Лекарственная форма и способ для доставки вызывающих зависимость лекарственных веществ

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственной формы и способа для доставки лекарственных веществ, в частности вызывающих зависимость лекарственных веществ, характеризующихся устойчивостью к экстракции растворителем, сдавлению, дроблению или измельчению, и обеспечивающих первоначальное быстрое высвобождение лекарственного вещества с последующим длительным периодом контролируемого высвобождения лекарственного вещества. 5 н. и 37 з.п. ф-лы, 34 табл., 33 ил.

 

Техническая область изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям для перорального введения. Настоящее изобретение предпочтительно относится по меньшей мере к одной обеспечивающей устойчивость к зависимости композиции для доставки лекарственного вещества, имеющего способность вызывать зависимость, к связанным с ней способам получения таких лекарственных форм и способам лечения пациента, нуждающегося в этом, включающим введение пациенту композиций по этому изобретению.

Предпосылки изобретения

Зависимость от назначаемых лекарственных веществ стала проблемой общественного здравоохранения во многих сообществах. Одним распространенным классом лекарственных веществ, которые вызывают зависимость, является класс опиоидов. Опиоиды представляют собой основной класс анальгетиков, применяемых для управления болью от умеренной до тяжелой степени в США, вследствие их эффективности, простоты титрования и благоприятного соотношения риска и пользы.

Одним из эффектов введения опиоидов является способность таких лекарственных веществ у некоторых индивидов изменять настроение и ощущения таким образом, чтобы появлялось желательное чувство "благополучия", разобщенное с терапевтическими эффектами смягчения. Этот эффект изменения настроения некоторые индивиды считают очень приятным, и это может быть связано с тем фактом, что некоторые потребители имеют высокий риск применения незаконных лекарственных веществ и привыкания к применению опиоидов.

В США было выявлено три основных модели опиоидной зависимости. Одна модель вовлекает индивидов, применение которыми лекарственного вещества начинается в условиях медицинского лечения и которые первоначально получают лекарственное вещество через медицинские инстанции. Другая модель вовлекает лиц, применение которыми лекарственного вещества начинается с экспериментального или "рекреационного" применения лекарственного вещества и переходит в более интенсивное применение лекарственного вещества. Наконец, существуют потребители, которые начинают применять лекарственные вещества, полученные из медицинских инстанций или через пути рекреационных лекарственных веществ, однако позднее переключаются на пероральные опиоиды, получаемые через организованные программы лечения зависимости.

Зависимость от опиоидов, вводимых пероральным путем, является значительной. Однако оказывается, что другой значительной проблемой для опиоидной зависимости является опиоидная зависимость от лекарственных веществ, вводимых посредством парентерального введения, в частности посредством инъекции. Известно, что быстрая инъекция опиоидных агонистов приводит к вызывающему потепление приливу крови к коже и возбуждению. Состояние, альтернативно известное как "наслаждение", "удовлетворение" или "возбуждение", как правило, длится в течение только 45 секунд, однако наркоманы считают его очень приятным. Зависимые индивиды экстрагируют твердые лекарственные формы опиоидов, а затем инъецируют их для достижения такого состояния. Также известно, что опиоиды вызывают зависимость посредством назального введения, где потенциальное вызывающее зависимость лекарственное вещество дробят и измельчают и вдыхают через нос.

Некоторые предложенные в настоящее время фармакологические способы для предотвращения экстракции пероральных опиоидов включают один или несколько опиодных антагонистов, смешанных опиоидных агонистов-антагонистов и других оказывающих отрицательное действие лекарственных веществ с терапевтическим опиоидным агонистом. В большинстве предложенных систем доза опиоидного антагониста не является перорально активной, однако она будет блокировать желательные для зависимых лиц эффекты лекарственного вещества-агониста или смешанного лекарственного вещества агониста-антагониста, когда лекарственное вещество растворяют для получения агониста (или смешанного лекарственного вещества агониста-антагониста), а затем вводят опиоид парентерально. Однако в этих случаях врачи могут опасаться, что ненадлежащее высвобождение вызывающих отрицательное действие лекарственных веществ может быть вредным, и некоторые из них не согласны назначать опиоиды, изготовленные совместно с вызывающими отрицательное действие лекарственными веществами.

Например, недостаток подходов с включением опиоидных антагонистов в препарат опиоида для предотвращения зависимости состоит в том, что опиоидные антагонисты сами по себе имеют побочные эффекты, которые могут быть неблагоприятными. Например, налорфин вызывает неприятные реакции, такие как тревога, иррациональные ощущения, галлюцинации, угнетение дыхания и миоз. В случае налоксона описаны обмороки, хотя и нечасто, и у пациентов после хирургической операции при высоких дозах выявляли отек легких и фибрилляцию желудочков. Описано, что налтрексон способен вызвать печеночно-клеточное повреждение при введении в дозах, уже в пять раз или менее превышающих терапевтические дозы. Описано, что налмефен, хотя он обычно хорошо переносится, у некоторых индивидов вызывает тошноту, рвоту и тахикардию. Небольшие дозы любого из этих опиоидных антагонистов также могут форсировать абстинентный синдром у зависимых от опиоидов индивидов, даже в низких дозах, эффект, который может быть чрезвычайно опасен, в зависимости от того, где зависимый индивид принимает лекарственное вещество.

Аналогично опиоидам, многие другие классы лекарственных веществ также вызывают зависимость, хотя характер и эффекты зависимости в некоторой степени отличаются.

В WO 2005/079760 (Euroceltique) описаны экструдированные плавлением композиции с контролируемым высвобождением из множества частиц, содержащие нейтральный сополимер поли(этилакрилат, метилметакрилат) и активный ингредиент. Указано, что композиции обладают каучукоподобными свойствами, так что они проявляют повышенную устойчивость к сдавлению.

US 2003/0118641 (Boehringer Ingelheim) относится к способу снижения потенциала в отношении зависимости пероральной лекарственной формы опиоида, экстрагируемого обычно доступными бытовыми растворителями, при этом указанный способ включает комбинирование терапевтически эффективного количества опиоидного соединения, матриксного полимера и ионообменной смолы. Предпочтительными являются ионообменные смолы, которые проявляют свойства сильных кислот.

WO 00/041481 (Knoll) относится к формам лекарственных веществ, содержащим активные вещества с высокой растворимостью в воде в матриксе на основе акрилатных полимеров.

Публикация патентной заявки США No. 2006/0002860 (Bartholomaus et al.) относится к устойчивым к сдавлению композициям лекарственного вещества, пригодным в случае вызывающих зависимость лекарственных веществ.

Несмотря на то что существует множество композиций, составов и способов, направленных против зависимости от лекарственных веществ, все композиции, составы и способы обладают ограничениями в большей или меньшей степени. Таким образом, существует необходимость в предоставлении новых и/или улучшенных составов, композиций и способов предотвращения зависимости от лекарственных веществ, обладающих способностью вызывать зависимость.

Эта информация об уровне техники предоставлена для передачи некоторой информации, которая, как полагает заявитель, возможно, имеет отношение к настоящему изобретению. Не подразумевается допущений, и не следует истолковывать, что любая из предшествующей информации составляет предшествующий уровень техники для настоящего изобретения.

Сущность изобретения

Определенные предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к лекарственным формам и способам доставки лекарственных веществ, в частности вызывающих зависимость лекарственных веществ, характеризующихся устойчивостью к экстракции растворителем, сдавлению, дроблению или измельчению, и обеспечивающим первоначальный выброс лекарственного вещества с последующим длительным периодом контролируемого высвобождения лекарственного вещества.

Один иллюстративный вариант осуществления настоящего изобретения относится к предотвращающей зависимость композиции лекарственного вещества, содержащей подвергнутую плавлению смесь: a) по меньшей мере одного вызывающего зависимость лекарственного вещества, b) по меньшей мере одного простого эфира целлюлозы или сложного эфира целлюлозы и c) по меньшей мере одного алкилалкакрилатного полимера, алкакрилатного полимера или их комбинации. В этом варианте осуществления количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C, и композиция лекарственного вещества адаптирована таким образом, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки.

Другой иллюстративный вариант осуществления настоящего изобретения относится к монолитной пероральной лекарственной композиции с замедленным высвобождением, содержащей подвергнутую плавлению смесь: a) эффективного для анальгезии количества по меньшей мере одного вызывающего зависимость лекарственного вещества, b) по меньшей мере одного простого эфира целлюлозы или сложного эфира целлюлозы и c) по меньшей мере одного алкилалкакрилатного полимера, алкакрилатного полимера или их комбинации. В этом варианте осуществления количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C; и композиция лекарственного вещества адаптирована для замедленного высвобождения, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки.

Другой иллюстративный вариант осуществления настоящего изобретения относится к пероральной лекарственной композиции с замедленным высвобождением лекарственного вещества, характеризующейся по меньшей мере двумя из следующих признаков: a) количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C, b) композиция не разрушается под действием силы 150 ньютон, предпочтительно 300 ньютон, более предпочтительно 450 ньютон, еще более предпочтительно 500 ньютон, как определяют с помощью измерителя твердости "Pharma Test PTB 501", и c) композиция высвобождает по меньшей мере 15% одного лекарственного вещества и не более 45% одного лекарственного вещества в течение первого часа тестирования растворения in vitro и предпочтительно также in vivo.

Другой иллюстративный вариант осуществления настоящего изобретения относится к неизмельченной экструдированной плавлением композиции лекарственного вещества, содержащей лекарственное вещество со способностью вызывать лекарственную зависимость.

Иллюстративный вариант осуществления настоящего изобретения также относится к монолитной, неизмельченной, не состоящей из множества частиц, экструдированной плавлением композиции лекарственного вещества, содержащей лекарственное вещество со способностью вызывать лекарственную зависимость, имеющей диаметр от приблизительно по меньшей мере 5,1 мм до приблизительно 10 мм и длину от приблизительно 5,1 мм до приблизительно 30 мм.

Другой иллюстративный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения устойчивой к зависимости дозированной композиции лекарственного вещества, включающему экструдирование плавлением композиции, содержащей по меньшей мере одно терапевтическое вещество, дополнительно включающему прямое придание формы экструдату лекарственной формы без (промежуточной) стадии измельчения или стадии образования множества частиц.

Другой иллюстративный вариант осуществления настоящего изобретения относится к монолитной, неизмельченной, экструдированной плавлением композиции лекарственного вещества, содержащей лекарственное вещество со способностью вызывать лекарственную зависимость, где монолитная композиция обладает по существу профилем высвобождения лекарственного вещества, сходным с дробленой формой монолитного композиции, где монолитную композицию дробят при от приблизительно 20000 об/мин до приблизительно 50000 об/мин в машине для измельчения кофе в течение приблизительно 60 секунд c устройством для дробления, имеющим лезвия из нержавеющей стали, мотор приблизительно на 150 ватт и емкость приблизительно для 90 миллилитров (т.е. приблизительно 3 унций) кофейных зерен.

Другой иллюстративный вариант осуществления настоящего изобретения относится к предотвращающей зависимость композиции лекарственного вещества, содержащей подвергнутую плавлению смесь: a) по меньшей мере одного вызывающего зависимость лекарственного средства, b) по меньшей мере одного изменяющего скорость фармацевтически приемлемого полимера, сополимера или их комбинации. В этом варианте осуществления количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C; и композиция лекарственного вещества адаптирована, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки.

Другой иллюстративный вариант осуществления настоящего изобретения относится к предотвращающей зависимость композиции лекарственного вещества, содержащей подвергнутую плавлению смесь: a) по меньшей мере одного вызывающего зависимость лекарственного вещества, где указанное лекарственное вещество представляет собой гидрокодон (или фармацевтически приемлемую соль, например, такую как гидрокодона битартрата пентагемигидрат), b) по меньшей мере одного простого эфира целлюлозы или сложного эфира целлюлозы и c) меньшей мере одного акрилового полимера, метакрилового полимера или их комбинации. В этом варианте осуществления композиция лекарственного вещества адаптирована, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки; и приблизительно девяносто процентов гидрокодона высвобождается in vitro в течение приблизительно 4-6 часов, когда он адаптирован для введения 3 раза в сутки, в течение приблизительно 6-10 часов, когда он адаптирован для введения 2 раза в сутки, и в течение приблизительно 16-22 часов, когда он адаптирован для введения 1 раз в сутки.

Другой иллюстративный вариант осуществления настоящего изобретения также относится к предотвращающей зависимость композиции лекарственного вещества, содержащей подвергнутую плавлению смесь: a) по меньшей мере одного опиоида и b) по меньшей мере одного изменяющего скорость фармацевтически приемлемого полимера, сополимера или их комбинации. В этом варианте осуществления количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, составляет приблизительно от 70% до 110% от количества лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C; и композиция лекарственного вещества адаптирована, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки. Этот и другие варианты осуществления обладают требуемыми фармакокинетическими профилями.

В другом иллюстративном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения боли у пациента-человека, включающему пероральное введение пациенту-человеку композиции по одному из указанных выше вариантов осуществления.

Эти и другие цели, преимущества и признаки этого изобретения станут очевидны специалистам в данной области при прочтении подробного описания способов по этому изобретению и композиций, используемых в них, как более подробно описано ниже.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 1-6 в 0,01 Н хлористоводородной кислоте.

На фигуре 2 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 1-6 в 20% водном растворе этанола.

На фигуре 3 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 7-9 гидрокодона в 0,01 Н хлористоводородной кислоте.

На фигуре 4 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 7-9 ацетаминофена (APAP; также известный как парацетамол) в 0,01 Н хлористоводородной кислоте.

На фигуре 5 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 7-9 гидрокодона в 40% водном растворе этанола.

На фигуре 6 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 7-9 ацетаминофена (APAP) в 40% водном растворе этанола.

На фигуре 7 представлен силовой измерительный преобразователь и иллюстративный держатель с таблеткой, имеющий таблетку, используемые для измерения прочности таблеток.

На фигуре 8 представлен цилиндр с клиновидным наконечником, имеющим определенные иллюстративные размеры, пригодные для проведения "Pharma Test PTB 501" для измерения твердости таблетки.

На фигуре 9 (A) представлена химическая структура ацетаминофена (APAP), на (B) представлено время полужизни, C_max, T_max и AUC для некоторых вариантов осуществления композиции по этому изобретению (30) после введения пероральной дозы этой композиции (30) у самцов карликовых свиней (Goettingen), на (C) представлено среднее значение (±SEM) концентраций ацетаминофена в плазме после введения пероральной дозы варианта осуществления композиции по этому изобретению (30) у самцов карликовых свиней (Goettingen).

На фигуре 10 (A) представлено время полужизни, C_max, T_max и AUC для некоторых вариантов осуществления композиции по этому изобретению (формы 26, 27, 28, 29, 30), контроля 1 и контроля 2 у самцов карликовых свиней (Goettingen) и контроля 1 у человека, на (B) представлено среднее значение (±SEM) концентраций ацетаминофена в плазме после введения пероральной дозы определенных вариантов осуществления композиции по этому изобретению (формы 26, 27, 28, 29, 30), контроля 1 и контроля 2 у самцов карликовых свиней (Goettingen) и композиции контроля 1 у человека.

На фигуре 11 представлены средние значения (±SEM) концентраций ацетаминофена в плазме после введения пероральной дозы некоторых вариантов осуществления композиции по этому изобретению (формы 26, 27, 28, 29 и 30), контроля 1 и контроля 2 у самцов карликовых свиней (Goettingen) и композиции контроля 1 у человека.

На фигуре 12 (A) представлено время полужизни, C_max, T_max и AUC для некоторых вариантов осуществления композиции по этому изобретению (формы 26, 27, 28 и 29), контроля 1 и контроля 2 у самцов карликовых свиней (Goettingen) и композиции контроля 1; на (B) представлено среднее значение (±SEM) концентраций ацетаминофена в плазме после введения пероральной дозы некоторых вариантов осуществления композиции по этому изобретению (формы 26, 27, 28 и 29), контроля 1 и контроля 2 у самцов карликовых свиней (Goettingen) и композиции контроля 1.

На фигуре 13 (A) представлена химическая структура гидрокодона; на (B) представлено время полужизни, C_max, T_max и AUC после введения пероральной дозы некоторых вариантов осуществления композиции по этому изобретению (формы 26, 27, 28 и 29), контроля 1 и контроля 2 у самцов карликовых свиней (Goettingen) и композиции контроля 1; на (C) представлено среднее значение (±SEM) концентраций гидрокодона в плазме после введения пероральной дозы некоторых вариантов осуществления композиции по этому изобретению (формы 26, 27, 28 и 29), контроля 1 и контроля 2 у самцов карликовых свиней (Goettingen) и композиции контроля 1.

На фигуре 14 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 32-37 относительно гидрокодона в 20% водном растворе этанола.

На фигуре 15 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 32-37 относительно гидрокодона в 0,01 Н хлористоводородной кислоте.

На фигуре 16 представлена скорость растворения лекарственной формы лекарственного вещества 31 относительно гидрокодона в 0,01 Н хлористоводородной кислоте сразу после изготовления и после хранения в течение 1 месяца при 25°C/относительной влажности 60%, при 40°C/относительной влажности 75% и при 60°C в сухих условиях соответственно.

На фигуре 17 представлена скорость растворения лекарственной формы лекарственного вещества 31 относительно ацетаминофена (APAP) в 0,01 Н хлористоводородной кислоте сразу после изготовления и после хранения в течение 1 месяца при 25°C/относительной влажности 60%, при 40°C/относительной влажности 75% и при 60°C в сухих условиях соответственно.

На фигуре 18 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 32, 34 и 36 относительно ацетаминофена (APAP) в 0,01 Н хлористоводородной кислоте + 5% NaCl.

На фигуре 19 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 32, 34 и 36 относительно ацетаминофена (APAP) в 0,05 M фосфатном буфере pH 6,78.

На фигуре 20 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 32, 34 и 36 относительно ацетаминофена (APAP) в 0,01 Н HCl и 0,09% NaCl.

На фигуре 21 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 32, 34 и 36 относительно ацетаминофена (APAP) в 0,01 Н HCl.

На фиг.22 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 38-40 относительно гидрокодона в 0,01 Н HCl.

На фиг.23 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 38-40 относительно ацетаминофена (APAP) в 0,01 Н HCl.

На фиг.24 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 38-40 относительно гидрокодона в 40% водном растворе этанола.

На фиг.25 представлена скорость растворения различных лекарственных форм лекарственного вещества 38-40 относительно ацетаминофена (APAP) в 40% водном растворе этанола.

На фиг.27 представлены профили средняя концентрация ацетаминофена-время для формы 45 и контроля 1.

На фиг.28 A и B представлен профиль концентрация гидрокодона-время отдельного субъекта для формы 45 и контроля 1 соответственно.

На фиг.29 A и B представлен профиль концентрация ацетаминофена-время отдельного субъекта для формы 45 и контроля 1 соответственно.

На фиг. 30 A и B представлен профиль средняя концентрация гидрокодона-время в течение периода 1 и 2 соответственно для формы 45 и контроля 1.

На фиг. 31 A и B представлен профиль средняя концентрация ацетаминофена-время через периоды 1 и 2 соответственно для формы 45 и контроля 1.

На фиг. 32 A и B представлены средние концентрации гидрокодона и ацетаминофена для формы 45 in vitro, контроля in vitro 1, концентрации контроля 1 in vivo и in vitro-in vivo предсказанные концентрация для формы 45.

На фиг. 33 A и B представлены профили средних значений растворения гидрокодона и ацетаминофена in vitro для формы 45 и контроля 1.

Подробное описание изобретения

Это изобретение не ограничивается конкретными способами, протоколами, исследованиями на животных и описанными реагентами, которые могут варьировать. Также следует понимать, что используемая в настоящем документе терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который может ограничиваться только прилагаемой формулой изобретения.

Необходимо отметить, что, как используют в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения, форма единственного числа включает указание на множественное число, если контекст явно не указывает иное. Таким образом, например, указание на "соединение" включает множество таких соединений и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и т.д. Также форма единственного числа, термины "один или несколько" и "по меньшей мере один" могут использоваться в настоящем документе взаимозаменяемо. Также следует отметить, что термины "содержащий", "включающий" и "имеющий" могут использоваться взаимозаменяемо.

