Новый кристалл фосфата 5-аминолевулиновой кислоты и способ его получения
Изобретение относится к новому кристаллу фосфата 5-аминолевулиновой кислоты, который в рентгеновской порошковой дифрактометрии в качестве углов дифракции 2θ демонстрирует наличие характеристических пиков 7,9°±0,2°, 15,8°±0,2°, 18,9°±0,2°, 20,7°±0,2°, 21,1°±0,2°, 21,4°±0,2°, 22,9°±0,2°, 33,1°±0,2° и 34,8°±0,2° с использованием CuKa излучения. Кристалл характеризуется высокой термостойкостью, высокой температурой плавления и стойкостью к влагопоглощению. Изобретение относится также к способам получения указанного кристалла. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл.
Настоящее изобретение относится к новому кристаллу фосфата 5-аминолевулиновой кислоты, подходящему для использования в сферах медицинского обслуживания, сельского хозяйства, косметического ухода и тому подобного, а также к способу его получения.
В отношении 5-аминолевулиновой кислоты в различных сферах были предложены различные варианты использования. Например, известно то, что данное соединение является подходящим для использования при получении VB12, получении гемферментов, культивировании микроорганизмов, получении порфирина и тому подобном в сфере микроорганизмов/ферментации, при лечении инфекционных заболеваний (не являющийся патентом документ 1), стерилизации, диагностике гемофилии, получении производных материалов, депиляции, лечении ревматизма (не являющийся патентом документ 2), лечении рака (не являющийся патентом документ 3), лечении тромбоза (не являющийся патентом документ 4), диагностике во время проведения онкологической операции (не являющийся патентом документ 5), выращивании клеточных культур животных, защите от УФ-излучения, исследовании метаболизма гемма, уходе за волосами, диагностике отравления тяжелыми металлами и порфирии, профилактике малокровия и тому подобном в сфере ухода за животными/медицинского обслуживания и при получении агрохимикатов и тому подобного в сфере растениеводства.
В качестве соединения, которое устраняет проблемы, связные с гидрохлоридом 5-аминолевулиновой кислоты, который вплоть до настоящего времени был единственным известным соединением в форме соли, был выявлен ее фосфат, который представляет собой фосфат кислоты и обладает превосходными свойствами, такими как отсутствие запаха, малое раздражающее действие и высокая проницаемость в кожу, так что фосфат является подходящим для использования при трансдермальном введении и пероральном введении, а также является подходящим для использования в качестве средства фотодинамической терапии и фотодинамической диагностики (патентный документ 1). В патентном документе 1 фосфат 5-аминолевулиновой кислоты получали в виде твердой фазы, осаждаемой в результате элюирования 5-аминолевулиновой кислоты, адсорбированной на ионообменной смоле, под действием водного раствора аммиака, добавления к получающемуся в результате элюату фосфорной кислоты, а после этого добавления сюда же ацетона. В патентном документе 2 также описывается и наличие у фосфата 5-аминолевулиновой кислоты свойств, подходящих для использования при фотохимической терапии.
Средства, такие как фармацевтические средства и агрохимикаты, зачастую требуется хранить в течение продолжительного периода времени, и иногда во время хранения они поглощают влагу из атмосферы. В результате происходит разложение, и, таким образом, определенное качество фармацевтических средств и агрохимикатов не может быть сохранено, так что требуется наличие высокой стойкости к влагопоглощению. Кроме того, существует множество случаев, в которых необходима тепловая стерилизация, и, таким образом, требуется также и наличие высокой стойкости к воздействию тепловой обработки.
Патентный документ 1: брошюра WO2005/100300.
Патентный документ 2: брошюра WO2005/092838.
Не являющийся патентом документ 1: Peter W. et al., J. Am. Acad. Dermatol., 31, 678-680 (1994).
Не являющийся патентом документ 2: Kenneth T., патент Соединенных Штатов 5368841 (1994).
Не являющийся патентом документ 3: Hillemanns P. et al., Int. J. Cancer, 85, 649-653 (2000).
Не являющийся патентом документ 4: Ichiro Yamada et al., Abstracts of Papers, China-Japan Congress of Plastic Surgery (1988).
Не являющийся патентом документ 5: Kamasaki N. et al., Journal of Japan Society for Laser Medicine, 22, 255-262 (2001).
Проблемы, которые должно решить изобретение
Однако известный к настоящему времени фосфат 5-аминолевулиновой кислоты имеет температуру плавления, только ненамного превышающую 100°С, и не является стойким к воздействию обычной тепловой стерилизации при 121°С. Кроме того, при нагревании фосфат превращается в димер молекул 5-аминолевулиновой кислоты с образованием 2,5-пиразиндипропионовой кислоты (ПДПК), что в результате приводит к появлению в нем примесей. Кроме того, данный фосфат продемонстрировал наличие высокой склонности к влагопоглощению.
В соответствии с этим целью изобретения является предоставление нового кристалла фосфата 5-аминолевулиновой кислоты, характеризующегося высокой термостойкостью, высокой температурой плавления и превосходной стойкостью к влагопоглощению, а также способа его получения.
В такой ситуации авторы настоящего изобретения обнаружили, что новый кристалл фосфата 5-аминолевулиновой кислоты позволяет решить вышеупомянутые проблемы.
А именно, изобретение предлагает кристалл фосфата 5-аминолевулиновой кислоты, который в рентгеновской порошковой дифрактометрии в качестве углов дифракции 2θ демонстрирует наличие характеристических пиков 7,9°±0,2°, 15,8°±0,2°, 18,9°±0,2°, 20,7°±0,2°, 21,1°±0,2°, 21,4°±0,2°, 22,9°±0,2°, 33,1°±0,2° и 34,8°±0,2°.
Кроме того, изобретение предлагает способ получения вышеупомянутого кристалла, согласно которому твердый фосфат 5-аминолевулиновой кислоты растворяют в растворителе, а после этого сюда же добавляют слабый растворитель для осаждения кристаллов.
