(е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он, проявляющий анальгетическую активность

Авторы патента:

Марданова Людмила Геннадьевна (RU)

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Гаврилов Александр Геннадьевич (RU)

Кириллов Николай Федорович (RU)

C07D311/96 - спиро-конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/352 - конденсированные с карбоциклическими кольцами, например каннабинолы, метантелин

Владельцы патента RU 2435767:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому биологически активному соединению (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он формулы

проявляющему анальгетическую активность и который может найти применение в различных органических синтезах. Технический результат - расширение арсенала средств воздействия на живой организм. 1 табл.

проявляющему анальгетическую активность и который может найти применение в различных органических синтезах.

Спиродигидропираноны могут быть получены взаимодействием метиловых эфиров 1-бромциклоалканкарбоновых кислот с цинком и непредельными кетонами [1, 2], однако в литературе отсутствуют сведения об анальгетической активности подобных соединений.

Задачей создания изобретения является разработка способа получения (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-она, проявляющего анальгетическую активность и который бы нашел широкое применение в качестве промежуточного продукта в различных органических синтезах.

Поставленная задача достигается тем, что метиловый эфир 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 1,5-бис-(4-хлорфенил)пента-1,4-диен-3-оном в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Целевой продукт выделяется известными методами с выходом 66%.

Процесс протекает по схеме

Технический результат - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он

В круглодонную колбу помещали 1,5 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl₂, 12 моль метилового эфира 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты, 10 моль 1,5-бис-(4-хлорфенил)пента-1,4-диен-3-она, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 4 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 1,41 г (66%), т. пл. 160-161°С. ИК-спектр, ν, см^-1: 1640 (С=С), 1760 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.05-2.12 м [12Н, (СН₂)₆], 3.38 д (1H, С⁵Н, J 6.5 Гц), 5.36 д (1Н, С⁴Н, J 6.5 Гц), 6.34 д, 6.96 д (2Н, СН=СН, J 15.8 Гц), 6.92 д, 7.05-7.33 м [8Н, 2(4-СlС₆Н₄), J 8.4 Гц]. Найдено, %: С 70.44; Н 5.78; Сl 16.40. C₂₅H₂₄Cl₂O₂. Вычислено, %: С 70.26; Н 5.66; Сl 16.59.

Пример 2. Анальгетическую активность (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-она изучали на белых беспородных мышах на модели термического ("горячая пластинка" [2]) раздражения. Исследуемое вещество в дозе 50 мг/кг и препарат сравнения - метамизол натрия (93 мг/кг) - вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ном крахмальном растворе. Изучение анальгетической активности показало, что названное соединение достоверно увеличивало порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Результаты исследования приведены в таблице. Указанное соединение малотоксично, его ЛД₅₀>500 мг/кг. На его основе может быть создан лекарственный препарат.

Анальгетическая активность (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-она
№ п/п	Название соединения	Доза мг/кг	Время оборонительного рефлекса на пике действия, с
1	(Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он	50	26.20±4.04
1		50	р<0,001
р₁<0,01
2	Метамизол натрия	93	16.33±3.02
Р<0,1
3	Контроль, 2% крахм. слизь		10.20±0.37
р - по отношению к контролю;
P₁ - по отношению к эталону сравнения.

Источники информации

1. Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г. ЖОХ. 2008. Т.78. Вып.7. С.1189.

2. Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г. ЖОрХ. 2008. Т.44. Вып.7. С.975.

3. Eddy N.B., Leimbach D. // J.Pharmacol. and Exper. Ther. 1953, 107, 385.

(Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он формулы

проявляющий анальгетическую активность.

Изобретение относится к новым замещенным циклоалкеновым производным формулы (I) в которой X и Y представляют собой группу, в которой Х и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, Х и Y вместе представляют заместитель кольца В или Х и Y каждый представляет собой атом водорода.

Способ получения смеси изомеров алкилзамещенных дии тетрагидропиранов // 1675299

Новые конденсированные производные пиррола // 2434853

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой А обозначает бензольное кольцо; Аr обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, С2-С6алкенил, С2-С 6алкинил, гидроксигруппу, C1-С6алкоксигруппу, галоген, гетероалкил, гетероалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, амино- и моно- или ди-С1-С6алкилзамещенную аминогруппу; R1 обозначает водород, галоген, C 1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, карбоксигруппу, гетероалкил, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С1-С6алкил, или R 1 обозначает N(R')(R )-С1-С6алкил- или N(R')(R )-карбонил-С1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, гетероалкил, фенил-С1-С6алкил; или R1 обозначает R'-СО-N(R )-С1-С6алкил-, R'-O-СО-N(R )-С1-С6алкил- или R'-SO2 -N(R )-C1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил или необязательно замещенный фенил; R2, R 2' и R2 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, C1-С6алкил, галогенированный C1 -С6алкил или C1-С6алкоксигруппу; n равно 1; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Новые полициклические соединения // 2434006