Если не определено по-другому, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, что и обычно понимают специалисты в области, к которой относится это изобретение. Хотя можно использовать любые способы и материалы, сходные или эквивалентные способам и материалам, описанным в настоящем документе, при осуществлении на практике или тестировании настоящего изобретения, предпочтительные способы и материалы описаны в настоящем документе. Все публикации, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ в качестве ссылок для целей описания и изложения химических веществ, животных, инструментов, статистического анализа и способов, которые описаны в публикациях, которые могут использоваться применительно к этому изобретению. Ничто в настоящем документе не следует истолковывать как допущение того, что настоящее изобретение не дает право датировать такую публикацию более ранним числом на основании предшествующего изобретения.

Торговые названия используют в этом описании в качестве удобного сокращения для хорошо известных материалов. Как поймет специалист в данной области, следующие названия торговых марок указывают на указанные вещества:

EUDRAGIT®: Полимеры, образованные из сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты

METHOCEL®: Метил- или метоксилцеллюлоза

KOLLICOAT®: Привитые сополимеры поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль

PLASDONE®: Полимер или сополимер поливинилпирролидона

LAUROGLYCOL®: Сложный эфир лаурата пропиленгликоля

SPAN®: Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот

CREMOPHOR®: Полиэтоксилированное касторовое масло

POLOXAMER®: Блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена или полиоксиэтилена и полипропиленгликоля

TWEEN®: Сложные эфиры полиэтоксилированного сорбитана

KLUCEL®: Гидроксипропилцеллюлоза

KOLLIDON®: Гомо- и сополимеры поливинилпирролидона

XYLITOL®: (2,3,4,5)Тетрагидроксипентанол

ISOMALT®: Эквимолярная композиция 6-0-α-D-глюкопиранозидо-D-сорбит (1,6-GPS) и 1-0-α-D-глюкопиранозидо-D-маннит-дигидрат (1,1-GPM-дигидрат)

POLYOX®: Растворимые в воде смолы на основе полиэтиленоксида

XYLIT®: (2,3,4,5)Тетрагидроксипентанол

PLUROL OLEIQUE®: Олеиновые сложные эфиры полиглицерина

LUTROL®: Блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена или полиоксиэтилена и полипропиленгликоля

ETHOCEL®: Этилцеллюлоза

PRIMOJEL®: Натрия крахмала гликолят

Настоящее изобретение относится к улучшенному твердому веществу или твердому раствору, пероральной дозированной композиции, которая обеспечивает замедленное высвобождение in vivo фармацевтически активных соединений ("лекарственных веществ"), которые обладают свойствами, обеспечивающими возможность вызывать зависимость, или для которых было показано, что они часто вызывают зависимость, а также их солей, сложных эфиров, пролекарств и других их фармацевтически приемлемых эквивалентов.

Термин "AUC" относится к площади по кривой зависимости концентрации от времени, вычисленной с использованием правила трапеции и Clast/k, где Clast представляет собой последнюю наблюдаемую концентрацию и k представляет собой вычисленную константу скорости выведения.

Термин "AUC_t" относится к площади под кривой зависимости концентрации от времени для последней наблюдаемой концентрации, вычисленной с использованием правила трапеции.

Термин "C_max" относится к концентрации в плазме указанного вызывающего зависимость лекарственного вещества в T_max, выраженной в нг/мл и мкг/мл соответственно, к которой приводит пероральный прием композиции по этому изобретению. Если конкретно не указано иное, C_max относится к общей максимальной наблюдаемой концентрации.

Термин "C_min" относится к минимальной наблюдаемой концентрации в определенном интервале дозирования, например в интервале дозирования двенадцать часов для композиции, маркированной в качестве пригодной для дозирования каждые 12 часов или при необходимости, лекарственной формы по этому изобретению, вводимой в течение непрерывных интервалов дозирования из 5 доз.

Термин "нг·ч/мл/мг" относится к количеству вещества, измеряемому в количестве нанограмм, умноженном на количество часов на миллилитр крови, деленных на количество миллиграмм вызывающего зависимость лекарственного вещества, вводимого животному или человеку.

Как используют в настоящем документе, выражение "возрастающая скорость высвобождения" относится к скорости растворения, которая, главным образом, повышается с течением времени, так что лекарственное вещество растворяется в жидкости в применяемой среде со скоростью, которая, главным образом, возрастает со временем, а не остается постоянной или не снижается, до истощения приблизительно 80% лекарственного вещества лекарственной формы.

В одном предпочтительном варианте осуществления это изобретение относится к лекарственным формам, которые ингибируют экстракцию из композиции лекарственного вещества обычными растворителями, например, но не ограничиваясь этим, дистиллированным водным этанолом. Композиция предотвращает зависимость вследствие ограничения способности лиц экстрагировать опиоид из композиции (либо преднамеренно, либо непреднамеренно), так что опиоид нельзя легко концентрировать для парентерального введения. Также эти обеспечивающие устойчивость к зависимости композиции нельзя легко раздробить на более мелкие частицы или в форму порошка, которые легко вызывают зависимость при вдыхании через нос. Такая обеспечивающая устойчивость к зависимости композиция не требует включения опиоидного антагониста (хотя опиоидный антагонист можно добавлять к препарату для дополнительного предотвращения зависимости). Без связи с какой-либо конкретной теорией, полагают, что включение алкилцеллюлоз, таких как (но не ограничиваясь ими) гидроксиметилцеллюлозы и предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы, приводит к устойчивости композиции к экстракции в спирте, в частности в 20% или 40% водном растворе этанола. Алкилцеллюлоза предпочтительно обладает по меньшей мере 12% замещением алкильным заместителем, более предпочтительно по меньшей мере 16% замещением алкильным заместителем и наиболее предпочтительно по меньшей мере 19% замещением алкильным заместителем. Алкильное замещение целлюлозы менее приблизительно 40% и более предпочтительно менее приблизительно 30% является предпочтительным в контексте этого изобретения. Кроме того, предпочтительно алкильный заместитель представляет собой C₁-C₆, более предпочтительно C₁, C₂ или C₄ и наиболее предпочтительно C₃, и он может быть прямым или разветвленным, когда алкильный заместитель содержит 3 или более атома углерода.

В другом предпочтительном варианте осуществления лекарственные формы необязательно являются устойчивыми к разрезанию, измельчению, пульверизации и т.п. Удобным показателем этого аспекта этого изобретения является "прочность", как определяют посредством устройства для тестирования твердости "Pharma Test PTB 501". Композиция по этому изобретению предпочтительно обладает прочностью по меньшей мере 150 ньютон (150 Н). Более предпочтительно композиция по этому изобретению обладает прочностью по меньшей мере 300 Н, более предпочтительно по меньшей мере 450 Н и более предпочтительно по меньшей мере 600 Н.

Прочность в соответствии с настоящим изобретением можно определять с помощью таблетки диаметром 10 мм и толщиной 5 мм в соответствии со способом определения прочности таблеток, опубликованным в European Pharmacopoeia 1997, page 143, 144, method no. 2.9.8. Предпочтительное устройство, используемое для измерения прочности, представляет собой устройство для тестирования материалов "Zwick Z 2.5", F_max = 2,5 кН, максимальное перемещение 1150 мм с установкой, содержащей колонку и измерительный наконечник, клиренсом менее 100 мм и скоростью тестирования 0,1800 мм/мин. Измерение можно проводить с использованием нагнетательного поршня с вворачиваемой вставкой и цилиндра (диаметром 10 мм), силового измерительного преобразователя (F_max = 1 кН, диаметр = 8 мм, класс 0,5 от 10 Н, класс 1 от 2 Н для ISO 7500-1, суммарная сила Zwick F_max = 1,45 кН). Устройство необязательно может быть получено из Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Germany.

Для получения композиции по этому изобретению можно использовать любой пригодный способ. В предпочтительном варианте осуществления композицию предпочтительно подвергают плавлению и более предпочтительно экструдированию плавлением, а затем в любом случае сразу придают форму без дробления или измельчения композиции. Несмотря на указанное выше, подразумевают, что таблетки композиции, которым сразу придали форму, можно необязательно покрывать добавкой для облегчения проглатывания, такой как, но не ограничиваясь этим, желатиновое покрытие. Без связи с какой-либо конкретной теорией, полагают, что прямое придание формы для предотвращения образования нежелательных сильно выступающих элементов на композиции без промежуточной стадии измельчения приводит к наиболее высокой прочности композиции. Кроме того, варианты осуществления композиции по этому изобретению необязательно обеспечивают дополнительную прочность с помощью по меньшей мере двух подвергнутых плавлению полимеров. Без связи с конкретной теорией, полагают, что второй подвергнутый плавлению полимер предпочтительно взаимодействует с первым подвергнутым плавлению полимером, так чтобы преимущественно доводить до температуры перехода стекла композиции в целом в ходе образования таблетки.

В одном варианте осуществления в композиции можно использовать полимер, или сополимер, или их комбинации для создания подвергнутой плавлению и более предпочтительно экструдированной плавлением, прямо сформованной композиции. Также можно использовать полимеры, которые являются фармакологически неактивными и обеспечивают растворимое в кишечнике покрытие или профиль замедленного освобождения композиции. В одном варианте осуществления пригодные полимеры/сополимеры включают поли(мет)акрилат, например такой как Eudragit L- или S-типа, которые являются фармакологически неактивными.

EUDRAGIT® представляет собой торговое название некоторых предпочтительных полимеров, которые пригодны для применения в этом изобретение и которые образованы из сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты. Свойства полимеров EUDRAGIT, главным образом, определяются функциональными группами, включенными в мономеры полимеров EUDRAGIT. Отдельные классы EUDRAGIT® отличаются по их соотношению нейтральных, щелочных и кислых групп и, таким образом, по их физико-химическим свойствам. Можно использовать аммоний-алкильные метакрилатные сополимеры или метакрилатные сополимеры, имеющие следующую формулу:

В соответствии с 2007 US Pharmacopoeia Eudragit определяют согласно с USP 30 / NF 25

Сополимер метакриловой кислоты, тип A NF = Eudragit L-100

Сополимер метакриловой кислоты, тип B NF = Eudragit S-100

Сополимер метакриловой кислоты, тип C NF = Eudragit L-100-55 (содержит небольшое количество детергента)

Аммоний-метакрилатный сополимер, тип A NF = Eudragit RL-100 (гранулы)

Аммоний-метакрилатный сополимер, тип A NF = Eudragit RL-PO (порошок)

Аммоний-метакрилатный сополимер, тип B NF = Eudragit RS-100 (гранулы)

Аммоний-метакрилатный сополимер, тип B NF = Eudragit RS-PO (порошок)

Полиакрилатная дисперсия, 30 процентная Ph. Eur. = Eudragit NE30D (= 30% водная дисперсия)

Основной бутилированный метакрилатный сополимер Ph. Eur. = Eudragit E-100

где функциональная группа обладает группой четвертичного аммония (триметиламмонийэтилметакрилат), или R = COOCH₂CH₂N⁺(CH₃)SCr [коммерчески доступный в качестве EUDRAGIT® (RL или RS)], или функциональная группа представляет собой карбоновую кислоту, или R = COOH [коммерчески доступный как EUDRAGIT® (L)]. Когда функциональная группа представляет собой группу карбоновой кислоты, полимер EUDRAGIT® (L) является устойчивым в желудке и растворим в кишечнике. Таким образом, композиции с использованием EUDRAGIT® (L) будут устойчивыми к желудочному соку и будут высвобождать активное вещество в кишечнике. Когда функциональная группа представляет собой триметиламмонийэтилметакрилатную группу, полимеры EUDRAGIT® (RL или RS) являются нерастворимыми, проницаемыми, диспергируемыми и pH-независимыми. Таким образом, эти полимеры EUDRAGIT® (RL или RS) можно использовать для замедленного высвобождения лекарственного вещества в композициях с замедленным высвобождением. EUDRAGIT® продается в различных формах, таких как твердая форма (EUDRAGIT® L100/ S100/ L-100-55, EUDRAGIT® E PO, EUDRAGIT® RL PO, Eudragit RS PO), гранулы (EUDRAGIT® E 100, EUDRAGIT® RL 100/RS 100), дисперсии (L 30 D-55/FS 30D 30%, EUDRAGIT® NE 30 D/40 D 30%/40% содержание полимера, EUDRAGIT® RL 30 D RS 30 D 30%) и органические растворы (EUDRAGIT® L12.5, EUDRAGIT® E12.5, EUDRAGIT® RL 12.5/RS 12.5 - 12,5% органический раствор).

Когда используют по меньшей мере два подвергнутых плавлению полимера, один предпочтительно представляет собой производное целлюлозы, более предпочтительно производное гидроксиалкилцеллюлозы и необязательно гидроксипропилметилцеллюлозы, и, независимо, другой полимер предпочтительно представляет собой (мет)акрилатный полимер (такой как любой пригодный полимер Eudragit). Среди (мет)акрилатных полимеров, полимеры, предпочтительные в контексте этого изобретения, представляют собой Eudragit L и Eudragit RS. Одним более предпочтительным полимером в контексте этого изобретения является Eudragit RL. Полимеры Eudragit можно использовать в комбинациях, при этом смеси Eudragit RS и RL являются предпочтительными.

Лица, которые (хотя и ненамеренно) выпивают существенные количества алкогольных напитков при приеме назначенных врачом лекарственных веществ, могут существенно изменить состав желудочных соков, находящихся в желудке, и в крайних случаях желудочные соки могут содержать вплоть до 40% спирта. Преимущественно варианты осуществления предотвращающей зависимость композиции по этому изобретению необязательно содержат подвергнутую плавлению смесь по меньшей мере одного вызывающего зависимость лекарственного вещества, по меньшей мере одного простого эфира целлюлозы или сложного эфира целлюлозы, и по меньшей мере одного (мет)акрилового полимера, где количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 20% водным раствором этанола, или 40% водным раствором этанола, или и тем и другим в течение одного часа при 37°C, является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°С или при 25°C или при обеих этих температурах. Устойчивость к экстракции 40% этанолом является преимущественной в тех случаях, когда индивид целенаправленно пытается экстрагировать вызывающее зависимость лекарственное вещество из препарата, содержащего вызывающее зависимость лекарственное вещество.

Протоколы экстракции 20% или 40% водным раствором этанола или 0,01 Н хлористоводородной кислотой соответственно приведены в экспериментальном разделе, представленном ниже. В более предпочтительных вариантах осуществления количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 20% или 40% водным раствором этанола, является меньшим или равным 1,5-кратному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 H хлористоводородной кислотой в течение одного часа. В других более предпочтительных вариантах осуществления количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 20% или 40% водным раствором этанола, является меньшим или равным количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа. В других более предпочтительных вариантах осуществления количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 20% или 40% водным раствором этанола, является меньшим или равным 0,9-кратному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа.

Также настоящее изобретение относится к композиции с замедленным высвобождением по меньшей мере одного вызывающего зависимость лекарственного вещества, которое препятствует экстракции лекарственного вещества из композиции, когда экстракцию проводят посредством экстракции растворителем с помощью широко доступных бытовых растворителей для экстракции, таких как изопропиловый спирт, дистиллированные спирты, примерами которых является водка, белый уксус, вода и водный раствор этанола (например, 20% этанол). В то время как композиция является в значительной степени устойчивой к экстракции растворителем, она тем не менее обеспечивает надлежащее высвобождение лекарственного вещества в водных растворах, таких как желудочные жидкости. Эта композиция при дроблении или измельчении также обеспечивает надлежащее высвобождение лекарственного вещества в водных растворах, таких как желудочные жидкости. Хорошо, что в некоторых предпочтительных вариантах осуществления этого изобретения количество вызывающего зависимость лекарственного вещества, высвобождаемого с момента помещения в 3 унции одного, или двух, или трех, или более трех бытовых растворителей, приведенных выше (т.е. в момент 0 часов), до 1 часа, не более чем на 15% превышает количество, высвобождаемое за то же время при проглатывании обычным человекам, или от более чем 1 часа до приблизительно 4 часов оно не более чем на 15% превышает количество, высвобожденное в то же время при проглатывании обычным человеком, или оба этих варианта.

Иллюстративные предпочтительные композиции по этому изобретению содержат следующее.

Простые эфиры целлюлозы и сложные эфиры целлюлозы, которые можно использовать отдельно или в комбинации в этом изобретении, обладают предпочтительной молекулярной массой в диапазоне от 50000 до 1250000 дальтон. Простые эфиры целлюлозы предпочтительно выбирают из алкилцеллюлоз, гидроксиалкилцеллюлоз, гидроксиалкилалкилцеллюлоз или их смесей, таких как этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (NF), гидроксиэтилцеллюлоза (NF) и гидроксипропилметилцеллюлоза (USP) или их комбинации. Пригодные простые эфиры целлюлозы представляют собой, но не ограничиваются ими, ацетат целлюлозы (NF), целлюлозы ацетата бутират, целлюлозы ацетата пропионат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата фталат и их смеси. Наиболее предпочтительно можно использовать неионные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза.

Количество групп заместителей на элементах ангидроглюкозы в целлюлозе можно обозначать по среднему количеству групп заместителей, присоединенных к кольцу, эта концепция известна специалистам в области химии целлюлозы как "степень замещения" (D.S.). Если замещены все три доступных положения на каждом элементе, D. S. обозначают как 3, если в среднем два из каждых колец вступают в реакцию, D. S. обозначают как 2, и т.д.

В предпочтительных вариантах осуществления простой эфир целлюлозы обладает степенью замещения алкилом от 1,3 до 2,0 и молярным замещением гидроксиалкилом вплоть до 0,85.

В предпочтительных вариантах осуществления замещающий алкил представляет собой метил. Кроме того, предпочтительный замещающий гидроксиалкил представляет собой гидроксипропил. Эти типы полимеров с различными степенями замещения для замещений метокси и гидроксипропокси обобщенно представлены в фармакопеях, например USP под названием "гипромеллоза".

Метилцеллюлоза доступна под торговым названием METHOCEL A. METHOCEL A обладает D. S. метила (или метоксила) от 1,64 до 1,92. Эти типы полимеров приведены в фармакопеях, например USP под названием "метилцеллюлоза".

Особенно предпочтительный простой эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Гидроксипропилметилцеллюлоза доступна под торговым названием METHOCEL E (D. S. для метила составляет приблизительно 1,9, молярное замещение гидроксипропилом составляет приблизительно 0,23), METHOCEL F (D. S. для метила составляет приблизительно 1,8, молярное замещение гидроксипропилом составляет приблизительно 0,13) и METHOCEL K (D. S. для метила составляет приблизительно 1,4, молярное замещение гидроксипропилом составляет приблизительно 0,21). METHOCEL F и METHOCEL K представляют собой предпочтительные гидроксипропилметилцеллюлозы для применения в настоящем изобретении.

Пригодный акриловый полимер включает гомополимеры и сополимеры (этот термин включает полимеры, имеющие более двух различных повторяющихся элементов), содержащие мономеры акриловой кислоты, и/или алкакриловой кислоты, и/или алкил(алк)акрилата. Как используют в настоящем документе, термин "алкил(алк)акрилат" относится либо к соответствующему акрилатному или алкакрилатному сложному эфиру, который обычно образуется из соответствующих акриловых или алкакриловых кислот соответственно. Иными словами, термин "алкил(алк)акрилат" относится либо к алкилалкакрилату, либо к алкилакрилату. Предпочтительно алкил(алк)акрилат представляет собой (C1-C₂₂)алкил((C₁-C₁₀)алк)акрилат. Примеры C₁-C₂₂алкильных групп алкил(алк)акрилатов включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, изопропил, пентил, гексил, циклогексил, 2-этилгексил, гептил, октил, нонил, децил, изодецил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил, бегенил и их изомеры. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной. Предпочтительно (C₁-C₂₂)алкильная группа представляет собой (C₁-C₆)алкильную группу, как определено выше, более предпочтительно (C₁-C₄)алкильную группу, как определено выше. Примеры C₁-₁₀алкгрупп алкил(алк)акрилатов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклогексил, 2-этилгексил, гептил, октил, нонил, децил и их изомеры. Алкгруппы могут быть прямыми или разветвленными. Предпочтительно (C₁-C₁₀)алкгруппа представляет собой (C₁-C₆)алкгруппу, как определено выше, более предпочтительно (C₁-C₄)алкгруппу, как определено выше.