Кроме того, изобретение предлагает способ получения вышеупомянутого кристалла, согласно которому 5-аминолевулиновую кислоту или ее соль, фосфорную кислоту и основное азотсодержащее соединение растворяют в растворителе, а после этого сюда же добавляют слабый растворитель для осаждения кристаллов.
Преимущество изобретения
Кристалл фосфата 5-аминолевулиновой кислоты согласно изобретению характеризуется высокой температурой плавления и превосходной стойкостью к влагопоглощению, а также удивительно низким уровнем содержания примеси (ПДПК), образующейся в результате нагревания, и, таким образом, превосходной термостойкостью, так что данный кристалл является подходящим для использования в качестве активного ингредиента фармацевтических средств, агрохимикатов и тому подобного, которые можно будет подвергать воздействию долговременного хранения и тепловой стерилизации. В дополнение к этому, такой новый кристалл можно получить в соответствии со способом получения согласно изобретению.
Краткое описание чертежей
Это чертеж, демонстрирующий спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии для кристалла, полученного в примере 1.
Наилучший способ реализации изобретения
Кристалл согласно изобретению в рентгеновской порошковой дифрактометрии в качестве углов дифракции 2θ демонстрирует наличие характеристических пиков 7,9°±0,2°, 15,8°±0,2°, 18,9°±0,2°, 20,7°±0,2°, 21,1°±0,2°, 21,4°±0,2°, 22,9°±0,2°, 33,1°±0,2° и 34,8°±0,2°. «±0,2°» в значениях данных характеристических пиков представляет собой погрешность измерения, получаемую в условиях проведения измерений, таких как измерительная аппаратура и условия снятия показаний по пикам, и погрешность предпочтительно составляет ±0,1°, более предпочтительно ±0,01°.
Измерение углов дифракции 2θ в рентгеновской порошковой дифрактометрии проводят при следующих условиях проведения измерений.
Аппаратура: аппарат для рентгеноструктурных исследований, относящийся к типу с вращающимся антикатодом, RINT2500V, изготовленный в компании Rigaku Corporation.
Рентгеновское излучение: Cu/напряжение на трубке 50 кВ/ток трубки 40 мА.
Гониометр: вертикальный гониометр RINT2000.
Приставка: 5-позиционное устройство для смены образцов.
Фильтр: не используется.
Падающий монохром: не используется.
Противомонохроматор: полностью автоматический монохроматор.
Щель расхождения: 1°.
Щель рассеяния: 1°.
Приемная щель: 0,15 мм.
Приемная щель для монохрома: 0,8 м.
Счетчик: сцинтилляционный счетчик (SC50).
Режим сканирования: непрерывный.
Скорость сканирования: 4,000°/мин.
Ширина дискретизации: 0,020°.
Ось сканирования: 2θ/θ.
Диапазон сканирования: от 5,000 до 40,000°.
Сдвиг θ: 0,000°.
При этом данные пики можно наблюдать при использовании обычного аппарата для рентгеноструктурного исследования порошков, в котором установлен монохроматор, но в случае аппарата с плохим разрешением, например, аппарата, в котором монохроматор не установлен, имеет место ситуация, когда положение пика становится нечетким вследствие перекрывания с пиком шума. Кроме того, в случае высокой скорости сканирования или установки аппарата в состояние с широкой приемной щелью соседние пики становятся широкими и иногда перекрывающимися.
Кристаллы согласно изобретению можно получить в результате растворения твердой фазы фосфата 5-аминолевулиновой кислоты в растворителе и затем добавления слабого растворителя для осаждения кристаллов.
Используемая твердая фаза фосфата 5-аминолевулиновой кислоты может быть твердой фазой, содержащей фосфат 5-аминолевулиновой кислоты в качестве основного компонента, и не обязательно представляет собой кристаллы. Твердую фазу можно получать по способу, описанному в примере 1 из брошюры WO2005/100300. Более конкретно, твердую фазу получали в виде твердой фазы, осажденной в результате адсорбирования соли 5-аминолевулиновой кислоты, такой как гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты, на ионообменной смоле, после этого элюирования ее под действием основного растворителя, такого как водный раствор аммиака, добавления к получающемуся в результате элюату фосфорной кислоты, по мере надобности концентрирования таким образом полученного раствора, добавления сюда же слабого растворителя, такого как ацетон, и по мере надобности обеспечения отстаивания всей смеси после перемешивания.
На степень чистоты твердой фазы каких-либо особенных ограничений не накладывают, но предпочтительно она составляет 50% (мас.) и более, более предпочтительно 60% (мас.) и более, в особенности предпочтительно 70% (мас.) и более. Кроме того, она предпочтительно находится в диапазоне от 70 до 99,9% (мас.), в особенности от 80 до 99,9% (мас.), помимо прочего, от 90 до 99,9% (мас.).
Что касается растворителя для растворения вышеупомянутой твердой фазы, то на растворитель каких-либо особенных ограничений не накладывают до тех пор, пока им будет являться гидрофильный растворитель, но предпочтительно им является вода или спирт, более предпочтительно вода, метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, а вода является в особенности предпочтительной.
На количество твердой фазы фосфата 5-аминолевулиновой кислоты, добавляемой к растворителю, ограничений не накладывают до тех пор, пока твердая фаза будет растворяться. С точки зрения эффективности осаждения кристаллов во время добавления слабого растворителя, данное количество будет находиться в диапазоне от 10 до 70% (мас.), в особенности от 30 до 60% (мас.), при расчете на совокупное количество растворителя.
Раствор, полученный в результате растворения вышеупомянутой твердой фазы в растворителе, предпочтительно представляет собой раствор, содержащий фосфат 5-аминолевулиновой кислоты высокой степени чистоты, более конкретно, предпочитается, чтобы в числе веществ, отличных от растворителя, фосфат 5-аминолевулиновой кислоты составлял бы долю в диапазоне от 70 до 99,9% (мас.), кроме того, от 80 до 99,9% (мас.), в особенности от 90 до 99,9% (мас.).
