-она

A. Синтез N-3-тиенилпентанамида

К раствору тиофен-3-амина (смотри Galvez, C., et al, J.Heterocycl.Chem. (1984), 21:393-5) (5,70 г, 57,0 ммоль) и триэтиламина (5,82 г, 58,0 ммоль) в дихлорметане (100 мл) по каплям добавляли пентаноил хлорид (6,93 г, 57,0 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и гасили водой (50,0 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме досуха с получением указанного в заголовке соединения: MS (ES+) m/z 184,3 (M+1).

B. Синтез N-пентилтиофен-3-амина

К раствору N-3-тиенилпентанамида (13,4 г, 73,0 ммоль) в ТГФ (200 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiAlH₄ (3,50 г, 100 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов и при 60°C в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь гасили, добавляя по каплям насыщенный сульфат натрия до тех пор, пока зеленый цвет не изменился на белый, и разбавляли ТГФ (200 мл). Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме досуха. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (9,70 г, 79%): MS (ES+) m/z 170,3 (M+1).

C. Синтез 4-пентил-4H-тиено[3,2-b]пиррол-5,6-диона

К раствору N-пентилтиофен-3-амина (7,30 г, 4,30 ммоль) в эфире (50,0 мл) медленно добавляли раствор оксалил хлорида (6,00 мл, 42,0 ммоль) в эфире (50,0 мл) при -10°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов и гасили холодной водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме досуха. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5,10 г, 53%): MS (ES+) m/z 246,3 (M+23).

D. Синтез 6-гидрокси-6-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-пентил-4,6-дигидро-5H-тиено[3,2-b]пиррол-5-она

Следуя процедуре, описанной в «Получении 1C», с незначительными изменениями, используя 4-пентил-4H-тиено[3,2-b]пиррол-5,6-дион вместо 1-пентил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2,3-диона, получали указанное в заголовке соединение (26%) в виде твердого вещества зеленого цвета: MS (ES+) m/z 384,4 (M+23).

E. Синтез 6-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-пентил-4,6-дигидро-5H-тиено[3,2-b]пиррол-5-она

К раствору 6-гидрокси-6-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-пентил-4,6-дигидро-5H-тиено[3,2-b]пиррол-5-она (1,71 г, 4,70 ммоль) в CH₂Cl₂ (30,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6,00 г, 52,6 ммоль) и триэтилсилан (5,00 г, 43,0 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов и разбавляли CH₂Cl₂ (50,0 мл). Смесь промывали водой (2×50,0 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,80 г, 49%) в виде твердого вещества зеленого цвета: MS (ES+) m/z 346,4 (M+1).

F. Синтез 6-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-(гидроксиметил)-4-пентил-4,6-дигидро-5H-тиено[3,2-b]пиррол-5-она

Следуя процедуре, описанной в «Получении 1E», с незначительными изменениями, используя 6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-пентил-4,6-дигидро-5H-тиено[3,2-b]пиррол-5-он вместо 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-она, получали указанное в заголовке соединение (10%): MS (ES+) m/z 376,1 (M+1), 398,5 (M+23).

ПРИМЕР 1

Синтез 1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-пирроло[2,3-b]пиридин]-2'(1'H)-она

К смеси трифенилфосфина (2,61 г, 9,95 ммоль) и диэтил азодикарбоксилата (1,73 г, 9,95 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) медленно добавляли раствор 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-она (2,85 г, 7,69 ммоль) в безводном ТГФ (50,0 мл) при 0°C. Коричневый реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов и гасили насыщенным хлоридом аммония (50,0 мл). Органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме досуха. Остаток подвергали колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г, 54%), которое растирали в порошок с эфиром и гексаном с получением бесцветного твердого вещества: точка плавления 126-127°C; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,18 (дд, 1H), 7,54 (дд, 1H), 7,01 (дд, 1H), 6,666 (с, 1H), 6,25 (с, 1H), 5,89 (д, 1H), 4,71 (ABq, 2H), 3,68 (т, 2H), 1,70-1,60 (м, 2H), 1,32-1,22 (м, 4H), 0,82 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,9, 156,8, 156,0, 149,0, 147,9, 142,3, 132,0, 126,7, 119,3, 119,2, 103,4, 101,9, 93,8, 79,7, 57,4, 39,3, 28,9, 27,1, 22,2, 14,3; MS (ES+, m/z) 353 (M+1).

ПРИМЕР 2

Синтез 1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-пирроло[3,2-b]пиридин]-2'(1'H)-она

К раствору 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-она (1,95 г, 4,70 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30,0 мл) добавляли трифенилфосфин (2,06 г, 7,88 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (1,59 г, 7,88 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов и гасили насыщенным хлоридом аммония (20,0 мл). После удаления растворителя при пониженном давлении остаток разбавляли этилацетатом (30,0 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (3×15,0 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме досуха. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом/гексаном (35%) с получением 1,20 г твердого вещества желтого цвета, которое дополнительно очищали с помощью ВЭЖХ на колонке с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 8%) в виде желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,21 (дд, 1H), 7,21-7,12 (м, 2H), 6,50 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,83 (д, 1H), 4,88 (с, 2H), 3,88-3,78 (м, 1H), 3,70-3,60 (м, 1H), 1,75-1,65 (м, 2H), 1,37-1,32 (м, 4H), 0,89 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 175,9, 156,4, 152,7, 149,1, 143,9, 142,3, 137,8, 123,4, 117,8, 114,9, 102,6, 101,5, 94,0, 78,3, 58,7, 40,2, 29,0, 27,0, 22,3, 14,0; MS (ES+) m/z 353,3 (M+1).

ПРИМЕР 3

Синтез 1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-пирроло[3,2-c]пиридин]-2'(1'H)-она

Следуя процедуре, описанной в примере 1, с незначительными изменениями, используя 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-он вместо 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-она, получали указанное в заголовке соединение: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,51 (ушир, 1H), 8,28 (ушир, 1H), 6,97-6,87 (м, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,90-5,84 (м, 2H), 6,87 (д, 1H), 4,67 (д, 1H), 3,86-3,60 (м, 2H), 1,78-1,63 (м, 2H), 1,44-1,27 (м, 4H), 0,89 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,0, 156,0, 150,7, 149,6, 149,4, 143,1, 142,6, 117,7, 113,9, 102,6, 101,7, 93,9, 80,0, 56,7, 40,7, 28,9, 27,1, 22,2, 13,9; MS (ES+) m/z 353,4 (M+1).