Предпочтительно алкил(алк)акрилат представляет собой (C₁-C₄)алкил((C₁-C₄)алк)акрилат, наиболее предпочтительно (C₁-C₄)алкил(мет)акрилат. Будет понятно, что термин (С₁-C₄)алкил(мет)акрилат относится либо к (C₁-C₄)алкилакрилату, либо к (C₁-C₄)алкилметакрилату. Примеры (C₁-C₄)алкил(мет)акрилата включают метилметакрилат (MMA), этилметакрилат (EMA), н-пропил метакрилат (PMA), изопропилметакрилат (IPMA), н-бутилметакрилат (BMA), изобутилметакрилат (IBMA), трет-бутилметакрилат (TBMA), метилакрилат (MA), этилакрилат (EA), н-пропилакрилат (PA), н-бутилакрилат (BA), изопропилакрилат (IPA), изобутилакрилат (IBA) и их комбинации.

Предпочтительно мономер алкакриловой кислоты представляет собой (C₁-C₁₀)алкакриловую кислоту. Примеры (C₁-C₁₀)алкакриловых кислот включают метакриловую кислоту, этакриловую кислоту, н-пропакриловую кислоту, изопропакриловую кислоту, н-бутакриловую кислоту, изобутакриловую кислоту, трет-бутакриловую кислоту, пентакриловую кислоту, гексакриловую кислоту, гептакриловую кислоту и их изомеры. Предпочтительно (C₁-C₁₀)алкакриловая кислота представляет собой (C₁-C₄)алкакриловую кислоту, наиболее предпочтительно метакриловую кислоту.

В определенных вариантах осуществления алкильные группы могут быть замещены арильными группами. Как используют в настоящем документе, "алкильная" группа относится к неразветвленным, разветвленным или циклическим, насыщенным или ненасыщенным алифатическим углеводородам. Алкильная группа имеет 1-16 атомов углерода, и она может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, алкокси, карбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксила, тио и тиоалкила. Группа "гидрокси" относится к группе OH. Группа "алкокси" относится к -O-алкильной группе, где алкил является таким, как определено выше. Группа "тио" относится к группе -SH. Группа "тиоалкила" относится к группе -SR, где R представляет собой алкил, как определено выше. Группа "амино" относится к группе -NH₂. Группа "алкиламино" относится к группе -NHR, где R представляет собой алкил, как определено выше. Группа "диалкиламино" относится к группе -NRR', где все R и R' являются такими, как определено выше. Группа "амидо" относится к -CONH₂. Группа "алкиламидо" относится к группе -CONHR, где R представляет собой алкил, как определено выше. Группа "диалкиламидо" относится к группе -CONRR', где R и R' представляют собой алкил, как определено выше. Группа "нитро" относится к группе NO₂. Группа "карбоксила" относится к группе COOH.

В определенных вариантах осуществления алкильные группы могут быть замещены арильными группам. Как используют в настоящем документе, "арил" включает как карбоциклические, так и гетероциклические ароматические кольца, как моноциклические, так и конденсированные полициклические, где ароматические кольца могут представлять собой 5- или 6-членные кольца. Репрезентативные моноциклические арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, фуранил, пирролил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил и т.п. Конденсированные полициклические арильные группы представляют собой ароматические группы, которые включают 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, в качестве одного или нескольких колец в системе конденсированных колец. Репрезентативные кондесированные полициклические арильные группы включают нафталин, антрацен, индолизин, индол, изоиндол, бензофуран, бензотиофен, индазол, бензимидазол, бензтиазол, пурин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксазолин, 1,8-нафтиридин, птеридин, карбазол, акридин, феназин, фенотиазин, феноксазин и азулен. Также, как используют в настоящем документе, арильная группа включает арилалкильную группу. Кроме того, как используют в настоящем документе, "арилалкил" относится к группам, таким как бензил, где ароматическая группа связана с алкильной группой.

Предпочтительно акриловый полимер представляет собой акриловый сополимер. Предпочтительно акриловый сополимер содержит мономеры, образованные из алкил(алк)акрилата, и/или акриловой кислоты, и/или алкакриловой кислоты, как определено в настоящем документе выше. Наиболее предпочтительно акриловый сополимер содержит мономеры, образованные из алкил(алк)акрилата, т.е. сополимеризуемые алкилакрилатные и алкилалкакрилатные мономеры, как определено в настоящем документе выше. Особенно предпочтительные акриловые сополимеры включают (C₁-C₄)алкилакрилатный мономер и сополимеризуемый (C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкакрилатный сомономер, в частности сополимеры, образованные из метилметакрилата и сополимеризуемого сомономера метилакрилата, и/или этилакрилата, и/или н-бутилакрилата.

Предпочтительно (мет)акриловый полимер представляет собой ионный (мет)акриловый полимер, в частности катионный метакриловый полимер. Ионный (мет)акриловый полимер изготавливают сополимеризацией (мет)акриловых мономеров, обладающих ионными группами, с нейтральными (мет)акриловыми мономерами. Ионные группы предпочтительно представляют собой группы четвертичного аммония.

(Мет)акриловые полимеры, главным образом, являются нерастворимыми в воде, но поддаются набуханию и являются проницаемыми в водных растворах и пищеварительных жидкостях. Молярное соотношение катионных групп и нейтральных (мет)акриловых сложных эфиров обеспечивает контроль проницаемости воды в композиции. В предпочтительных вариантах осуществления (мет)акриловый полимер представляет собой сополимер или смесь сополимеров, где молярное соотношение катионных групп и нейтральных (мет)акриловых сложных эфиров находится в диапазоне в среднем приблизительно от 1:20 до 1:35. Соотношение можно корректировать выбором соответствующего коммерчески доступного катионного (мет)акрилового полимера или смешиванием катионного (мет)акрилового полимера с пригодным количеством нейтрального (мет)акрилового полимера.

Пригодные (мет)акриловые полимеры являются коммерчески доступными от Rohm Pharma под торговым названием Eudragit, предпочтительно Eudragit RL и Eudragit RS. Eudragit RL и Eudragit RS представляют собой сополимеры акрилового и метакрилового сложных эфиров с низким содержанием групп четвертичного аммония, при этом молярное соотношение групп аммония и остальных нейтральных (мет)акриловых сложных эфиров составляет 1:20 в Eudragit RL и 1:40 в Eudragit RS. Средняя молекулярная масса составляет приблизительно 150000.

Помимо (мет)акриловых полимеров, дополнительные фармацевтически приемлемые полимеры можно включать в композиции по этому изобретению в целях коррекции свойств композиции и/или упрощения ее изготовления. Эти полимеры могут выбраны из группы, содержащей:

гомополимеры N-виниллактамов, особенно поливинилпирролидон (PVP),

сополимеры N-виниллактама и одного или нескольких сомономеров, сополимеризуемых с ними, при этом сомономеры выбраны из азотсодержащих мономеров и кислородсодержащих мономеров; особенно сополимер N-винилпирролидона и винилкарбоксилата, при этом предпочтительные примеры представляют собой сополимер N-винилпирролидона и винилацетата или сополимер N-винилпирролидона и винилпропионата;

привитые сополимеры поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль (доступные, например, как Kollicoat® IR от BASF AG, Ludwigshafen, Germany);

высокомолекулярные оксиды полиалкилена, такие как оксид полиэтилена и оксид полипропилена и сополимеры оксида этилена и оксида пропилена;

полиакриламиды;

полимеры винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизуемый поливинилацетат (также называемый омыленным "поливиниловым спиртом");

поливиниловый спирт;

поли(гидроксикислоты), такие как поли(молочная кислота), поли(гликолевая кислота), поли(3-гидроксибутират) и поли(3-гидроксибутират-со-3-гидроксивалерат); или смеси одной или нескольких из них.

Подразумевают, что "вызывающее зависимость лекарственное вещество" означает любой биологически эффективный ингредиент, распространение которого подвергается регулятивным ограничениям. Вызывающие зависимость лекарственные вещества, которые обычно можно изготавливать в контексте этого изобретения, включают, но не ограничиваются ими, псевдоэфедрин, антидепрессанты, сильные стимуляторы, диетологические лекарственные вещества, стероиды и нестероидные противовоспалительные средства. В категории сильных стимуляторов метамфетамин представляет собой одно лекарственное вещество, которое недавно получило внимание общества в качестве вызывающего зависимость лекарственного вещества. Также в настоящее время существуют некоторые опасения относительно наличия способности вызывать лекарственную зависимость у атропина, гиосциамина, фенобарбитала, скополамина и т.п. Другим большим классом связанных с зависимостью лекарственных веществ является класс анальгетиков, особенно опиодиов.

Под термином "опиоид" понимают вещество, как агонист, так и антагонист, или смешанный агонист-антагонист, которое реагирует с одним или несколькими участками рецептора, связываемого эндогенными опиоидными пептидами, такими как энкефалины, эндорфины и динорфины. Опиоиды включают, но не ограничиваются ими, альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетила бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леваллорфан, левофенацилморфан, леворфанол, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, нальбуфин, нарцеин, никоморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папвретум, пентазоцин, фенадоксон, феназоцин, феноморфан, феноперидин, пиминодин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин и трамадол и их соли и смеси.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция по этому изобретению включает по меньшей мере одно дополнительное лекарственное вещество. В более предпочтительных вариантах осуществления дополнительное лекарственное вещество может быть выбрано, но не ограничено ими, из группы, состоящей из нестероидных неопиоидных анальгетиков, и далее необязательно выбрано из группы, состоящей из ацетаминофена, аспирина, фентанила, ибупрофена, индометацина, кеторолака, напроксена, фенацетина, пироксикама, суфентанила, сулиндака и интерферона альфа. Особенно предпочтительными являются комбинации лекарственных веществ, продаваемые в обществе в настоящее время в качестве комбинаций с фиксированной дозой под управлением пригодной национальной или региональной организации, такой как (в качестве примера) U.S. Food and Drug Administration. Такие лекарственные вещества включают, но не ограничиваются ими, комбинации (с фиксированной дозой) гидрокодона и ацетаминофена или комбинацию (с фиксированной дозой) гидрокодона и ибупрофена.

Вызывающее зависимость лекарственное вещество(а) предпочтительно диспергировано в матриксе, который предпочтительно образован простым эфиром целлюлозы или сложным эфиром целлюлозы и одним акриловым или метакриловым полимером, а также другими необязательными ингредиентами композиции. Также подразумевается, что это описание включает системы, имеющие небольшие частицы, как правило, с диаметром менее 1 мкм, лекарственного вещества в матриксной фазе. Эти системы предпочтительно не содержат значительных количеств активных опиоидных ингредиентов в их кристаллическом или микрокристаллическом состоянии, как показано термическим анализом (DSC) или рентгенодиффракционным анализом (WAXS). По меньшей мере 98% (по массе) от общего количества лекарственного вещества предпочтительно представлено в аморфном состоянии. Если дополнительное не вызывающее зависимости активное лекарственное вещество, например, такое как ацетаминофен, дополнительно находится в композиции в соответствии с настоящим изобретением, это дополнительное активное лекарственное вещество(а) может находиться в кристаллическом состоянии, погруженное в композицию.

Когда дисперсия компонентов является такой, что система является химически и физически однородной или по существу полностью гомогенной или состоит из одной термодинамической фазы, такая дисперсия называется "твердым раствором". Твердые растворы связанных с зависимостью активных веществ являются предпочтительными.

Также композиция может содержать одну или несколько добавок, выбранных из спиртов сахаров или их производных, мальтодекстринов, фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ, регуляторов текучести, дизентегрирующих веществ, наполнителей и смазывающих веществ. Примерами пригодных спиртов сахаров являются маннит, сорбит, ксилит; пригодные производные спирта сахара включают, но не ограничиваются ими, изомальтозу, гидрогенизированную конденсированную палатинозу и другие производные, которые либо сходны, либо не сходны с ними.

Фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемое неионное поверхностно-активное вещество. Включение поверхностно-активных веществ является особенно предпочтительным в случае матриксов, содержащих малорастворимые в воде активные ингредиенты, и/или для придания композиции смачиваемости. Поверхностно-активное вещество может осуществлять мгновенное эмульгирование активного ингредиента, высвобождаемого из лекарственной формы, и предотвращать осаждение активного ингредиента в водных жидкостях желудочно-кишечного тракта.

Некоторые предпочтительные добавки включают алкильные простые эфиры полиоксиэтилена, например лауриловый простой эфир полиоксиэтилена (3), цетиловый простой эфир полиоксиэтилена (5), стеариловый простой эфир полиоксиэтилена (2), стеариловый простой эфир полиоксиэтилена (5); алкиларильные простые эфиры полиоксиэтилена, например нонилфениловый простой эфир полиоксиэтилена (2), нонилфениловый простой эфир полиоксиэтилена (3), нонилфениловый простой эфир полиоксиэтилена (4) или октилфениловый простой эфир полиоксиэтилена (3); сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля, например монолаурат PEG-200, дилаурат PEG-200, дилаурат PEG-300, дилаурат PEG-400, дистеарат PEG-300 или диолеат PEG-300; сложные моноэфиры жирных кислот и алкиленгликоля, например моно- и дилаурат пропиленгликоля (Lauroglycol®); сложные эфиры жирных кислот и сахарозы, например монoстеарат сахарозы, дистеарат сахарозы, монолаурат сахарозы или дилаурат сахарозы; сложные моно и диэфиры жирных кислот и сорбитана, такие как монолаурат сорбитана (Span® 20), моноолеат сорбитана, монопальмитат сорбитана (Span® 40) или стеарат сорбитана, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, например полиоксиэтиленглицерина тририцинолеат, или полиоксил-35-касторовое масло (Cremophor® EL; BASF Corp.), или полиоксиэтиленглицерола оксистеарат, такой как полиэтиленгликоль-40-гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor® RH 40) или полиэтиленгликоль-60-гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor® RH 60); или блок-сополимеры оксида этилена и оксида пропилена, также известные как блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена или полиоксиэтилена и полипропиленгликоля, такие как Pluronic® F68, Pluronic® F127, Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, или Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.); или сложные моноэфиры жирных кислот полиоксиэтилена (20) сорбитана, например полиоксиэтилена (20) сорбитана моноолеат (Tween® 80), полиоксиэтилена (20) сорбитана моностеарат (Tween® 60), полиоксиэтилена (20) сорбитана монопальмитат (Tween® 40), полиоксиэтилена (20) сорбитана монолаурат (Tween® 20) и т.п., а также смеси двух, трех, четырех, пяти или более из них.

В расплав можно включать различные другие добавки, например регуляторы текучести, такие как коллоидный диоксид кремния; смазывающие вещества, наполнители, дезинтегрирующие вещества, пластификаторы, стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, акцепторы радикалов или стабилизаторы против микробных атак.

Композиции по этому изобретению можно получать любым пригодным процессом плавления, таким как применение нагретого пресса, и их предпочтительно получают экструдированием плавлением. В целях достижения гомогенного распределения и достаточной степени диспергирования лекарственного вещества содержащий лекарственное вещество расплав можно держать в нагретой бочке устройства для экструдирования плавлением в течение достаточного времени нахождения. Плавление происходит при переходе в жидкое или каучукоподобное состояние, при возможном гомогенном погружении одного компонента в другой. Плавление, как правило, вовлекает нагревание выше точки размягчения простого эфира/сложного эфира целлюлозы или (мет)акрилового полимера. Расплав можно получать различными способами.

Как правило, температура плавления находится в диапазоне от 70 до 250°C, предпочтительно от 80 до 180°C, наиболее предпочтительно от 100 до 140°C.

Когда процесс плавления включает экструдирование плавлением, плавление и/или смешивание может происходить в устройстве, обычно используемом для этой цели. В частности, пригодными являются экструдеры или месильные машины. Пригодные экструдеры включают одношнековые экструдеры, экструдеры со сцепленными шнеками и многошнековые экструдеры, предпочтительно двухшнековые экструдеры, которые могут совместно вращаться или противоположно вращаться и необязательно оборудованы дисками для перемешивания. Будет понятно, что рабочие температуры также будут определяться типом экструдера или типом используемой конфигурации экструдера. Часть энергии, требуемой для плавления, смешивания и растворения компонентов в экструдере, может быть предоставлена нагреванием элементов. Однако трение и напряжение сдвига материала в экструдере также могут привести к смеси со значительным количеством энергии и способствовать образованию гомогенного расплава компонентов.

В другом варианте осуществления это изобретение относится к пероральной лекарственной форме с замедленным высвобождением, отличающейся тем, что она обладает по меньшей мере двумя из следующих признаков: (a) количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции этаноловым растворителем, например 40% или 20% водным раствором этанола или обоими из них, в течение одного часа при 37°С, при встряхивании или без него, является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C, (b) лекарственная форма является устойчивой к сдавлению и не разрушается под действием силы 300 ньютон, предпочтительно 600 ньютон, более предпочтительно 1200 ньютон, как измеряют тестером твердости "Pharma Test PTB 501", и (c) лекарственная форма высвобождает по меньшей мере 15%, более предпочтительно 18% и необязательно 24% лекарственного вещества, однако не более 45%, более предпочтительно 38% и необязательно 34% лекарственного вещества в течение 30 минут, первого часа, или первых двух часов при тестировании растворения in vitro и необязательно также in vivo (т.е. в пищеварительном тракте животного или человека). Без связи с какой-либо конкретной теорией, полагают, что высокую первоначальную скорость высвобождения лекарственного вещества из композиции достигают, обеспечивая высокую нагрузку лекарственным веществом в композиции. Нагрузка лекарственным веществом для одного активного ингредиента, такого как ацетаминофен, в некоторых вариантах осуществления композиции по этому изобретению может составлять более чем приблизительно 60%, 70%, 75%, 80%, 85% по массе. Нагрузка лекарственным веществом для ацетаминофена может быть ограничена 80%.

Предпочтительный вариант осуществления этой лекарственной формы представляет собой монолитную форму или твердый раствор. Термин "монолитный" образован от корней, означающих "единый" и "камень". Монолитная форма или твердое вещество предпочтительно обладают по меньшей мере одним размером, который составляет более 5 мм. В монолитных вариантах осуществления этого изобретения вызывающее зависимость лекарственное вещество предпочтительно находится в элементе единого твердого вещества или единого твердого раствора. Монолитное твердое вещество или твердый раствор необязательно могут быть покрыты другими материалами или комбинированы с ними. Эти другие материалы предпочтительно не содержат значительного количества вызывающего зависимость лекарственного вещества, и эти материалы предпочтительно по существу не влияют на скорость растворения или диспергирования вызывающего зависимость лекарственного вещества in vivo или in vitro. Скорости высвобождения in vitro и/или in vivo вызывающего зависимость лекарственного вещества или связанных с зависимостью лекарственных веществ после приблизительно первого часа предпочтительно являются по существу постоянными в течение по меньшей мере приблизительно 6, 8, 10, 12 или 16 часов. Таким образом, варианты осуществления этого изобретения обеспечивают однофазную композицию лекарственного вещества, которую можно адаптировать для обеспечения быстрого выброса вызывающего зависимость лекарственного вещества (веществ) в целях возможности быстрого достижения терапевтических уровней лекарственного вещества в крови пациента или животного и для поддержания в целях обеспечения терапевтических количеств в течение по меньшей мере приблизительно 8, 12 или 24 часов. Кроме того, композиция лекарственного вещества предпочтительно является пригодной для повторяющегося введения человеку или животному один раз, два раза или три раза в сутки.

Преимущественно предпочтительные варианты осуществления лекарственной формы по этому изобретению высвобождают по существу полное количество вызывающего зависимость лекарственного вещества, включенного в лекарственную форму. Например, лекарственная форма по этому изобретению может быть адаптирована для доставки более чем 90% и предпочтительно 95% лекарственного вещества при тестировании растворения in vitro в течение приблизительно 16 и необязательно 12 или 9 часов. Совокупную концентрацию в крови, или AUC, нельзя прямо узнать исходя из времени, в течение которого из композиции высвобождается 90% лекарственного вещества, однако, как правило, более высокие AUC на мг вызывающего зависимость лекарственного вещества могут быть достигнуты, когда композиция лекарственного вещества высвобождает по существу все или все вызывающее зависимость лекарственное вещество в отделах пищеварительного тракта, способных всасывать лекарственное вещество в кровеносную систему пациента (или животных).

