Бициклические производные в качестве ингибиторов сетр

Авторы патента:

ИВАКИ Юки (JP)

ОХМОРИ Осаму (JP)

КАВАХАРА Эйджи (JP)

МАТСУУРА Наоко (JP)

КИШИДА Масаши (JP)

ИМАСЕ Хидетомо (JP)

УМЕМУРА Ичиро (JP)

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

C07D401/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

A61P9 - лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

A61K31/4427 - содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы

Владельцы патента RU 2430917:

НОВАРТИС АГ (CH)

Описываются новые бициклические производные общей формулы (I)

(значения радикалов приведены в описании)

и содержащая их фармацевтическая композиция, а также применение новых соединений для лечения или замедления развития симптоматики заболеваний, в которых участвует СЕТР, и способ лечения данных заболеваний. 7 н. и 7 з.п. ф-лы.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

в которой А представляет собой фенильный радикал, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-7алкила, галогена, С_1-7алкоксигруппы, N-моно- или N,N-ди-(C_1-7алкил)аминогруппы, N-моно- или N,N-(C_1-7алкил)аминокарбонила, карбоксигруппы, цианогруппы и морфолино;
или А представляет собой пиррольный радикал, замещенный С_1-7алкилом;
R₁ обозначает тетразолил, замещенный С_1-7алкилом, гидрокси-C_1-7алкилом, С_1-7алкокси C_1-7алкилом, ди-(С_1-7алкил)амино-C_1-7алкилом, или R₁ обозначает пиримидинил, замещенный галогеном или морфолино; R₂ представляет собой N(R₄)(R₅), где
R₄ обозначает С₁-С₄-алкил-, С₃-С₅-циклоалкил-;
R₅ обозначает С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₂-алкил, который необязательно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из гидроксила, С₁-С₇-алкоксигруппы, HO₂C-, HO₂C-(С₁-С₃)-алкила, гидрокси-(С₁-С₃)-алкила, C₁-С₆-алкоксикарбонила или С₁-С₆-алкоксикарбонил-(С₁-С₃)-алкила; или R₅ обозначает тетрагидропиранил-(С₁-С₇)-алкил или С₅-С₆-циклоалкил;
или R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С₁-С₇-алкила-, С₃-С₇-циклоалкила-, С₃-С₇-циклоалкилметила-, С₁-С₇-алкоксиметила-, гидрокси-(С₁-С₂)-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, формил-С₃-С₇-циклоалкила-, формил-(С₁-С₂)-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, HO₂C-С₃-С₇-циклоалкила-, HO₂C-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, H₂NC(=O)-С₃-С₇-циклоалкила- и H₂NC(=O)-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-;
X обозначает N;
Y обозначает N или СН;
Ar обозначает фенил, замещенный двумя заместителями, выбранными из галогена и галоген-С₁-С₇-алкила;
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

2. Соединение по п.1 формулы (IA) или (IB)
или
где X обозначает N и Y обозначает СН или N; R₁ обозначает
,
замещенный С₁-С₇-алкилом, гидрокси-С₁-С₇-алкилом-, C₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкилом-, ди-(С₁-С₇-алкил) амино-С₁-С₇-алкилом,
или R₁ обозначает
,
замещенный галогеном или морфолино;
R₂ представляет собой -NR₄R₅, где
R₄ обозначает С₁-С₄-алкил- или С₃-С₅-циклоалкил-; и
R₅ обозначает С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₂-алкил, который необязательно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из гидроксила, С₁-С₇-алкоксигруппы, HO₂C-, HO₂C-(С₁-С₃)-алкила, гидрокси-(C₁-C₃)-алкила, C₁-C₆-алкоксикарбонила или С₁-С₆-алкоксикарбонил-(C₁-C₃)-алкила;
или R₅ обозначает тетрагидропиранил-(C₁-C₇)-алкил,
или R₅ обозначает С₅-С₆-циклоалкил;
или R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С₁-С₇-алкила-, С₃-С₇-циклоалкила-, С₃-С₇-циклоалкилметила-, С₁-С₇-алкоксиметила-, гидрокси-(C₁-С₂)-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, формил-С₃-С₇-циклоалкила-, формил-(C₁-C₂)-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, HO₂C-С₃-С₇-циклоалкила-, HO₂C-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, H₂NC(=O)-С₃-С₇-циклоалкила- и H₂NC(=O)-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-;
R₉ обозначает галоген, CN, С₁-С₇-алкил, C₁-C₇-алкоксигруппу, карбоксигруппу;
R₁₀ обозначает галоген или галоген-С₁-С₇-алкил;
p равно 1 или 2 или 3;
n равно 2;
R₁₁ обозначает С₁-С₇-алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 формулы (IC)