ПРИМЕР 4

Синтез 4'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,6'-тиено[3,2-b]пиррол]-5'(4'H)-она

Следуя процедуре, описанной в примере 1, с незначительными изменениями, используя 6-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-(гидроксиметил)-4-пентил-4,6-дигидро-5H-тиено[3,2-b]пиррол-5-он вместо 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-она, получали указанное в заголовке соединение (13%): ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d ₆) δ 7,30 (д, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,16 (с, 1H), 5,88-5,83 (м, 2H), 4,86 (д, 1H), 4,62 (д, 1H), 3,80-3,56 (м, 2H), 1,73-1,11 (м, 6H), 0,88 (т, 3H); MS (ES+) m/z 358,3 (M+1).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В данной области известны различные способы исследования активности соединений по изобретению. Для более полного понимания изобретения в настоящем документе далее приведены следующие биологические примеры. Следует учитывать, что приведенные примеры даны только с иллюстративной целью и не ограничивают каким-либо образом настоящее изобретение.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 1

Анализ поступления гуанидина (анилиз in vitro)

В этом примере описан анализ in vitro для тестирования и определения профиля средств в отношении натриевых каналов человека или крысы, стабильно экспрессированных в клетках либо эндогенного, либо или рекомбинатного происхождения. Также анализ можно использовать для определения IC₅₀ соединения, блокирующего натриевый канал. Анализ основан на анализе потока гуанидина, описанном Reddy, N.L., et al., J. Med. Chem. (1998), 41(17):3298-302.

Анализ поступления гуанидина представляет собой радиоизотопный анализ поступления, который применяют для определения активности ионного потока натриевых каналов в высокоэффективном формате микроплашки. В анализе используют ¹⁴C-гуанидин гидрохлорид в сочетании с различными хорошо известными модуляторами натриевого канала для оценки эффективности анализируемых средств. Эффективность определяют путем вычисления IC₅₀. Селективность определяют путем сравнения эффективности соединения в отношении канала, представляющего интерес, с его эффективностью в отношении других натриевых каналов (также называется 'анализ профиля селективности').

Каждое тестируемое средство анализировали в отношении клеток, которые экспрессируют представляющие интерес каналы. Потенциалозависимые натриевые каналы являются либо чувствительными, либо нечувствительными к ТТХ. Это свойство использовали при оценке активности представляющего интерес канала, если он находился в смешанной популяции вместе с другими натриевыми каналами. В нижеприведенной таблице 1 суммированы клеточные линии, используемые в скрининге активности определенного канала в присутствии или отсутствии TTX.

Таблица 1
Клеточная линия	мРНК экспрессия	Функциональная характеристика
CHO-K1 (яичник китайского хомячка; рекомендованная линия клеток-хозяев) Инвентарный номер ATTC CCL-61	- Экспрессия Nav1.4 была показана с помощью RT-PCR - Не была обнаружена экспресия других NaV	- 18-20-кратное увеличение поступление [14C] гуанидина полностью блокировалось TTX. (Nav1.4 является чувствительным к ТТХ каналом)
L6 (миобласт крысы) Номер ATTC CRL-1458	- Экспрессия Nav1.4 и 1.5	- 10-15-кратное увеличение поступления [14C] гуанидина лишь частично блокировалось TTX. (NaV1.5 является резистентным к TTX)
SH-SY5Y (нейробластома человека) Номер ATTC CRL-2266	- Опубликованные сведения об экспрессии NaV1.9 и NaV1.7 (Blum et al)	- 10-16-кратное увеличение поступления [14C] гуанидина выше фонового. - часто блокировалось TTX (NaV1.9 является резистентным к TTX)
SK-N-BE2C (клеточная линия нейробластомы человека, номер ATCC CRL-2268)	- Экспрессия NaV1.8	- Стимуляция клеток BE2C пиретроидами приводит к 6-кратному повышению поступления [14C] гуанидина выше фонового. - TTX частично блокирует поступление (NaV1.8 является резистентным к TTX)
PC12 (феохромоцитома крысы) Номер ATTC CRL-1721	- Экспрессия Nav1.2	- 8-12-кратное увеличение поступления [14C] гуанидина было полностью блокировано TTX. (Nav1.2 является чувствительным к TTX каналом)

Также можно использовать рекомбинантные клетки, экспрессирующие указанные натриевые каналы. Клонирование и культивирование рекомбинантных клеток хорошо известно специалистам в данной области (смотри, например, Klugbauer, N, et al., EMBO J. (1995), 14(6):1084-90; и Lossin, C., et al., Neuron (2002), 34, pp. 877-884).

Клетки, экспрессирующие представляющий интерес канал, выращивали в соответствии с указаниями фирмы-поставщика или, в случае с рекомбинантной клеткой, в присутствии среды для селективного выращивания G418 (Gibco/Invitrogen). Клетки отделяли от чашек для культивирования с помощью ферментативного раствора (1X) трипсин/EDTA (Gibco/Invitrogen) и анализировали плотность и жизнеспособность, используя счетную камеру (Neubauer). Отделенные клетки промывали и ресуспендировали в культурной среде, затем высевали на плашки Scintiplates (Beckman Coulter Inc.) (приблизительно 100000 клеток/лунка) и инкубировали при 37°C/5% CO₂ в течение 20-24 часов. После тщательной промывки низкосолевым раствором, забуференным HEPES (LNHBSS) (150 мМ хлорида холина, 20 нМ HEPES (Sigma), 1 мМ хлорида кальция, 5 мМ хлорида калия, 1 мМ хлорида магния, 10 мМ глюкозы), средства, разбавленные LNHBSS, добавляли в каждую лунку. (Можно использовать различные концентрации тестируемого средства.) Активационная/радиомеченная смесь содержит аконитин (Sigma) и ¹⁴C-гуанидингидрохлорид (ARC).

После добавления к клеткам тестируемого средства и активационной/радиомеченной смеси плашки Scintiplates инкубировали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После инкубации плашки Scintplates тщательно промывали LNHBSS с добавлением 10 мМ гуанидина (Sigma). Плашки Scintiplates сушили и затем подсчитывали, используя Wallac MicroBeta TriLux (Perkin-Elmer Life Sciences). Способность тестируемого средства блокировать активность натриевого канала определяли путем сравнения количества присутствующего ¹⁴C-гуанидина внутри клеток, экспрессирующих различные натриевые каналы. На основании этих данных можно провести различные вычисления, описанные в настоящем описании, для определения того, является ли тестируемое средство активным в отношении конкретного натриевого канала.

