5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы

Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолов общей формулы

, где R¹, R² могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, замещенные или незамещенные арил, или гетероарил, или аралкил, алкил, циклоалкил, а также R¹+R² могут означать гетероцикл (не обязательно замещеные пиперазин и пиперидин). Технический результат - получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения нейродегенеративных заболеваний.

 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым биологически активным соединениям - производным 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолов общей формулы:

,

где R¹, R² могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, замещенные или незамещенные арил, или гетероарил, или аралкил, алкил, циклоалкил, а также R¹+R² могут означать гетероцикл.

Термин "алкил" означает незамещенную или замещенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Заместителями в алкильной группе могут быть галогены (например, фтор, хлор и аналогичные), алкоксигруппы (например, метокси, этокси и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные (например, N,N-диэтилкарбоксамидная и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные.

Термин "циклоалкил" означает циклическую насыщенную углеводородную группу с 3-8 кольцевыми атомами углерода (например, циклопропил, циклогексил и аналогичные).

Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную группу. Заместителями в фенильной группе могут быть галогены (например, фтор, хлор и аналогичные), низшие алкильные группы (например, метил, этил и аналогичные), низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные (например, N,N-диэтилкарбоксамидная и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные.

Термин "аралкил" означает охарактеризованный выше арил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше.

Термин "гетероарил" означает 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл. Примеры подходящих заместителей включают не обязательно замещенные изоксазол, фуран, тиофен, пиррол, индол, пиридин, хинолин и т.д.

Термин "гетероцикл" означает не обязательно замещенные пиперазин, пиперидин, пирролидин, морфолин и т.д.

Термин "галоген" означает хлор, фтор, бром или йод.

Термин "алкокси" означает означает группу AlkO, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа (например, метокси, этокси и аналогичные).

В настоящее время одним из перспективных направлений медицинской химии является создание гибридных мультитаргетных лекарственных препаратов путем введения в молекулу известного лекарственного соединения фрагмента, являющегося генератором окиси азота (NO) [И.В.Серков, В.В.Безуглов. Успехи химии, 2009, 78, 442-465]. NO является эндогенной сигнальной молекулой с широким спектром биологической активности и играет важную роль в функционировании нервной системы. Поэтому NO-доноры находят применение в лечении различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера (БА) [G.R.J.Thatcher, B.M.Bennett, J.N.Reynolds. Curr. Alzheimer Res., 2005, 2, 171-182]. Также используется и введение NO-генерирующего фрагмента в известные препараты, применяемые для этих целей, например NO-донорные препараты на основе такрина [L.Fang et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 713-716].

В последнее время большой интерес в качестве перспективных лекарственных препаратов привлекают к себе молекулы, содержащие фармакофорный тиадиазольный фрагмент и обладающие интересными фармакологическими, в том числе и нейропротекторными свойствами [A.Gupta et al. Med. Chem. 2009, 44, 1100].

Биологическую активность синтезированных соединений изучали в опытах по ингибированию глутамат-зависимого захвата ⁴⁵Са²⁺ в синаптосомы коры мозга крыс. Показано, что изоселеномочевины ингибируют глутамат-индуцированный захват кальция в синаптосомы коры мозга крыс.

5-Амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы общей формулы были получены двумя способами.

Способ 1. N,N-Дизамещенные 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы общей формулы были получены следующим способом. К раствору соответствующего вторичного амина (0.01 М) и 50 мг р-толуолсульфокислоты в 20 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор 5-метилизоксазолил-3-изотиоцианата (0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазола, который отфильтровывали. Если кристаллы не выпадали, то реакционную смесь упаривали, а полученное масло затирали в диэтиловом эфире. Полученный тиадиазол (0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.01 М). По мере прибавления боргидрида натрия и прохождения реакции осадок растворяется. По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали 5-амино-3-(2-оксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Полученный тиадиазол (0.01 М) растворяли в 1 мл хлористого метилена и прибавляли при перемешивании к охлажденному до 0°С раствору 500 мкл концентрированной азотной кислоты в 5 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивали 40 минут, промывали водой (3×10 мл), органический слой сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол.