В качестве добавляемого слабого растворителя в порядке примеров можно упомянуть метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, ацетон, γ-бутиролактон, 1,4-диоксан, метоксиэтанол, тетраэтиленгликольдиметиловый эфир и триэтиленгликольдиметиловый эфир. В качестве подходящих для использования комбинаций растворитель/слабый растворитель в порядке примеров можно упомянуть пары вода/метанол, вода/этанол, вода/изопропанол, метанол/этанол, вода/изопропанол, метанол/этанол и метанол/изопропанол.
На температуру обеих жидкостей на момент добавления слабого растворителя к раствору, полученному в результате растворения твердой фазы в растворителе, каких-либо особенных ограничений не накладывают до тех пор, пока не будет происходить застывание жидкостей, но эффективность использования энергии при увеличении температуры уменьшается, так что температура предпочтительно находится в диапазоне от -30°С до 80°С.
Объем добавляемого слабого растворителя не определяют однозначно в зависимости от концентрации и типа растворенной твердой фазы фосфата 5-аминолевулиновой кислоты; его можно определить по подтверждению состояния осаждения до тех пор, пока твердая фаза не будет осаждена. Например, объем предпочтительно может находиться в диапазоне от 5 до 20 массовых эквивалентов по отношению к количеству фосфата 5-аминолевулиновой кислоты в растворителе.
После добавления слабого растворителя всю смесь предпочтительно перемешивают и дают ей возможность отстояться. Время перемешивания, например, может находиться в диапазоне от 5 минут до 30 минут. Время отстаивания, например, может находиться в диапазоне от 5 минут до 15 дней.
Кроме того, получения кристаллов согласно изобретению также можно добиться в результате растворения 5-аминолевулиновой кислоты или ее соли, фосфорной кислоты и основного азотсодержащего соединения в растворителе, а после этого добавления к получающемуся в результате раствору слабого растворителя для осаждения кристаллов.
В качестве соли 5-аминолевулиновой кислоты, используемой в способе, можно упомянуть гидрохлорид, гидробромид, сульфонат, сульфат и нитрат, предпочтительно гидрохлорид. Их можно получить по любому известному способу и, например, можно получить по способам, описанным, в частности, в документах JP-A-48-92328, JP-A-2005-314360, JP-A-2005-314361 и JP-A-2006-182753.
Количество 5-аминолевулиновой кислоты или ее соли, растворяемое в растворителе, предпочтительно находится в диапазоне от 10 до 90% (мас.), в особенности от 20 до 70% (мас.), при расчете на количество растворителя.
Кроме того, на основное азотсодержащее соединение, используемое в способе, каких-либо особенных ограничений не накладывают, но можно упомянуть пиридин и амин, и в их числе предпочтительным является амин.
В качестве используемого пиридина предпочтительным является соединение, имеющее общую формулу (1):
[Химическая формула 1]
(где R1 представляет собой атом водорода, углеводородную группу, содержащую от 1 до 40 атомов углерода, которая может иметь заместитель, или аминогруппу, которая может иметь заместитель).
В качестве углеводородной группы можно упомянуть алкильную группу и аралкильную группу. В качестве алкильной группы можно упомянуть линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, и предпочтительной является алкильная группа, содержащая от 1 до 40, кроме того, от 1 до 18, в особенности от 1 до 7, атомов углерода.
Кроме того, в качестве алкильной группы, образующей аралкильную группу, можно упомянуть линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, а предпочтительной является алкильная группа, содержащая от 1 до 40, кроме того, от 1 до 18, в особенности от 1 до 7, атомов углерода. В качестве арильной группы, образующей аралкильную группу, можно упомянуть арильную группу, содержащую от 6 до 20 атомов углерода.
В качестве предпочтительной алкильной группы, содержащей от 1 до 18 атомов углерода, можно, например, упомянуть метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, 2-метилбутильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 3-метилпентильную группу, этилбутильную группу, н-гептильную группу, 2-метилгексильную группу, н-октильную группу, изооктильную группу, трет-октильную группу, 2-этилгексильную группу, 3-метилгептильную группу, н-нонильную группу, изононильную группу, 1-метилоктильную группу, этилгептильную группу, н-децильную группу, 1-метилнонильную группу, н-ундецильную группу, 1,1-диметилнонильную группу, н-додецильную группу, н-тридецильную группу, н-тетрадецильную группу, н-пентадецильную группу, н-гексадецильную группу, н-гептадецильную группу, н-октадецильную группу и тому подобное.
В качестве более предпочтительной алкильной группы, содержащей от 1 до 7 атомов углерода, можно, например, упомянуть метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, 2-метилбутильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 3-метилпентильную группу, этилбутильную группу, н-гептильную группу и 2-метилгексильную группу.
В качестве предпочтительной алкильной группы, содержащей от 1 до 18 атомов углерода и образующей аралкильную группу, можно, например, упомянуть метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, 2-метилбутильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 3-метилпентильную группу, этилбутильную группу, н-гептильную группу, 2-метилгексильную группу, н-октильную группу, изооктильную группу, трет-октильную группу, 2-этилгексильную группу, 3-метилгептильную группу, н-нонильную группу, изононильную группу, 1-метилоктильную группу, этилгептильную группу, н-децильную группу, 1-метилнонильную группу, н-ундецильную группу, 1,1-диметилнонильную группу, н-додецильную группу, н-тридецильную группу, н-тетрадецильную группу, н-пентадецильную группу, н-гексадецильную группу, н-гептадецильную группу, н-октадецильную группу и тому подобное.
В качестве предпочтительной алкильной группы, содержащей от 1 до 7 атомов углерода и образующей аралкильную группу, можно, например, упомянуть метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, 2-метилбутильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 3-метилпентильную группу, этилбутильную группу, н-гептильную группу и 2-метилгексильную группу.
В качестве арильной группы, содержащей от 6 до 20 атомов углерода и образующей аралкильную группу, можно, например, упомянуть фенильную группу, нафтильную группу, антрильную группу, фенантрильную группу и тому подобное, а предпочтительной является фенильная группа.
В качестве предпочтительной аралкильной группы можно упомянуть бензильную группу и фенэтильную группу.