Значение IC₅₀ тестируемого средства для конкретного натриевого канала может быть определено, используя вышеуказанный общий способ. Значение IC₅₀ может быть определено, используя кривую из 3, 8, 10, 12 или 16 точек в двух или трех повторах, используя исходную концентрацию 1, 5 или 10 мкМ, серийно разведенную до конечной концентрации, достигающую субнаномолярных, наномолярных и низкомолекулярных уровней. Обычно концентрацию исследуемого средства в средней точке задают равной 1 мкМ и применяют последующие концентрации в разведении на половину больше или меньше (например, 0,5 мкМ; 5 мкМ и 0,25 мкМ; 10 мкМ и 0,125 мкМ; 20 мкМ и так далее). Кривую IC₅₀ рассчитывают, используя логистическую модель с 4-мя параметрами или сигмоидальную модель «доза-ответ» по формуле (fit = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))).

Кратность селективности, фактор селективности или множественной селективности рассчитывали путем деления значения IC₅₀ тестируемого натриевого канала на значения IC₅₀ эталонного натриевого канала, например Na_V1.7.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 2

Электрофизиологический анализ (анализ in vitro)

Клетки, экспрессирующие представляющий интерес канал, культивировали в среде для выращивания DMEM (Gibco) с добавлением 0,5 мг/мл G418, +/-1% PSG и 10% инактивированной нагреванием эмбриональной бычьей сывороткой при 37°C и 5% CO₂. Для электрофизиологической регистрации клетки высеивали на 10 мм-чашки.

Данные, зарегистрированные в цельных клетках, изучали разработанными способами фиксации напряжения (Bean et al., op. cit.), используя амплификатор Axopatch 200B и программное обеспечение Clampex (Axon Instruments, Union City, CA). Все эксперименты проводили при температуре окружающей среды. Электроды оплавляли до сопротивления 2-4 МОм. Погрешность напряжения и емкостные артефакты максимально снижали сериями коррекции сопротивления и коррекции емкости соответственно. Данные регистрировали при 40 кГц и фильтровали при 5 кГц. Внешний (баня) раствор состоял из: NaCl (140 мМ), KCl (5 мМ), CaCl₂ (2 мМ), MgCl₂ (1 мМ), HEPES (10 мМ) при pH 7,4. Внутренний (пипетка) раствор состоял из (в мМ): NaCl (5), CaCl₂ (0,1), MgCl₂ (2), CsCl (10), CsF (120), HEPES (10), EGTA (10) при pH 7,2.

Для оценки стабильной аффинности соединений в состоянии покоя и инактивированного состояния канала (K_r и K_i соответственно) использовали 12,5 мс тестовый импульс для деполяризации потенциалов от -60 до +90 мВ от исходного потенциала -110 мВ для построения кривой зависимости тока от напряжения (I-V кривые). В оставшейся части эксперимента в качестве тестового импульса использовали напряжение, близкое к пику кривой IV (от -30 до 0 мВ). Затем строили кривые стабильной инактивации (доступность) путем измерения тока, возбужденного тестовым импульсом, подаваемым в течение 8,75 мс, а затем проводящим импульсом, подаваемым в течение 1 секунды, до потенциалов в пределах от -110 до -10 мВ. Для наблюдения за каналами на стационарной фазе был создан единый «однодневный» протокол с исходным потенциалом, равным -110 мВ, для регистрации тока в состоянии покоя (10 мс тестовый импульс), тока после быстрой инактивации (предимпульс размером от -80 до -50 мВ в течение 5 мс, затем тестовый импульс в течение 10 мс) и тока при различных исходных потенциалах (35 мс линейно изменяющийся до уровней тестового импульса). Во время проведения «однодневного» протокола использовали соединения и наблюдали за блокированием с интервалами 15 с.

После уравновешивания соединений в их присутствии определяли зависимую от напряжения стабильную инактивацию. Соединения, блокирующие состояние покоя канала, понижают ток, установившийся во время тестовых импульсов при всех исходных потенциалах, тогда как соединения, которые первоначально блокируют состояние инактивации, понижают ток, установленный во время тестовых импульсов при более деполяризованных потенциалах. Токи при состоянии покоя (I_rest) и токи при состоянии инактивации (I_inactivated) использовали для вычисления стабильной аффинности соединений. На основании модели ингибирования Михаэлиса-Ментена рассчитывали K_r и K_i как концентрацию соединения, необходимую для получения 50% ингибирования I_rest или I_inactivated соответственно.

V_max обозначает скорость ингибирования, h представляет собой коэффициент Хилла (для взаимодействующих участков), K_m представляет собой константу Михаэлиса-Ментен, и [лекарственное средство] представляет собой концентрацию исследуемого соединения. При 50% ингибировании (ЅV_max) I_rest или I_inactivated концентрация лекарственного средства численно равна K_m и почти равна K_r и K_i соответственно.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 3

Аналгезия, вызываемая блокаторами натриевого канала

Тест на латентный период реакции одергивания хвоста на тепловое воздействие

В этом тесте эффект аналгезии, возникающий при введении соединения по изобретению, наблюдали посредством теста на латентный период реакции одергивания хвоста на тепловое воздействие у мыши. В тесте использовали источник тепла, состоящий из проекционной лампы со световым пучком, сфокусированным и направленным в точку на хвосте подвергаемой испытанию мыши. Латентный период реакции одергивания хвоста в ответ на болезненную тепловую стимуляцию, которое определяли до введения лекарственного препарата, то есть время ответа с момента применения тепла излучения к дорзальной поверхности хвоста до момента его одергивания, измеряли и регистрировали через 40, 80, 120 и 160 минут.

После получения всех крыс помещали в отдельную изолированную комнату для животных с обращенным 12 часовым циклом «свет-тьма» (свет выключали в 9 часов утра) и перед тем, как производить над ними манипуляции, оставляли привыкать по крайней мере 4 дня. Для первой части исследования у 65 животных оценивали фоновую величину латентного периода реакции одергивания хвоста один раз в день в течение двух последующих дней. Затем этих животных в случайном порядке распределяли в одну из 11 различных групп введения, включая группу, которой вводили носитель, группу, которой вводили морфин в качестве контроля, и внутримышечно вводили 9 соединений дозой 30 мг/кг. После введения дозы животных тщательно контролировали на появление симптомов токсичности, включая тремор или судороги, гиперактивность, поверхностное, быстрое или угнетенное дыхание и отсутствие умываний. Оптимальный период инкубации для каждого соединения определяли с помощью анализа регрессии. Аналгетическую активность тестируемых соединений выражали как процент от максимально возможного эффекта (% MPE) и рассчитывали, используя следующую формулу:

где

Латентный период после введения препарата = латентный период для каждого конкретного животного до отнятия (одергивания) хвоста от источника тепла после получения лекарственного препарата.

Латентный период до введения препарата = латентный период для каждого конкретного животного до отнятия (одергивания) хвоста от источника тепла до получения лекарственного препарата.

Время задержки (10 с)= максимальное время воздействия источника тепла на животное.

Анализ острой боли с применением формалина

Анализ с формалином использовали в качестве модели острой боли у животного. После получения всех крыс помещали в отдельную изолированную комнату для животных с обращенным 12 часовым циклом «свет-тьма» (свет выключали в 9 часов утра) и перед тем, как производить над ними манипуляции, оставляли привыкать по крайней мере 4 дня. В анализе с формалином животных оставляли привыкать к камере для исследований из органического стекла в течение краткого периода, за день до проведения опытов на 20 минут. В день проведения анализа животным в случайном порядке вводили инъекцией тестируемые образцы. Через 30 минут после введения лекарственного средства мышам в подошвенную поверхность задней левой конечности вводили подкожную инъекцию 50 мкл 10% формалина. Видеоданные начинали регистрировать сразу после введения формалина в течение 90 минут.

Изображения фиксировали, используя программное обеспечение Actimetrix Limelight, и сохраняли в виде файлов с расширением *.llii, а затем преобразовывали в формат MPEG-4. Потом видеоданные анализировали, используя программное обеспечение для анализа поведения «The Observer 5,1» (Version 5,0, Noldus Information Technology, Wageningen, The Netherlands). Анализ видеоданных выполняли, наблюдая за поведением животного, и каждому присваивали баллы в соответствии с типом и определяли продолжительность поведения (Dubuisson and Dennis, 1977). Баллы поведения включают: (1) нормальное поведение, (2) увеличение размера лапы, (3) подъем лапы, (4) облизывание/покусывание или почесывание лапы. Подъем, повышенное внимание или усиленное облизывание, покусывание и царапанье инъецированной лапы указывает на болевую реакцию. Анальгетическую реакцию или защитное действие соединений отмечали, если обе лапы находились в положении покоя на полу без явного повышенного внимания, не происходило усиленное облизывание, покусывание и царапанье инъецированной лапой.

Анализ данных, полученных в опыте с формалином, проводили в соответствии с двумя факторами: (1) максимальный возможный ингибирующий эффект, выраженный в процентах (% MPIE), и (2) оценка боли. % MPIE подсчитывали сериями стадий, где первая была предназначена для суммирования продолжительности патологического поведения (поведение 1, 2, 3) каждого животного. Общее значение в группе, которой вводили носитель, получали путем усреднения всех баллов в группе, получаемой носитель. Для вычисления значения MPIE для каждого животного использовали следующую формулу:

MPIE (%) = 100-[(сумма в группе, получающей соединение/среднее значение в группе, получающей носитель)×100%].

Оценку боли проводили по взвешенным баллам, как описано выше. Для определения болевого показателя каждого животного длительность поведения умножали на значимость (показатель интенсивности реакции) и делили на суммарную продолжительность наблюдения. Вычисление представлено следующей формулой:

Болевой показатель = [0(T0)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(T0+T1+T2+T3).

Соединения по настоящему изобретению показали эффективность в пределах 30 мг/кг и 0,1 мг/кг.

Боль при хроническом воспалении, вызываемая CFA

В данном исследовании тактильную аллодинию оценивали с помощью калиброванных филаментов фон Фрея. После получения всех крыс помещали в отдельную изолированную комнату для животных с обращенным 12 часовым циклом «свет-тьма» (свет выключали в 9 часов утра) и перед тем, как производить над ними манипуляции, оставляли привыкать по крайней мере 4 дня. После акклиматизации в условиях вивария в течение полной недели в подошвенную поверхность левой задней лапы крыс под слабой изофлурановой анестезией вводили подкожную инъекцию 150 мкл эмульсии «полного адъюванта Фрейнда» (CFA) (CFA суспендированный в масляной/солевой (1:1) эмульсии с концентрацией 0,5 мг/мл). Животных оставляли восстанавливаться после анестезии, и у всех животных через неделю после введения CFA оценивали фоновый уровень термических и механических пороговых величин боли. В день до начала эксперимента всех животных оставляли привыкать к экспериментальному оборудованию на 20 минут. Животным вводили тестируемые и контрольные вещества и в определенные моменты времени после введения определяли порог чувствительности к боли для оценки анальгетических реакций каждого из шести проведенного введения. Для демонстрации максимального анальгетического эффекта для каждого тестируемого соединения используемые промежутки времени были определены заранее.

Термические пороговые величины боли у животных оценивали, используя тест Харгрейва. Животных помещали в камеру из органического стекла, установленную на приподнятой стеклянной площадке с нагревательными элементами. Температуру стеклянной площадки в течение всех испытаний поддерживали при температуре, равной приблизительно 30°C. После помещения в камеру животных оставляли на 20 минут привыкать, затем помещали за ограждение до прекращения всех исследований поведения. Model 226 Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter (IITC, Woodland Hills, CA) использовали для приложения теплового пучка света из нижней части площадки к подошвенной поверхности задних лап. В процессе всех контрольных испытаний нейтральная интенсивность и активная интенсивность источника тепла были установлены на 1 и 45 соответственно, и для предотвращения повреждения ткани время задержки равнялось 20 секундам.