Способ 2. N-Монозамещенные 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы общей формулы были получены следующим способом. К раствору 3-амино-5-метилизоксазола (0.01 М) и 50 мг р-толуолсульфокислоты в 20 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор арилизотиоцианата (0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол, который отфильтровывали. Если кристаллы не выпадали, то реакционную смесь упаривали, а полученное масло затирали в диэтиловом эфире. Последующие реакции восстановления оксогруппы и нитрования полученной гидроксигруппы проводили как описано в способе 1.

Ниже приведены примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. Получение 5-(3,4-дихлорфениламино)-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазола.

К раствору 3-амино-5-метилизоксазола (0.98 г, 0.01 М) и 50 мг р-толуолсульфокислоты в 20 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор 3,4-дихлорфенилизотиоцианата (2.04 г, 0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка 3,4-дихлорфенил-[3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-амина, который отфильтровывали. Полученный оксотиадиазол (3.02 г, 0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.38 г, 0.01 М). По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали 3,4-дихлорфенил-[3-(2-оксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-амин. Полученный окситиадиазол (0.304 г, 0.001 М) растворяли в 1 мл хлористого метилена и прибавляли при перемешивании к охлажденному до 0°С раствору 500 мкл концентрированной азотной кислоты в 5 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивали 40 минут, промывали водой (3×10 мл), органический слой сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали 5-(3,4-дихлорфениламино)-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Светло-коричневые кристаллы, т.пл.=118-120°С. ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 8.55 (1Н, уш.с, NH), 7.28 (3Н, м, Н_аром), 5.59 (1Н, м, СН), 3.10 (2Н, м, СН₂), 1.45 (3Н, д, J 6.2 Гц, СН₃).

Аналогично из 3-метиланилина был получен 5-(3-толиламино)-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Желтые кристаллы, т.пл.=102-104°С. ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 8.12 и 7.31 (4Н, м, Н_аром), 5.65 (1Н,м, СН), 3.16 (2Н, м, СН₂), 2.66 (3Н, с, СН₃), 1.45 (3Н, д, J 6.2 Гц, СНСН ₃).

Аналогично из анилина был получен 5-фениламино-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Желтые кристаллы, т.пл.=72-74°С. ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 11.02 (1Н, с, NH), 8.26 (2Н, д, J9.2 Гц, Н_аром), 7.73 (2Н, д, J 9.2 Гц, Н_аром), 7.36 (1Н, с, Н_аром), 5.71 (1Н, м, СН), 3.22 (2Н, м, СН₂), 1.54 (3Н, д, J 6.2 Гц, СНСН ₃).

Аналогично из 2-хлор-5-трифторметиланилина был получен 5-(2-хлор-5-трифторметилфениламино)-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Светло-желтые кристаллы, т.пл.=96-97°С. ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 8.28 (1Н, м, Н_аром), 8.06 (1Н, с, NH), 7.49 (1Н, дм, J 8.4 Гц, Н_аром), 7.27 (1Н, м, Н_аром), 5.60 (1Н, м, СН), 3.15 (2Н, м, СН₂), 1.48 (3Н, д,.76.4 Гц, СНСН ₃).

Аналогично из 2-метил-3-хлоранилина был получен 5-(2-метил-3-хлорфениламино)-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Темно-желтое масло. ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 9.56 (1Н, с, NH), 7.81 (1Н, м, Н_аром), 7.22 (2Н, м, Н_аром), 5.58 (1Н, м, СН), 3.18 (2Н, м, CH₂), 1.47 (3Н, д, J=6.4 Гц, СНСН₃).

Аналогично из циклопропиламина был получен 5-циклопропиламино-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Темно-желтое масло. ПМР (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 8.67 (1Н, с, NH), 5.53 (1Н, м, СН), 4.10 (1Н, м, СН), 3.12 (2Н, м, СН₂), 1.42 (3Н, д, J=6.2 Гц, СНСН₃) 0.71 (4Н, м, СН₂СН₂).

