Бис[3-(4-хлорфенил)-1-(4-метилфенил)карбоксамидо-1,3-пропандионато]оксованадий, обладающий гипогликемической и антигипоксической активностью

Авторы патента:

Юшкова Татьяна Александровна (RU)

Краснова Анастасия Ивановна (RU)

Пулина Наталья Алексеевна (RU)

Юшков Владимир Викторович (RU)

C07F9 - Соединения, содержащие элементы V группы периодической системы Менделеева

A61P3/10 - для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

A61K31/28 - соединения, содержащие тяжелые металлы

Владельцы патента RU 2432355:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Изобретение относится к бис[3-(4-хлорфенил)-1-(4-метилфенил)карбоксамидо-1,3-пропандионато]оксованадию формулы

Соединение обладает гипогликемической и антигипоксической активностью. Технический результат - получение соединения, обладающего высокой гипогликемической и антигипоксической активностью и низкой токсичностью. 2 табл.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений ариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, а именно к бис[3-(4-хлорфенил)-1-(4-метилфенил)карбоксамидо-1,3-пропандионато]оксованадия (1) формулы

обладающему гипогликемической и антигипоксической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве гипогликемического средства с сопутствующей антигипоксической активностью.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-метилфениламид 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (2) [Андрейчиков Ю.С., Налимова Ю.А., Тендрякова С.П., Виленчик Я.М. Химия оксалильных производных метилкетонов. IX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аммиаком и ароматическими аминами // Журнал органической химии. - 1978. - Т.14, №1. - С.160-163] формулы

Структурный аналог 2 не обладает гипогликемической и антигипоксической активностью.

Эталонами сравнения выбраны:

1. Сахароснижающий препарат метформин (3), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - Т.2. - С.562-563].

2. Ангипоксический препарат пирацетам (4), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005. - с.113-115].

Задачей изобретения является поиск в ряду комплексных соединений ариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот веществ с выраженной гипогликемической и антигипоксической активностью, а также низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением бис[3-(4-хлорфенил)-1-(4-метилфенил)карбоксамидо-1,3 -пропандионато]оксованадия (1), обладающего гипогликемической и антигипоксической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 4-метилфениламида 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты (5) с ванадила сульфатом, при соотношении реагентов 2:1 в среде спирта этилового при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1 получения соединения 1. К суспензии 6,32 г (0,02 моль) 4-метилфениламида 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты в 40 мл спирта этилового прибавляют раствор 1,63 г (0,01 моль) (VO)SO₄ в 25 мл воды, перемешивают до полного растворения реагента и выдерживают при комнатной температуре в течение 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячим толуолом и высушивают. Выход 6,19 г (89%). Т.пл.=325-327°С. Найдено, %: С 58.53; Н 3.69; С1 10.24; N 4.09; V 7.27. C₃₄H₂₆C₁₂N₂O₇V. Вычислено, %: С 58.64; Н 3.76; С1 10.18; N 4.02; V 7.31.

ИК-спектр (Specord M80, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3275 (NHCO), 1665 (CONH), 1605, 1580 (C=O, C=C, C=N). Спектр ЯМР ¹H (Bruker DRX 500, ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 3.15 с (6Н, 2CH₃), 7.12-8.08 м (18Н, 4C₆H₄, 2СН), 8.92 уш. c (2H, 2NH).

Заявляемое соединение 1 представляет собой темно-зеленое кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде и диметилформамиде, нерастворимое в воде, хлороформе, алканах.

Гипогликемическая активность соединения 1 изучена на модели аллоксанового диабета. Опыты выполнены на белых беспородных крысах обоего пола массой 180-200 г. Экспериментальную гипергликемию моделировали внутрибрюшинным введением аллоксана в дозе 160 мг/кг. Соединение 1 вводили перорально крысам с аллоксановым диабетом в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Концентрацию глюкозы в крови животных определяли глюкозооксидазным методом [Волчегорский И.А., Рассохина Л.М., Мирошниченко И.Ю. Антиоксиданты при экспериментальном сахарном диабете // Проблемы эндокринологии, 2008. - Т.54. - №5. - С.43-50] до введения исследуемого соединения 1, а также через 30 и 120 мин после него. Крыс лишали пищи за 16 часов до опыта и на время его проведения. Степень гипогликемической активности изучаемого соединения 1 через 30 и 120 минут после его введения сравнивали с активностью метформина в дозе 50 мг/кг.