В соответствии с тестом Харгрейва, используя анестезиометр Model 2290 Electrovonfrey (IITC Life Science, Woodland Hills, CA), измеряли пороговые величины реакции животных на тактильные раздражения. Животных помещали в приподнятую камеру из органического стекла, установленную на поверхность проволочной сетки. Через 10 минут привыкания поверхности подошвы обеих лап животных касались предварительно калиброванными «волосками» фон Фрея в порядке возрастания, начиная с 0,1 г «волосков», перпендикулярно к поверхности, достаточно давя на лапу для прогиба «волосков». Испытание продолжали до тех пор, пока не был определен «волосок», вызывавший быстрое движение лапы при минимальном усилии приложения, или не достигали критического усилия, равного приблизительно 20 г. Использовали именно такое критическое усилие, так как оно составляло приблизительно 10% массы тела животного и не вызывает поднятия всей конечности из-за воздействия жесткого «волоска», что может изменить природу стимула. Соединения по настоящему изобретению демонстрировали эффективность в пределах 30 мг/кг и 0,1 мг/кг.

Послеоперационные модели ноцицепции

В этой модели гипералгезию, вызванную поверхностной насечкой на лапе, измеряли нанося повышенные тактильные раздражения на лапу, до момента одергивания животным лапы в ответ на наносимое раздражение. После получения всех крыс помещали в отдельную изолированную комнату для животных с обращенным 12 часовым циклом «свет-тьма» (свет выключали в 9 часов утра) и перед тем, как производить над ними манипуляции, оставляли привыкать по крайней мере 4 дня.

По поверхности задней левой конечности через кожу и фасции, начиная от 0,5 см от проксимального края пятки и дальше по направлению к пальцам стопы, животным, под анестезией 3,5% изофлуорана, который вводили через нос, делали продольные насечки, используя скальпель с лезвием номер 10. После рассечения кожу смыкали, используя 2, 3-0 стерилизованную шелковую нить. На поврежденный участок наносили полиспорин и бетадин. Животных возвращали обратно в клетку для восстановления в течение ночи.

Пороговые величины осязательных импульсов у животных, оперированных (ипсилатеральная) и неоперированных (контралатеральная) лап измеряли, используя анестезиометр Model 2290 Electrovonfrey (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Животных помещали в приподнятую камеру из органического стекла, установленную на поверхность проволочной сетки. По крайней мере через 10 минут привыкания поверхности подошвы обеих лап животных касались предварительно калиброванными «волосками» фон Фрея в порядке возрастания, начиная с 10 г «волосков», перпендикулярно к поверхности, достаточно давя на лапу для прогиба «волосков». Испытание продолжали до тех пор, пока не был определен «волосок», вызывавший быстрое движение лапы при минимальном усилии приложения, или не достигали критического усилия, равного приблизительно 20 г. Использовали именно такое критическое усилие, так как оно составляло приблизительно 10% массы тела животного и не вызывает поднятия всей конечности из-за воздействия жесткого «волоска», что может изменить природу стимула.

Соединения по настоящему изобретению демонстрировали эффективность в пределах 30 мг/кг и 0,1 мг/кг.

Модель нейропатической боли; повреждение хронического сдавления

После получения всех крыс помещали в отдельную изолированную комнату для животных с обращенным 12 часовым циклом «свет-тьма» (свет выключали в 9 часов утра) и перед тем, как производить над ними манипуляции, оставляли привыкать по крайней мере 4 дня. Кратко, через кожу и факции на уровне середины бедра задней левой конечности осуществляли насечку приблизительно 3 см, используя скальпель с лезвием номер 10. Путем слепого рассечения через biceps femoris осторожно, для минимизации кровотечения, оголяли левый седалищный нерв. По длине седалищного нерва накладывали четыре нетугие легатуры, используя 4-0 недеструктурируемую стерильную шелковую нить, с интервалами 1-2 мм друг от друга. При рассмотрении через препаровальную лупу с 4-кратным увеличением стягивающего усилия нетугих легатур было достаточно для небольшого сдавления седалищного нерва. У животного с имитацией операции левый седалищный нерв оголяли без дополнительных процедур. Непосредственно в рану наносили антибактериальную мазь, и мышцу сшивали, используя стерильную нить. На мышцу и вокруг накладывали бетадин, а затем на кожу накладывали шов с помощью хирургических зажимов.

Пороговые величины ответной реакции животных на тактильное раздражение измеряли, используя анестезиометр Electrovonfrey Model 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Животных помещали в приподнятую камеру из органического стекла, установленную на поверхности проволочной сетки. По крайней мере через 10 минут привыкания поверхности подошвы обеих лап животных касались предварительно калиброванными «волосками» фон Фрея в порядке возрастания, начиная с 0,1 г «волосков», перпендикулярно к поверхности, достаточно давя на лапу для прогиба «волосков». Испытание продолжали до тех пор, пока не был определен «волосок», вызывавший быстрое движение лапы при минимальном усилии приложения, или не достигали критического усилия, равного приблизительно 20 г. Использовали именно такое критическое усилие, так как оно составляло приблизительно 10% массы тела животного и не вызывает поднятия всей конечности из-за воздействия жесткого «волоска», что может изменить природу стимула. Соединения по настоящему изобретению демонстрировали эффективность в пределах 30 мг/кг и 0,1 мг/кг.

Термические пороговые величины боли у животных оценивали, используя тест Харгрейва. После измерения тактильной пороговой величины животных помещали в камеру из органического стекла, установленную на приподнятой площадке из стекла с нагревательными элементами. Температуру стеклянной площадки в течение всех испытаний поддерживали при температуре, равной приблизительно 24-26°C. После помещения в камеру животных оставляли на 10 минут привыкать, затем помещали за ограждение до прекращения всех исследований поведения. Model 226 Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter (IITC, Woodland Hills, CA) использовали для приложения теплового пучка света из нижней части площадки к подошвенной поверхности задних лап. В процессе всех контрольных испытаний нейтральная интенсивность и активная интенсивность источника тепла были установлены на 1 и 55 соответственно, и для предотвращения повреждения ткани время задержки равнялось 20 секундам.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 4

Исследование аритмии, вызванной аконитином

Противоаритмическая активность соединений по изобретению была показано с помощью следующего эксперимента. Аритмию провоцировали внутривенным введением аконитина (2,0 мкг/кг), растворенным в физиологическом растворе. Через 5 минут после введения аконитина внутривенно вводили тестируемые лекарственные препараты. Оценку противоаритмической активности осуществляли путем измерения времени с момента введения аконитина до возникновения экстрасистолии (ES) и времени от момента введения аконитина до возникновения желудочковой тахикардии (VT).