Пример 2. Получение [3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-пиперидина.

К раствору пиперидина (0.85 г, 0.01 М) и 50 мг p-толуолсульфокислоты в 20 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор 5-метилизоксазолил-3-изотиоцианата (1.4 г, 0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка [3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-пиперидина, который отфильтровывали. Полученный оксотиадиазол (2.25 г, 0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.38 г, 0.01 М). По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали [3-(2-оксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-пиперидин. Полученный окситиадиазол (0.227 г, 0.001 М) растворяли в 1 мл хлористого метилена и прибавляли при перемешивании к охлажденному до 0°С раствору 500 мкл концентрированной азотной кислоты в 5 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивали 40 минут, промывали водой (3×10 мл), органический слой сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали [3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-пиперидин. Желтое масло. ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 5.63 (1Н, м, СН), 3.48 (4Н, уш.с, 2×NCH₂), 3.11 (1Н, дд, J 6.8 Гц, J 14.9 Гц, СНН), 2.94 (1Н, дд, J 6.6 Гц, J 14.9 Гц, СНН), 1.70 (6Н, уш.с, CH₂CH₂CH₂), 1.44 (3Н, д, J 6.4 Гц, СНСН ₃).

Аналогично из 1-пиридин-2-ил-пиперазина был получен 1-[3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-4-пиридин-2-ил-пиперазин. Темно-желтое масло. ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 8.28 (1Н, м, Н_аром), 7.56 (1Н, м, Н_аром), 6.77 (1Н, м, Н_аром), 6.70 (1Н, м, Н_аром), 5.55 (1Н, м, СН), 3.73 (4Н, м, N(CH ₂CH₂)₂N-αPy), 3.63 (4Н, м, N(CH₂CH ₂)₂N-αРу), 3.14 (2Н, м, CH₂), 1.44 (3Н, д, J=6.4 Гц, СНСН ₃).

Аналогично из дибензиламина был получен 1-[3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-дибензиламин. Желтое масло. ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 7.58 (10Н, м, Н_аром), 5.58 (1Н, м, СН), 4,64 (4Н, с, N(CH₂)₂), 3.10 (2Н, м, СН₂), 1.40 (3Н, д, J=6.2 Гц, СНСН ₃).

Аналогично из 3-амино-5-метилизоксазола был получен 1-[3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-5-метил-изоксазол-3-иламин. Желтое масло. ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 6.01 (1Н, с, =СН), 5.56 (1Н, м, СН), 3.13 (2Н, м, СН₂), 2.41 (3Н, с, СН₃), 1.42 (3Н, д, J=6.2 Гц, СНСН ₃).

Аналогично из 2-амино-6-метилпиридина был получен 5-(6-метил-пиридин-2-иламино)-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Темно-желтое масло. ПМР (CDCl₃), δ, м.д.: 10.05 (1Н, с, NH), 7.62 (1Н, т, J=7.8 Гц, Н_аром), 6.87 (1Н, д, J=7.6 Гц, Н_аром), 6.79 (1Н, д, J=7.8 Гц, Н_аром), 5.61 (1Н, м, СН), 3.22 (2Н, м, СН₂), 1.49 (3Н, д, J=6.5 Гц, СНСН ₃).

Пример 3. Нейротропная активность 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолов.

Нейропротекторное действие новых соединений исследовалось на Р₂-фракции синаптосом коры мозга крыс. 5-Амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы изучались в тесте по глутамат-индуцированному захвату изотопа ⁴⁵Са²⁺ в синаптосомы. 1-[3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-4-пиридин-2-ил-пиперазин в концентрации 100 мкМ ингибировал захват ⁴⁵Са²⁺ в синаптосомы на 98% по сравнению с контролем (IC₅₀=16.6 мкМ).

Новые биологически активные соединения - производные 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолов общей формулы:
,
где R¹, R² могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, замещенные или незамещенные арил или гетероарил, или аралкил, алкил, циклоалкил, а также R¹+R² могут означать гетероцикл (не обязательно замещеные пиперазин и пиперидин).