В качестве заместителя, который может иметь углеводородная группа R1, можно упомянуть группу, выбираемую из гидроксильной группы, алкоксигруппы, ацилоксигруппы, алкоксикарбонилоксигруппы, аминогруппы, арильной группы, оксогруппы, фторгруппы, хлоргруппы и нитрогруппы. В качестве алкоксигруппы предпочтительной является алкоксигруппа, содержащая от 1 до 18 атомов углерода, в особенности алкоксигруппа, содержащая от 1 до 7 атомов углерода. В качестве ацилоксигруппы предпочтительной является алканоилоксигруппа, содержащая от 1 до 18 атомов углерода, в особенности алканоилоксигруппа, содержащая от 2 до 8 атомов углерода. В качестве алкоксикарбонилоксигруппы предпочтительной является С1-18 алкоксикарбонилоксигруппа, в особенности С1-7 алкоксикарбонилоксигруппа.
В качестве заместителя в аминогруппе, которая может иметь заместитель, можно упомянуть алкильную группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 16 атомов углерода, и аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода. Более предпочтительной является алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, а в особенности предпочтительными являются метильная группа, этильная группа или пропильная группа.
В качестве предпочтительных пиридинов можно упомянуть пиридин, α-пиколин, β-пиколин, γ-пиколин и 4-диметиламинопиридин.
Кроме того, в качестве используемого амина предпочтительным является амин следующей формулы (2)
NHmR2 3-m (2)
(где m представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 3, а R2 представляет собой атом водорода или углеводородную группу, содержащую от 1 до 40 атомов углерода, которая может иметь заместитель).
В качестве углеводородной группы можно упомянуть алкильную группу, аралкильную группу и арильную группу. В качестве алкильной группы можно упомянуть линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, а предпочтительной является алкильная группа, содержащая от 1 до 40, кроме того, от 1 до 18, в особенности от 1 до 7, атомов углерода. В качестве аралкильной группы можно упомянуть аралкильную группу, содержащую от 7 до 26 атомов углерода. Кроме того, в качестве арильной группы можно упомянуть арильную группу, содержащую от 6 до 20 атомов углерода.
В качестве предпочтительных алкильных групп, содержащих от 1 до 18 атомов углерода, можно, например, упомянуть метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, 2-метилбутильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 3-метилпентильную группу, этилбутильную группу, н-гептильную группу, 1-метилгексильную группу, н-октильную группу, изооктильную группу, трет-октильную группу, 2-этилгексильную группу, 3-метилгептильную группу, н-нонильную группу, изононильную группу, 1-метилоктильную группу, этилгептильную группу, н-децильную группу, 1-метилнонильную группу, н-ундецильную группу, 1,1-диметилнонильную группу, н-додецильную группу, н-тридецильную группу, н-тетрадецильную группу, н-пентадецильную группу, н-гексадецильную группу, н-гептадецильную группу, н-октадецильную группу и тому подобное.
В качестве более предпочтительных алкильных групп, содержащих от 1 до 7 атомов углерода, можно, например, упомянуть метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, 2-метилбутильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 3-метилпентильную группу, этилбутильную группу, н-гептильную группу и 2-метилгексильную группу.
В качестве данных алкильных групп предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа и изопентильная группа.
В качестве аралкильной группы, содержащей от 7 до 26 атомов углерода, предпочтительной является та, которую образуют алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, и арильная группа, содержащая от 6 до 20 атомов углерода. В качестве алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, можно упомянуть метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклогексильную группу и тому подобное. В качестве арильной группы, содержащей от 6 до 20 атомов углерода, можно упомянуть фенильную группу, нафтильную группу и тому подобное. В числе аралкильных групп, содержащих от 7 до 26 атомов углерода, предпочтительными являются бензильная группа, фенэтильная группа или 9-флуоренилметильная группа, а в особенности предпочтительными являются бензильная группа или фенэтильная группа.
В качестве арильной группы, содержащей от 6 до 20 атомов углерода, можно упомянуть фенильную группу, нафтильную группу и тому подобное, а предпочтительной является фенильная группа.
В качестве заместителя, который может иметь углеводородная группа R2, можно упомянуть группу, выбираемую из гидроксильной группы, алкоксигруппы, ацилоксигруппы, алкоксикарбонилоксигруппы, аминогруппы, арильной группы, оксогруппы, фторгруппы, хлоргруппы и нитрогруппы. В качестве алкоксигруппы предпочтительной является алкоксигруппа, содержащая от 1 до 18 атомов углерода, в особенности алкоксигруппа, содержащая от 1 до 7 атомов углерода. В качестве ацилоксигруппы предпочтительной является алканоилоксигруппа, содержащая от 1 до 18 атомов углерода, в особенности алканоилоксигруппа, содержащая от 2 до 8 атомов углерода. В качестве алкоксикарбонилоксигруппы предпочтительной является С1-18 алкоксикарбонилоксигруппа, в особенности С1-7 алкоксикарбонилоксигруппа.
В качестве предпочтительных аминов можно, например, упомянуть аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, н-пропиламин, ди-н-пропиламин, три-н-пропиламин, изопропиламин, диизопропиламин, триизопропиламин, н-бутиламин, ди-н-бутиламин, три-н-бутиламин и анилин. В их числе предпочтительным является триэтиламин.
На используемое количество фосфорной кислоты каких-либо особенных ограничений не накладывают до тех пор, пока количество будет составлять 1 молярный эквивалент и более по отношению к количеству 5-аминолевулиновой кислоты или ее соли, но данное количество обычно будет находиться в диапазоне от 1 до 20 молярных эквивалентов, предпочтительно от 1 до 5 молярных эквивалентов, более предпочтительно от 1 до 1,5 молярных эквивалентов. Кроме того, количество фосфорной кислоты, растворяемое в растворителе, будет находиться в диапазоне от 1 до 10% (мол.), в особенности от 2 до 8% (мол.).