Антигипоксическая активность изучалась на модели нормобарической гиперкапнии. Для воспроизведения этой формы гипоксии мышам соединение 1 вводилось в дозе 50 мг/кг, через час животных поодиночке сажали в герметически закрывающиеся сосуды (200 см³). По мере потребления кислорода животными, его концентрация в сосуде снижается, что приводит к их гибели. Регистрировали продолжительность жизни животных, по которой судили об эффективности исследуемого вещества. Мышам контрольной группы в том же объеме вводилось плацебо (вода). Препаратом сравнения служил пирацетам в дозе 50 мг/кг [Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. / Под ред. Л.Д.Лукьяновой. - М., 1990. - 19 с.].

Результаты обработаны статистически с использованием коэффициента Стьюдента и представлены в таблицах 1, 2.

Острую токсичность заявляемого соединения 1 при пероральном введении изучали на белых мышах обоего пола массой 18-20 г с определением ЛД₅₀ [Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. /Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб., и доп.. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.41-54]. В каждой серии использовались 6 животных. Наблюдение вели ежечасно в течение суток после введения соединения 1 в виде взвеси в 2% крахмальном растворе. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р=0,05 [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С.497-502].

Установлено, что ЛД₅₀ соединения 1 составляет 2800 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к классу малотоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К., Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - с.196-197].

Таблица 1
Гипогликемическое действие при аллоксановом диабете и острая токсичность соединения 1
Серии опытов	ЛД₅₀	Доза, мг/кг	Количество животных	Уровень глюкозы, ммоль/л
30 мин	120 мин
Контроль₁	-	-	6	4,38±0,09	4,74±0,06
Контроль₂	-	-	6	14,63±1,83***¹	14,28±0,38^***1
Соединение 1	2800	50	6	7,43±0,99¹ ² ***³	4,43±0,59² *³
Метформин	1266(1050-1485)	50	6	8,62±0,34*¹*²	4,34±0,23***²
Примечание:^* =p<0,05^, =p<0,01, ^*=p<0,001;
1 - по отношению к контролю - 1
2 - по отношению к контролю - 2
3 - по отношению к метформину

Таблица 2
Антигипоксическое действие соединения 1
Серии опытов	Нормобарическая гиперкапния (мыши)
Время жизни, с	% увеличения продолжительности жизни
Соединение 1	2633,3±106,0*¹²	70,2
метформин	1728,9±113,4	1,3
пирацетам	3200,0±168,8**³	92,3
контроль	1706,7±129,1	-
Примечание^: =p<0,05, ^=р<0,01, ^**=р<0,001;
1 - по отношению к контролю
2 - по отношению к пирацетаму
3 - по отношению к соединению 1

Как видно из таблицы 1, соединение 1 проявило гипогликемическую активность на модели аллоксанового диабета в течение всего периода наблюдения, и оно не уступает по действию метформину. Также соединению 1 присуща высокая антигипоксическая активность (см. таблицу 2), в то время как метформин данным видом активности не обладает. Этот вид активности является положительным фактором, так как при сахарном диабете практически всегда имеется гипоксия, выраженность которой значительно возрастает при декомпенсации болезни и развитии сосудистых осложнений. При этом заявляемое вещество 1 в 2,2 раза менее токсично, чем метформин.

Таким образом, бис[3-(4-хлорфенил)-1-(4-метилфенил)карбоксамидо-1,3-пропандионато]оксованадий (1) проявляет высокую гипогликемическую и антигипоксическую активность и обладает значительно меньшей токсичностью в сравнении с метформином, что делает возможным его использование в медицине для создания новых лекарственных препаратов, обладающих гипогликемической и антигипоксической активностью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Андрейчиков Ю.С., Налимова Ю.А., Тендрякова С.П., Виленчик Я.М. Химия оксалильных производных метилкетонов. IX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аммиаком и ароматическими аминами // Журнал органической химии. - 1978. - Т.14, №1. - С.160-163.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства, - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - Т.2. - С.113-115, 562-563.