В другом предпочтительном варианте осуществления это изобретение относится к способу получения устойчивой к зависимости лекарственной композиции лекарственного вещества, включающему экструдирование плавлением композиции, содержащей по меньшей мере одно терапевтическое вещество, далее включающему прямое придание экструдату лекарственной формы без (промежуточной) стадии измельчения. Продукт экструдирования плавлением предпочтительно содержит производное целлюлозы и предпочтительно также содержит полимер Eudragit. Предпочтительные полимеры Eudragit включают Eudragit L или Eudragit RS или оба из них, и особенно предпочтительным является Eudragit RL или комбинация Eudragit RL и Eudragit RS.

Расплав может варьировать от пастообразного до тягучего. Перед тем как позволить расплаву затвердеть, расплаву необязательно можно придавать практически любую требуемую форму. Удобно, что придание формы экструдату необязательно можно проводить посредством каландра, предпочтительно посредством двух противоположно вращающихся валиков с взаимно совпадающими углублениями на их поверхности. Широкий диапазон таблетированных форм можно получать с использованием валиков с различными формами углублений. Альтернативно экструдат можно нарезать на фрагменты, либо до ("горячее нарезание"), либо после затвердения ("холодное нарезание"), или использовать в процессе штамповки. Процесс плавления, вовлекающий нагретые прессы, также необязательно может быть каландрированным.

Образующуюся композицию необязательно можно покрывать материалами, которые не содержат значительного количества лекарственного вещества со способностью вызывать лекарственную зависимость. Например, монолитную лекарственную форму, содержащую вызывающее зависимость лекарственное вещество, можно покрывать цветным покрытием, способствующей проглатыванию добавкой или другим слоем фармацевтически приемлемых материалов. Слой материалов, нанесенных на монолитную форму, предпочтительно существенно не изменяет скорость высвобождения активного ингредиента из лекарственной формы.

В целях упрощения введения такой лекарственной формы млекопитающим предпочтительным является придание лекарственной форме соответствующей формы. Крупные таблетки, которые могут быть удобно проглочены, таким образом, предпочтительно являются удлиненными, а не округлыми по форме.

Пленочное покрытие на лекарственной форме далее приводит к упрощению проглатывания. Также пленочное покрытие улучшает вкус и обеспечивает приятный внешний вид. Если желательно, пленочное покрытие может представлять собой растворимое в кишечнике покрытие. Пленочное покрытие обычно включает полимерный пленкообразующий материал, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и акрилатные или метакрилатные сополимеры. Помимо пленкообразующего полимера, пленочное покрытие далее может содержать пластификатор, например полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество, например типа Tween®, и необязательно пигмент, например диоксид титана или оксиды железа. Пленочное покрытие также может содержать тальк в качестве антиадгезивного средства. Обычно пленочное покрытие составляет менее приблизительно 5% по массе лекарственной формы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к предотвращающей зависимость композиции лекарственного вещества, содержащей подвергнутую плавлению смесь a) по меньшей мере вызывающего зависимость лекарственного вещества, b) по меньшей мере одного простого эфира целлюлозы или сложного эфира целлюлозы и c) по меньшей мере одного алкилалкакрилатного полимера, алкакрилатного полимера или их комбинацию. В этом варианте осуществления количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C; и композиция лекарственного вещества адаптирована, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки.

Предпочтительно в этом варианте осуществления простой эфир целлюлозы обладает степенью замещения алкилом от 1,3 до 2,0 и молярным замещением гидроксиалкилом вплоть до 0,85. Более предпочтительно замещающий алкил представляет собой метил. Наиболее предпочтительно замещающий гидроксиалкил представляет собой гидроксипропил. В другом аспекте этого варианта осуществления предпочтительно простой эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

В другом аспекте этого варианта осуществления алкилалкакрилатный или алкакрилатный полимер обладает мономерными элементами (C₁-C₂₂)алкил((C₁-C₁₀)алк)акрилата или (C₁-C₁₀)алкакрилата. Более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой акриловый полимер или метакриловый полимер. Также более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой ионный акриловый полимер или ионный метакриловый полимер. Более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой катионный акриловый полимер или катионный метакриловый полимер. Наиболее предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой сополимер сложных эфиров акрилового полимера и метакрилового полимера, содержащих группы четвертичного аммония. В наиболее предпочтительном варианте осуществления алкакрилатный полимер представляет собой сополимер или смесь сополимеров, где молярное соотношение катионных групп и нейтральных сложных эфиров находится в диапазоне в среднем приблизительно от 1:20 до 1:35.

В другом аспекте этого варианта осуществления вызывающее зависимость лекарственное вещество выбрано из группы, состоящей из атропина, гиосциамина, фенобарбитала и скополамина, их солей, сложных эфиров, пролекарств и смесей. В другом аспекте вызывающее зависимость лекарственное вещество представляет собой анальгетик, и в другом аспекте вызывающее зависимость лекарственное вещество представляет собой опиоид. Опиоид может быть выбран из группы, состоящей из альфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, бензилморфина, безитрамида, бупренорфина, буторфанола, клонитазена, кодеина, циклазоцина, дезоморфина, декстроморамида, дезоцина, диампромида, дигидрокодеина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетила бутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, фентанила, героина, гидрокодона, гидроморфона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, леваллорфана, левофенацилморфана, леворфанола, лофентанила, меперидина, мептазинола, метазоцина, метадона, метопона, морфина, мирофина, нальбуфина, нарцеина, никоморфина, норпипанона, опиума, оксикодона, оксиморфона, папвретума, пентазоцина, фенадоксона, феназоцина, феноморфана, феноперидина, пиминодина, пропирама, пропоксифена, суфентанила, тилидина и трамадола и их солей, сложных эфиров, пролекарств и смесей. В другом аспекте вызывающее зависимость лекарственное вещество выбрано из псевдоэфедрина, антидепрессантов, сильных стимуляторов, диетологических лекарственных веществ, стероидов и нестероидных противовоспалительных средств, их солей, сложных эфиров солей, пролекарств и смесей. Предпочтительно сильный стимулятор представляет собой метамфетамин или амфетамин. Приведенные выше композиции также дополнительно содержат по меньшей мере одно дополнительное лекарственное вещество. В одном аспекте дополнительное лекарственное вещество выбрано из группы, состоящей из нестероидных неопиодных анальгетиков, и необязательно далее выбрано из группы, состоящей из ацетаминофена, аспирина, фентанила, ибупрофена, индометацина, кеторолака, напроксена, фенацетина, пироксикама, суфентанила, сунлиндака и интерферона альфа.

В этих композициях вызывающее зависимость лекарственное вещество предпочтительно диспергировано в композиции в состоянии твердого раствора. В одном аспекте все эти композиции могут дополнительно содержать по меньшей мере одну добавку, независимо выбранную из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, регуляторов текучести, дезинтегрирующих средств, наполнителей, смазывающих веществ, шипучих веществ, красителей, вкусовых добавок и их комбинаций. В одном варианте осуществления этого изобретения между 11% и 47% вызывающего зависимость лекарственного вещества высвобождается в 0,01 Н хлористоводородной кислоте в течение двух часов при 37°C. В другом варианте осуществления менее 20% вызывающего зависимость лекарственного вещества высвобождается в 40% водном растворе этанола в течение одного часа при 37°C.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к монолитной пероральной лекарственной композиции с замедленным высвобождением. Эта композиция лекарственного вещества содержит подвергнутую плавлению смесь: a) эффективного в отношении анальгезии количества по меньшей мере одного вызывающего зависимость лекарственного вещества, b) по меньшей мере одного простого эфира целлюлозы или сложного эфира целлюлозы и c) по меньшей мере одного алкилалкакрилатного полимера, алкакрилатного полимера или их комбинаций. В этой композиции количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C; и композиция лекарственного вещества адаптирована для замедленного высвобождения, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки. Кроме того, в этом варианте осуществления предпочтительно простой эфир целлюлозы обладает степенью замещения алкилом от 1,3 до 2,0 и молярным замещением гидроксиалкилом вплоть до 0,85. В другом аспекте замещающий алкил представляет собой метил. В другом аспекте замещающий гидроксиалкил представляет собой гидроксипропил. Предпочтительно простой эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

В другом аспекте этого варианта осуществления алкакрилатный полимер представляет собой акриловый полимер или метакриловый полимер. Предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой ионный акриловый полимер или ионный метакриловый полимер. Более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой катионный акриловый полимер или катионный метакриловый полимер. Наиболее предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой сополимер сложных эфиров акрилового полимера и метакрилового полимера, содержащих группы четвертичного аммония. Также более предпочтительно акриловый полимер или метакриловый полимер представляет собой сополимер или смесь сополимеров, где молярное соотношение катионных групп и нейтральных сложных эфиров находится в диапазоне в среднем приблизительно от 1:20 до 1:35.

В одном аспекте этого варианта осуществления вызывающее зависимость лекарственное вещество выбрано из группы, состоящей из атропина, гиосциамина, фенобарбитала и скополамина, их солей, сложных эфиров, пролекарств и смесей. Предпочтительно вызывающее зависимость лекарственное вещество представляет собой анальгетик. Более предпочтительно вызывающее зависимость лекарственное вещество представляет собой опиоид. Наиболее предпочтительно опиоид представляет собой гидрокодон, его соли и сложные эфиры. Как также описано выше, опиоид выбирают из группы, состоящей из альфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, бензилморфина, безитрамида, бупренорфина, буторфанола, клонитазена, кодеина, циклазоцина, дезоморфина, декстроморамида, дезоцина, диампромида, дигидрокодеина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетила бутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, фентанила, героина, гидрокодона, гидроморфона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, леваллорфана, левофенацилморфана, леворфанола, лофентанила, меперидина, мептазинола, метазоцина, метадона, метопона, морфина, мирофина, нальбуфина, нарцеина, никоморфина, норпипанона, опиума, оксикодона, оксиморфона, папвретума, пентазоцина, фенадоксона, феназоцина, феноморфана, феноперидина, пиминодина, пропирама, пропоксифена, суфентанила, тилидина и трамадола и их солей, сложных эфиров, пролекарств и смесей. Кроме того, вызывающее зависимость лекарственное вещество выбирают из псевдоэфедрина, антидепрессантов, сильных стимуляторов, диетологических лекарственных веществ и нестероидных противовоспалительных средств, их солей, сложных эфиров солей, пролекарств и смесей. Предпочтительно сильный стимулятор представляет собой метамфетамин или амфетамин. Другой вариант осуществления композиции относится по меньшей мере к одному дополнительному лекарственному веществу. В этом варианте осуществления дополнительное лекарственное вещество выбирают из группы, состоящей из нестероидных неопиодных анальгетиков, и необязательно далее выбирают из группы, состоящей из ацетаминофена, аспирина, фентанила, ибупрофена, индометацина, кеторолака, напроксена, фенацетина, пироксикама, суфентанила, сунлиндака и интерферона альфа. Предпочтительно вызывающее зависимость лекарственное вещество диспергировано в композиции в состоянии твердого раствора. В одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит по меньшей мере одну добавку, независимо выбранную из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, регуляторов текучести, дезинтегрирующих средств, наполнителей, смазывающих веществ, шипучих веществ, красителей, вкусовых добавок. В одном аспекте этого варианта осуществления между 11% и 47% вызывающего зависимость лекарственного вещества высвобождается в 0,01 Н хлористоводородной кислоте в течение двух часов при 37°C. В другом аспекте лекарственная форма обеспечивает композицию, где менее 20% вызывающего зависимость лекарственного вещества высвобождается в 40% водном растворе этанола в течение одного часа при 37°C.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к пероральной дозированной композиции с замедленным высвобождением лекарственного вещества, характеризующейся по меньшей мере двумя из следующих признаков: a) количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C, b) композиция не разрушается под действием силы 150 ньютон, предпочтительно 300 ньютон, более предпочтительно 450 ньютон, более предпочтительно 500 ньютон, как определяют с помощью тестера твердости "Pharma Test PTB 501", и c) композиция высвобождает по меньшей мере 15% одного лекарственного вещества и не более 45% одного лекарственного вещества в течение первого часа при тестировании растворения in vitro и предпочтительно также in vivo. Предпочтительно в этом варианте осуществления композиция не поддается вдыханию посредством назальное введения, что означает, что при обработке в кофейной мельнице (как определено выше) в течение 60 секунд материал либо является неудобным для вдыхания, либо не высвобождает вызывающее зависимость лекарственное вещество более чем на 40 процентов быстрее, более предпочтительно менее чем на 30 процентов быстрее и более предпочтительно менее чем приблизительно на 20 процентов быстрее, чем в случае проглатывания с водой, или с 20% водным раствором этанола, или с 40% водным раствором этанола, либо оба этих варианта. Также предпочтительно лекарственное вещество представляет собой опиоид, амфетамин или метамфетамин. Более предпочтительно композиция содержит предотвращающую зависимость композицию лекарственного вещества, получаемую посредством подвергнутой плавлению смеси a) по меньшей мере одного вызывающего зависимость лекарственного вещества, b) по меньшей мере одного простого эфира целлюлозы или сложного эфира целлюлозы и c) по меньшей мере одного алкилалкакрилатного полимера, алкакрилатного полимера или их комбинации. В этой композиции количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C; и композиция лекарственного вещества адаптирована, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки. В этом варианте осуществления предпочтительно простой эфир целлюлозы обладает степенью замещения алкилом от 1,3 до 2,0 и молярным замещением гидроксиалкилом вплоть до 0,85. Более предпочтительно замещающий алкил представляет собой метил. Более предпочтительно замещающий гидроксиалкил представляет собой гидроксипропил. Наиболее предпочтительно простой эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Также в этом варианте осуществления алкилалкакрилатный или алкакрилатный полимер обладает мономерными элементами (C₁-C₂₂)алкил((C₁-C₁₀)алк)акрилата или (C₁-C₁₀)алкакрилата. Предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой акриловый полимер или метакриловый полимер. Более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой ионный акриловый полимер или ионный метакриловый полимер. Более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой катионный акриловый полимер или катионный метакриловый полимер. Наиболее предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой сополимер сложных эфиров акрилового полимера и метакрилового полимера, содержащих группы четвертичного аммония. В этом наиболее предпочтительном варианте осуществления, кроме того, алкакрилатный полимер представляет собой сополимер или смесь сополимеров, где молярное соотношение катионных групп и нейтральных сложных эфиров находится в диапазоне в среднем приблизительно от 1:20 до 1:35.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к неизмельченной экструдированной плавлением композиции лекарственного вещества, содержащей лекарственное вещество со способностью вызывать лекарственную зависимость. В этом предпочтительном варианте осуществления композиция не поддается вдыханию посредством назального введения. Также предпочтительно лекарственное вещество представляет собой опиоид, амфетамин или метамфетамин. Наиболее предпочтительно композиции прямо придают лекарственную форму из полученного плавлением экструдата без (промежуточной) стадии измельчения. Также более предпочтительно композиции прямо придают лекарственную форму из полученного плавлением экструдата без (промежуточной) стадии образования множества частиц. Наиболее предпочтительно композиции прямо придают лекарственную форму из полученного плавлением экструдата посредством процесса календрования.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к монолитной неизмельченной не состоящей из множества частиц экструдированной плавлением композиции лекарственного вещества, содержащей лекарственное вещество со способностью вызывать лекарственную зависимость, имеющей диаметр от приблизительно по меньшей мере 5,1 мм до приблизительно 10 мм и длину от приблизительно 5,1 мм до приблизительно 30 мм. В этом варианте осуществления предпочтительно композиции непосредственно придают лекарственную форму из полученного плавлением экструдата без (промежуточной) стадии измельчения. Кроме того, предпочтительно композиции непосредственно придают лекарственную форму из полученного плавлением экструдата без (промежуточной) стадии образования множества частиц. В представленных выше вариантах осуществления наиболее предпочтительно композиции непосредственно придают лекарственную форму из полученного плавлением экструдата посредством процесса календрования. Также, как описано выше, предпочтительно композиция содержит предотвращающее зависимость лекарственное вещество, получаемое с помощью подвергнутой плавлению смеси a) по меньшей мере одного вызывающего зависимость лекарственного вещества, b) по меньшей мере одного простого эфира целлюлозы или сложного эфира целлюлозы и c) по меньшей мере одного алкилалкакрилатного полимера, алкакрилатного полимера или их комбинации. В этом варианте осуществления количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C; и композиция лекарственного вещества адаптирована, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки. Предпочтительно в этом варианте осуществления простой эфир целлюлозы обладает степенью замещения алкилом от 1,3 до 2,0 и молярным замещением гидроксиалкилом вплоть до 0,85. Также предпочтительно замещающий алкил представляет собой метил. Более предпочтительно замещающий гидроксиалкил представляет собой гидроксипропил. Наиболее предпочтительно простой эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Также в этом варианте осуществления алкилалкакрилатный или алкакрилатный полимер обладает мономерными элементами (C₁-C₂₂)алкил((C₁-C₁₀)алк)акрилата или (C₁-C₁₀)алкакрилата. Предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой акриловый полимер или метакриловый полимер. Более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой ионный акриловый полимер или ионный метакриловый полимер. Наиболее предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой катионный акриловый полимер или катионный метакриловый полимер. В этом наиболее предпочтительном варианте осуществления алкакрилатный полимер представляет собой сополимер сложных эфиров акрилового полимера и метакрилового полимера, содержащий группы четвертичного аммония. Также предпочтительно в этом варианте осуществления алкакрилатный полимер представляет собой сополимер или смесь сополимеров, где молярное соотношение катионных групп и нейтральных сложных эфиров находится в диапазоне в среднем приблизительно от 1:20 до 1:35.

Настоящее изобретение относится к другому варианту осуществления, описывающему предотвращающую зависимость композицию лекарственного вещества, образованную посредством процесса, включающего экструдирование плавлением композиции, имеющей по меньшей мере одно лекарственное вещество, и прямое придание экструдату лекарственной формы без (промежуточной) стадии измельчения или стадии образования множества частиц. В этом варианте осуществления предпочтительно лекарственное вещество содержит предотвращающее зависимость лекарственное вещество, имеющее: a) по меньшей мере одно вызывающее зависимость лекарственное вещество, b) по меньшей мере один простой эфир целлюлозы или сложный эфир целлюлозы и c) по меньшей мере один алкилалкакрилатный полимер, алкакрилатный полимер или их комбинацию. В этой композиции количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°С, является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C; и композиция лекарственного вещества адаптирована, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки. Для этой композиции простой эфир целлюлозы обладает степенью замещения алкилом от 1,3 до 2,0 и молярным замещением гидроксиалкилом вплоть до 0,85. Предпочтительно замещающий алкил представляет собой метил. Более предпочтительно замещающий гидроксиалкил представляет собой гидроксипропил.

Наиболее предпочтительно простой эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Также в этом варианте осуществления алкилалкакрилатный или алкакрилатный полимер обладает мономерными элементами (C₁-C₂₂)алкил((C₁-C₁₀)алк)акрилата или (С₁-C₁₀)алкакрилата. Более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой акриловый полимер или метакриловый полимер. Также более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой ионный акриловый полимер или ионный метакриловый полимер. Более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой катионный акриловый полимер или катионный метакриловый полимер. И наиболее предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой сополимер сложных эфиров акрилового полимера и метакрилового полимера, содержащих группы четвертичного аммония. В этом предпочтительном варианте осуществления алкакрилатный полимер представляет собой сополимер или смесь сополимеров, где молярное соотношение катионных групп и нейтральных сложных эфиров находится в диапазоне в среднем приблизительно от 1:20 до 1:35.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения устойчивой к зависимости лекарственной композиции лекарственного вещества, включающему экструдирование плавлением композиции, содержащей по меньшей мере одно терапевтическое лекарственное вещество, дополнительно включающему прямое придание экструдату лекарственной формы без (промежуточной) стадии измельчения или стадии образования множества частиц. В этом процессе предпочтительно полученный плавлением экструдат содержит производное целлюлозы. Более предпочтительно это производное целлюлозы содержит коммерчески доступный полимер Eudragit. Более предпочтительно полученный плавлением экструдат содержит Eudragit® L, или Eudragit® RS, или оба из них. Наиболее предпочтительно полученный плавлением экструдат содержит Eudragit® RL или смеси, содержащие как Eudragit® RS, так и Eudragit® RL.