У крыс под изофлурановой анестезией (1/4-1/3 из 2%) выполняли трахеотомию: сначала производили иссечение в области шеи, затем отделяли трахею и делали 2 мм иссечение для введения трахеальной трубки длиной 2 см в трахею так, чтобы отверстие трубки располагалось как раз в верхней части полости рта. Во время эксперимента трубку прикрепляли наложением швов и присоединяли к дыхательному аппарату.

Затем в бедренных областях делали насечки (2,5 см) и, используя зонд для тупого отделения, изолировали бедренные сосуды. В обе бедренные вены вводили канюлю: одну для поддержания анестезии пентобарбиталом (0,02-0,05 мл), а другую для инфузии и инъекции лекарственного средства и носителя. В бедренную артерию вводили канюлю с гелевым катетером для измерения кровяного давления передатчика.

Электроды для ЭКГ присоединяли к торакальной мышце в положении Lead II (правый верхний/выше сердца - белый электрод и нижний левый/ниже сердца - красный электрод). Электроды прикрепляли наложением швов.

Все хирургические области покрывали марлей, увлажненной 0,9% солевым раствором. Солевой раствор (1-1,5 мл 0,9% раствора) использовали для увлажнения послеоперационных областей. ЭКГ животных и вентиляцию уравновешивали в течение по крайней мере 30 минут.

Аритмию индуцировали инфузией 2 мкг/кг/мин аконитина в течение 5 минут. В течение этого времени регистрировали и постоянно контролировали ЭКГ. Внутривенная болюсная инъекция тестируемого соединения (10, 30 или 100 мкг/кг) приводила к полному возвращению нормальной исходной ЭКГ.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 5

Исследование аритмии, вызванной ишемией

Модели желудочковой аритмии у грызуна как в острой электроимпульсной терапии, так и профилактических парадигмах, использовали в эксперименте на эффективные лекарственные средства как для артриальной, так и желудочковой аритмии у человека. Кардиальная ишемия, приводящая к инфаркту миокарда, является распространенной причиной заболеваемости и смертности. Способность соединения предотвращать желудочковую тахикардию и фибрилляцию, вызванные ишемией, представляет собой принятую модель определения эффективности соединения в клинических условиях как для атриальной, так и желудочковой тахикардии и фибрилляции.

Сначала проводили анестезию пентобарбиталом (в.в.) и поддерживали внутривенным болюсным вливанием. Самцам крыс SD вводили канюли через трахею для искусственного дыхания воздухом помещения с систолическим объемом 10 мл/кг, 60 удар/минута. Правую бедренную артерию и вену катетеризировали трубкой PE50 для регистрации среднего артериального давления крови (MAP) и внутривенного введения соединений соответственно.

Грудную клетку раскрывали между 4 и 5 ребрами для создания 1,5 см отверстия, таким образом, чтобы было видно сердце. Каждую крысу помещали на зазубренную площадку и зацепляли металлические захваты на грудной клетке, открывающей грудную полость. Использовали хирургическую иглу для проникновения в желудочек прямо под поднятым предсердием и выходили из желудочка снизу, в диагональном направлении так, чтобы могла быть получена >30% - <50% зона окклюзии (OZ). Положение на выходе было на ~0,5 см ниже того места, где аорта соединяется с левым желудочком. Хирургический шов стягивали таким образом, чтобы вокруг ветви артерии сформировалась слабая петля (окклюдатор). Затем грудную клетку закрывали концом окклюдатора, доступным снаружи грудной клетки.

Электроды размещали в положении Lead II (правое предсердие до верхушки) для измерения ЭКГ следующим образом: один электрод накладывали на правую переднюю лапу, а другой электрод накладывали на левую заднюю лапу.

Температуру тела, MAP, ECG и сердечный ритм постоянно регистрировали в течение всего эксперимента. После стабилизации основных характеристик проводили 1-2 минутную регистрацию для определения исходных значений. Инфузию соединения или контрольных веществ начинали после того, как исходные значения стабилизировались. Через инфузии в течение 5 минут соединения или контрольного вещества хирургический шов плотно стягивали для лигирования LCA и ишемии в левом желудочке. Основные параметры непрерывно регистрировали в течение 20 минут после лигирования до тех пор, пока MAP не достигало критического уровня, равного 20-30 мм рт.ст. в течение по крайней мере 3 минут, после чего регистрацию останавливали, и животное объявляли умершим, после чего его умерщвляли. Способность соединения предотвращать аритмию и поддерживать почти нормальные MAP и HR оценивали и сравнивали с контрольными.

Все патенты США, публикации патентных заявок США, патентные заявки США, иностранные патенты, иностранные патентные заявки и непатентные публикации, указанные в этом описании и/или перечисленные в описании заявки включены в настоящий документ в качестве ссылок в полном объеме.

Исходя из вышесказанного, нужно учитывать, что хотя в настоящем документе были описаны конкретные варианты осуществления по изобретению с иллюстративными целями, возможны различные модификации, не отходя от сущности и объема изобретения. Соответственно изобретение ими не ограничено, за исключением объектов, заявленных в формуле изобретения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ ПО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЗАЯВЛЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Анализ поступления гуанидина (Биологический пример 1)

Осуществляли следующий анализ in vitro, который описан в Биологическом примере 1 настоящей заявки, для определения IC₅₀ соединений по изобретению, блокирующих натриевый канал. Анализ основан на анализе потока гуанидина: Reddy, N.L., et al., J. Med. Chem. (1998), 41 (17): 3298-302.