3. Волчегорский И.А., Рассохина Л.М., Мирошниченко И.Ю. Антиоксиданты при экспериментальном сахарном диабете // Проблемы эндокринологии, 2008. - Т. 54. - №5. - С.43-50.

4. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л.Д.Лукьяновой. - М., 1990. - 19 с.

5. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.41-54.

6. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология. - 1978.- №4. - С.497-502.

7. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К., Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - с.196-197.

Бис[3-(4-хлорфенил)-1-(4-метилфенил)карбоксамидо-1,3-пропандионато] оксованадий формулы:

обладающий гипогликемической и антигипоксической активностью.

Изобретение относится к новым соединениям флавоноидов формулы I где R1-R5 имеют значения, указанные в описании. .

Производное аминофосфата и модулятор рецептора s1p, содержащий его в качестве активного ингредиента // 2430925

Способ получения щелочных солей о,о-диалкилдитиофосфорных кислот // 2429241

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к способам получения щелочных солей O,O-диалкилдитиофосфорных кислот общей формулы: (RO)2P(S)SM, где R = алкил C 1-C4, M=Na, K.

Дитиофосфатная композиция и ее применение в резине // 2429240

Способ получения композиций полиэфиров арилдитиофосфоновых кислот и их аммониевых солей из гиперразветвленных полиэфирполиолов, композиции полиэфиров арилдитиофосфоновых кислот и их аммониевые соли, обладающие антикоррозионной активностью // 2427584

Изобретение относится к новым композициям полиэфиров общей формулы (Ia-в), их аммониевых солей и их способу получения. .

Способ получения n-замещенных (2-триметилсилил-2-диалкоксифосфорил)ацетамидинов // 2427583

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений. .

1,15-бис[2-n-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин, обладающий фунгицидной активностью // 2425050

Изобретение относится к области бис(бета-аминоалкенилфосфонатов), обладающих биологической активностью и способных найти применение в медицинской практике в качестве препаратов с фунгицидной активностью.

Способ получения бифосфоновых кислот и их солей // 2425049

Новые гидрофильные производные 2-арил-4-хинолонов в качестве противораковых агентов // 2424245

2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью // 2423372

Изобретение относится к области фосфорорганической химии, в частности химическим соединениям, а именно 2-карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромидам общей формулы I: где R=н-С10Н21, н-C 12H25; н-С14Н29; н-С 16Н33, н-C18H37, обладающих высокой бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, которые могут найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства в качестве лекарственных и дезинфицирующих средств.

Способ снижения спонтанной агрегации эритроцитов при нарушении толерантности к глюкозе // 2432147

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и эндокринологии, и может быть использовано для снижения спонтанной агрегации эритроцитов при нарушении толерантности к глюкозе.