В другом варианте осуществления полученный плавлением экструдат содержит предотвращающее зависимость лекарственное вещество, имеющее: a) по меньшей мере одно вызывающее зависимость лекарственное вещество, b) по меньшей мере один простой эфир целлюлозы или сложный эфир целлюлозы и c) по меньшей мере один алкилалкакрилатный полимер, алкакрилатный полимер или их комбинацию. В этом варианте осуществления количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C; и композиция лекарственного вещества адаптирована, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки. Предпочтительно в этом варианте осуществления простой эфир целлюлозы обладает степенью замещения алкилом от 1,3 до 2,0 и молярным замещением гидроксиалкилом вплоть до 0,85. Более предпочтительно замещающий алкил представляет собой метил. Более предпочтительно замещающий гидроксиалкил представляет собой гидроксипропил. Наиболее предпочтительно простой эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Как также описано выше, в этом варианте осуществления алкилалкакрилатный или алкакрилатный полимер обладает мономерными элементами (C₁-C₂₂)алкил((C₁-C₁₀)алк)акрилата или (C₁-C₁₀)алкакрилата. Предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой акриловый полимер или метакриловый полимер. Более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой ионный акриловый полимер или ионный метакриловый полимер. И наиболее предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой катионный акриловый полимер или катионный метакриловый полимер. В этом наиболее предпочтительном варианте осуществления алкакрилатный полимер представляет собой сополимер сложных эфиров акрилового полимера и метакрилового полимера, содержащих группы четвертичного аммония. Также в этом наиболее предпочтительном варианте осуществления алкакрилатный полимер представляет собой сополимер или смесь сополимеров, где молярное соотношение катионных групп и нейтральных сложных эфиров находится в диапазоне в среднем приблизительно от 1:20 до 1:35.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к монолитной неизмельченной экструдированной плавлением композиции лекарственного вещества, содержащей лекарственное вещество со способностью вызывать лекарственную зависимость, где монолитная композиция обладает по существу профилем высвобождения лекарственного вещества, сходным с дробленой формой монолитной композиции, где монолитную композицию дробят при от приблизительно 20000 об/мин до приблизительно 50000 об/мин в машине для измельчения кофе в течение приблизительно 60 секунд. Предпочтительно в этом варианте осуществления полученный плавлением экструдат содержит предотвращающее зависимость лекарственное вещество, имеющее: a) по меньшей мере одно вызывающее зависимость лекарственное вещество, b) по меньшей мере один простой эфир целлюлозы или сложный эфир целлюлозы и c) по меньшей мере один алкилалкакрилатный полимер, алкакрилатный полимер или их комбинацию. В этой композиции количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C; и композиция лекарственного вещества адаптирована, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки. Предпочтительно простой эфир целлюлозы обладает степенью замещения алкилом от 1,3 до 2,0 и молярным замещением гидроксиалкилом вплоть 0,85. Более предпочтительно замещающий алкил представляет собой метил. Также более предпочтительно замещающий гидроксиалкил представляет собой гидроксипропил. Наиболее предпочтительно простой эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Более того, в этом варианте осуществления алкилалкакрилатный или алкакрилатный полимер обладает мономерными элементами (C₁-C₂₂)алкил((C₁-C₁₀)алк)акрилата или (C₁-C₁₀)алкакрилата. Предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой акриловый полимер или метакриловый полимер. Более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой ионный акриловый полимер или ионный метакриловый полимер. Более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой катионный акриловый полимер или катионный метакриловый полимер. Наиболее предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой сополимер сложных эфиров акрилового полимера и метакрилового полимера, содержащих группы четвертичного аммония. В этом наиболее предпочтительном варианте осуществления алкакрилатный полимер представляет собой сополимер или смесь сополимеров, где молярное соотношение катионных групп и нейтральных сложных эфиров находится в диапазоне в среднем приблизительно от 1:20 до 1:35. Кроме того, в некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция лекарственного вещества не содержит более 0,5% генотоксического соединения, образованного из вызывающего зависимость лекарственного вещества или другого активного фармацевтического ингредиента, включенного в композицию. Например, было выявлено, что оксид полиэтилена окисляет некоторые опиоиды с образованием N-оксидного производного, которое может быть генотоксическим. Таким образом, в вариантах осуществления этого изобретения, включающих оксид полиэтилена или другие полимеры или вещества, которые вызывают значительное окисление опиоидов, других связанных с зависимостью лекарственных веществ, или окисляемых не связанных с зависимостью лекарственных веществ, композиция по этому изобретению предпочтительно содержит достаточное количество антиоксидантов для предотвращения накопления потенциально генотоксических производных, предпочтительно менее 1%, более предпочтительно менее 0,5%, более предпочтительно менее 0,3%, более предпочтительно менее 0,1% и наиболее предпочтительно менее 0,05% по массе генотоксического соединения, от общей массы лекарственного вещества, включенного в композицию.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к предотвращающей зависимость композиции лекарственного вещества, содержащей подвергнутую плавлению смесь a) по меньшей мере одного вызывающего зависимость лекарственного вещества, b) по меньшей мере одного изменяющего скорость фармацевтически приемлемого полимера, сополимера или их комбинацию. В этом варианте осуществления количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C; и композиция лекарственного вещества адаптирована, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки. Предпочтительно изменяющим скорость полимером является полимер простого эфира целлюлозы или сложного эфира целлюлозы. В другом варианте осуществления изменяющий скорость полимер выбран из группы, состоящей из гомополимеров, сополимеров или комбинации мономеров N-виниллактамов, содержащих азот мономеров, содержащих кислород мономеров, винилового спирта, этиленгликоля, алкиленоксидов, оксида этилена, оксида пропилена, акриламида, винилацетата, гидроксикислоты. В другом варианте осуществления изменяющий скорость полимер представляет собой водород-пероксидный полимер поливинилпирролидона. В другом предпочтительном варианте осуществления изменяющий скорость сополимер или их комбинация содержат по меньшей мере один алкилалкакрилатный полимер, алкакрилатный полимер или их комбинацию. Более предпочтительно простой эфир целлюлозы обладает степенью замещения алкилом от 1,3 до 2,0 и молярным замещением гидроксиалкилом вплоть до 0,85. Также более предпочтительно замещающий алкил представляет собой метил. Более предпочтительно замещающий гидроксиалкил представляет собой гидроксипропил. Наиболее предпочтительно простой эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. В другом варианте осуществления алкилалкакрилатный или алкакрилатный полимер обладает мономерными элементами (C₁-C₂₂)алкил((C₁-C₁₀)алк)акрилата или (C₁-C₁₀)алкакрилата. Более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой акриловый полимер или метакриловый полимер. Более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой ионный акриловый полимер или ионный метакриловый полимер. Наиболее предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой катионный акриловый полимер или катионный метакриловый полимер. Кроме того, в наиболее предпочтительном варианте осуществления алкакрилатный полимер представляет собой сополимер сложных эфиров акрилового полимера и метакрилового полимера, содержащих группы четвертичного аммония. В этом наиболее предпочтительном варианте осуществления алкакрилатный полимер представляет собой сополимер или смесь сополимеров, где молярное соотношение катионных групп и нейтральных сложных эфиров находится в диапазоне в среднем приблизительно от 1:20 до 1:35. Изменяющие скорость полимеры могут быть пригодны для образования матрикса фармацевтически приемлемых полимеров для замедленного высвобождения.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к предотвращающей зависимость композиции лекарственного вещества, содержащей подвергнутую плавлению смесь a) по меньшей мере одного вызывающего зависимость лекарственного вещества, где указанное лекарственное вещество представляет собой гидрокодон; b) по меньшей мере одного изменяющего вязкость вещества и c) по меньшей мере одного полимера, сополимера для замедленного высвобождения или их комбинации. В этом варианте осуществления более 30% гидрокодона экстрагируется из композиции в течение приблизительно одного часа при 37°C в 0,01 Н хлористоводородной кислоте; и композиция лекарственного вещества адаптирована, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки. В этом варианте осуществления изменяющие вязкость вещества представляют собой фармацевтически приемлемые полимеры, которые можно использовать для изменения вязкости или температуры перехода стекла в расплаве полимера, который используют для композиции с замедленным высвобождением. В одном предпочтительном варианте осуществления изменяющее вязкость вещество представляет собой простой эфир целлюлозы или сложный эфир целлюлозы. В другом предпочтительном варианте осуществления полимер, сополимер для замедленного высвобождения или их комбинация содержат по меньшей мере один алкилалкакрилатный полимер, алкакрилатный полимер или их комбинацию. Также предпочтительно в этом варианте осуществления простой эфир целлюлозы обладает степенью замещения алкилом от 1,3 до 2,0 и молярным замещением гидроксиалкилом вплоть до 0,85. В более предпочтительном варианте осуществления замещающий алкил представляет собой метил. В другом предпочтительном варианте осуществления замещающий гидроксиалкил представляет собой гидроксипропил. Наиболее предпочтительно простой эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Также в другом варианте осуществления этого изобретения алкилалкакрилатный или алкакрилатный полимер обладает мономерными элементами (C₁-C₂₂)алкил((C₁-C₁₀)алк)акрилата или (C₁-C₁₀)алкакрилата. Предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой акриловый полимер или метакриловый полимер. Предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой ионный акриловый полимер или ионный метакриловый полимер. Более предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой катионный акриловый полимер или катионный метакриловый полимер. Наиболее предпочтительно алкакрилатный полимер представляет собой сополимер сложных эфиров акрилового и метакрилового полимера, содержащих группы четвертичного аммония. В этом наиболее предпочтительном варианте осуществления алкакрилатный полимер представляет собой сополимер или смесь сополимеров, где молярное соотношение катионных групп и нейтральных сложных эфиров находится в диапазоне в среднем приблизительно от 1:20 до 1:35.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к предотвращающей зависимость композиции лекарственного вещества, содержащей подвергнутую плавлению смесь a) по меньшей мере одного вызывающего зависимость лекарственного вещества, где указанное лекарственное вещество представляет собой гидрокодон или гидрокодона битартрата пентагемигидрат, b) по меньшей мере одного простого эфира целлюлозы или сложного эфира целлюлозы и c) меньшей мере одного акрилового полимера, метакрилового полимера или их комбинацию. В этом варианте осуществления композиция лекарственного вещества адаптирована, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки; и приблизительно девяносто процентов гидрокодона высвобождается in vitro в течение приблизительно 4-6 часов, когда он адаптирован для введения 3 раза в сутки, в течение приблизительно 6-10 часов, когда он адаптирован для введения 2 раза в сутки, и в течение приблизительно 16-22 часов, когда он адаптирован для введения 1 раза в сутки. В одном аспекте этого изобретения более 30% гидрокодона экстрагируется из композиции в течение приблизительно одного часа при 37°C в 0,01 Н хлористоводородной кислоте. В другом аспекте композиции менее 30% гидрокодона экстрагируется из композиции в течение приблизительно одного часа при 37°C в 0,01 Н хлористоводородной кислоте.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к предотвращающей зависимость композиции лекарственного вещества, содержащей подвергнутую плавлению смесь a) по меньшей мере одного вызывающего зависимость лекарственного вещества, где указанное лекарственное вещество представляет собой опиоид; и b) по меньшей мере одного изменяющего скорость фармацевтически приемлемого полимера, сополимера или их комбинаций. В этом варианте осуществления количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, составляет приблизительно от 70% до 110% от количества лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C; и композиция лекарственного вещества адаптирована, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки. Также в другом аспекте количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, составляет от приблизительно 70% до приблизительно 100% от количества лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°С. В другом аспекте количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C составляет приблизительно от 70% до приблизительно 90% от количества лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C. В другом предпочтительном аспекте количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°C, составляет от приблизительно 75% до приблизительно 90% от количества лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°C. Предпочтительно в этом варианте осуществления вызывающее зависимость лекарственное вещество далее содержит неопиоидный анальгетик. Неопиоидный анальгетик также может представлять собой нестероидный анальгетик, и далее он необязательно выбран из группы, состоящей из ацетаминофена, аспирина, фентанила, ибупрофена, индометацина, кеторолака, напроксена, фенацетина, пироксикама, суфентанила, сунлиндака и интерферона альфа. В другом варианте осуществления неопиоидный анальгетик предпочтительно представляет собой ацетаминофен или ибупрофен. Кроме того, в этом варианте осуществления наиболее предпочтительно опиоид представляет собой гидрокодон, или его соли, или сложные эфиры.

Композиция по этому изобретению предпочтительно адаптирована для обеспечения двухфазной скорости высвобождения вызывающего зависимость лекарственного вещества, когда его подвергают воздействию пригодной водной среды in vitro в устройстве USP Type II. Каждая фаза двухфазной скорости высвобождения in vitro более предпочтительно обладает нулевым порядком или снижается в течение по меньшей мере приблизительно 4 часов, когда композиция адаптирована для того, чтобы она была пригодна для введения человеку каждые 8 часов (т.е. 3 раза в сутки), в течение по меньшей мере приблизительно 7 часов, когда композиция адаптирована, чтобы она была пригодна для введения человеку каждые 12 часов (т.е. 2 раза в сутки), и в течение по меньшей мере 16 часов, когда композиция адаптирована, чтобы она была пригодна для введения человеку каждые 24 часа (т.е. 1 раз в сутки).

Композиция по этому изобретению предпочтительно высвобождает по меньшей мере 30-45% опиоида в течение приблизительно 1 часа in vitro, в частности когда композиция адаптирована для того, чтобы она была пригодна для введения человеку каждые 12 часов (т.е. 2 раза в сутки). Аналогично, композиция предпочтительно высвобождает по меньшей мере 90% опиоида композиции в течение приблизительно от 6 часов до приблизительно 9 или приблизительно 10 часов, как in vitro в устройстве USP Type II Apparatus, так и in vivo (в отношении среднего значения) при введении популяции здоровых североамериканцев или западных европейцев, в частности, когда композиция адаптирована для того, чтобы она была пригодна или предназначена для введения человеку каждые 12 часов, если необходимо. Однако когда композиция адаптирована для того, чтобы она была пригодна или предназначена для введения человеку каждые 24 часа, если необходимо, тогда композиция предпочтительно высвобождает по меньшей мере 90% опиоида из композиции в течение от приблизительно 15 часов до приблизительно 20 часов in vitro (в устройстве USP Type II) или, в среднем, при наблюдении in vivo после введения популяции здоровых североамериканцев или западных европейцев, в частности когда композиция адаптирована, чтобы она была пригодна или предназначена для введения человеку каждые 24 часа, если необходимо.

Композиция по этому изобретению предпочтительно обеспечивает относительно полную доставку вызывающего зависимость лекарственного вещества. В варианте осуществления композиция по этому изобретению высвобождает по меньшей мере 95% опиоида в течение от приблизительно 6 часов или 7 часов до приблизительно 9 часов или 10 часов после помещения в устройство USP Type II. Композиция по этому изобретению необязательно доставляет по меньшей мере 99% опиоида менее чем приблизительно в течение 12 часов и необязательно в течение от приблизительно 10 часов до приблизительно 11 часов.

Композиция по этому изобретению также предпочтительно обеспечивает относительно быстрое начало анальгезии, которое является предпочтительным для лечения от умеренной до умеренно тяжелой боли у человека. Таким образом, композиция предпочтительно адаптирована для обеспечения AUC вызывающего зависимость лекарственного вещества от приблизительно 0,22 до приблизительно 0,51 в течение первого часа после введения, от приблизительно 1,07 до приблизительно 1,76 в течение второго часа после введения, от приблизительно 2,06 до приблизительно 3,08 в течение третьего часа после введения и от приблизительно 3,12 до приблизительно 4,44 в течение четвертого часа после введения, где AUC определяют как среднее значение, наблюдаемое в группе по меньшей мере 15 здоровых североамериканцев или западных европейцев. Значения AUC измеряют в нг·ч/мл плазмы/мг гидрокодона. В значениях /мг гидрокодона не учитывают массу солей и гидратацию, и они относятся только к группе гидрокодона, для сравнения 15 мг гидрокодона битартрата пентагемигидрата равны 9,08 мг свободного гидрокодона. Также концентрация гидрокодона через 1 ч составляет от приблизительно 0,70 до приблизительно 1,21 нг/мл плазмы/мг гидрокодона. Концентрация гидрокодона через 2 ч составляет от приблизительно 0,91 до приблизительно 1,30 нг/мл плазмы/мг гидрокодона. Концентрация гидрокодона через 3 ч составляет от приблизительно 0,99 до приблизительно 1,35 нг/мл плазмы/мг гидрокодона. Концентрация гидрокодона через 4 ч составляет от приблизительно 1,07 до приблизительно 1,43 нг/мл плазмы/мг гидрокодона.

Композиция по этому изобретению может содержать гидрокодон, и, если она его содержит, он предпочтительно адаптирован для обеспечения среднего профиля в плазме в нормальной группе по меньшей мере 10 здоровых проживающих в Северной Америке или Западной Европе лиц, характеризующегося C_max для гидрокодона между приблизительно 0,4 нг/мл/мг и приблизительно 1,9 нг/мл/мг, более предпочтительно между приблизительно 0,6 нг/мл/мг и приблизительно 1,4 нг/мл/мг, необязательно между приблизительно 0,6 нг/мл/мг и приблизительно 1,0 нг/мл/мг после одной дозы, пригодной для лечения от умеренной до умеренно тяжелой боли в течение приблизительно 12 часов. Когда композиция по этому изобретению содержит гидрокодон, композиция предпочтительно также приводит к профилю в плазме, характеризующемуся C_min для гидрокодона между приблизительно 0,6 нг/мл/мг и приблизительно 1,4 нг/мл/мг после одной дозы, пригодной для лечения от умеренной до умеренно тяжелой боли в течение приблизительно 12 часов. Более того, композиция по этому изобретению в вариантах осуществления, включающих гидрокодон, может приводить к требуемому воздействию гидрокодона на плазму крови пациента. Например, композиция по этому изобретению может быть адаптирована для обеспечения от минимальной AUC для гидрокодона приблизительно 7,0 нг·ч/мл/мг, или необязательно приблизительно 9,1 нг·ч/мл/мг, до максимальной AUC для гидрокодона приблизительно 19,9 нг·ч/мл/мг, или необязательно приблизительно 26,2 нг·ч/мл/мг.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способу лечения боли у пациента-человека, включающему пероральное введение пациенту-человеку композиции, описанной в любом из представленных выше вариантах осуществления или примерах, представленных ниже.

Следующие примеры будут служить для дополнительной иллюстрации этого изобретения без его ограничения. В этих примерах "UpM" или "об/мин" относится к количеству оборотов в минуту, и "ч" относится к количеству часов. Термин "гидрокодон" в примерах различных композиций относится к гидрокодона битартрата пентагемигидрату, который использовали в качестве исходного вещества во всех представленных ниже примерах композиции.

ПРИМЕР I: Растворение в HCl и водном растворе этанола

Ниже представлено описание иллюстративного способа исследования скорости растворения некоторых композиций в HCl и 20% водном растворе этанола. Сходные способы можно использовать для исследования скорости растворения в 40% водном растворе этанола.

(i) Описание способа: Растворение в 0,01 Н HCl

Устройство: устройство для растворения USP Dissolution Apparatus II (лопастное)

Скорость вращения: 50 об/мин

Среда: 0,01 Н HCl

Объем среды: 900 мл

Температура: 37°C

Время забора образцов: 1 / 2 / 3 / 4 / 6 / 8 часов

Объем образцов: 10 мл (без замещения объема)

Получение образцов: использовали в том виде, в каком были

Завершение анализа: УФ-детекция, длина волны 280 нм

(ii) Описание способа: Растворение в 20 или 40% водном растворе этанола

Устройство: Устройство для растворения USP Dissolution Apparatus II (лопастное)

Скорость вращения: 50 об/мин

Среда: 20 или 40% водный раствор этанола

Объем среды: 500 мл

Температура: 37°C

Время забора образцов: 15 / 30 / 45 / 60 / 90 / 120 / 180 / 240 / 360 / 420 / 480 минут

Объем образцов: 10 мл (без замещения объема)

Получение образцов: разбавление 1+1 20% или 40% водным раствором этанола

Завершение анализа: УФ-детекция, длина волны 280 нм

ПРИМЕР II

Различные композиции определенных составов рассмотрены в следующих разделах.