На количество основного азотсодержащего соединения каких-либо особенных ограничений не накладывают. В случае использования в качестве исходного материала для реакции амина, который не образовал соли, предпочтительное количество основного азотсодержащего соединения обычно будет находиться в диапазоне от 0,01 до 20 молярных эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 5 молярных эквивалентов, более предпочтительно от 1 до 2 молярных эквивалентов, в особенности предпочтительно от 1 до 1,5 молярных эквивалентов.
В случае использования в качестве основного азотсодержащего соединения амина, который образовал соль, предпочтительное примешиваемое количество амина обычно будет находиться в диапазоне от 0,1 до 50 молярных эквивалентов, предпочтительно от 1 до 5 молярных эквивалентов, более предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов. Кроме того, количество основного азотсодержащего соединения, растворяемое в растворителе, будет находиться в диапазоне от 1 до 10% (мол.), в особенности от 2 до 8% (мол.), при расчете на количество растворителя.
На способ растворения 5-аминолевулиновой кислоты или ее соли, фосфорной кислоты и основного азотсодержащего соединения каких-либо особенных ограничений не накладывают, но предпочитается получать гомогенный раствор в результате перемешивания. В особенности в случае использования в качестве материала исходного сырья соли 5-аминолевулиновой кислоты имеет место ионный обмен с образованием фосфата 5-аминолевулиновой кислоты, а также из основного азотсодержащего соединения и кислоты, которая включена в 5-аминолевулиновую кислоту, образуется соль аммониевого типа. В данном случае перед добавлением слабого растворителя реакцию желательно провести в достаточной степени.
На растворитель, их растворяющий, каких-либо особенных ограничений не накладывают до тех пор, пока им будет являться гидрофильный растворитель, но предпочтительно им являются вода или спирт, более предпочтительно вода, метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол.
В получающемся в результате растворе благодаря протеканию реакции образуется фосфат 5-аминолевулиновой кислоты. На температуру реакции каких-либо особенных ограничений не накладывают, если только не будут иметь место застывание раствора или высушивание содержимого. Однако, поскольку в случае предоставления основному азотсодержащему соединению возможности действовать зачастую может выделяться экзотермическое тепло, температуру получающегося в результате раствора предпочитается регулировать в диапазоне от -30°С до 30°С. Кроме того, с точки зрения эффективности реакции, время реакции предпочтительно находится в диапазоне от 1 минуты до 24 часов, и предпочтительным является время реакции в диапазоне от 10 минут до 2 часов.
В данной связи кислота, которая первоначально образовывала соль с 5-аминолевулиновой кислотой, вступает в реакцию с добавленным основным азотсодержащим соединением с образованием в некоторых случаях во время протекания реакции осадка, но образование осадка какого-либо особенного влияния на протекание реакции не оказывает. По завершении реакции кристаллы фосфата 5-аминолевулиновой кислоты можно осадить в результате добавления растворителя, характеризующегося пониженной растворимостью фосфата 5-аминолевулиновой кислоты. В данном случае примесная соль обычно растворяется, хотя это зависит от типа и количества растворителя, используемого в реакции, и от типа и количества растворителя, используемого при осаждении.
В результате добавления к получающемуся в результате раствору слабого растворителя, который в сопоставлении с растворителем, используемым в реакции, представляет собой растворитель, характеризующийся низкой растворимостью фосфата 5-аминолевулиновой кислоты, кристаллы согласно изобретению осаждаются. В качестве добавляемого слабого растворителя в порядке примеров можно упомянуть метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, ацетон, γ-бутиролактон, 1,4-диоксан, метоксиэтанол, тетраэтиленгликольдиметиловый эфир и триэтиленгликольдиметиловый эфир.
Используемое количество слабого растворителя в подходящем случае можно регулировать в зависимости от его типа и типа и количества растворителя реакции, но, например, оно может находиться в диапазоне от 0,5 до 10 массовых эквивалентов, предпочтительно от 1,5 до 8 массовых эквивалентов, по отношению к совокупному количеству раствора, полученного в результате растворения в растворителе 5-аминолевулиновой кислоты или ее соли, фосфорной кислоты и основного азотсодержащего соединения.
В качестве предпочтительной комбинации растворитель/слабый растворитель в порядке примеров можно упомянуть пары вода/метанол, вода/этанол, вода/изопропанол, метанол/этанол и метанол/изопропанол.
После добавления слабого растворителя получающуюся в результате смесь предпочтительно перемешивают и при необходимости дают ей возможность отстояться. Время отстаивания, например, находится в диапазоне от 0,5 до 24 часов. В данном случае температура предпочтительно находится в диапазоне от 20 до 30°С.
С точки зрения увеличения эффективности осаждения кристаллов, в способе получения после добавления слабого растворителя или во время его добавления предпочитается добавлять кристаллы фосфата 5-аминолевулиновой кислоты. Количество добавляемых кристаллов фосфата 5-аминолевулиновой кислоты в подходящем случае можно регулировать, но обычно оно находится в диапазоне от 0 до 10% (мас.), предпочтительно от 0,01 до 5% (мас.), более предпочтительно от 0,01 до 0,1% (мас.), при расчете на количество исходной 5-аминолевулиновой кислоты или ее соли.
Кристаллы согласно изобретению, полученные в виде осадка в результате осаждения вышеупомянутым способом, можно собирать согласно обычному способу сбора кристаллов, такому как фильтрование. После сбора кристаллы можно выделить в результате проведения высушивания при пониженном давлении.
Поскольку кристалл по изобретению характеризуется высокой температурой плавления, высокой термостойкостью и превосходной стойкостью к влагопоглощению, фармацевтическую композицию, использующую его, можно хранить в течение продолжительного периода времени и можно подвергать воздействию обычной тепловой стерилизации при 121°С. В такую фармацевтическую композицию можно включать фармакологически приемлемые носители, такие как вода, связующее, дезинтегратор, ускоритель растворения, смазывающее вещество, наполнитель и лекарственную среду. В качестве форм средств можно упомянуть препарат для наружного применения при уходе за кожей, препарат для инъекций, препарат для перорального применения, суппозиторий и тому подобное.