Сложноэфирные производные и их медицинское применение // 2431480

Изобретение относится к сложному эфиру, представленному формулой [2], где R1' представляет собой 1) C 1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или 2) -CO-C 1-С6 алкокси; R2' представляет собой 1) водород или 2) C1-С6 алкил, R 3', R4' и R5' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) водород, 2) галоген, 3) C1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, 4) C1-С6 алкокси, 5) -COR 13', где R13' представляет собой (а) гидрокси, (b) C1-С6 алкил, (с) C1 -С6 алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из (1) гидрокси, (2) C1-С6 алкокси, который является необязательно замещенным фенилом, (3) -NR11' CO-C1-C6 алкила, где R11' представляет собой водород, (4) -CONR8'R 9', где R8' и R9' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, C1 -С6 алкил, (5) -CO-C1-С6 алкокси, необязательно замещенного фенилом, (6) фенила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкокси и -CO-C1-С6 алкокси, и (7) гетероцикла, выбранного из пиридила, тиенила и которые, все, могут быть замещенными одинаковыми или разными одной или более C1-С6 алкильными группами, или (d) -OR19', где R 19' представляет собой группу или группу или пиперидил, который является необязательно замещенным -CO-C1-С6 алкилом, 6) гетероцикл, выбранный из оксадиазолила и тетразолила, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным С1-С6 алкилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из -CONR8' R9' (R8' и R9' имеют такие же значения, как определенные выше) и -СО-аралкилокси, или 7) нитрил; R6' и R7' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) C 1-С6 алкил или 2) азотсодержащий 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R6', R7' и смежный атом азота взяты вместе, и необязательно включающие кислород в качестве гетероатома; Y1, Y2, Y3 являются одинаковыми или разными и представляют собой 1) все атомы углерода или 2) один из Y1, Y2, Y3 представляют собой атом азота, а другие являются атомами углерода; Y4 представляют собой атом углерода или азота; -Х'- представляет собой 1) -(CH2)1, где 1 представляет собой целое число от 1 до 3, 2) -СН2-NR18'-СН2-, где R18' представляет собой C1-С6 алкил, или 3) или к его фармацевтически приемлемой соли.

Способ коррекции уровня глюкозы путем оптимизации глюконеогенеза // 2431478

Композиция, обладающая антидиабетическим действием // 2430735

Изобретение относится к медицине, а именно к сборам лекарственных трав, обладающих антидиабетическим действием. .

Способ оптимизации активности стенки сосудов у больных артериальной гипертонией i-ii степени при метаболическом синдроме, перенесших тромбоз сосудов глаза // 2430715

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и ангиологии, и может быть использовано для оптимизации активности стенки сосудов у больных артериальной гипертонией (AГ) I-II степени при метаболическом синдроме (МС), перенесших тромбоз сосудов глаза.

Система инкапсуляции // 2429864

Изобретение относится к композиции, включающей альгинат с высоким содержанием маннуроновой кислоты и поликатион, имеющий индекс полидисперсности менее 1,5. .

Способ комплексного иммуномодулирующего лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью // 2428980

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии, и касается комплексного иммуномодулирующего лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Композиция, обогащенная лейцином // 2428977

Изобретение относится к медицине и представляет собой применение композиции, включающей белковый материал, где указанный белковый материал обеспечивает по меньшей мере 24,0% энергетической ценности композиции (эн.%) и по меньшей мере 12 вес.% всего белкового материла составляет лейцин, для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего ожирением.

Составы, обладающие липидопонижающими свойствами // 2428973

Изобретение относится к терапии, в которой используется способность модифицированных агентов электронного переноса снижать уровни циркуляции в крови одного или более из следующих липидов: холестерин с липопротеином низкой плотности, триглицериды и общий холестерин.

Азазамещенные спиропроизводные // 2428423

Изобретение относится к соединениям нижеследующей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям: [где: X, Y, Z и W, каждый, независимо означает метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей , или атом азота (за исключением случая, когда все элементы X, Y, Z и W означают метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей ); А означает -(C(R3)(R4))m1 -: В означает -О-; D означает -С(О)-; m1 означает 0; Q означает метиновую группу или атом азота; R означает группу следующей формулы (II) где R6 означает низшую алкильную группу; R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу; и где группа заместителей включает следующие заместители: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, алкоксильная группа (данная группа может быть замещена циклоалкильной группой), аминогруппа, моно- или дизамещенная низшая алкиламиногруппа, арильная группа (данная группа может быть замещена атомом галогена, группой -SO 2CH3), арилоксигруппа (данная группа может быть замещена атомом галогена), гетероарильная группа, где «гетероарильная группа» означает 5- или 6-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбираемых из атома кислорода и атома азота (данная группа может быть замещена алкоксильной группой, алкильной группой).

Способ комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого iiia-iiib стадии // 2431450

Изобретение относится к медицине, онкологии, и касается комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого (МР НМРЛ) IIIА-IIIВ стадии. .