(i) Композиция некоторых исследуемых составов 1-6 обобщена в таблице 1. Составы не содержат лекарственное вещество, которое вызывает зависимость; они представлены в качестве испытательного эксперимента.

Таблица 1 Композиция исследуемых составов
No. композиции	Форма 1	Форма 2	Форма 3	Форма 4	Форма 5	Форма 6
Препарат	Таблетка экструдата ацетаминофена, 500 мг
Композиция	55% ацетаминофен 44% Eudragit RL-PO 1% Коллоидный диоксид кремния	55% ацетаминофен 22% Eudragit RL-PO 22% Eudragit RS-PO 1% Коллоидный диоксид кремния	55% ацетаминофен 22% Eudragit RL-PO 22% Methocel K100M 1% Коллоидный диоксид кремния	55% ацетаминофен 44% Eudragit RS-PO 1% Коллоидный диоксид кремния	55% ацетаминофен 11% Eudragit RL-PO 11% Methocel K100M 22% Klucel EF* 1% Коллоидный диоксид кремния	55% ацетаминофен 22% Eudragit RL-PO 22% Klucel EF* 1% Коллоидный диоксид кремния
Планируемая масса, мг	833 мг	833 мг	833 мг	833 мг	833 мг	833 мг
*Klucel EF: гидроксипропилцеллюлоза

В варианте осуществления этого изобретения дробленую, состоящую из множества частиц или порошкованную смесь ингредиентов можно подавать во вращающийся в одном направлении двухшнековый экструдер. В одном предпочтительном варианте осуществления гомогенную порошковую смесь ингредиентов подавали во вращающийся в одном направлении двухшнековый экструдер (диаметр шнека 18 мм). Экструдирование проводили при 134°C (температура плавления в нестационарном отделе головки экструдера) при вращении шнеков со скоростью 114 об/мин и пропусканием 1,5 кг в час. Получали экструдат немного нечистого цвета и этот экструдат подавали в каландр с образованием удлиненных таблеток массой приблизительно 910 мг. Таблетки охлаждали до комнатной температуры, т.е. приблизительно 25°C.

Характер растворения таблеток тестировали в 0,01 Н HCl и 20% водном растворе этанола в соответствии с приведенным выше протоколом.

В 0,01 Н хлористоводородной кислоте (фигура 1) форма 1 показала наиболее быстрое высвобождение активного ингредиента с высвобождением приблизительно 95% активного ингредиента через 8 часов (следует отметить, что значения для 6 и 8 часов показали высокую вариабельность). Формы 2 и 6 проявляли быстрое первоначальное высвобождение, составляющее приблизительно 20% активного ингредиента в течение первых 2 часов, с последующим более медленным, практически линейным высвобождением других 25% активного ингредиента в течение последующих 6 часов. Общее процентное количество высвобожденного активного ингредиента для форм 2 и 6 составляло 47% и 44% соответственно. Формы 3 и 5 показали практически линейное высвобождение 33% и 36% активного ингредиента соответственно после завершения 8 часов. Наиболее медленное высвобождение активного ингредиента было выявлено для формы 4 (Eudragit RS-PO в качестве единственного компонента матрикса), при этом только 13% лекарственного вещества высвобождалось после 8 часов.

Профили высвобождения в 20% водном растворе этанола представлены на фигуре 2. Формы 1, 2 и 4 растворялись быстро и высвобождали полное количество активного ингредиента в течение первых 45 минут. Добавление Klucel EF к матриксу в форме 6 привело к более медленному, но тем не менее полному высвобождению активного ингредиента после приблизительно 7 часов. Два содержащих Methocel K 100M экструдата (формы 3 и 5) проявляли наиболее медленное высвобождение активного ингредиента. После 8 часов в 20% водном растворе этанола форма 3 высвобождала 42% лекарственного вещества; форма 5 высвобождала 46%.

(ii) Композиция некоторых других исследуемых форм 7-9 обобщенно представлена в таблице 2:

Таблица 2
No. композиции	Форма 7	Форма 8	Форма 9
Композиция	60% ацетаминофен 8,0% Eudragit RL-PO 8,0% Methocel K 100 6,0% Methocel K 100M 17,2% Kollidon 17PF 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 12,8% Eudragit RL-PO 6,0% Methocel K 100 6,0% Methocel K 100M 12,6% ксилит 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 8,0% Eudragit RL-PO 6,0% Methocel K100 6,0% Methocel K100M 17,2% Isomasil F 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния
Планируемая масса, мг	833,33	833,33	833,33

Характер растворения таблеток тестировали в 0,01 Н HCl и 40% водном растворе этанола в соответствии с приведенным выше протоколом.

Кроме того, как представлено в таблице 3, ниже, и на фигуре 3, скорость растворения гидрокодона в 0,1 Н HCl измеряли в различных лекарственных формах, 7, 8 и 9, в течение приблизительно 480 минут.

Таблица 3
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 7	Форма 8	Форма 9
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0
30	23	21	25
60	30	32	36
120	42	44	50
180	51	54	60
240	58	62	67
300	64	68	74
360	69	73	79
420	74	78	82
480	78	78	86

Также, как представлено в таблице 4, ниже, и на фигуре 4, скорость растворения ацетаминофена (APAP) в 0,1 Н HCl измеряли в различных лекарственных формах, 7, 8 и 9, в течение приблизительно 480 минут.

Таблица 4
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 7	Форма 8	Форма 9
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0
30	7	7	8
60	11	11	12
120	16	16	19
180	21	21	25
240	25	25	29
300	29	29	34
360	32	32	38
420	35	35	41
480	38	36	45

Как представлено в таблице 5, ниже, и на фигуре 5, скорость растворения гидрокодона в 40% водном растворе этанола измеряли в различных лекарственных формах, 7, 8 и 9, в течение приблизительно 480 минут.

Таблица 5
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 7	Форма 8	Форма 9
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0
30	16	13	16
60	22	22	25
120	33	31	37
180	40	39	47
240	47	47	54
300	53	51	61
360	58	56	66
420	63	60	71
480	67	64	75

Как представлено в таблице 6, ниже, и на фигуре 6, скорость растворения ацетаминофена (APAP) в 40% водном растворе этанола измеряли в различных лекарственных формах, 7, 8 и 9, в течение приблизительно 480 минут.

Таблица 6
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 7	Форма 8	Форма 9
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0
30	10	9	11
60	16	15	18
120	23	23	27
180	30	30	36
240	36	36	43
300	41	41	50
360	45	46	56
420	50	50	62
480	54	54	67

Профили высвобождения лекарственного вещества, как показано в таблицах 3-6, различных лекарственных форм, 7, 8 и 9, главным образом, показывают, что гидрокодон медленно высвобождается в 40% водном растворе этанола (приблизительно на 10% меньше лекарственное вещество высвобождается после 8 часов, чем в 0,01 Н HCl). Кроме того, высвобождение лекарственного вещества APAP в этих композициях происходит быстрее в 40% водном растворе этанола, чем в 0,01 Н HCl.

(iii) Композиция формы 31 представлена в таблице 7:

Таблица 7
No. композиции	Форма 31
АРАР/гидрокодон 15/500 мг Таблетка экструдата SR
Композиция	60% ацетаминофен 12,5% Eudragit RL-PO 6,0% Methocel K100 6,0% Methocel K100M 12,8% ксилит 1,8% гидрокодон
Планируемая масса, мг	833,33

Как представлено в таблице 8, ниже, и на фигуре 16, скорость растворения гидрокодона в 0,01 Н HCl измеряли в лекарственной форме 31 в течение приблизительно 480 минут сразу после изготовления и после хранения в течение 1 месяца при 25°C/относительной влажности 60%, при 40°С/относительной влажности 75% и при 60°C в сухих условиях соответственно.

Как представлено в таблице 8, ниже, и на фигуре 16, скорость растворения гидрокодона в 0,01 Н HCl измеряли в различных лекарственных формах 31-34 в течение приблизительно 480 минут.

Таблица 8
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 31	Форма 31, 1 месяц при 25°C/относительной влажности 60%	Форма 31, 1 месяц при 40°C/ относительной влажности 75%	Форма 31, 1 месяц при 60°C в сухих условиях
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0	0
30	21	21	20	20
60	32	30	29	26
120	44	43	42	40
180	54	52	51	49
240	62	60	58	56
300	68	66	64	62
360	73	71	70	67
420	78	76	74	72
480	78	80	78	75

Как представлено в таблице 9, ниже, и на фигуре 17, скорость растворения ацетаминофена в 0,01 Н HCl измеряли в лекарственной форме 31 в течение приблизительно 480 минут сразу после изготовления и после хранения в течение 1 месяца при 25°C/относительной влажности 60%, при 40°С/относительной влажности 75% и при 60°C в сухих условиях соответственно.

Таблица 9
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 31	Форма 31, 1 месяц при 25°C/относительной влажности 60%	Форма 31, 1 месяц при 40°C/ относительной влажности 75%	Форма 31, 1 месяц при 60°C в сухих условиях
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0
30	7	6	6	6
60	11	10	10	10
120	16	16	16	16
180	21	21	21	21
240	25	25	25	25
300	29	29	29	29
360	32	32	32	32
420	35	35	35	35
480	38	38	38	38

(iv) Композиция некоторых других исследованных форм, 32-37, представлена в таблице 10:

Таблица 10
No. композиции	Форма 32	Форма 33	Форма 34	Форма 35	Форма 36	Форма 37
Препарат	Таблетка экструдата ацетаминофена, 500 мг
Композиция	60% ацетаминофен 13% Eudragit RL-PO 13% Methocel K100M 13% Klucel EF 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 13% Eudragit RL-PO 13% Methocel K100M 13% Kollidon VA84 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 6,5% Eudragit RL-PO 6,5% Eudragit RS-PO 20% Klucel EF 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 6,5% Eudragit RL-PO 6,5% Eudragit RS-PO 13% Methocel K100M 13% Kollidon VA84 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 13% Eudragit RL-PO 13% Methocel K100M 13% Polyox 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 13% Eudragit RL-PO 13% Kollidon VA84 13% Klucel EF 1% Коллоидный диоксид кремния
Планируемая масса, мг	833 мг	833 мг	833 мг	833 мг	833 мг	833 мг

Характер растворения таблеток тестировали в 0,01 Н HCl и 20% водном растворе этанола в соответствии с протоколом, приведенным выше.

Как представлено в таблице 11, ниже, и на фигуре 14, скорость растворения гидрокодона в 20% водном растворе этанола измеряли в различных лекарственных формах, 32-37, в течение приблизительно 480 минут.

Таблица 11
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 32	Форма 33	Форма 34	Форма 35	Форма 36	Форма 37
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0	0	0	0
15	5	5	7	5	6	11
30	7	8	13	7	8	18
45	9	10	17	9	10	25
60	11	11	22	11	12	32
90	14	14	30	14	16	46
120	16	17	38	16	18	58
180	20	22	54	20	23	77
240	25	25	66	24	28	91
360	32	33	87	30	36	102
480	38	40	98	37	42	102

Как представлено в таблице 12, ниже, и на фигуре 15, скорость растворения гидрокодона в 0,01 Н HCl измеряли в различных лекарственных формах, 32-37, в течение приблизительно 480 минут.

Таблица 12
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 32	Форма 33	Форма 34	Форма 35	Форма 36	Форма 37
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0	0	0	0
15	4	4	5	4	4	6
30	6	6	5	6	7	9
45	7	8	7	7	9	11
60	8	9	9	8	10	13
90	11	12	11	11	13	16
120	13	14	13	13	15	19
180	16	18	17	17	19	24
240	19	22	20	20	23	28
360	25	29	25	26	30	34
480	29	35	30	31	36	40

Исходя из представленных выше экспериментов, визуально наблюдали, что в 20% водном растворе этанола (i) таблетки формы 32 растворялись очень медленно, (ii) таблетки формы 33 частично образовывали гелеобразное покрытие, в то время как остальная часть не изменилась, (iii) таблетки формы 34 образовывали небольшую сердцевину таблетки на дне лопасти, (iv) таблетки формы 35 обладали по существу неизмененной сердцевиной таблетки с окружающими прозрачными мелкими кристаллами, (v) таблетки формы 36 имели приблизительно 80% неизмененных таблеток через 8 ч и (vi) для формы 37, таблетки 3, 4, 6 растворялись через 5 ч, таблетка 5 растворялась через 6 ч, таблетка 2 растворялась через 7 ч и небольшое количество таблетки 1 сохранялось через 8 ч. Кроме того, исходя из представленных выше экспериментов, визуально наблюдали, что в 0,01 Н HCl (i) форма 32 имела приблизительно 90% неизмененных таблеток таблетки через 8 ч, с образованием комочков, (ii) форма 33 имела 90% неизмененных таблеток через 8 ч, с образованием комочков, (iii) форма 34 имела 90% неизмененных таблеток через 8 ч, с образованием комочков, (iv) форма 35 имела приблизительно 90% неизмененных таблеток через 8 ч, с образованием комочков, (v) форма 36 имела приблизительно 80% неизмененных таблеток через 8 ч и наружные слои таблеток были очень шероховатыми с образованием комочков и (vi) форма 37 была по существу неизмененной через 8 ч. Характерные результаты теста, исходя из представленных выше экспериментов, обеспечили результаты прочности на изгиб, а также прочности на излом, как представлено в таблицах 13 и 14, ниже:

Таблица 13
Прочность на изгиб	Форма 32	Форма 33	Форма 34	Форма 35	Форма 36	Форма 37
Среднее значение (Н)	> 500	> 500	> 500	> 500	431	> 500

Таблица 14
Прочность на излом	Форма 32	Форма 33	Форма 34	Форма 35	Форма 36	Форма 37
Среднее значение (Н)	> 500	431	> 500	418	> 500	484

(v) Характер растворения таблеток форм 32, 34 и 36 тестировали в 0,01 Н HCl + 5% NaCl, 0,05 M фосфатном буфере, pH 6,78/50 об/мин, 0,01 Н HCl + 0,9% NaCl/50 об/мин и 0,01 Н HCl/200 об/мин в соответствии с протоколами, по существу сходными с описанными выше протоколами.

Кроме того, как представлено в таблице 15, ниже, и на фигуре 18, скорость растворения ацетаминофена в 0,01 Н HCl + 5% NaCl измеряли в различных лекарственных формах 32, 34 и 36 в течение приблизительно 480 минут.

Таблица 15
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 32	Форма 34	Форма 36
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0
15	4	3	5
30	6	5	7
45	7	6	9
60	8	7	11
90	10	9	14
120	12	11	16
180	15	13	20
240	18	15	23
360	22	18	29
480	25	21	34

Кроме того, как представлено в таблице 16, ниже, и на фигуре 19, скорость растворения ацетаминофена в 0,05 M фосфатном буфере, pH 6,78/50 об/мин измеряли в различных лекарственных формах, 32, 34 и 36, в течение приблизительно 480 минут.

Таблица 16
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 32	Форма 34	Форма 36
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0
15	5	5	6
30	7	7	8
45	9	9	11
60	10	10	12
90	12	13	15
120	15	15	18
180	18	19	22
240	21	22	25
360	26	27	31
480	30	31	38

Как представлено в таблице 17, ниже, и на фигуре 20, скорость растворения ацетаминофена в 0,01 Н HCl + 0,9% NaCl/50 об/мин измеряли в различных лекарственных формах, 32, 34 и 36, в течение приблизительно 480 минут.

Таблица 17
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 32	Форма 34	Форма 36
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0
15	4	5	4
30	6	5	6
45	7	7	7
60	8	8	8
90	11	11	11
120	13	13	13
180	16	16	16
240	20	19	20
360	25	24	25
480	30	28	29

Как представлено в таблице 18, ниже, и на фигуре 21, скорость растворения ацетаминофена в 0,01 Н HCl/200 об/мин измеряли в различных лекарственных формах, 32, 34 и 36, в течение приблизительно 480 минут.

Таблица 18
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 32	Форма 34	Форма 36
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0
15	5	8	8
30	8	11	9
45	10	13	11
60	12	14	13
90	15	17	17
120	18	20	20
180	24	25	25
240	29	30	31
360	40	41	42
480	51	52	54

(vi) Композиция некоторых других исследованных форм 38-40 представлена в таблице 19.

Таблица 19
No. Композиции	Форма 38	Форма 39	Форма 40
Препарат	Таблетка экструдата ацетаминофена, 500 мг
Композиция	60% ацетаминофен 8,0% Eudragit RL-PO 6,0% Methocel K 100 6,0% Methocel K 100M 17,2% Kollidon 17PF 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 12,8% Eudragit RL-PO 6,0% Methocel K 100 6,0% Methocel K 100M 12,6% Ксилит 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 8,0% Eudragit RL-PO 6,0% Methocel K100 6,0% Methocel K100M 17,2% Isomail F 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния
Планируемая масса, мг	833,33	833,33	833,33

Характер растворения таблеток форм 38, 39 и 40 тестировали в 0,01 Н HCl и 40% водном растворе этанола в соответствии с протоколами, предоставленными выше.

Как представлено в таблице 20, ниже, и на фигуре 22, скорость растворения гидрокодона в 0,01 Н HCl измеряли в различных лекарственных формах, 38, 39 и 40, в течение приблизительно 480 минут.

Таблица 20
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 38	Форма 39	Форма 40
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0
30	16	21	25
60	23	32	36
120	35	44	50
180	44	54	60
240	52	62	67
300	58	68	74
360	65	73	79
420	71	78	82
480	75	78	86

Как представлено в таблице 21, ниже, и на фигуре 23, скорость растворения ацетаминофена (APAP) в 0,01 Н HCl измеряли в различных лекарственных формах, 38, 39 и 40, в течение приблизительно 480 минут.

Таблица 21
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 38	Форма 39	Форма 40
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0
30	8	7	8
60	12	11	12
120	20	16	19
180	26	21	25
240	33	26	29
300	39	29	34
360	44	32	38
420	50	35	41
480	56	36	46

Как представлено в таблице 22, ниже, и на фигуре 24, скорость растворения гидрокодона в 40% водном растворе этанола измеряли в различных лекарственных формах, 38, 39 и 40, в течение приблизительно 480 минут.

Таблица 22
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 38	Форма 39	Форма 40
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0
30	15	13	16
60	22	22	25
120	32	31	37
180	41	39	47
240	48	47	54
300	55	51	61
360	62	56	66
420	67	60	71
480	72	64	75

Как представлено в таблице 23, ниже, и на фигуре 25, скорость растворения ацетаминофена (APAP) в 40% водном растворе этанола измеряли в различных лекарственных формах, 38, 39 и 40, в течение приблизительно 480 минут.

Таблица 23
Высвобождение лекарственного вещества	Форма 38	Форма 39	Форма 40
Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %	Среднее значение в %
0	0	0	0
30	10	9	11
60	16	15	18
120	25	23	27
180	33	30	35
240	40	36	43
300	46	41	50
360	52	46	56
420	58	50	62
480	63	54	67

ПРИМЕР III

Способ определения прочности таблеток

Продолговатую таблетку, имеющую диаметр от приблизительно 5,1 мм до приблизительно 10 мм и длину от приблизительно 5,1 мм до приблизительно 30 мм, помещают ровно в держатель для таблеток, так чтобы шов был расположен вверху (вдали от клина), т.е. прочность измеряли напротив шва. Цилиндр в форме клина толкают перпендикулярно длинной стороне таблетки, как изображено на фигуре 7, и двигают к таблетке с постоянной скоростью до разрушения таблетки. Регистрируют силу, требуемую для разрушения таблетки. Максимальная применимая сила составляет 500 ньютон.