в которой X обозначает N и Y обозначает СН или N;
R₁ обозначает 2-С₁-С₇-алкил-2Н-тетразол-5-ил;
элементом -NR₄R₅ является пирролидин-1-ил, который содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С₁-С₇-алкила-, С₃-С₇-циклоалкила-, С₃-С₇-циклоалкилметила-, С₁-С₇-алкоксиметила-, гидрокси-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, формил-С₃-С₇-циклоалкила-, формил-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, HO₂C-С₃-С₇-циклоалкила-, HO₂C-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, H₂NC(=O)-С₃-С₇-циклоалкила- и H₂NC(=O)-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-;
R₉ обозначает 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из CN, С₁-С₇-алкила-, С₁-С₇-алкоксигруппы, N,N-ди-(С₁-С₇-алкил)аминогруппы и галогена;
p равно 1 или 2;
R₁₂ и R₁₃ независимо друг от друга обозначают галоген-С₁-С₇-алкил или также галоген;
или R₄ обозначает (C₁-C₄)-алкил- или (С₃-С₅)циклоалкил-; и
R₅ обозначает (С₃-С₇)-циклоалкил-(C₁-C₂)-алкил-,
который необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из гидроксила, С₁-С₇-алкоксигруппы HO₂C-, HO₂C-(C₁-C₃)-алкила-, гидрокси-(C₁-C₃)-алкила-, (C₁-C₆)-алкоксикарбонила- или (C₁-C₆)-алкоксикарбонил-(C₁-C₃)-алкила-;
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы (II)

в которой p равно 0 или 1, или 2;
Ra обозначает галоген или (C₁-C₄)-алкоксигруппу;
R₁₂ и R₁₃ независимо обозначают галоген или галоген-(C₁-C₄)-алкил;
R₂ обозначает формулу (III):

в которой R₆ обозначает (C₁-C₄)-алкил- или (С₃-С₅)-циклоалкил-; Rb обозначает -(CH₂)_n-Rc; n равно 0 или 1, или 2, или 3, Rc обозначает карбоксигруппу, гидроксигруппу, (С₁-С₄)алкоксигруппу или (C₁-C₄)-алкоксикарбонил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.4 формулы (II)

в которой p равно 0 или 1, или 2;
Ra обозначает галоген или (C₁-C₄)-алкоксигруппу;
R₁₂ и R₁₃ независимо обозначают галоген или галоген (C₁-C₄)-алкил;
R₂ обозначает формулу (IIIA):

в которой R₆ обозначает (С₁-С₄)-алкил- или (С₃-С₅)-циклоалкил-; Rb обозначает -(CH₂)_n-Rc; n равно 0 или 1, или 2, или 3, Rc обозначает карбоксигруппу, гидроксигруппу, (C₁-C₄)алкоксигруппу или (С₁-С₄)-алкоксикарбонил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение формулы (II):

в которой p равно 0 или 1, или 2, или 3;
Ra обозначает галоген или (C₁-C₄)-алкоксигруппу;
R₁₂ и R₁₃ независимо обозначают галоген или галоген-(C₁-C₄)-алкил;
R₂ обозначает формулу (IV):

в которой Rb обозначает -(CH₂)_n-Rc;
n равно 0 или 1, или 2, или 3;
Rc обозначает карбоксил, гидроксигруппу, формил, (С₁-С₄)-алкоксигруппу, H₂NC(=O)-, H₂NC(=O)-(С₁-С₄)-алкил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил или галоген-(С₁-С₄)-алкоксикарбонил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.6, в котором R₂ обозначает формулу (IVA):