Каждое из тестируемых соединений анализировали в отношении клеток, которые экспрессируют натриевый канал, как раскрыто в Таблице 1 описания настоящей заявки. Клетки отделяли от чашек для культивирования с помощью ферментативного раствора (IX) трипсин/EDTA (Gibco/Invitrogen) и анализировали их плотность и жизнеспособность, используя счетную камеру (Neubauer). Отделенные клетки промывали и ресуспендировали в культурной среде, затем высевали на плашки Scintiplates (Beckman Coulter Inc.), покрытые поли-D-лизином (приблизительно 100000 клеток/лунка) и инкубировали при 37°С/5% CO₂ в течение 20-24 часов. После тщательной промывки солевым раствором с низким содержанием натрия забуференным HEPES, (LNHBSS) (150 мМ хлорида холина, 20 нМ HEPES (Sigma), 1 мМ хлорида кальция, 5 мМ хлорида калия, 1 мМ хлорида магния, 10 мМ глюкозы) тестируемые соединения, разбавленные LNHBSS, добавляли в каждую лунку при требуемой концентрации. Активационная/радиомеченная смесь содержит аконитин (Sigma), яд скорпиона вида Leiurus quinquestriatus hebraeus (Sigma) и ¹⁴С-гуанидингидрохлорид (ARC). После добавления к клеткам тестируемого соединения и активационной/радиомеченной смеси плашки Scintiplates, покрытые поли-D-лизином, инкубировали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После инкубации плашки Scintplates, покрытые поли-D-лизином, тщательно промывали LNHBSS с добавлением 10 мМ гуанидина (Sigma). Плашки Scintiplates сушили и затем подсчитывали, используя Wallac MicroBeta TriLux (Perkin-Elmer Life Sciences).

Способность тестируемого соединения блокировать активность экспрессированного натриевого канала определяли путем определения количества присутствующего ¹⁴С-гуанидина внутри клеток, экспрессирующих натриевый канал. Процент блокирования натриевого канала равен проценту снижения в поступлении [¹⁴С]гуанидина. На основании этих данных IC-50 тестируемых соединений, представленных ниже в Таблице 1А, вычисляли по стандартным методикам, известным специалистам в данной области.

Таблица 1А
Пример №	Структура соединения	Название соединения	IC50 Уровень активности
1		1′-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-1,3′-пирроло[2,3-b]пиридин]-2′(1′H)-он	0,002 мкМ

Пример №	Структура соединения	Название соединения	IC50 Уровень активности
2		1′-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3′-пирроло[3,2-b]пиридин]-2′(1′Н)-он	0,036 мкМ
4		4′-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,6′-тиено[3,2-b]пиррол]-5′(4′H)-он	0,031 мкМ

Эти результаты демонстрируют эффективность представителей соединений настоящего изобретения в ингибировании активности натриевых каналов в известном анализе in vitro.

Анализ на животной модели повреждения хроническим сдавлением для нейропатической боли (Биологический пример 3)

Осуществляли следующий анализ in vivo, который описан в Биологическом примере 3 описания настоящей заявки, для оценки эффективности соединений настоящего изобретения на известной животной модели состояний человека при нейропатической боли (см., например, Bennett, G.J. & Xie, Y.K., Pain, 33: 87-107, 1998; Ren, K. & Dubner, R., J. Neurophysiol. 76:5, 3025-3037, 1996; and Nagakura, Y. et al., J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, 306: 490-497, 2003). Такие модели приводят к воспроизводимым дефицитам чувствительности (механической аллодинииа, гипералгезии, и спонтанной боли) в течение длительного периода времени, что может быть оценено посредством тестирования чувствительности.

На животной модели для аллодинии "Боль при хроническом воспалении, вызываемая CFA" тактильную аллодинию оценивали с помощью калиброванных филаментов фон Фрея. После акклиматизации в условиях вивария в течение полной недели в подошвенную поверхность левой задней лапы крыс под слабой изофлурановой анестезией вводили подкожную инъекцию 150 мкл эмульсии «полного адъюванта Фрейнда» (CFA) (CFA суспендированный в масляной/солевой (1:1) эмульсии с концентрацией 0,5 мг/мл). Животных оставляли восстанавливаться после анестезии и у всех животных через неделю после введения CFA оценивали фоновый уровень термических и механических пороговых величин боли. В день до начала эксперимента всех животных оставляли привыкать к экспериментальному оборудованию на 20 минут. Животным (n=6) внутрибрюшинно или перорально вводили тестируемые соединения настоящего изобретения и контрольные вещества в конкретном дозируемом количестве (например, 1 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг или 20 мг/кг), и в определенные моменты времени после введения определяли порог чувствительности к боли для оценки анальгетических реакций каждого из проведенных введений. Для демонстрации максимального анальгетического эффекта для каждого тестируемого соединения, используемые промежутки времени были определены заранее. Носитель, используемый для внутрибрюшинного введения, содержал 20% диметиламин ("DMA"), 20% Tween^® 80, и 60% Saline 60. Носитель, используемый для перорального введения, содержал 79% Labrasol^®, 20% воды и 1% Solutol^®.

Пороговые величины реакции животных на тактильные раздражения измеряли, используя анестезиометр Model 2290 Electrovonfrey (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Животных помещали в приподнятую камеру из органического стекла, установленную на поверхность проволочной сетки. Через 40 или 90 минут привыкания поверхности подошвы обеих лап животных касались, перпендикулярно к поверхности, «волосками» фон Фрея с достаточной силой, измеренной в граммах, для того, чтобы вызвать резкую реакцию лапы. Реакция указывала отмену болезненных стимулов и представляла точку эффективности. Данные выражали как процентное изменение от порога фона, измеренного в граммах.

Соединения настоящего изобретения тестировали в указанной модели при внутрибрюшинной дозе 5 мг/кг или 20 мг/кг. При тестировании в этой модели представители соединений настоящего изобретения продемонстрировали повышение от фона в величине давления, требуемого для индуцирования реакции, как показано в Таблице 2А. Этот результат демонстрирует эффективность представителей соединений настоящего изобретения в снижении боли на известной животной модели для аллодинии.

Таблица 2А
			% Повышения от фона
			Через 40 мин после обработки	Через 90 мин после обработки
Пример №	Структура соединения	Название соединения	5 мг/кг в/б	20 мг/кг в/б	20 мг/кг в/б
1		1′-пентилспиро[фуро-[2,3-f][1,3]бензо-диоксол-7,3′-пирроло[2,3-b]-пиридин]-2′(1′H)-он	-	20%	63%
2		1′-пентилспиро[фуро-[2,3-f][1,3]бензо-диоксол-7,3′-пирроло[3,2-b]-пиридин]-2′(1′H)-он	14%	-	-

1. Соединение формулы (I):

где p равно 1-4;
j и k каждый независимо равен 0, 1, 2 или 3;
Q представляет собой -О-;
представляет собой конденсированное 5-членное с одним атомом S или 6-членное с одним атомом N гетероарильное кольцо;
R¹ представляет собой С_1-8алкил;
каждый R² независимо выбран из группы, включающей водород, C_1-8алкил;
каждый R^3a, R^3b, R^3c и R^3d независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-8алкила, и
или R^3a и R^3b, или R^3b и R^3c, или R^3c и R^3d, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное диоксолильное кольцо, и оставшаяся группа R^3a, R^3b, R^3c или R^3d является такой, как определено выше;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где
p равно 1 или 2;
по крайней мере один из j и k равен 1, а другой равен 0 или 1;
Q представляет собой -О-;
представляет собой конденсированное 5-членное с одним атомом S или 6-членное с одним атомом N гетероарильное кольцо;
R¹ представляет собой С_1-8алкил;
каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-8алкила;
каждый R^3a, R^3b, R^3c и R^3d независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-8алкила; и
или R^3a и R^3b, или R^3b и R^3c, или R^3c и R^3d, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное диоксолильное кольцо, и оставшаяся группа R^3a, R^3b, R^3c или R^3d является такой, как определено выше.