Используемое для этого измерения устройство представляет собой устройство для тестирования твердости "Pharma Test PTB 501", F_max = 500 N, перемещение max. 40 мм, скорость поступательного движения ~ 3 мм/с. Измерения проводили с использованием цилиндра (диаметр 14 мм) с клиновидным наконечником с размерами, представленными на фигуре 8 (устройство от Pharma Test Apparatebau, Hainburg, Germany).

Следующие композиции некоторых исследуемых форм, 10-18, являются иллюстративными для различных лекарственных форм, имеющих различную прочность.

I. Таблетки с прочностью более 150 Н:

Форма 10	Форма 11
80% ацетаминофен 8,0% Eudragit RL-PO 6,0% Methocel K 100 6,0% Methocel K 100M 17,2% Ксилит 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 8,0% Eudragit RL-PO 6,0% Methocel K100 6,0% Methocel K100M 17,2% Isomail F 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния

Прочность формы 10 составляет приблизительно 190 Н, в то время как прочность формы 11 составляет приблизительно 250 Н.

II. Таблетки с прочностью более 300 Н:

Форма 12	Форма 13
60% ацетаминофен 10,1% Eudragit RL-PO 5% Methocel K 100 5% Methocel K 100M 10,1% Klucel EF 5% Plurol Oleique CC 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 11,4% Klucel EF 11,4% Eudragit RL-PO 11,4% Methocel K100 3% Lutrol F68 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния

Прочность формы 12 составляет приблизительно 339 Н, в то время как прочность формы 13 составляет приблизительно 410 Н.

III. Таблетки с прочностью более 450 Н:

Форма 14	Форма 15
60% ацетаминофен 19,2% Kollidon VA64 9,0% Eudragit RL-PO 9,0% Methocel K 100 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 12,8% Eudragit RL-PO 6,0% Methocel K100 6,0% Methocel K100M 12,5% ксилит 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния

Прочность формы 14 составляет приблизительно 454 Н, в то время как прочность формы 15 составляет приблизительно 484 Н.

IV. Таблетки с прочностью более 500 Н:

Форма 16	Форма 17	Форма 18
80% ацетаминофен 12,6% Eudragit RL-PO 6,0% Methocel K 100 6,0% Methocel K100M 12,6% Klucel EF 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 18,5% Eudragit RL-PO 18,6% Methocel K100 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 18,5% Eudragit RL-PO 18,6% Methocel K100 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния

Прочность форм 16, 17 и 18 составляет более 500 Н.

ПРИМЕР IV

Следующие композиции некоторых исследованных форм, 19-22, иллюстрируют различные лекарственные формы, имеющие определенные профили высвобождения гидрокодона, где менее 30% гидрокодона высвобождается после 1 ч в 0,01 Н HCl при 37°C.

Таблетки, которые высвобождают менее 30% гидрокодона после 1 ч в 0,01 Н HCl при 37°C

В иллюстративных вариантах осуществления представлен профиль высвобождения для различных лекарственных форм в виде неизмененных и подвергнутых дроблению таблеток в 40% водном растворе этанола и 0,01 Н HCl. Как представлено ниже в следующих примерах, в одном предпочтительном варианте осуществления для неизмененных таблеток высвобождение лекарственного вещества в течение первого часа в 40% водном растворе этанола является меньшим или равным двойному количеству, высвобождаемому в 0,01 Н HCl. В более предпочтительном варианте осуществления для неизмененных таблеток высвобождение лекарственного вещества в течение первого часа в 40% водном растворе этанола является меньшим или равным 1,5-кратному количеству, высвобожденному в 0,01 Н HCl. В наиболее предпочтительном варианте осуществления для неизмененных таблеток высвобождение лекарственного вещества в течение первого часа в 40% водном растворе этанола является меньшим или равным 0,90 от количества, высвобождаемого в 0,01 Н HCl.

В другом предпочтительном варианте осуществления для подвергнутых дроблению таблеток высвобождение лекарственного вещества в течение первого часа в 40% водном растворе этанола является меньшим или равным тройному количеству, высвобожденному в 0,01 Н HCl. В этом варианте осуществления полное высвобождение происходит после 3 или более часов в 40% водном растворе спирта. В более предпочтительном варианте осуществления для подвергнутых дроблению таблеток высвобождение лекарственного вещества в течение первого часа в 40% водном растворе этанола является меньшим или равным 2,5-кратному количеству, высвобожденному в 0,01 Н HCl. В этом варианте осуществления полное высвобождение происходит после приблизительно 8 или более часов в 40% водном растворе спирта. В наиболее предпочтительном варианте осуществления для подвергнутых дроблению таблеток высвобождение лекарственного вещества в течение первого часа в 40% водном растворе этанола является меньшим или равным двойному количеству, высвобождаемому в 0,01 Н HCl. В этом варианте осуществления полное высвобождение происходит после 8 или более часов в 40% водном растворе спирта.

Неизмененные таблетки

a.) высвобождение после 1 ч в 40% этаноле при 37°C, меньшее или равное двойному высвобождению в 0,01 Н HCl, для формы 19, как представлено в таблице 24:

Таблица 24
Форма 19		Высвобождение лекарственного вещества, гидрокодон	В 0,01 Н HCl	В 40% EtOH
		Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %
60% ацетаминофен 19,2% Kollidon VA64 9% Eudragit RL-PO 9% Methocel K 100 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния		0 30 60 120 180 240 300 360 420 480	0 18 22 32 40 46 52 57 62 66	0 24 44 64 79 89 97 101 103 103

b.) высвобождение после 1 ч в 40% этаноле при 37°C, меньшее или равное 1,5-кратному высвобождению в 0,01 Н HCl, для формы 20, как представлено в таблице 25:

Таблица 25
Форма 20		Высвобождение лекарственного вещества, гидрокодон	В 0,01 Н HCl	В 40% EtOH
		Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %
60% ацетаминофен 12,6% Eudragit RL-PO 12,3% Methocel K100 6% Methocel K100M 6,3% Klucel EF 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния		0 30 60 120 180 240 300 360 420 480	0 15 21 30 37 43 46 52 57 60	0 16 20 28 36 41 48 53 58 62

2. Подвергнутые дроблению таблетки

a.) высвобождение после 1 ч в 40% этаноле при 37°С, меньшее или равное тройному высвобождению в 0,01 Н HCl, для формы 21, так же как представлено в таблице 26:

Таблица 26
Форма 21		Высвобождение лекарственного вещества, гидрокодон	В 0,01 Н HCl	В 40% EtOH
		Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %
60% ацетаминофен 11,4% Klucel EF 11,4% Eudragit RL-PO 11,4% Methocel K100 3% Lutrol F68 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния		0 30 60 120 180 240 300 360 420 480	0 16 22 32 42 50 58 65 71 76	0 63 64 83 91 98 100 101 101 101

b.) высвобождение после 1 ч в 40% этаноле при 37°C, меньшее или равное 2,5-кратному высвобождению в 0,01 Н HCl, для формы 22, как представлено в таблице 27:

Таблица 27
Форма 22		Высвобождение лекарственного вещества, гидрокодон	В 0,01 Н HCl	В 40% EtOH
		Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %

60% ацетаминофен 10,1% Eudragit RL-PO 6% Methocel K100 6% Methocel K100M 10,1% Klucel EF 5% Plurol Oleique CC 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния

0 30 60 120 180 240 300 360 420 480

0 18 23 32 40 47 53 59 65 69

0 45 52 61 68 75 80 84 88 91

ПРИМЕР V

Следующие композиции некоторых исследованных форм, 23-25, иллюстрируют различные лекарственные формы, имеющие определенные профили высвобождения гидрокодона, где более 30% гидрокодона высвобождается после 1 ч в 0,01 Н HCl при 37°C.

Таблетки, которые высвобождают более 30% гидрокодона после после 1 ч в 0,01 Н HCl при 37°С

В иллюстративных вариантах осуществления представлен профиль высвобождения для различных лекарственных форм в виде неизмененных и подвергнутых дроблению таблеток в 40% водном растворе этанола и 0,01 Н HCl. Как показано в представленных ниже примерах, в одном предпочтительном варианте осуществления для неизмененных таблеток высвобождение лекарственного вещества в течение первого часа в 40% водном растворе этанола является меньшим или равным 1,5-кратному количеству, высвобождаемому в 0,01 Н HCl. В более предпочтительном варианте осуществления для неизмененных таблеток высвобождение лекарственного вещества в течение первого часа в 40% водном растворе этанола является меньшим или равным 0,90 от количества, высвобожденного в 0,01 Н HCl.

В другом предпочтительном варианте осуществления для подвергнутых дроблению таблеток высвобождение лекарственного вещества в течение первого часа в 40% водном растворе этанола является меньшим или равным двойному количеству, высвобождаемому в 0,01 Н HCl.

1. Неизмененные таблетки

a.) высвобождение после 1 ч в 40% этаноле при 37°C, меньшее или равное 1,5-кратному высвобождению в 0,01 Н HCl, для формы 23, как представлено в таблице 28.

Таблица 28
Форма 23		Высвобождение лекарственного вещества, гидрокодон	В 0,01 Н HCl	В 40% EtOH
		Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %
76% ацетаминофен 11,2% Eudragit RL-PO 10,0% Methocel K100 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния		0 30 60 120 180 240 300 360 420 480	0 24 34 48 58 66 72 77 82 88	0 24 39 61 78 90 99 103 105 105

b.) высвобождение после 1 ч в 40% этаноле при 37°C, меньшее или равное 0,9-кратному высвобождению в 0,01 Н HCl, для формы 24, как представлено в таблице 29.

Таблица 29
Форма 24		Высвобождение лекарственного вещества, гидрокодон	В 0,01 Н HCl	В 40% EtOH
		Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %
60% ацетаминофен 8,0% Eudragit RL-PO 6,0% Methocel K100 6,0% Methocel K100M 17,2% Isomatt F 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния		0 30 60 120 180 240 300 360 420 480	0 25 36 50 60 67 74 79 82 86	0 16 25 37 47 54 61 66 71 75

2. Подвергнутые дроблению таблетки

a.) высвобождение после 1 ч в 40% этаноле при 37°C, меньшее или равное двойному высвобождению в 0,01 Н HCl, для формы 25, как представлено в таблице 30:

Таблица 30
Форма 25		Высвобождение лекарственного вещества, гидрокодон	В 0,01 Н HCl	В 40% EtOH
		Момент тестирования (мин)	Среднее значение в %	Среднее значение в %
60% ацетаминофен 12,6% Eudragit RL-PO 6% Methocel K100 6% Methocel K100M 12,6% ксилит 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния		0 30 60 120 180 240 300 360 420 480	0 21 32 44 54 62 68 73 78 78	0 45 52 62 70 75 80 84 87 89

ПРИМЕР VI

Фармакокинетический анализ композиций (формы 26, 27, 28 и 29)

Серию испытательных исследований проводили в целях оценки биологической эквивалентности композиций по этому изобретению (форм 26-29), по сравнению с композицией контроля 1, которая является сходной с композицией, описанной в примере 4, Cruz et al. (публикация патентной заявки США No. 2005/0158382). Показано сравнение PK-профиля четырех вариантов осуществления этого изобретения, одной композиции капсулы и композиции контроля 1 после перорального введения дозы у самцов карликовых свиней, как также представлено на фигурах 12 и 13. PK-профили этих композиций также сравнивают с PK-профилем композиции контроля 1 из ALZA при дозировании у человека с нормальной функцией печени. Данные для человека получают в отдельном исследовании.

Шести самцам карликовых свиней Gottingen (11-15 кг; Ellegard, Denmark), использованных в этих исследованиях, случайным образом вводили пероральную дозу композиций, упомянутых ниже. Животных подвергали голоданию в течение ночи перед дозированием, однако им давали воду без ограничений и пищу, главным образом, через двенадцать часов после дозирования. Карликовых свиней содержали по отдельности в загонах в процессе исследований. Для перорального введения таблеток использовали болюсодаватель, после чего давали 50 мл воды. Перед введением дозы от каждого животного получали образец крови. Формы 26-29 представлены ниже в таблице 31:

Таблица 31
No. композиции	Форма 26	Форма 27	Форма 28	Форма 29	Контроль 2	Контроль 1
Композиция
60% ацетаминофен 11,4% Klucel EF 11,4% Eudragit RL-PO 11,4% Methocel K100 3% Lutrol F68 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 13,6% Eudragit RL-PO 13,6% Methocel K100М 10% пропиленгликоль 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 10,1% Eudragit RL-PO 6% Methocel K100 6% Methocel K100M 10,1% Klucel EF 5% Plurol Oleique CC 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния	60% ацетаминофен 12,6% Eudragit RL-PO 6% Methocel K100 6% Methocel K100M 12,6% ксилит 1,8% гидрокодон 1% Коллоидный диоксид кремния		Гидрокодон 15 мг Ацетаминофен 500 мг MMID D0500008
Планируемая масса, мг	833,33	833,33	833,33	833,33	838,3	967,4

Образцы крови с калий-ETDA получали от каждого животного приблизительно через 0, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 32, 48 и 72 часов после введения лекарственного вещества. После сбора образцы центрифугировали при приблизительно 4°C. Полученные образцы плазмы анализировали в отношении ацетаминофена, гидрокодона и гидроморфона с использованием способа жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии.

Результаты наблюдений

Профили времени ацетаминофена в плазме можно было оценить для всех композиций, гидрокодон подвергали детекции только после дозирования форм 27 и 28. Признаки седативного эффекта наблюдали у всех животных после дозирования.

Профиль ацетаминофена

Время полужизни, выявленное в случае композиций формы 26 (5,8 ч) и формы 27 (5,9 ч), было сходным. Для формы 27 выявленное t_1/2 (время полужизни) составляло 4,9 ч. В то же время для композиции формы 29 и контроля 1 и контроля 2 было показано сходное время полужизни, составляющее 3,5 ч, 3,6 ч и 3,5 ч соответственно, и, таким образом, оно является более коротким, чем в трех других композициях. По сравнению с данными для контроля 1 у человека, время полужизни трех форм (26, 27 и 28) было значительно более длительным, однако композиции формы 29, контроля 2 и контроля 1 имели более короткое время полужизни.

Как представлено на фигурах 12 и 13, наиболее высокое значение C_max у карликовых свиней наблюдали для композиции контроля 1. C_max, выявленная у двух карликовых свиней для композиции контроля 1, была в 3 раза выше, чем C_max, наблюдаемая у человека. C_max у карликовых свиней для форм 26, 27, 28 и 29; композиций контроля 2 и контроля 1 были приблизительно в 2-3 раза выше, чем наблюдали в случае композиции контроля 1 у человека.

AUC у карликовых свиней для форм 26, 27, 28 и 29; композиций контроля 2 и контроля 1 были приблизительно в 4 раза выше, чем AUC, наблюдаемые в случае человека. Наиболее высокие значения AUC у карликовых свиней наблюдали в случае формы 29. AUC (± sem) для формы 27 составляла 87567 (± 4504) нг·ч/мл, для формы 28 она составляла 98100 (± 9759) нг·ч/мл, для формы 26 она составляла 101433 (± 13053) нг·ч/мл, и для формы 29 она составляла 120000 (± 4450) нг·ч/мл.

У всех животных ацетаминофен в плазме количественно не определялся через 48 часов после введения дозы. Сходный эффект наблюдали у людей, за исключением того, что у одного субъекта уровень ацетаминофена в плазме количественно определялся до 60 ч после введения дозы.

Профиль гидрокодона и гидроморфона

Гидрокодон количественно определялся во всех человеческих образцах до 36 часов после введения дозы. В то же время у карликовых свиней гидрокодон не определялся выше уровня LOQ (1,2 нг/мл) в плазме, за исключением двух животных, которым вводили три различные композиции (форма 27 и 28 и контроль 2).

В случае формы 28 уровень гидрокодона можно было количественно определить до 8 часов после введения дозы у животных, в то время как в случае формы 27 у другого животного уровень гидрокодона может быть количественно определен до 3 часов после введения дозы. В случае композиции контроля 2 уровень гидрокодона наблюдался только между 2 ч и 4 ч после введения дозы. Только у одного животного были показаны уровни гидрокодона для двух различных композиций, формы 27 и композиции контроля 2, в разные сутки.

Не было выявлено гидроморфона в образцах плазмы как человека, так и карликовых свиней. Эти наблюдения показывают видоспецифичный метаболизм гидрокодона по сравнению с человеком. Наблюдали колебания уровней в плазме ацетаминофена и гидрокодона у животных по отдельности.

ПРИМЕР VII

Фармакокинетический анализ формы 30

Шести самцам карликовых свиней Gottingen (11 - 15 кг; Ellegard, Denmark), используемых в этих исследованиях, вводили пероральную дозу формы 30, см. таблицу 32. Животных подвергали голоданию в течение ночи перед дозированием, однако им давали воду без ограничений и пищу, главным образом, через двенадцать часов после дозирования. В ходе исследований карликовых свиней содержали по отдельности в загонах. Для перорального введения таблеток использовали болюсодаватель, после чего давали 50 мл воды. Перед введением дозы проводили забор образцов крови от каждого животного. Образцы крови с калий-ETDA получали от каждого животного приблизительно через 0, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 32, 48 и 72 часов после введения лекарственного вещества. После сбора образцы центрифугировали при приблизительно 4°C. Полученные образцы плазмы анализировали в отношении ацетаминофена с использованием способа жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии, как показано на фигуре 9.

Таблица 32
Композиция	60% ацетаминофен 11% Eudragit RL 11% Methocel K100М 12% Klucel EF 5% Cromophor EL 1% Коллоидный диоксид кремния
Планируемая масса, мг	833,3

Результаты наблюдений

Профили ацетоминафена в плазме были установлены для всех животных.

Кажущееся конечное время полужизни (t1/2), выявленное для формы 30, составляло 5,2 ч. Было выявлено, что Cmax составляет 7025 нг/мл и AUC 106000 нг·ч/мл.

Сравнение фармакокинетических параметров, полученных для формы 30 у карликовых свиней, составов контроля 1 и контроля 2 представлено на фигурах 10 и 11.

ПРИМЕР VIII

Некоторые иллюстративные предотвращающие зависимость композиции изготавливали на основе комбинации замедляющего вещества и полимера, которые являются нерастворимыми или слабо растворимыми в этаноле. Приведенные ниже в таблице 32 композиции снижают зависимость, обеспечиваемую связанными с зависимостью лекарственными веществами (например, опиоидов), делая экстракцию вызывающего зависимость лекарственного вещества более трудной. Этого достигают поддержанием свойств контролируемого высвобождения композиции даже после дробления и/или измельчения лекарственной формы, и они предпочтительно не зависят от среды. В следующих примерах и сходных с ними вариантах осуществления после дробления или измельчения в машине для измельчения кофе (как определено выше) скорость высвобождения лекарственного вещества предпочтительно повышается до значительно более высокой скорости, например она составляет менее чем на 40 процентов быстрее, более предпочтительно менее чем приблизительно на 30 процентов быстрее и более предпочтительно менее чем приблизительно на 20 процентов быстрее, чем в случае неизмененной композиции в 0,01 Н HCl или 20% или 40% водном растворе этанола, особенно как определяют в период времени от 1 до 4 часов после помещения в водную среду или бытовой растворитель.

В некоторых иллюстративных предпочтительных вариантах осуществления компоненты предотвращающих зависимость композиций включают следующие компоненты.

1. Eudragit RS или RL (аммоний-метакрилатный сополимер типа B или типа A) в соответствии с фармакопеями, например, такими как USP/NF или Pharm. Eur.

2. Полимер категории I-III (низкая растворимость в EtOH, дополнительно определены ниже).

Несмотря на то что можно использовать любые пригодные соотношения масс, определенные предпочтительные соотношения включают: Eudragit (RS, RL)/полимер (I-III) от 0,6 до 1,4:1, более предпочтительно от 0,8 до 1,2:1 и необязательно приблизительно 1:1.

(a) Композиция некоторых составов (% по массе) по этому изобретению, как определяют:

1. Активный фармацевтический ингредиент: вплоть до 70%.

2. Полимер A: Eudragit (RS, RL): 20-80% (сумма A+B).

Полимер B: Полимер категории I-III из приведенного ниже списка.

3. Другие эксципиенты: 0-25%.