Примеры
В последующем изложении изобретение будет дополнительно подробно описано при обращении к примерам, но изобретение ими не ограничивается.
[Пример 1]
Получение кристаллов фосфата 5-аминолевулиновой кислоты
В 14 г очищенной воды растворяли 4,67 г (27,92 ммоль) гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты и 3,576 г (31,33 ммоль) фосфорной кислоты с концентрацией 85% (мас.), а после этого при перемешивании по каплям добавляли 2,970 г (29,35 ммоль) триэтиламина при температуре в диапазоне от 0 до 5°С. По завершении покапельного добавления всю смесь в течение 30 минут перемешивали при комнатной температуре, а после этого добавляли 14,75 г этанола. В данном состоянии в случае добавления 1,01 мг кристаллов фосфата 5-аминолевулиновой кислоты (полученных в следующем далее примере 2) и продолжения медленного перемешивания постепенно начинали осаждаться бесцветные прозрачные кристаллы. По истечении приблизительно 30 минут перемешивания дополнительно добавляли 59,07 г этанола, и происходило полное осаждение кристаллов. Кристаллы собирали в результате фильтрования с отсасыванием и в течение 16 часов высушивали при пониженном давлении при комнатной температуре. Таким образом, с выходом 90% (мол.) получали 5,742 г (25,07 ммоль) кристаллов фосфата 5-аминолевулиновой кислоты. Степень чистоты получающихся в результате кристаллов составляла 99,4% (мас.).
1Н-ЯМР (D2O, 400 МГц) δ м.д.: 2,67 (т, 2Н, СН2), 2,86 (т, 2Н, СН2), 4,08 (с, 2Н, СН2). 13С-ЯМР (D2O, 100 МГц) δ м. д.: 30 (СН2), 37 (СН2), 50 (СН2), 180 (СО), 207 (СОО).
Уровень содержания РО4 3 -, определенный по методу ионной хроматографии:
Теоретическая величина: 41,45%
Найденная величина: 41%
Аналитические условия для ионной хроматографии: разделительная колонка: IonPac AS12A, изготовленная в компании Nippon Dionex, элюент: водный раствор, содержащий Na2CO3 и NaHCO3 (Na2CO3: 3,0 ммоль/л, NaHCO3: 0,5 ммоль/л), скорость течения: 1,5 мл/мин, количество вводимого образца: 25 мкл, температура колонки: 35°С, детектор: детектор электропроводности.
Спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии для получающегося в результате кристалла измеряли при следующих условиях, описанных далее. Результаты продемонстрированы в таблице 1 и на чертеже.
Аппаратура: аппарат для рентгеноструктурных исследований, относящийся к типу с вращающимся антикатодом, RINT2500V, изготовленный в компании Rigaku Corporation.
Рентгеновское излучение: Cu/напряжение на трубке 50 кВ/ток трубки 40 мА.
Гониометр: вертикальный гониометр RINT2000.
Приставка: 5-позиционное устройство для смены образцов.
Фильтр: не используется.
Падающий монохром: не используется.
Противомонохроматор: полностью автоматический монохроматор.
Щель расхождения: 1°.
Щель рассеяния: 1°.
Приемная щель: 0,15 мм.
Приемная щель для монохрома: 0,8 м.
Счетчик: сцинтилляционный счетчик (SC50).
Режим сканирования: непрерывный.
Скорость сканирования: 4,000°/мин.
Ширина дискретизации: 0,020°.
Ось сканирования: 2θ/θ.
Диапазон сканирования: от 5,000 до 40,000°.
Сдвиг θ: 0,000°.
| Таблица 1 | ||||
| Номер пика | 2θ | Значение d | Интешнсивность | Относительная интенсивность |
| 1 | 7,900 | 11,1820 | 1593 | 42 |
| 2 | 12,380 | 7,1438 | 340 | 9 |
| 3 | 15,400 | 5,7490 | 267 | 7 |
| 4 | 15,800 | 5,6043 | 2033 | 53 |
| 5 | 18,520 | 4,7869 | 539 | 14 |
| 6 | 18,900 | 4,6915 | 2345 | 61 |
| 7 | 19,160 | 4,6284 | 744 | 20 |
| 8 | 20,220 | 4,3881 | 518 | 14 |
| 9 | 20,740 | 4,2792 | 2378 | 62 |
| 10 | 21,120 | 4,2031 | 3880 | 100 |
| 11 | 21,400 | 4,1487 | 2591 | 67 |
| 12 | 22,420 | 3,9622 | 731 | 19 |
| 13 | 22,700 | 3,9140 | 1352 | 35 |
| 14 | 22,940 | 3,8736 | 3821 | 99 |
| 15 | 23,860 | 3,7263 | 830 | 22 |
| 16 | 24,280 | 3,6628 | 348 | 9 |
| 17 | 25,240 | 3,5256 | 356 | 10 |
| 18 | 25,760 | 3,4556 | 619 | 16 |
| 19 | 26,500 | 3,3607 | 266 | 7 |
| 20 | 26,960 | 3,3044 | 570 | 15 |
| 21 | 27,820 | 3,2042 | 758 | 20 |
| 22 | 28,020 | 3,1818 | 227 | 6 |
| 23 | 30,180 | 2,9588 | 488 | 13 |
| 24 | 30,780 | 2,9025 | 314 | 9 |
| 25 | 31,240 | 2,8608 | 695 | 18 |
| 26 | 31,560 | 2,8325 | 166 | 5 |
| 27 | 31,940 | 2,7997 | 415 | 11 |
| 28 | 32,560 | 2,7477 | 261 | 7 |
| 29 | 32,740 | 2,7331 | 151 | 4 |
| 30 | 33,140 | 2,7010 | 1487 | 39 |
| 31 | 33,520 | 2,6712 | 164 | 5 |
| 32 | 34,360 | 2,6078 | 138 | 4 |
| 33 | 34,780 | 2,5773 | 900 | 24 |
| 34 | 35,820 | 2,5048 | 249 | 7 |
| 35 | 36,800 | 2,4403 | 133 | 4 |
| 36 | 37,620 | 2,3890 | 152 | 4 |
| 37 | 37,860 | 2,3744 | 676 | 18 |
| 38 | 38,120 | 2,3588 | 362 | 10 |
| 39 | 38,900 | 2,3133 | 518 | 14 |
| 40 | 39,180 | 2,2974 | 335 | 9 |
| 41 | 39,600 | 2,2740 | 315 | 9 |
[Пример 2] Получение кристаллов фосфата 5-аминолевулиновой кислоты
В 10 мл очищенной воды растворяли 5 г твердой фазы (порошка) (степень чистоты 96,0% (мас.), то же самое имеет место и далее в настоящем документе) фосфата 5-аминолевулиновой кислоты, полученного по обычному способу (по способу, описанному в примере 1 из брошюры WO2005/100300), а после этого при перемешивании добавляли 100 мл метанола. По истечении 5 минут перемешивания при комнатной температуре всей смеси в течение 14 часов давали возможность отстояться при 4°С. Осажденные кристаллы собирали и промывали 50 мл ацетона. В течение 4 часов их высушивали при пониженном давлении и собирали 3,67 г кристаллов. В случае проведения измерения по методу рентгеновской порошковой дифрактометрии получали вид спектра, по существу идентичный виду спектра из примера 1.