в которой Rb обозначает -(CH₂)_n-Rc;
n равно 0, или 1, или 2, или 3; Rc обозначает карбоксил, гидроксигруппу, формил, (C₁-C₄)-алкоксигруппу, H₂NC(=O)-, H₂NC(=O)-(C₁-C₄)-алкил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил или галоген-(C₁-C₄)-алкоксикарбонил; или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7, в котором p равно 1 или 2; Ra обозначает галоген; R₁₂ и R₁₃ обозначают галоген(С₁-С₄)-алкил; Rb обозначает -(CH₂)_n-Rc, где n равно 0 или 1; Rc обозначает карбоксил, или (C₁-C₄)-алкоксикарбонил, или галоген-(C₁-C₄)-алкоксикарбонил; или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение, выбранное из группы, включающей:

где

где

где

или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенное для лечения заболеваний человека или животного, в котором участвует СЕТР.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении СЕТР, включающая соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с ингибитором HMG-Co-A редуктазы или его фармацевтически приемлемой солью.

13. Применение соединения по любому из пп.1-11 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения или замедления развития симптоматики заболеваний, в которых участвует СЕТР, таких как гиперлипидемия, артериосклероз, дислипидемия, гипоальфалипопротеинемия, коронарные заболевания сердца.

14. Способ профилактики или лечения или замедления развития симптоматики заболеваний, в которых участвует СЕТР, таких как гиперлипидемия, артериосклероз, дислипидемия, гипоальфалипопротеинемия, коронарные заболевания сердца, включающий введение млекопитающему, включая человека, соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.

Бициклические гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных агентов // 2426733

Изобретение относится к соединениям формулы (I): в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, где А независимо выбран из СН и по крайней мере одного атома азота; D представляет собой CR3; R 1 и R2 представляют собой Н; R3 представляет собой С1-С8-алкил; R5 представляет собой R5j и R5k независимо выбраны из Н, C1-C8-алкила и С3-С15 -карбоциклической группы, или R5j и R5k вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную 4-14-членную гетероциклическую группу; R6 представляет собой Н; W представляет собой С 6-С15-ароматическую карбоциклическую группу; X представляет собой -СН2-; n имеет значение от 0 до 3 к фармацевтической композиции на основе данных соединений и обладающей активностью модулятора рецептора CRTh2, а также к способу получения соединений формулы (I).

Арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,2-a]пиридин, пригодный для лечения болезни альцгеймера через посредство gaba-рецепторов // 2426732

Новые антагонисты рецепторов двойного действия (dara) в отношении рецепторов at1 и eta // 2425833

Гетеросоединение // 2425832

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где символы имеют следующие значения: кольцо А представляет собой или X представляет собой простую связь, -CH2-, -NR3-, -O-, -S-, R1 представляет собой галоген; фенил; пиридил; (С3-C8) циклоалкил, или (C1-С6) алкил, или (С 2-С6) алкенил, каждый из которых может содержать галоген, -CONH2, фенил или (С3-С8 )циклоалкил в качестве заместителя, R2 представляет собой -CN, -O-(С1-С6)алкил, -C(=O)H, галоген или (С1-С6)алкил, который может быть замещен с помощью галогена или -ОН, R3 может образовывать морфолино или 1-пирролидинил вместе с R1 и азотом, и, когда -Х- представляет собой простую связь, R1 и R2 могут в комбинации образовывать 5-членное кольцо и дополнительно содержать (C1-С6)алкил в качестве заместителя, R4 представляет собой следующее кольцо: , , , , , , , , , или где любая одна из связей от кольца связана с оксазольным кольцом, R5 представляет собой -Н; (С1-С6)алкил, который может быть замещен не менее одной группой, выбранной из ряда, содержащего: -C(=O)NR XRY -NHRX и -ORX-(С 2-С6)алкенил-; -С(=O)H; -C(=O)NRX RY, RX и RY могут быть одинаковыми или отличатся друг от друга и представлять собой -H или (C 1-С6) алкил.

Антидепрессивное и противогипоксическое средство на основе солей 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1н-пиридо[4,3-b]индола и фармацевтическая композиция на их основе // 2425046

Изобретение относится к солям 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола, общей формулы (1), обладающим антидепрессивной и противогипоксической активностью где n=1, 2, Y=(СН2СООН) 2, НООССН(ОН)СН2СООН, (НООССН2) 2С(ОН)СООН.