Амиды 3-арил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты, амиды 3-гетероарил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты и родственные соединения, обладающие обезболивающим и/или иммуностимулирующим действием // 2433999

Изобретение относится к соединениям формул (1) и (2), где R1 представляет собой Н или алкил из 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или группы R1 и R2 вместе с атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное 5, 6 или 7-членное кольцо, которое возможно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, причем указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно замещено одной или двумя группами ОН или галогеногруппами, и указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно конденсировано с ароматическим или неароматическим 5 или 6-членным кольцом; R3 независимо выбран из Н, алкила из 1-20 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила или фенил-алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, фенил(гидрокси)алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, причем указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, или R3 представляет собой CO-R 7 или CO-O-R7, где R7 представляет собой Н, алкил из 1-20 атомов углерода, необязательно замещенный группой NH2 или NH-СОалкильной группой, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, фенил или фенил-алкил, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, при этом указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода; R4 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или CO-R8, где R 8 представляет собой алкил из 1-6 атомов углерода; волнистые линии обозначают связи с атомами углерода, имеющими R или S конфигурацию;пунктирные линии обозначают связь или отсутствие связи при условии, что кольцо, содержащее пунктирные линии, является ароматическим; m, n и q представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1, 2 или 3, при условии, что сумма m, n и q составляет 2 или 3; s представляет собой нуль (0) или, когда X представляет собой N, то s представляет собой нуль (0) или 1; W, X и Y независимо представляют собой СН, CR5, CR6 или гетероатом, независимо выбранный из N, О и S, и R5 и R6 независимо выбраны из Н, галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, замещенного галогеном алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода и тиокси из 1-3 атомов углерода, фенила, или R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, вместе образуют карбоциклическое кольцо, которое имеет 6 атомов в кольце, или гетероциклическое кольцо, которое имеет 5 или 6 атомов в кольце и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, совместно образованное R5 и R6, возможно замещено 1-6 группами R9, где R9 является галогеном, и которые обладают обезболивающим, и в некоторых случаях, иммуностимулирующим действием.7 н.

Стабильный биологически активный комплекс солей о-ацетилсалициловой кислоты с основными аминокислотами и глицина // 2433995

Изобретение относится к комплексу активных веществ, состоящему из соли о-ацетилсалициловой кислоты с основной аминокислотой и глицина, со средним размером частиц менее 100 мкм.

Способ лечения невропатической боли и связанных с ней синдромов // 2433825

Антитела высокой аффинности к il-6-рецептору человека // 2433138

Средство, обладающее антиоксидантным, кардиопротекторным, противодиабетическим, противовоспалительным, гепатопротекторным, противоопухолевым и противовирусным действием // 2432959

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему антиоксидантным, кардиопротекторным, противодиабетическим, противовоспалительным, гепатопротекторным, противоопухолевым и противовирусным действием.

Жаропонижающее средство и способ его получения // 2431495

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности жаропонижающему средству. .

2-(1'-гидрокси-4'-изопропенил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноат, обладающий фунгицидным и противовоспалительным действием // 2431479

Изобретение относится к химии серосодержащих и терпеновых соединений, а именно к терпенсульфиду формулы I, который может быть использован в медицинской практике в качестве средства, обладающего фунгицидным и противовоспалительным действием, для лечения микотических поражений кожи, сопровождающихся выраженным воспалительным процессом.

Органические соединения // 2430921

Изобретение относится к азатиабензоазуленовому производному формулы I где R3 обозначает C1 -С6алкил, R4 обозначает ОН, R5 обозначает галоген и R6 обозначает Н или галоген, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Пероральная композиция с эффектом, направленным против старения кожи // 2434642

Изобретение относится к композиции, адаптированной для перорального приема, и применению этой и некоторых родственных композиций. .

Фармацевтическая композиция, содержащая гидроксилированный небиволол // 2433823

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащей в эффективном количестве гидроксилированный метаболит небиволола или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Способ получения 7,3'-дисульфата лютеолина // 2432960

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к получению 7,3'-дисульфата лютеолина. .

Соединения флавоноидов и их применение // 2431634

Изобретение относится к новым соединениям флавоноидов формулы I где R1-R5 имеют значения, указанные в описании. .

2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол - новое анальгезирующее средство // 2430100

Изобретение относится к 2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диолу общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы, в том числе в виде солей с катионами металлов по фенольной группе: .

Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью // 2428420

Изобретение относится к соединениям общей формулы (11), приведенной ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям. .

Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2н-1-дибензопиран-2,2'-диона // 2427368

Изобретение относится к медицине и фармации и касается нового антиаритмического средства на основе соединения гетероциклического ряда, производного 2Н-1-бензопиран-2-она, а именно - 4-метил-7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона формулы 1.

Средство, обладающее лимфокинетической активностью // 2423138

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему лимфокинетической активностью. .