[Пример 3]
Получение кристаллов фосфата 5-аминолевулиновой кислоты
В 10 мл очищенной воды растворяли 5 г твердой фазы (порошка) фосфата 5-аминолевулиновой кислоты, полученного по обычному способу (по способу, описанному в примере 1 из брошюры WO2005/100300), а после этого при перемешивании добавляли 100 мл изопропанола. По истечении 5 минут перемешивания при комнатной температуре всей смеси в течение 17 часов давали возможность отстояться при -25°С. Осажденные кристаллы собирали и промывали 50 мл ацетона. В течение 8 часов их высушивали при пониженном давлении и собирали 4,68 г кристаллов. В случае проведения измерения по методу рентгеновской порошковой дифрактометрии получали вид спектра, по существу идентичный виду спектра из примера 1.
[Пример 4]
Получение кристаллов фосфата 5-аминолевулиновой кислоты
В 30 мл очищенной воды растворяли 10 г твердой фазы (порошка) фосфата 5-аминолевулиновой кислоты, полученного по обычному способу (по способу, описанному в примере 1 из брошюры WO2005/100300), а после этого при перемешивании добавляли 89 мл метоксиэтанола. По истечении 15 дней отстаивания при комнатной температуре осажденные кристаллы собирали и промывали 50 мл ацетона. В течение 16 часов их высушивали при пониженном давлении и собирали 7,01 г кристаллов. В случае проведения измерения по методу рентгеновской порошковой дифрактометрии получали вид спектра, по существу идентичный виду спектра из примера 1.
[Пример 5]
Получение кристаллов фосфата 5-аминолевулиновой кислоты
Проводили ту же самую обработку, что и в примере 4, за исключением использования вместо метоксиэтанола ацетона, и собирали 6,53 г кристаллов. В случае проведения измерения по методу рентгеновской порошковой дифрактометрии получали вид спектра, по существу идентичный виду спектра из примера 1.
[Пример 6]
Получение кристаллов фосфата 5-аминолевулиновой кислоты
Проводили ту же самую обработку, что и в примере 4, за исключением использования вместо метоксиэтанола 1,4-диоксана, и собирали 6,41 г кристаллов. В случае проведения измерения по методу рентгеновской порошковой дифрактометрии получали вид спектра, по существу идентичный виду спектра из примера 1.
[Пример 7]
Получение кристаллов фосфата 5-аминолевулиновой кислоты
Проводили ту же самую обработку, что и в примере 4, за исключением использования вместо метоксиэтанола γ-бутиролактона, и собирали 3,09 г кристаллов. В случае проведения измерения по методу рентгеновской порошковой дифрактометрии получали вид спектра, по существу идентичный виду спектра из примера 1.
[Пример 8]
Получение кристаллов фосфата 5-аминолевулиновой кислоты
Проводили ту же самую обработку, что и в примере 4, за исключением использования вместо метоксиэтанола триэтиленгликольдиметилового эфира, и собирали 7,23 г кристаллов. В случае проведения измерения по методу рентгеновской порошковой дифрактометрии получали вид спектра, по существу идентичный виду спектра из примера 1.
[Пример 9]
Получение кристаллов фосфата 5-аминолевулиновой кислоты
Проводили ту же самую обработку, что и в примере 4, за исключением использования вместо метоксиэтанола тетраэтиленгликольдиметилового эфира и собирали 6,94 г кристаллов. В случае проведения измерения по методу рентгеновской порошковой дифрактометрии получали вид спектра, по существу идентичный виду спектра из примера 1.
[Пример 10]
Получение кристаллов фосфата 5-аминолевулиновой кислоты
В 30 мл очищенной воды растворяли 10,05 г (60,0 ммоль) гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты и 4,5 мл (65,7 ммоль) фосфорной кислоты с концентрацией 85% (мас.), после этого при перемешивании по каплям добавляли 5,83 г (62,7 ммоль) γ-пиколина. По завершении покапельного добавления всю смесь в течение 10 минут перемешивали при комнатной температуре, а после этого добавляли 400 мл этанола. Осажденные кристаллы собирали в результате фильтрования с отсасыванием и в течение 19 часов высушивали при пониженном давлении при комнатной температуре. Таким образом, с выходом 77% (моль.) получали 10,55 г (46,1 ммоль) кристаллов фосфата 5-аминолевулиновой кислоты. В случае проведения измерения по методу рентгеновской порошковой дифрактометрии получали вид спектра, по существу идентичный виду спектра из примера 1.