Соединения и композиции - модуляторы сигнального пути hedgehog // 2423354

Новое конденсированное циклическое ароматическое соединение и содержащее его органическое светоизлучающее устройство // 2422425

Изобретение относится к конденсированному циклическому ароматическому соединению, представленному нижеследующей общей формулой [2]: где каждый, R1, R2 , R3, R5-R8, R10-R 13, R15-R18, R20 представляют собой атом водорода, R4, R9, R14 , R19 представляют собой фенил, необязательно замещенный 2 заместителями, выбранными из третбутила.

Нестероидные соединения, полезные в качестве модуляторов рецепторов глюкокортикоидов // 2420528

Производные арил-изоксазол-4-ил-имидазо[1,5-a]пиридина // 2420527

Пиридин- или пиримидин-2-карбоксамидные производные // 2427580

Фунгицидные гидроксимоилтетразольные производные // 2427577

Замещенные гетероциклиламидом тиазолы, пирролы и тиофены // 2425829

Соединения и композиции в качестве ингибиторов itpkb // 2425826

Соединения, предназначенные для использования в фармацевтике // 2425677

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается комбинации, предназначенной для ингибирования роста клеток опухоли, включающей цитотоксичное соединение, выбранное из соединений камптотецина; антиметаболитов; алкалоидов барвинка; таксанов; соединений платины; ингибиторов топоизомеразы 2; и комбинации двух или более из указанных классов, или ингибитор передачи сигнала, выбранного из антител, мишенью которых является рецептор EGPR; ингибиторов тирозинкиназы EGFR; антител, мишенью которых является рецепторная система VEGF/VEGF; ингибиторов PDGFR; ингибиторов Raf и ингибиторов передачи РКВ, в эффективном количестве и соединение формулы (IV).

Замещенные бензимидазолы и способы их получения // 2425042

Кристаллические и другие формы солей, образованных из молочной кислоты и 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1н-бензимидазол-2-ил]-1н-хинолин-2-она // 2425041

Вторичные амины в качестве ингибиторов ренина // 2425032

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где пунктирная линия в 6-членном азотсодержащем кольце Z формулы (I) (указанное кольцо Z состоит из пронумерованных от 1 до 6 кольцевых атомов) указывает, что двойная связь либо присутствует в 3,4-положении кольца Z формулы (I), либо двойная связь отсутствует в кольце Z формулы (I); и где двойная связь может присутствовать в 3,4-положении кольца Z формулы (I); или: двойная связь может отсутствовать в кольце Z формулы (I) если: i) Х представляет собой N или N+ -O-, или ii) V представляет собой -O-CH2 -Q-, или iii) W представляет собой пара-замещенный фенил или пара-замещенный пиридинил, и V представляет собой пирролидинил формулы: ;Х представляет собой СН, N, или N +-O-; W представляет собой пара-замещенный фенил или пара-замещенный пиридинил; V представляет собой -O-CH 2-Q-, где Q является связанным с группой U формулы (I), или V представляет собой пирролидинил формулы: U представляет собой моно-, ди-, три- или тетра-замещенный арил, где заместители независимо выбраны из C1-7-алкила и галогена; Q представляет собой пятичленный гетероарил с двумя или тремя гетероатомами, независимо выбранными из О и N; R1 представляет собой C1-7-алкил или циклоалкил; R2 представляет собой галоген или С1-7 алкил; R3 представляет собой галоген или водород; R4 представляет собой C1-7 -алкил-О-(СН2)0-4-СН2-; R'R"N-(CH 2)0-4-CH2-, где R' и R" независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-7 -алкила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропил-С 1-7-алкила (необязательно замещенного одним-тремя фторами) и -C(=O)-R'", где R'" представляет собой C 1-4-алкил, С1-4-алкокси, -СН2-СF 3, или циклопропил; или R12NH-С(=O)-(O) 0-1-(СН2)0-4-, где R12 представляет собой C1-4-алкил или циклопропил; и n представляет собой целое число 0; и к его солям.

Пирид-2-оны, применимые как ингибиторы протеинкиназ семейства тес для лечения воспалительных, пролиферативных и иммунологически-опосредованных заболеваний // 2423351

Производные пиримидиномочевины в качестве ингибиторов киназ // 2430093

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора протеинкинзы и могут быть использованы при лечении заболеваний зависимых от любой одной или нескольких протеинкинз, выбранных из FGFR1, FGFR2, FRF3 и/или FGFR4, KDR, HER1, HER2, Всr-Аbl, Tie2 и/или Rеt.