(b) Придание формы: в некоторых вариантах осуществления предпочтительным способом придания формы таблетки является каландрование, однако также можно использовать любой пригодный способ, включая, но не ограничиваясь этим, прямое придание формы расплаву полимеров (например, литьевое прессование). Измельчение и таблетирование, с другой стороны, не являются предпочтительными альтернативами придания формы таблеткам, поскольку они имеют тенденцию формированию таблеток, более поддающихся сдавлению (т.е. дроблению или измельчению), так что по существу нарушают профиль контролируемого высвобождения композиции под воздействием бытового растворителя (как определено в настоящем описании) или другого водного раствора.

(c) Определенные полимеры используют в различных композициях, на основе следующих категорий, где: категория I соответствует наиболее предпочтительным полимерам; категория II соответствует предпочтительным полимерам; категория III соответствует дополнительным полимерам, пригодным в контексте этого изобретения; и категория IV соответствует полимерам, которые также можно использовать, но в качестве дополнительных эксципиентов.

Некоторые предпочтительные композиции были основаны на растворимости в водном растворе этанола и термопластических свойствах полимеров, которые могут быть необходимы для применения в качестве основного полимера в процессе экструдирования плавлением. Среди них неионные полимеры были предпочтительными.

(d) Растворимость в водном растворе этанола была основана на следующем критерии:

Категория	Растворимость
I:	<3% масс в H2О/EtOH (80/20)
II:	3% масс. - 6% масс. в 20% водном растворе этанола
III:	6% масс-10% масс. в 20% водном растворе этанола
IV:	>10% масс. в 20% водном растворе этанола

В наиболее предпочтительном варианте осуществления предпочтительные полимеры должны быть термопластическими с растворимостью менее 6% масс. в 20% водном растворе этанола.

Некоторые иллюстративные предотвращающие зависимость композиции приведены ниже в таблице 33:

Таблица 33
Полимер	Категория	Замещение	Наблюдения
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel®) HF, MF, JF, LF, EF отличаются по вязкости	IV IV IV IV IV	Молекулярное замещение: 3,0	Растворима в воде; растворима в EtOH
Гидроксипропилцеллюлоза	II или III	L-HPC	нетермопластическая гидроксипропилцеллюлоза (HPC) с низким замещением
Метилцеллюлоза (Methocel® A)	I	A: -OMe 27,5-31,5%	Значительно менее растворима в EtOH, чем HPC
Метилцеллюлоза	IV	-OMe 40-47%
Гидроксиэтилцеллюлоза	III или II		Растворима в воде, слабые термопластические свойства
Карбоксиметилцеллюлоза-Na	III или II		Растворима в воде, слабые термопластические свойства
Этилцеллюлоза (Ethocel®)	IV III или II	Стандарт: -OEt 48,0-49,5%; среда: -OEt 45-47%	Среда: приводит к образованию гелей
Натрия крахмала гликолят (Primojel)®	III или II		Слабо растворим в EtOH, нерастворим в воде
Крахмал	III или II		Содержит крахмал из кукурузы, риса, картофеля и пшеницы
Желатин	III или II		Набухает; растворим в горячей воде
Трагакант	III или II		Растворим в воде на 15-40%, образует гели
Polyox Оксид полиэтилена NF	I или II		Растворим в EtOH при > 45°C, очень хорошие термопластические свойства
Поливинилпирролидон (PVP, Kollidon®) Повидон USP (= гомополимер PVP) Коповидон Ph. Eur. (= сополимер PVP с винилацитатом)	IV
Полиэтиленгликоль (PEG)	IV
Полипропиленгликоль (PPG)	IV
Eudragit Сополимер метакриловой кислоты, тип A, NF (Eudragii® L100) Сополимер метакриловой кислоты, тип B, NF (Eudragit® S100) Сополимер метакриловой кислоты, тип C, NF (Eudragit® L100-55) 30-процентная дисперсия полиакрилата 30 Ph. Eur. = Eudragit NE30D (= 30% водная дисперсия) Основной бутилированный сополимер метакрилата Ph. Eur. = Eudragit E-100	IV	L (Сополимер метакриловой кислоты, тип A), S (Сополимер метакриловой кислоты, тип B), E (поли(бутил)метакрилат NE30D дисперсия поли(этилакрилат-метилметакрилат)	Растворим в EtOH
Гуар	III или II
Пектин	III или II
Алгиновая кислота/Na-альгинат	III или II		Хорошие термопластические свойства
Гуммиарабик	III или II
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы Фталат гипромеллозы NF	II или III	HPMCP	Термопластический, ионный
Гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата фталат	II или III	AQOAT	Термопластический, ионный
Хитозан	II или III
Карбоксиметилкрахмал натрия	III	Натрия крахмала гликолят	Нетермопластический, слабо растворим в EtOH
Поливинилацетат	III	PVAC	Термопластический, растворим в EtOH
Ацетат целлюлозы Целлюлозы ацетата бутират Целлюлозы ацетата пропионат	I-II		Термопластический, неионный, нерастворим в ЕtOН

ПРИМЕР IX

Относительная биодоступность композиции формы 45 по сравнению с контролем 1 у человека

Целью этого исследования было сравнение относительной биодоступности тестируемой композиции, формы 45 и контроля для сравнения 1.

Форму 45 изготавливали в качестве композиции таблетки для клинических испытаний у человека, как показано ниже: гомогенную порошковую смесь, содержащую 1,8 кг ацетаминофена, 54,0 г гидрокодона битартрата пентагемигидрата, 378,0 г Eudragit® RL, 180,0 г Methocel® K100, 180,0 г Methocel® K100M, 378,0 г ксилита и 29,9 г коллоидного диоксида кремния (тип: Aerosil® 200), подавали в двухшнековый экструдер с 6 цилиндрами (диаметр шнека 18 мм) со скоростью подачи 1,5 кг/ч. Скорость вращения шнеков составлял 94 об/мин, и температура плавления составляла 140°C. Белому гомогенному расплаву, выходящему из экструдера в области головки, сразу придавалась форма продолговатых таблеток посредством каландра, имеющего два вращающихся в противоположном направления валика. После охлаждения при комнатной температуре с таблеток снимали шероховатости в контейнерном устройстве для смешивания при сильном встряхивании с целью удаления швов на таблетке, образованных каландрованием. Конечные таблетки обладали средней массой таблетки 833 мг в соответствии с содержанием лекарственного вещества 500 мг (ацетаминофен) и 15 мг (гидрокодона битартрата пентагемигидрат) в каждой таблетке.

Исследование проводили со следующими параметрами.

Открытое перекрестное исследование с одной дозой, после голодания, с двумя периодами проводили у 16 человек со следующими схемами:

форма 45: 1 таблетка, 15 мг гидрокодона битартрата/500 мг ацетаминофена;

контроль 1: 1 таблетка, 15 мг гидрокодона битартрата/500 мг ацетаминофена.

Забор образцов крови проводили через 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 и 48 часов после дозирования на 1 сутки исследования.

Как представлено на фиг. 26 и 27 и в приведенной ниже таблице 34, показаны предварительные фармакокинетические показатели для формы 45 против контроля 1.

Как форма 45, так и контроль 1 имеют сходные значения C_max и AUC для гидрокодона. Однако для ацетаминофена C_max составляет приблизительно на 61% меньше и AUC_t составляет приблизительно на 23% меньше. Как форма 45, так и контроль 1 обладают сходной AUC_∞ для ацетаминофена. Для ацетаминофена кажущееся t_1/2 для формы 45 приблизительно в 2 раза больше, в то время как T_max является менее вариабельным.

Без связи с какой-либо конкретной теорией, значение t_1/2 может быть основано на медленном высвобождении формы 45 и значение t_max может быть основано на том факте, что форма 45 не является двухфазной.

Таблица 34
Схема	Фармакокинетические параметры
	Гидрокодон
tmax (ч)	Сmax (нг/мл)	AUCt (нг·ч/мл)	AUCinf (нг·ч/мл)	t1/2 (ч)	CL/F (л/ч)
Форма 45	4,8 (33%)	13,4 (22%)	225 (22%)	229 (21%)	6,8 (16%)	41,5 (23%)
Контроль 1	6,8 (36%)	13,6 (25%)	225 (25%)	229 (24%)	5,5 (14%)	41,7 (22%)
	Ацетаминофен
	tmax (ч)	Сmax (мкг/мл)	AUCt (мкг·ч/мл)	AUCinf (мкг·ч/мл)	t1/2 (ч)	CL/F (л/ч)
Форма 45	3,4 (37%)	0,83 (28%)	18,6 (29%)	25,3 (48%)	11,0 (71%)	24,2 (45%)
Контроль 1	2,3 (120%)	2,12 (24%)	24,1 (23%)	24,3 (23%)	5,8 (17%)	21,8 (27%)

Для исследования в примере IX дополнительные фармакокинетические детали представлены на фиг.26-33. На фиг.26 представлены профили средняя концентрация гидрокодона-время для формы 45 и контроля 1. На фиг. 27 представлены профили средняя концентрация ацетаминофена-время для формы 45 и контроля 1. На фиг. 28 A и B представлен профиль концентрация гидрокодона-время у отдельного субъекта для формы 45 и контроля 1 соответственно. На фиг. 29 A и B представлен профиль концентрация ацетаминофен-время у отдельного субъекта для формы 45 и контроль 1 соответственно. На фиг. 30 A и B представлен профиль средняя концентрация гидрокодона-время для периодов 1 и 2 соответственно для формы 45 и контроля 1. На фиг. 31 A и B представлен профиль средняя концентрация ацетаминофена-время к периодам 1 и 2 соответственно для формы 45 и контроля 1. На фиг. 32 A и B представлены средние концентрации гидрокодона и ацетаминофена in vitro для формы 45, in vitro для контроля 1, концентрация для контроля 1 in vivo и предсказания концентраций in vitro-in vivo для формы 45. На фиг. 33 A и B представлены профили средней растворимости гидрокодона и ацетаминофена in vitro для формы 45 и контроля 1. На фиг. 26 представлены профили средняя концентрация гидрокодона-время для формы 45 и контроля 1.

Представленное выше подробное описание и прилагаемые примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема этого изобретения, который определяется только прилагаемой формулой изобретения и их эквивалентами. Различные изменения и модификации описанных вариантов осуществления будут очевидны специалистам в данной области, и они являются частью настоящего изобретения. Такие изменения и модификации, включая, но не ограничиваясь ими, изменения и модификации, касающиеся химических структур, замен, производных, промежуточных соединений, синтеза, композиций и/или способов применения по этому изобретению, можно проводить без отклонения от их сущности и объема.

1. Монолитная, пероральная лекарственная композиция с замедленным высвобождением, содержащая подвергнутую плавлению смесь:
a) эффективного для анальгезии количества по меньшей мере одного вызывающего зависимость лекарственного вещества,
b) по меньшей мере одного простого эфира целлюлозы или сложного эфира целлюлозы, и
c) по меньшей мере одного алкилалкакрилатного полимера, алкакрилатного полимера или их комбинации,
где количество лекарственного вещества, которое экстрагируется in vitro из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°С является меньшим или равным двойному количеству лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°С;
где композиция лекарственного вещества адаптирована для замедленного высвобождения, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки,
где лекарственной композиции непосредственно придают лекарственную форму из полученного плавлением экструдата без промежуточной стадии измельчения и без промежуточной стадии образования множества частиц.

2. Композиция по п.1, где простой эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

3. Композиция по п.1, где алкакрилатный полимер представляет собой акриловый полимер или метакриловый полимер.

4. Композиция по п.1, где алкакрилатный полимер представляет собой ионный акриловый полимер или ионный метакриловый полимер.

5. Композиция по п.1, где алкакрилатный полимер представляет собой катионный акриловый полимер или катионный метакриловый полимер.

6. Композиция по п.1, где алкакрилатный полимер представляет собой сополимер сложных эфиров акрилового полимера и метакрилового полимера, содержащих группы четвертичного аммония.

7. Композиция по п.1, где вызывающее зависимость лекарственное вещество представляет собой анальгетик.

8. Композиция по п.1, где вызывающее зависимость лекарственное вещество представляет собой опиоид.

9. Композиция по любому из пп.7-8, дополнительно содержащая по меньшей мере одно лекарственное вещество.

10. Композиция по п.1, где вызывающее зависимость лекарственное вещество диспергировано в композиции в состоянии твердого раствора.

11. Композиция по п.1, где между 11% и 47% вызывающего зависимость лекарственного вещества высвобождается in vitro в 0,01 Н хлористоводородной кислоте в течение двух часов при 37°С.

12. Композиция по п.1, где менее 20% вызывающего зависимость лекарственного вещества высвобождается in vitro в 20% водном растворе этанола в течение одного часа при 37°С.

13. Композиция по п.1, где композиция дополнительно характеризуется следующими признаками:
а) композиция не разрушается под действием силы 150 Н, предпочтительно 300 Н, более предпочтительно 450 Н, более предпочтительно 500 Н, как измеряют с помощью тестера твердости "Pharma Test PTB 501", и
b) композиция высвобождает по меньшей мере 15% одного лекарственного вещества и не более 45% одного лекарственного вещества в течение первого часа при тестировании растворения in vitro и предпочтительно также in vivo.

14. Композиция по п.13, где композиция не поддается вдыханию посредством назального введения.

15. Композиция по п.13, где лекарственное вещество представляет собой опиоид, амфетамин или метамфетамин.

16. Композиция по любому из пп.1 или 13, где алкилалкакрилатный или алкакрилатный полимер обладает мономерными элементами (С₁-С₂₂)алкил ((С₁-С₁₀)алк) акрилата или (С₁-С₁₀)алкакрилата.

17. Композиция по любому из пп.1 или 13, где алкакрилатный полимер представляет собой сополимер сложных эфиров акрилового полимера и метакрилового полимера, содержащих группы четвертичного аммония.

18. Композиция по любому из пп.1 или 13, где алкакрилатный полимер представляет собой сополимер или смесь сополимеров, где молярное соотношение катионных групп и нейтральных сложных эфиров находится в диапазоне в среднем приблизительно от 1:20 до 1:35.

19. Композиция по п.1, где композиция по существу обладает профилем высвобождения лекарственного вещества, сходным с дробленой формой монолитной композиции, где монолитную композицию дробят при от приблизительно 20000 об./мин. до приблизительно 50000 об./мин. в машине для измельчения кофе в течение приблизительно 60 секунд.

20. Композиция по п.19, где композиция лекарственного вещества не содержит более 0,5% генотоксического соединения после изготовления и минимум после 6 месяцев хранения при 25°С/относительной влажности 60% или 40°С/относительной влажности 75%, или в обоих из этих случаев.

21. Композиция по п.20, где композиция содержит оксид полиэтилена и антиоксидант.

22. Композиция по п.20, где генотоксическое соединение представляет собой N-оксид опиоида.

23. Композиция по п.1, где композиция имеет диаметр от приблизительно по меньшей мере 5,1 мм до приблизительно 10 мм и длину от приблизительно 5,1 мм до приблизительно 30 мм.

24. Композиция по п.23, где композиции непосредственно придают форму из полученного плавлением экструдата лекарственной формы посредством процесса каландрования.

25. Способ получения композиции по п.1, включающий экструдирование плавлением композиции, содержащей по меньшей мере одно вызывающее зависимость лекарственное вещество, дополнительно включающий прямое придание лекарственной формы экструдату без промежуточной стадии измельчения или стадии образования множества частиц.

26. Монолитная, предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества, содержащая подвергнутую плавлению смесь:
a) по меньшей мере одного вызывающего зависимость лекарственного вещества, где указанное лекарственное вещество представляет собой гидрокодон,
b) по меньшей мере одного простого эфира целлюлозы или сложного эфира целлюлозы, и
c) по меньшей мере одного акрилового полимера, метакрилового полимера или их комбинаций,
где композиция лекарственного вещества адаптирована, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки; и
где приблизительно 90% гидрокодона высвобождается in vitro в течение приблизительно 4-6 часов, когда он адаптирован для введения 3 раза в сутки, в течение приблизительно 6-10 часов, когда он адаптирован для введения 2 раза в сутки и в течение приблизительно 16-22 часов, когда он адаптирован для введения 1 раза в сутки и
где лекарственной композиции непосредственно придают лекарственную форму из полученного плавлением экструдата без промежуточной стадии измельчения и без промежуточной стадии образования множества частиц.

27. Предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества по п.20, где более 30% гидрокодона экстрагируется из композиции в течение приблизительно одного часа при 37°С в 0,01 Н хлористоводородной кислоте.

28. Предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества по п.20, где от приблизительно 12% до приблизительно 25% гидрокодона экстрагируется из композиции в течение приблизительно одного часа при 37°С в 0,01 Н хлористоводородной кислоте.

29. Предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества, содержащая подвергнутую плавлению смесь
a) по меньшей мере одного опиоида;
b) по меньшей мере одного изменяющего скорость фармацевтически приемлемого полимера, сополимера или их комбинаций;
где количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°С, составляет приблизительно от 70% до 110% от количества лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°С; и
где композиция лекарственного вещества адаптирована, чтобы она была пригодна для перорального введения человеку 3, 2 или 1 раз в сутки
где лекарственной композиции непосредственно придают лекарственную форму из полученного плавлением экструдата без промежуточной стадии измельчения и без промежуточной стадии образования множества частиц.

30. Предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества по п.29, где количество лекарственного вещества, которое экстрагируется из композиции 40% водным раствором этанола в течение одного часа при 37°С, составляет от приблизительно 70% до приблизительно 100% от количества лекарственного вещества, которое экстрагируется 0,01 Н хлористоводородной кислотой в течение одного часа при 37°С.

31. Предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества по п.29, где вызывающее зависимость лекарственное вещество дополнительно содержит неопиоидный анальгетик.

32. Предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества по п.29, где неопиоидный анальгетик представляет собой ацетаминофен или ибупрофен.

33. Предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества по п.29, где опиоид представляет собой гидрокодон или оксикодон, или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

34. Предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества по п.29, где опиоид представляет собой гидрокодон и где при введению пациенту-человеку композиция приводит к профилю в плазме, характеризующемуся Сmах для гидрокодона между 0,4 нг/мл/мг и приблизительно 1,9 нг/мл/мг после однократной дозы.

35. Предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества по п.29, где опиоид представляет собой гидрокодон и где при введении пациенту-человеку, композиция приводит к профилю в плазме, характеризующемуся Сmах для гидрокодона между приблизительно 0,4 нг/мл/мг или необязательно 0,6 нг/мл/мг и приблизительно 1,4 нг/мл/мг после однократной дозы.

36. Предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества по п.29, где опиоид представляет собой гидрокодон и где при введении пациенту-человеку лекарственная форма приводит к от минимальной AUC для гидрокодона приблизительно 7,0 нг·ч/мл/мг до максимальной AUC для гидрокодона приблизительно 26,2 нг·ч/мл/мг.

37. Предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества по п.29, где скорость высвобождения композиции in vitro обладает двухфазным профилем высвобождения, и где каждая фаза скорости высвобождения in vitro обладает нулевым порядком или является возрастающей.

38. Предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества по п.29, где по меньшей мере 30-45% опиоида высвобождается in vitro из композиции в течение 1 ч.

39. Предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества по п.29, где по меньшей мере 90% опиоида высвобождается из композиции в течение от приблизительно 6 ч до приблизительно 10 ч.

40. Предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества по п.29, где по меньшей мере 90% опиоида высвобождается из композиции в течение от приблизительно 15 ч до приблизительно 20 ч.

41. Предотвращающая зависимость композиция лекарственного вещества по п.29, где AUC составляет, по меньшей мере, одно из следующего
a) через один час от 0,22 до приблизительно 0,51 нг·ч/мл/мг,
b) через два часа составляет от 1,07 до приблизительно 1,76 нг·ч/мл/мг,
c) через три часа составляет от 2,06 до приблизительно 3,08 нг·ч/мл/мг,
а) через четыре часа составляет от 3,12 до приблизительно 4,44 нг·ч/мл/мг.

42. Способ лечения боли у пациента-человека, включающий пероральное введение пациенту-человеку композиции по любому из пп.1-41.