Фармацевтическая противотуберкулезная комбинированная композиция
Владельцы патента RU 2436580:
Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)
Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к противотуберкулезной композиции. Фармацевтическая композиция включает натриевую соль пара-аминосалициловой кислоты, цинка сульфат, лактозу, поливинилпирролидон, лимонную кислоту, соль стеариновой кислоты, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный и полиэтиленгликоль. Композиция характеризуется высокой терапевтической активностью, удовлетворительными технологическими характеристиками и имеет срок годности более 2 лет. 10 з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к средству, которое может быть использовано для лечения туберкулеза.
Снижение социального благосостояния населения в ряде стран мира, повсеместное ухудшение экологической обстановки привели в последние годы к росту заболеваемости туберкулезом, которая в отдельных регионах начинает принимать характер эпидемии.
Противотуберкулезные препараты условно подразделяют на две группы: препараты I ряда (основные антибактериальные препараты) - изониазид и его производные, антибиотики (стрептомицин, канамицин и др.), п-аминосалициловая кислота и ее производные; препараты II ряда (резервные препараты) - этионамид, протионамид, этамбутол и др.
Противотуберкулезные препараты I ряда более эффективны, обладают высокой бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т.2, с.366), а в больших концентрациях действуют даже бактерицидно (там же, с.367). Однако при их длительном применении, которое требуется для лечения туберкулеза, в течение нескольких месяцев развивается устойчивость микобактерий туберкулеза.
С целью предотвращения развития устойчивых к лекарственным средствам микобактерий в терапии туберкулеза пошли двумя путями: создания комбинированных лекарственных форм противотуберкулезных препаратов, куда входят препараты различных групп, либо больному дается одновременно комбинация противотуберкулезных препаратов разных классов.
п-Аминосалициловая кислота и ее натриевая соль (далее ПАСК) обладает бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза и относится к основным противотуберкулезным препаратам. При приеме внутрь ПАСК хорошо всасывается и проникает в сыворотку крови и ткани внутренних органов. По туберкулостатической активности ПАСК уступает изониазиду и стрептомицину, однако она действует на микобактерии, устойчивые к вышеназванным препаратам (там же, с.372). При применении ПАСК могут наблюдаться побочные явления. Наиболее часто отмечаются желудочно-кишечные расстройства: ухудшение или потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, понос или запор. Эти явления обычно уменьшаются при снижении дозы или кратковременном перерыве в лечении, они менее выражены при правильном (равномерном трехразовом) режиме питания. ПАСК для приема внутрь применяют в следующих лекарственных формах: а) порошок, б) таблетки, в) таблетки, растворимые в кишечнике, г) таблетки, покрытые оболочкой, д) гранулы, е) раствор для инъекций (там же, с.373).
Наиболее удобной формой ПАСК для лечения больных, особенно в нестационарных условиях, следует признать таблетки. Поиск проводился как в направлении создания безопасных (практически сводящих к минимуму побочные эффекты препарата) таблеток, например, покрытием ядра оболочкой, так и создания форм с постепенным высвобождением препарата в кишечнике.
Так, в патенте США 2676902, 1954 г., заявлен композитный продукт для лечения туберкулеза, который содержит ПАСК или ее нетоксичную соль и адъювант - п-(ди-н-пропилсульфамил)бензойную кислоту. Изобретение решает проблему снижения побочных эффектов от приема больших количеств ПАСК, которые необходимы для лечения туберкулеза, однако адъювант ингибирует быстрое выделение ПАСК, что является недостатком препарата ПАСК.
В патенте Великобритании 867734, 1961 г., заявлена фармацевтическая композиция, обладающая стабильностью в желудке и растворимая в кишечнике. Она содержит твердые частицы фармацевтического препарата, покрытые полимерной оболочкой; например, оболочка может быть изготовлена из сополимера стирола, метакриловой кислоты и неполного эфира малеиновой кислоты. Частицы ПАСК могут быть сначала таблетированы, а затем покрыты указанным сополимерным покрытием, или могут быть таблетированы уже покрытые частицы. Полимерная оболочка может содержать пластификаторы (жирные масла, жирные кислоты и др.).
В патенте Франции 2692484, 1993 г., заявлена таблетка с контролируемым высвобождением 4-аминосалициловой кислоты, имеющая гидрофильную матрицу и кишечное покрытие, для лечения желудочных воспалений. Описаны таблетки и способ их получения для орального введения. Таблетка содержит 40-90 вес.% гидрофильного полимера и 0,5-5 вес.% кишечного покрытия. Таблетки получают формованием гранул, содержащих гидрофильный полимер и вспомогательные компоненты, с последующим прессованием в таблетку и нанесением на нее кишечного покрытия. Вспомогательные компоненты - тальк, стеарат магния, аэросил.
Общим недостатком двух вышеперечисленных патентов является сложная технология изготовления таблеток, большое количество вспомогательных веществ, а таблетка, описанная в патенте Франции 2692484, предназначена для лечения желудочных воспалений, а не туберкулеза.
В патенте США 2977281, 1961 г., заявлен фармацевтический препарат для лечения туберкулеза, содержащий 1-2 части дигидроксиалюминийаминоацетата и 3-4 части карбоната кальция на 20 частей ПАСК. В патенте указывается, что препарат не вызывает желудочного беспокойства, обычно создаваемого ПАСК или ее водорастворимыми солями. Дозированная единица для орального введения при лечении туберкулеза содержит 0,5 г ПАСК, 75 мг карбоната кальция и 50 мг дигидроксиалюминийаминоацетата. Заявлен фармацевтический препарат в форме таблетки, который может содержать разбавители и наполнители. Указывается, что таблетки не требуют покрытия оболочкой. Недостатком данной композиции является то, что она не отвечает отдельным нормативным требованиям действующей в настоящее время в Российской Федерации Госфармакопеи XI издания и имеет срок годности не более 1 года.
В патенте РФ №2248797 описана противотуберкулезная фармацевтическая композиция, содержащая натриевую соль пара-аминосалициловой кислоты, сорбитол, поливинилпирролидон, соль стеариновой кислоты, тальк и кислоту лимонную. Однако при включении в композицию синергетической добавки известный состав ингредиентов не позволяет достичь удовлетворительных технологических характеристик таблетной массы и срока годности не менее 2 лет.
Задачей данного изобретения является создание противотуберкулезного препарата на основе ПАСК в виде твердой лекарственной формы, проявляющего высокую терапевтическую активность и имеющего срок годности более 2 лет.
Поставленная задача решается противотуберкулезной фармацевтической композицией, содержащей натриевую соль пара-аминосалициловой кислоты, лактозу, поливинилпирролидон, лимонную кислоту и соль стеариновой кислоты, отличающейся тем, что содержит дополнительно цинка сульфат, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный и полиэтиленгликоль.
Действующим веществом в предлагаемой композиции является аминосалицилат натрия, который имеет другое название - пара-аминосалицилат натрия или натриевая соль пара-аминосалициловой кислоты. Пара-аминосалицилат натрия может применяться в виде дигидрата.
Применение пара-аминосалицилата натрия в комбинации с сульфатом цинка значительно повышает антимикробную активность заявляемой композиции по сравнению с прототипом по отношению к лекарственно устойчивым микобактериям туберкулеза, а включение в состав цинка сульфата дает возможность применять новую композицию для терапии лекарственно устойчивых форм туберкулеза, осложненных деструкцией легочной ткани. Сравнительное изучение бактериостатической и бактерицидной активности заявляемого препарата в отношении микобактерий туберкулеза - резистентных MDR-штаммов и XDR-штаммов - показало, что указанные соединения обладают высоким ингибирующим действием при низкой концентрации - 12,5 мкг/мл. Бактерицидный эффект наблюдается при концентрации в питательной среде - 18,7 мкг/мл.
Основными показателями резистентности животного к туберкулезу являются срок выживаемости после инфицирования, способность контролировать размножение микобактерий в органах (то есть количество микобактерий, измеряемое в КОЕ) и степень патологических изменений легочной ткани.
Инфицированные мыши, получавшие заявляемый препарат в дозе 1000 мг/кг (по действующему началу), прожили в 1,6 раз дольше, чем мыши, получавшие эквивалентное количество ПАСК (1000 мг/кг), и в 2,8 раз дольше, чем мыши контрольной группы, не получавшие ничего. Для мышей, получавших заявляемый препарат в дозе 200 мг/кг, продолжительность жизни была на 37% выше, чем для группы мышей, получавших ПАСК в дозе 1000 мг/кг.
Согласно полученным данным, количество высеянных КОЕ МБТ из легких инфицированных животных, получавших препарат ПАСК в дозе 1000 мг/кг (по действующему веществу), было в 10 раз выше, чем в группе животных, получавших заявляемый препарат в дозе 200 мг/кг. Различия между группами животных, получавшими заявляемый противотуберкулезный препарат в дозах 200 и 1000 мг/кг (по действующему началу), были незначительны ((9,2±0,8)×107 и (2,0±0,3)×107 соответственно).
Гистологическое исследование паренхиматозных органов мышей с моделью экссудативно-некротического туберкулезного воспаления показало выраженное положительное влияние нового препарата на динамику процессов заживления очагов некроза, восстановление структурно-функциональных особенностей легких, печени и селезенки. Препарат позволил получить более выраженное сокращение площади воспалительного процесса, снижение его активности по сравнению с прототипом, примененным в той же дозе.
Предпочтительное соотношение пара-аминосалицилата натрия и сульфата цинка составляет, мас.ч.: пара-аминосалицилат натрия - 1000, цинка сульфат - 0,9-26,4. Цинка сульфат может применяться в виде гидрата, например в виде моногидрата или гептагидрата.
Включение в состав заявляемой композиции карбоксиметилкрахмала натрия, кремния диоксида коллоидного и полиэтиленгликоля позволяет достичь удовлетворительных технологических характеристик таблетной массы при наличии в составе синергетической добавки - сульфата цинка, в отличие от известного состава по прототипу. Полученные таблетки имеют достаточную прочность и срок годности более 2-х лет.
Предпочтительное соотношение ингредиентов заявляемой композиции составляет, мас.ч.:
Пара-аминосалицилат натрия - 1000,0,
Цинка сульфат - 0,9-26,4,
Лактоза - 20,0-200,0,
Поливинилпирролидон - 4,0-70,0,
Лимонная кислота - 0,1-2,0,
Соль стеариновой кислоты - 1,0-20,0,
Карбоксиметилкрахмал натрия - 5,0-150,0,
Кремния диоксид коллоидный - 1,0-120,0,
Полиэтиленгликоль - 0,5-10,0.
В качестве поливинилпирролидона (другое название - повидон) предпочтительно используют коллидон, в качестве лактозы - моногидрат лактозы, а в качестве соли стеариновой кислоты - стеарат кальция и/или магния.
Новый фармацевтический состав выполняют в соответствии с известными приемами в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в виде таблетки, на которую при необходимости наносят оболочку, например кишечнорастворимую оболочку.
В качестве кишечнорастворимой оболочки предлагается использовать покрытие или на основе готовой композиции «Acryl-Eze» фирмы Colorcon, США, представляющее собой тонкую порошкообразную смесь вспомогательных веществ для нанесения пленочной оболочки с использованием воды в качестве растворителя, или композицию на основе сополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом (1:1).
Примеры осуществления изобретения представлены в таблице.
Пример 1. Предварительно просеянные порошки натрий пара-аминосалицилата, лактозы моногидрата, карбоксиметилкрахмала натрия и цинка сульфата в виде гептагидрата перемешивают до однородного состояния, гранулируют водным раствором поливинилпирролидона марки Коллидон, в котором также растворены лимонная кислота и полиэтиленгликоль (ПЭГ 6000), сушат и проводят сухое гранулирование. К размолотому грануляту прибавляют коллоидный диоксид кремния и соль стеариновой кислоты (стеарат кальция) и готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1,200 г. Содержание натрийаминосалицилата в одной таблетке (ВЭЖХ) - 1000,0 мг, содержание цинка (УФ-спектрометрия) - 1,50 мг, что соответствует 6,6 мг цинка сульфата гептагидрата, прочность - 250 Н. На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе готовой композиции Acryl-Eze. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 1,320 г удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение, % высвобождения пара-амниносалицилата натрия в среду - фосфатный буферный раствор с рН 7,4, через 45 мин. (УФ-спектрометрия) - 99. Полученные таблетки имеют срок годности более 2-х лет.
Остальные примеры осуществляют аналогично.
| Ингредиенты | Содержание, мас.ч./1000 мас.ч. пара-аминосалицилата натрия | ||
| Примеры | |||
| 1 | 2 | 3 | |
| Пара-аминосалицилат натрия | 1000 | 1000 | 1000 |
| Цинка сульфат | 6,6 | 0,9 | 26,4 |
| Лактоза | 50,92 | 20 | 200 |
| Поливинилпирролидон | 9 | 70 | 4 |
| Лимонная кислота | 0,32 | 0,1 | 2 |
| Соль стеариновой кислоты | 11,36 | 1 | 20 |
| Карбоксиметилкрахмал натрия | 108 | 150 | 5 |
| Кремния диоксид коллоидный | 12 | 120 | 1 |
| Полиэтиленгликоль | 1,8 | 0,5 | 10 |
1. Противотуберкулезная фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, включающая натриевую соль парааминосалициловой кислоты (парааминосалицилат натрия), лактозу, поливинилпирролидон, лимонную кислоту и соль стеариновой кислоты, отличающаяся тем, что содержит дополнительно цинка сульфат, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный и полиэтиленгликоль.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит ингредиенты в следующем соотношении, мас.ч.:
| Парааминосалицилат натрия | 1000,0 |
| Цинка сульфат | 0,9-26,4 |
| Лактоза | 20,0-200,0 |
| Поливинилпирролидон | 4,0-70,0 |
| Лимонная кислота | 0,1-2,0 |
| Соль стеариновой кислоты | 1,0-20,0 |
| Карбоксиметилкрахмал натрия | 5,0-150,0 |
| Кремния диоксид коллоидный | 1,0-120,0 |
| Полиэтиленгликоль | 0,5-10,0 |
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве поливинилпирролидона она содержит коллидон.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую и/или кальциевую соли.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве лактозы она содержит лактозы моногидрат.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки, покрытой оболочкой.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она имеет кишечно-растворимую оболочку на основе готовой композиции Acryl-Eze.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она имеет кишечно-растворимую оболочку на основе сополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что она содержит в единичной дозе парааминосалицилат натрия в количестве 1000 мг и сульфат цинка в количестве, эквивалентном 1,5 мг элементарного цинка.