3. Соединение по п.2, где
p равно 1 или 2;
j равно 0, и k равно 1;
Q представляет собой -О-;
представляет собой конденсированное пиридильное кольцо;
R¹ представляет собой С_1-8алкил;
каждый R² независимо выбран из группы, включающей водород и C_1-8алкил; и
каждый R^3a, R^3b, R^3c и R^3d независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-8алкила;
или R^3a и R^3b, или R^3b и R^3c, или R^3c и R^3d, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное диоксолильное кольцо, и оставшаяся группа R^3a, R^3b, R^3c или R^3d является такой, как определено выше.

4. Соединение по п.3, где
p равно 1 или 2;
j равно 0, и k равно 1;
Q представляет собой -О-;
представляет собой конденсированное пиридинильное кольцо;
R¹ представляет собой С_1-8алкил;
каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-8алкила;
каждый R^3a и R^3d представляет собой водород; и
R^3b и R^3c, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо.

5. Соединение по п.4, где
p равно 1;
j равно 0 и k равно 1;
Q представляет собой -О-;
представляет собой конденсированное пиридинильное кольцо;
R¹ представляет собой пентил;
каждый R² представляет собой водород;
каждый R^3a и R^3d представляют собой водород; и
R^3b и R^3c, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо.

6. Соединение по п.5, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
1′-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3′-пирроло[2,3-b]пиридин]-2′(1′Н)-он;
1′-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3′-пирроло[3,2-b]пиридин]-2′(1′Н)-он; и
1′-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3′-пирроло[3,2-с]пиридин]-2′(1′Н)-он.

7. Соединение по п.2, где
p равно 1 или 2;
j равно 0, и k равно 1;
Q представляет собой -О-;
представляет собой конденсированное тиенильное кольцо;
R¹ представляет собой С_1-8алкил;
каждый R² независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-8алкила;
каждый R^3a и R^3d представляют собой водород; и
R^3b и R^3c, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо.

8. Соединение по п.7, где
p равно 1;
j равно 0, и k равно 1;
Q представляет собой -О-;
представляет собой конденсированное тиенильное кольцо;
R¹ представляет собой пентил;
каждый R² представляет собой водород;
каждый R^3a и R^3d представляют собой водород; и
R^3b и R^3c, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо.

9. Соединение по п.8, которое представляет собой 4′-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,6′-тиено[3,2-b]пиррол]-5′(4′Н)-он.

10. Способ лечения или улучшения течения боли у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):

где
p равно 1-4;
каждый j и k независимо равен 0, 1, 2 или 3;
Q представляет собой -О-;
представляет собой конденсированное 5-членное с одним атомом S или 6-членное с одним атомом N гетероарильное кольцо;
R¹ представляет собой С_1-8алкил;
каждый R² независимо выбран из группы, включающей водород, C_1-8алкил;
каждый R^3a, R^3b, R^3c и R^3d независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-8алкила, и
или R^3a и R^3b, или R^3b и R^3c, или R^3c и R^3d, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное диоксолильное кольцо, и оставшаяся группа R^3a, R^3b, R^3c или R^3d является такой, как определено выше;
или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Способ лечения боли путем ингибирования ионного потока через потенциал-зависимый натриевый канал у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):

где p равно 1-4;
каждый j и k независимо равен 0, 1, 2 или 3;
Q представляет собой -О-;
представляет собой конденсированное 5-членное с одним атомом S или 6-членное с одним атомом N гетероарильное кольцо;
R¹ представляет собой С_1-8алкил;
каждый R² независимо выбран из группы, включающей водород, C_1-8алкил;
каждый R^3a, R^3b, R^3c и R^3d независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-8алкила, и
или R^3a и R^3b, или R^3b и R^3c, или R^3c и R^3d, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное диоксолильное кольцо, и оставшаяся группа R^3a, R^3b, R^3c или R^3d является такой, как определено выше;
или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Способ ослабления ионного потока через потенциал-зависимый натриевый канал в клетке у млекопитающего, где способ включает контактирование клетки с соединением формулы (I):

где p равно 1-4;
j и k, каждый, независимо, равен 0, 1, 2 или 3;
Q представляет собой -О-;
представляет собой конденсированное 5-членное с одним атомом S или 6-членное с одним атомом N гетероарильное кольцо;
R¹ представляет собой С_1-8алкил;
каждый R² независимо выбран из группы, включающей водород и C_1-8алкил;
каждый R^3a, R^3b, R^3c и R^3d независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-8алкила, и
или R^3a и R^3b, или R^3b и R^3c, или R^3c и R^3d, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное диоксолильное кольцо, и оставшаяся группа R^3a, R^3b, R^3c или R^3d является такой, как определено выше;
или его фармацевтически приемлемой солью.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая болеутоляющей активностью, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение формулы (I):

где p равно 1-4;
каждый j и k независимо равен 0, 1, 2 или 3;
Q представляет собой -О-;
представляет собой конденсированное 5-членное с одним атомом S или 6-членное с одним атомом N гетероарильное кольцо;
R¹ представляет собой С_1-8алкил;
каждый R² независимо выбран из группы, включающей водород, C_1-8алкил;
каждый R^3a, R^3b, R^3c и R^3d независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-8алкила, и
или R^3a и R^3b, или R^3b и R^3c, или R^3c и R^3d, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное диоксолильное кольцо, и оставшаяся группа R^3a, R^3b, R^3c или R^3d является такой, как определено выше;
или его фармацевтически приемлемую соль.