[Пример испытания 1]
Испытание на стойкость к влагопоглощению
В случае фосфата 5-аминолевулиновой кислоты стойкость к влагопоглощению оценивали в результате отвешивания по 1 г каждого материала, выбираемого из порошка, полученного по обычному способу (по способу, описанному в примере 1 из брошюры WO2005/100300), и кристаллов, полученных в примере 1, предоставления ему возможности находиться в условиях 25°С и 90%-ной относительной влажности, впоследствии измерения массы по истечении каждого периода времени и вычисления степени изменения массы. Результаты приведены в таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Прошедшее время | 25°С, 90%-ная относительная влажность | |
| Порошок | Кристаллы | |
| 1 час | +6% | +0,05% |
| 3 часа | +11% | +0,06% |
| 5 часов | +14% | +0,09% |
| 6 часов | +16% | +0,08% |
| 7 часов | +17% | +0,09% |
| 24 часа | +21% | +0,4% |
Как продемонстрировано в таблице 2, в сопоставлении с обычным порошком кристалл согласно изобретению характеризовался превосходной стойкостью к влагопоглощению.
[Пример испытания 2]
Испытание на термостойкость
В случае фосфата 5-аминолевулиновой кислоты проводили отвешивание по 1 г каждого материала, выбираемого из порошка, полученного по обычному способу (по способу, описанному в примере 1 из брошюры WO2005/100300), и кристаллов, полученных в примере 1, и предоставляли ему возможность находиться в каждых из условий, продемонстрированных в таблице 3. Количество 2,5-пиразиндипропионовой кислоты (ПДПК), которая представляет собой примесь, образующуюся в результате нагревания, и соединения, возникающего в результате димеризации молекул 5-аминолевулиновой кислоты, измеряли по методу жидкостной хроматографии. Рассчитывали увеличение уровня содержания ПДПК в фосфате 5-аминолевулиновой кислоты и оценивали его термостойкость как вещества. Результаты приведены в таблице 3.
| Таблица 3 | |||
| Температура нагревания | Время нагревания | Увеличение концентрации ПДПК в твердой фазе | |
| Порошок | Кристаллы | ||
| 30°С | 96 часов | +10 ч./млн. | +0 ч./млн. |
| 60°С | 96 часов | +302 ч./млн. | -0 ч./млн. |
Аналитические условия для жидкостной хроматографии: разделительная колонка: μBondasphere C18 5μ 100Å, изготовленная в компании Waters, элюент: смесь 2%-ного водного раствора уксусной кислоты и метанола при объемном соотношении 90/10, скорость течения: 1,0 мл/мин, количество вводимого образца: 50 мкл, температура колонки: 40°С, детектор: УФ-детектор (276 нм).
Как продемонстрировано в таблице 3, в сопоставлении со случаем обычного порошка кристалл согласно изобретению продемонстрировал небольшое увеличение уровня содержания ПДПК и, таким образом, характеризовался превосходной термостойкостью.
[Пример испытания 3]
Испытание на стабильность твердого состояния
В случае фосфата 5-аминолевулиновой кислоты температуру плавления порошка, полученного по обычному способу (по способу, описанному в примере 1 из брошюры WO2005/100300), и температуру плавления кристаллов, полученных в примере 1, измеряли при помощи прибора для измерения температуры плавления (изготовленного в компании Yanagimoto Mfg. Co., Ltd.). Результаты приведены в таблице 4.
| Таблица 4 | ||
| Порошок | Кристаллы | |
| Температура плавления | 108-109°С | 129-131°С |
Как продемонстрировано в таблице 4, кристалл по изобретению продемонстрировал температуру плавления, на 20°С большую, чем температура плавления обычного порошка, и характеризовался превосходной термостойкостью в твердом состоянии. Данный факт делает возможным использование обычной тепловой стерилизации при 121°С.
Несмотря на подробное описание изобретения, в том числе и при обращении к его конкретным вариантам реализации, специалисту в соответствующей области техники должно быть очевидно, что без отклонения от его объема и сущности могут быть реализованы и его разнообразные видоизменения и модификации.
Настоящая заявка в своей основе имеет японскую патентную заявку № 2006-221538, поданную 15 августа 2006 года, и ее содержание посредством ссылки включается в настоящий документ.
Применимость в промышленности
В соответствии с настоящим изобретением может быть предложен новый кристалл фосфата 5-аминолевулиновой кислоты, характеризующийся высокой термостойкостью, высокой температурой плавления и превосходной стойкостью к влагопоглощению, а также и способ его получения.
1. Кристалл фосфата 5-аминолевулиновой кислоты, который в рентгеновской порошковой дифрактометрии в качестве углов дифракции 2θ демонстрирует наличие характеристических пиков 7,9°±0,2°, 15,8°±0,2°, 18,9°±0,2°, 20,7°±0,2°, 21,1°±0,2°, 21,4°±0,2°, 22,9°±0,2°, 33,1°±0,2° и 34,8°±0,2°, с использованием CuKa излучения.
2. Способ получения кристалла по п.1, где твердый фосфат 5-аминолевулиновой кислоты в количестве от 10 до 70 мас.% в расчете на общее количество растворителя растворяют в растворителе, затем сюда же добавляют слабый растворитель для осаждения кристаллов, причем степень чистоты фосфата 5-аминолевулиновой кислоты в виде твердого вещества, который используется для кристаллизации, составляет от 80 до 99,9 мас.%.
3. Способ получения кристалла по п.1, где соль 5-аминолевулиновой кислоты, отличную от фосфата, фосфорную кислоту и основное азотсодержащее соединение, представляющее собой пиридин формулы (1):
где R1 представляет собой атом водорода или С1-С7 алкил или амин, имеющий формулу (2):
где m представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2, a R2 представляет собой С1-С7алкил, растворяют в растворителе, затем сюда же добавляют слабый растворитель для осаждения кристаллов.
4. Способ по п.3, где солью 5-аминолевулиновой кислоты являются гидрохлорид, гидробромид, сульфонат, сульфат или нитрат.
5. Способ по любому одному из пп.2-4, где слабым растворителем является, по меньшей мере, один растворитель, выбранный из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, ацетона, γ-бутиролактона, 1,4-диоксана, метоксиэтанола, тетраэтиленгликольдиметилового эфира и триэтиленгликольдиметилового эфира.
