Аналоги тетрагидрохинолина в качестве мускариновых агонистов
Настоящее изобретение относится к производным тетрагидрохинолина формулы (I)
где значения С3-С4, R2, R3, R4, R5, L1, L2, Y и X указаны в п.1 формулы, в качестве агонистов мускариновых рецепторов; содержащим их композициям; способам ингибирования активности мускаринового рецептора указанными соединениями; способам лечения патологических состояний, связанных с мускариновым рецептором, с использованием указанных соединений, и способам идентификации субъекта, подходящего для лечения с использованием указанных соединений. 6 н. и 16 з.п. ф-лы., 1 табл., 3 ил.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы (I) и его соли и изомеры
где m равно 0,1 или 2;
С3-С4 представляет собой CH2-CR1R9, или С4 представляет собой CR1R9, и С3 отсутствует;
R1 выбран из группы, состоящей из С1-6алкокси с неразветвленной или разветвленной цепью, замещенного необязательно замещенным С3-8циклоалкилом, этоксиэтила, необязательно замещенного галогеном, необязательно замещенного С1-6галогеналкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-6алкилидена с неразветвленной или разветвленной цепью, замещенного необязательно замещенным С1-6алкокси, необязательно замещенного С1-6алкоксиимино с неразветвленной или разветвленной цепью или необязательно замещенного -OC(O)O(CH2)sCH3 с неразветвленной или разветвленной цепью, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями Rx;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, необязательно замещенного С1-6алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, необязательно замещенного С2-6алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, необязательно замещенного С2-6алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, необязательно замещенного С1-6алкилидена с неразветвленной или разветвленной цепью, необязательно замещенного С1-6гидроксиалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, необязательно замещенного -О-С2-6алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью и необязательно замещенного С3-6алкенилалкокси с неразветвленной или разветвленной цепью, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями Rx;
каждый s по отдельности равен целому числу от 1 до 8;
каждый Rx по отдельности выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С1-6алкила с неразветвленной или разветвленной цепью и С3-8циклоалкила;
R2 и R3 по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, галогена, гидрокси, или выбраны так, что R2 и R3 ковалентно связываются вместе с образованием циклической системы; где R2, R3, R9, m и С3-С4 выбраны так, что
выбран из группы, состоящей из
где R8 необязательно присутствует 1 или 2 раза и независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, О-С1-6алкила, галогена, гидрокси;
каждый R4 и каждый R5 по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси и С1-6алкила;
L1 и L2 представляют собой бирадикалы, по отдельности выбранные из группы, состоящей из -C(R6)=C(R7) и -C(R6)=N, -N=C(R6)-;
Y представляет собой О, и
X представляет собой бирадикал, выбранный из группы, состоящей из -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-, -C(R6)=C(R7)-, -C(R6)(R7)-O- и -C(R6)(R7)-S-, где R6 и R7 по отдельности выбраны из группы, включающей в себя водород, галоген, гидрокси, нитро, C1-6-алкил и О-С1-6-алкил.
2. Соединение по п.1, где Rx выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и галогена.
3. Соединение по п.1, где
X выбран из группы, состоящей из -СН2О- и -СН2СН2-;
L1 и L2 представляют собой -C(R6)=C(R7)- и
каждый из R6 и каждый из R7 по отдельности выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, метила и метокси.
4. Соединение по п.1, где С3-С4, m, R2, R3 и R9 выбраны так, что R2 и R3 вместе образуют циклическую систему, так что
выбран из группы, состоящей из
5. Соединение по п.1, где R2 и R3 по отдельности выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, галогена и гидрокси.
6. Соединение по п.1, где m равно 1.
7. Соединение по п.1, где X выбран из группы, состоящей из -C(R6)(R7)- C(R6)(R7)-, -C(R6)=C(R7)-, -C(R6)(R7)-O, -C(R6)(R7)-S.
8. Соединение по п.1, где R1 выбран из группы, состоящей из гидрокси
9. Соединение по п.8, выбранное из группы, состоящей из
10. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
11. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов, включающая в себя эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира.
12. Способ лечения заболевания у млекопитающего, где модуляция активности холинэргического рецептора связана с физиологически полезной реакцией в указанном заболевании упомянутого млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения по п.1.
13. Способ по п.12, где холинэргический рецептор является мускариновым рецептором.
14. Способ по п.12, где холинэргический рецептор выбран из группы, состоящей из мускаринового рецептора подтипа М1 и мускаринового рецептора подтипа М4.
15. Способ по п.12, где физиологически полезная реакция связана с селективной модуляцией мускаринового рецептора подтипа M1 относительно подтипов М2 или М3 мускаринового рецептора.
16. Способ по п.12, где соединение является мускариновым агонистом.
17. Способ повышения активности холинэргического рецептора, включающий контактирование холинэргического рецептора или системы, содержащей холинэргический рецептор с эффективным количеством, по меньшей мере, одного соединения по п.1.
18. Способ лечения или профилактики или ослабления симптомов, связанных с нарушением у млекопитающего, причем указанное нарушение связано с мускариновым рецептором, таким как мускариновый рецептор подтипа M1, включающий введение эффективного количества, по меньшей мере, соединения по п.1.
19. Способ по п.18, где нарушение выбрано из группы, включающей в себя познавательную недостаточность, забывчивость, спутанность сознания, потерю памяти, дефицит внимания, дефицит в визуальном восприятии, депрессию, боль, психоз, повышенное внутриглазное давление, нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрению, хорею Гентингтона, деменцию, клиническую депрессию, связанное с возрастом познавательное хроническое прогрессирующее заболевание, нарушение, проявляющееся в дефиците внимания, и глаукому.
20. Способ по п.18, где заболевание или нарушение является психическим нарушением, и физиологически полезная реакция обусловлена модуляцией в терминах агонизма М1; агонизма М1 и М4; как агонизма М1, так и антагонизма D2, или агонизма M1 и М4 и антагонизма D2.
21. Способ лечения или профилактики или ослабления симптомов, связанных с повышенным внутриглазным давлением или глаукомой, включающий введение эффективного количества, по меньшей мере, соединения по п.1.
22. Соединение по п.1, выбранное из группы состоящей из:
