Способ лечения злокачественных опухолей желудка и двенадцатиперстной кишки

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и хирургии, и может быть использовано при лечении злокачественных опухолей желудка и 12-перстной кишки. Для этого выполняют диагностическую ангиографию, выявляют артерии, преимущественно питающие зоны опухолей желудка и/или 12-перстной кишки. Затем в гастродуоденальную и/или левую или правую желудочные и/или желудочно-сальниковую артерии осуществляют введение химиопрепарата в 0,5-1,0 мл липиодола, при этом используют не более 1/3 разовой дозы химиопрепарата. Лечение осуществляют не реже 1 раза в месяц. Способ позволяет обеспечить эффективную регионарную химиотерапию с минимальным токсическим воздействием на пациентов с данной патологией при одновременном снижении доз химиопрепаратов и липиодола. 2 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении новообразований гастродуоденальной области.

В структуре онкологической патологии населения России на рак желудка приходится 12,7% всех злокачественных новообразований, а по показателю смертности он занимает второе место. Злокачественные новообразования 12-перстной кишки встречаются значительно реже, вместе с тем они имеют еще более худший прогноз в отношении пятилетней выживаемости пациентов.

Основным методом лечения таких опухолей является хирургический. Прогноз больных операбельным раком желудка определяется, в первую очередь, стадией заболевания. Более 80% больных с T_1-2N₀M₀ выздоравливают после радикальных операций. К сожалению, ранние стадии заболевания диагностируются крайне редко. Показатель пятилетней выживаемости составляет до 50% при наличии ТЗ и не более 20% при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы. Наибольшее число больных к началу лечения имеют местно-регионарное распространение процесса. Рак гастродуоденальной области характеризуется ранним лимфагенным метастазированием в регионарные лимфатические узлы уже при прорастании опухоли в подслизистый слой. Наличие метастазов в лимфатических узлах является наиболее важным неблагоприятным прогностическим признаком. При 3-4 стадии заболевания выполнение радикальных операций является технически сложной задачей. И помощь таким больным ограничивается наблюдением и паллиативным лечением.

В настоящее время хирургический метод лечения дополняется системной химиотерапией. При этом предложенные схемы терапевтического лечения рака желудка являются высокотоксичными и могут быть использованы у ограниченного числа пациентов. Такая особенность лечения объясняется устойчивостью рака желудка и 12-перстной кишки к известным химиопрепаратам. Именно необходимость применения высокодозных интенсивных схем лечения является основным фактором, сдерживающим широкое применение комбинированной терапии при раке желудка и 12-перстной кишки. Низкая эффективность химиотерапии привела к применению широкого диапазона химиопрепаратов и отсутствию к настоящему времени определенной схемы лечения. При раке этой локализации применяют 5-фторурацил (5-FU), митомицин-C, доксорубицин, цисплатин и другие препараты. В последние годы возрос интерес к применению таксанов и иринотекана. Как правило, при раке желудка рекомендуются комбинации трех препаратов, что наряду с повышением эффективности увеличивает частоту и тяжесть побочных проявлений химиотерапии.

Для повышения эффективности и уменьшения токсичности ряд авторов с 60-х годов стали использовать в лечении рака желудка внутриартериальную химиотерапию. Впервые она была применена в 1957 г. [Arch. Surg. - 1957 - Vol.74 - P.516-524] при неоперабельной опухоли путем введения химиопрепаратов в аорту в месте отхождения чревного ствола. Однако автор не нашел каких-либо преимуществ такого лечения. В других исследованиях после пункции бедренной артерии подводили катетер к устью чревной артерии и через него вводили химиопрепарат (митомицин-C). По сравнению с внутривенным введением химиопрепаратов такое введение давало улучшение результатов лечения. В дальнейшем использовали предоперационную внутриартериальную химиотерапию в радикальном комбинированном лечении рака желудка [Med. J.Aust. - Vol.140 - p.l43-147. 1984 and Vol.155 - p.803-807. 1991]. Результаты такого лечения оказались ошеломляющими - четырехлетняя выживаемость составила 80%.

Наиболее близким к предлагаемому является метод, описанный в работе [Практическая онкология, №3(7), с.67-71, 2001], взятый нами в качестве прототипа. Этот способ заключается в комбинированном и паллиативном лечении рака желудка путем предоперационной суперселективной внутриартериальной химиотерапии. Эффективность ее была изучена в рандомизированных исследованиях. Больные были разделены на 3 группы: в первой группе больным выполнялось только радикальное хирургическое лечение, во второй - проводилась предоперационная внутривенная химиотерапия с последующей радикальной операцией, в третьей группе - предоперационная внутриартериальная суперселективная химиотерапия с последующей радикальной операцией. Предоперационная внутриартериальная суперселективная химиотерапия была проведена у 47 больных. При этом у 31 больного была катетеризована левая желудочная артерия, у 16 - правая желудочно-сальниковая. Разовые и суммарные дозы химиопрепаратов и сроки их введения, а также выполнения оперативного вмешательства у больных, получивших внутривенную и внутриартериальную химиотерапию, были одинаковы. Авторы отмечали у 25 пациентов, которым проводилась внутриартериальная химиотерапия, чувство жжения и легкие болезненные ощущения в надчревной области, у 31 больного - тошноту, у 9 - рвоту. При этом после внутриартериального введения у 40 больных, по результатам эндоскопии, в динамике лечения отмечалось различной степени уменьшение объема опухоли, а после внутривенного введения химиопрепаратов видимых изменений не отмечалось. В то же время после внутриартериального введения химиопрепаратов у 8 пациентов были отмечены эрозии и язвы на слизистой оболочке абдоминального отдела пищевода и двенадцатиперстной кишки, в результате чего дальнейшее оперативное лечение откладывалось на 2-3 недели. Тем не менее во время последующего оперативного вмешательства у 9 больных были обнаружены воспалительные инфильтраты, что создавало трудности при мобилизации желудка и перевязке магистральных сосудов. У 4 пациентов возникли трудности при мобилизации 12-перстной кишки. Отмечались и послеоперационные осложнения, такие как нагноение послеоперационной раны (у 2 больных), поддиафрагмальный абсцесс (1 больная), у одной больной возникло внутрибрюшное кровотечение, в результате чего наступила смерть. Трехлетняя выживаемость после внутриартериальной химиотерапии с последующим хирургическим вмешательством составила 89%, в то время как при системной химиотерапии перед оперативным вмешательством - 37%, а при хирургическом лечении без химиотерапии -35,5%. Местная и общая токсичность во всех случаях использования химиотерапии была достаточно высокой.

Отмечая преимущества внутриартериальной химиотерапии, авторы данной работы считают, что при ее проведении достигается возможность увеличивать концентрацию химиопрепаратов и время их воздействия на опухоль. И все же говорить о том, что такое воздействие является регионарной химиотерапией неправомерно, поскольку химиопрепараты при таком введении после прохождения через опухоль и систему воротной вены попадают сначала в печень, а затем в системный кровоток. Такая внутриартериальная химиотерапия рака желудка, по мнению авторов способа-прототипа, является по сути разновидностью системной химиотерапии (или внутриартериальной инфузией химиопрепаратов), при которой создается повышенная концентрация химиопрепарата в области желудка. Ввиду вышеупомянутых недостатков внутриартериальной инфузии химиопрепаратов такой метод лечения не получил широкого применения, поскольку сопровождался увеличением общей токсичности, ухудшением качества жизни. Кроме того, увеличивались непосредственные риски хирургического этапа комбинированного лечения.

Настоящее изобретение касается лечения местнораспространенных неметастатических опухолей желудка и 12-перстной кишки без оперативного вмешательства.

Технический результат настоящего изобретения состоит в снижении общей токсичности и улучшении качества жизни пациентов.

Этот результат достигается тем, что при лечении злокачественных опухолей желудка и 12-перстной кишки посредством внутриартериального введения химиопрепаратов, согласно изобретению, предварительно выполняют диагностическую ангиографию, выявляют артерии, преимущественно питающие зоны опухолей желудка и/или 12-перстной кишки, и химиопрепараты вводят в эти артерии в 0,5-1,0 мл липиодола, при этом используют не более 1/3 разовой дозы химиопрепарата и такое лечение осуществляют не реже 1 раза в месяц.

Целесообразно вводить химиопрепараты в растворе липиодола в гастродуоденальную и/или левую или правую желудочные и/или желудочно-сальниковую артерии.

Целесообразно также в качестве химиопрепаратов использовать митомицин-C, таксотер; 5-фторурацил, гемзар, элоксатин.

Занимаясь профессионально в течение ряда лет химиоэмболизацией опухолей паренхиматозных органов, а именно печени [патенты РФ №1420696, 2175870, 2354307 на изобретения «Способ лечения злокачественных опухолей печени»] и головки поджелудочной железы [патент РФ №2156137 на изобретение «Способ лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы»], мы использовали для этой цели введение масляной суспензии или раствора химиопрепаратов в 3-10 мл липиодола. Химиопрепарат по току крови попадает в систему микроциркуляции, где в непораженной ткани органа проталкивается за счет перистальтики артериол, при этом часть его переходит в межклеточное пространство и окружающие клетки, из которых он быстро выводится макрофагами и купферовскими клетками. Патологические же опухолевые сосуды не имеют мышечной стенки, что приводит к более длительной задержке в них масляного препарата, что увеличивает количество поступления его в опухолевую ткань.

Известно, что нецелевое попадание химиоэмболизата может вызывать масляные эмболии легких и головного мозга, а также вызывать острые воспаления и деструкцию стенки желчного пузыря при попадании его в пузырную артерию, или острый панкреатит при попадании в собственные панкреатические артерии, или острые изъязвления слизистой желудка и 12-перстной кишки. Во избежание нецелевого попадания химиоэмболизата мы проводили предварительную редукцию дистальной части гастродуоденальной артерии при лечении рака поджелудочной железы или предварительное редуцирование печеночной артерии с последующим ее перекрытием при лечении рака печени. И все же в случае попадания в здоровую ткань паренхиматозного органа химиоэмболизат не вызывает жизненно опасных осложнений.

Что же касается желудка, то это полый орган, в нем под действием химиоэмболизата возникают, как это отмечено и в способе-прототипе, поверхностные эрозии и даже острые язвы. А при некротических изменениях слизистой желудка и 12-перстной кишки существует угроза перфорации с развитием разлитого перитонита, вплоть до смертельного исхода. Безусловно это всегда сдерживало и сдерживает онкологов от широкого применения химиоэмболизации в лечении новообразований желудка и 12-перстной кишки.

Имея большой опыт использования химиоэмболизации при лечении злокачественных опухолей, мы все же решили попробовать применить ее для лечения местнораспространенных опухолей желудка и 12-перстной кишки и в качестве эмболизата использовать масляное рентгеноконтрастное вещество липиодол.

Ранее одним из авторов настоящего изобретения [Гранов A.M. с соавт. в кн. Ангиогепатография, Ленинград, «Медицина», 1972 г., с.44-53] в опытах на кошках и кроликах определялись внутрипортальные дозы масляного рентгеноконтрастного средства майодила, обеспечивающие на рентгенограммах хорошее контрастирование внутрипеченочных портальных сосудов и исключающие эмболию легочных сосудов. Для кошек эти дозы составляли 0,25 мг/кг при первичном введении и до 0,75 мг/кг - при повторном. Однако введение таких доз майодила было изучено на здоровых кошках - при патологических процессах они безусловно должны быть уменьшены. Что касается кроликов, то при введении майодила в воротную вену здоровым животным в дозе 0,25 мг/кг 6% их пали, а при введении 0,75 мг/кг погибали все от эмболии легочных артерий. Этот опыт применения майодила и достаточно хорошая переносимость его позволили нам в дальнейшем использовать для этой цели другие масляные препараты.

В настоящее время для химиоэмболизации во всем мире используется французский препарат липиодол. Мы провели с ним экспериментальные исследования на 10 беспородных собаках. Экспериментальная модель заключалась в интраабдоминальной катетеризации желудочно-сальниковой артерии и введения химиоэмболизата в сосуды, кровоснабжающие 12-перстную кишку и нижнюю треть желудка. Зона эмболизации стенки органа уточнялась предварительно путем болюсного введения красителя - 10% метиленового синего на глюкозе. Затем вводили различные объемы (от 0,5 мл до 10 мл липиодола). Катетер удаляли. Рану ушивали. Проводилось лабораторное и клиническое наблюдение с выведением из эксперимента на 3 и 10 сутки по 5 животных и патологоанатомическим, и гистологическим исследованием эмболизированных органов. Исследования показали хорошую клиническую переносимость эмболизации и отсутствие изменений органа при патологоанатомическом исследовании при небольших объемах (до 3 мл) вводимого липиодола.

Это побудило нас разработать схему регионарного введения больным химиопрепарата в липиодоле при раке желудка и 12-перстной кишки, включающую не более 1/3 разовой дозы химиопрепарата в объеме липиодола до 1 мл с возможностью повторения такого введения не реже 1 раза в месяц.

Проведенные нами в постэмболизационном периоде эндоскопические исследования желудка и 12-перстной кишки не выявляли существенных изменений слизистой. Неоднократные повторения таких химиоэмболизаций обеспечивают поддержание постоянной концентрации химиопрепарата в опухоли без риска развития серьезных осложнений со стороны слизистой и легких и при удовлетворительном качестве жизни больного.

Известно, что для проведения длительной и эпизодически повторяемой химиотерапии используется катетеризация артерий, через которые она осуществляется. При опухолях желудка и 12-перстной кишки в зависимости от локализации опухоли в них таковыми являются гастродуоденальная, левая или правая желудочные или желудочно-сальниковая артерии. В связи с этим целесообразна катетеризация той из этих артерий, которая преимущественно снабжает зону опухоли.

Сущность способа поясняется примерами.

ПРИМЕР 1.

Б-й К., 1943 г.р., поступил в клинику ФГУ РНЦРХТ 21 мая 2009 г. с диагнозом - рак желудка T₄N₂M₀ ИБС. Атеросклероз аорты и коронарных артерий. Атеросклеротаческий атеросклероз. Гипертоническая болезнь II ст., хроническая сердечная недостаточность 1 ст. Анемия средней степени, смешанного генеза.

При поступлении: жалобы на выраженную слабость, симптомы дисфагии, боли в эпигастрии постоянного характера, потерю массы тела. Общее состояние относительно удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые бледные. В области эпигастрия и правого подреберья плотный опухолевый инфильтрат. Асцита нет.

Из анамнеза: больным себя считает с марта 2009 г., 13 апреля 2009 г. был госпитализирован по скорой помощи в клинику факультетской хирургии ВМА им. С.М.Кирова с острым желудочно-кишечным кровотечением, которое было остановлено консервативным путем. Обследование: фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) от 13.04.2009 - пищевод не изменен, желудок обычных размеров, с большим количеством пищи. В нижней трети желудка - циркуляторно растущая бугристая опухоль с эрозированной поверхностью, суживающая выходной отдел желудка и переходящая на среднюю треть желудка. При гистологическом исследовании биоптата №7703-5: аденокарцинома желудка. Рентгеноскопия желудка 22.04.2009 г. - дистальная треть тела и выходного отдела желудка неравномерно сужены, контуры суженой части желудка неровные, бугристые, стенки желудка ригидны. На основании проведенных исследований сделано заключение: опухоль дистальной трети желудка со смешанным ростом.

Компьютерная томография брюшной полости 27.04.2009 г. - циркуляторное утолщение стенки выходного отдела желудка до 2,3 см с признаками субкомпенсированного стеноза, множественные желудочно-сальниковые лимфатические узлы до 1,2×1,0 см.

Онкомаркеры 27.04.2009 г. СЕА - 2,39 нг/мл (N=0-5) СА-19-9 - 1674,9 Е/мл (N=0-37).

Диагностическая лапароскопия 28.04.2009 г.: при ревизии органов брюшной полости жидкость не обнаружена. Левая доля печени интимно предлежит к опухоли, тело и выходной отдел желудка каменистой плотности с бугристой поверхностью, малоподвижны, спаены с большим и малым сальником, головкой поджелудочной железы. Множественные опухолевые узлы на поверхности желудка, в малом сальнике. Из области малого сальника взят лимфоузел для гистологического исследования: заключение гистологического исследования №8385-7 от 12.05.2009 г.: Метастаз низкодифференцированного железистого рака в лимфатический узел.

В результате обследования установлено наличие местнораспространенной опухоли выходного отдела и тела желудка, наличие сохраненной эвакуаторной функции желудка.

Больной выписан на амбулаторное наблюдение онколога по месту жительства. Для решения вопроса о возможности противоопухолевого лечения больной направлен районным онкологом в ФГУ РНЦРХТ.

Поступил в клинику РНЦРХТ в рамках оказания высокотехнологичной медицинской помощи по разделу 9.3 (комбинированное лечение больных злокачественными новообразованиями с включением медикаментозного высокотоксичного лечения).

Дополнительно обследован: при ФГДС 25.05.2009 г. подтверждена экзофитная опухоль, расположенная в выходном отделе и теле желудка, с обширными изъязвлениями, участками распада, покрытыми фибрином, кровоточащая при инструментальной пальпации.

27.05.2009 г. позитронно-эмиссионная томография с ¹⁸F-ФДГ. Заключение: ПЭТ-картина злокачественного процесса с поражением стенок антрального отдела желудка, групп лимфатических узлов области ворот печени, забрюшинных лимфоузлов слева. Уточненный диагноз: местнораспространенный процесс, без отдаленных метастазов. Учитывая наличие у больного сопутствующей патологии со стороны сердечнососудистой системы, анемии, значительного депозита веса и низкого общего статуса, ему было предложено проведение малотоксичной масляной химиоэмболизации как альтернативу обширного хирургического вмешательства. Больной от операции отказался и дал согласие на выполнение химиоэмболизации.

28.05.2009 г. в условиях отделения ангиографии под местной анестезией проведена пункция правой бедренной артерии. Катетер Hook 5F поочередно установлен в верхней брыжеечной артерии, селезеночной, общей печеночной, левой желудочной и гастродуоденальной артериях. Выполнены 5 серий снимков со скоростью 5, 4, 3 и 2 мл/с. На ангиограммах анатомия гастропанкреатодуоденальной зоны типичны. В проекции выходного отдела желудка определяется патологическое округлое образование до 6 см в диаметре, гиперваскулярное, содержащее опухолевые сосуды, кровоснабжающиеся из ветвей правой желудочной и желудочно-сальниковой артерий. В ветви гастродуоденальной артерии: правую желудочную и желудочно-сальниковую артерии введен химиоэмболизат - суспензия 5 мг митомицина-C в 1 мл липиодола. При портальной ангиографии определялось хорошее накопление масляного контрастного вещества в проекции опухоли желудка. Наложена давящая повязка на место пункции бедренной вены, больной переведен в палату под наблюдение хирурга. В первые сутки постэмболизационного периода отмечался дискомфорт, ноющие боли в эпигастрии. Рвоты не было. На вторые сутки больной жалоб не предъявлял. Состояние удовлетворительное. Живот мягкий, безболезненный.

Повторная химиоэмболизация 11.06.2009 г. Под местной анестезией произведена пункция левой бедренной артерии. Катетер Hook 5F (1,3 мм) поочередно установлен в чревном стволе и общей селезеночной артерии. Выполнено 2 серии снимков со скоростью 5 и 3 мл/с соответственно. Катетер переведен в те же артерии (правую желудочную и желудочно-сальниковую), введено 5 мг митомицина-C в 0,5 мл липиодола.

В постэмболизационном периоде умеренные болевые ощущения в течение первых суток. В дальнейшем повторные рвоты пищей, съеденной накануне. В желудок введен зонд для декомпрессии.

15.06.2009 г. контрольная ФГДС натощак. Поверхность опухоли без налетов фибрина, несколько уменьшился экзофитный компонент. Опухоль легко кровоточит при инструментальной пальпации.

13.07.2009 г. третья химиоэмболизация опухоли желудка. На контрольных снимках в проекции опухоли желудка следы масляного контрастного препарата. Катетер переведен в те же артерии, введено 5 мг митомицина-C в 0,8 мл липиодола, катетер удален. Наложена давящая повязка. Постэмболизационный период с умеренным усилением боли в эпигастрии.

Контрольная ФГДС 20.07.2009 г. - передний гастроэнтероанастомоз без признаков воспаления, свободно проходим. В выходном отделе экзофитная опухоль. Поверхность опухоли покрыта фибрином, пропитанным желчью. По сравнению с предыдущим исследованием отмечено сглаживание краев опухоли.

В удовлетворительном состоянии 21.07.2009 г. больной отпущен на амбулаторное лечение. Рекомендована консультация в сентябре 2009 г.

Повторная госпитализация в клинику. Находился в стационаре с 15.09 по 25.09.2009 г., история болезни №2788. При осмотре состояние удовлетворительное. Активных жалоб не предъявлял. Самочувствие хорошее, аппетит сохранен, отмечена прибавка в весе. Живот мягкий, безболезненный. В эпигастрии пальпировалось образование. Асцита нет.

При контрольной ФГДС 16.09.2009 г. - в желудке натощак умеренное количество слизи. Выходной отдел желудка плохо раздувается воздухом, ригидный. По сравнению с предыдущим исследованием, поверхность опухоли полностью эпителизирована, изъязвлений, налета фибрина нет. Взято 2 кусочка ткани слизистой в проекции опухоли. Заключение: положительная динамика в виде уменьшения и эпителизации поверхности опухоли.

22.09.2009 г. четвертая процедура масляной химиоэмболизации выполнена аналогично (5 мг митомицина-C в 1 мл липиодола). Больной отпущен на амбулаторное лечение.

В связи с существенным улучшением самочувствия больной отказался от повторных химиоэмболизации. При дальнейшем наблюдении состояние его оставалось удовлетворительным. Занимался домашними делами, работой на приусадебном участке, самостоятельно водил автомобиль. К апрелю 2010 г. больной жив, за время наблюдения прибавил в весе (около 25 кг). Обслуживает себя сам. По данным объективных методов исследования (УЗИ, КТ) имеется умеренный рост опухоли, преимущественно направлен в левую долю печени и свободную брюшную полость. Учитывая то, что возник длительный перерыв в лечении по инициативе больного (в связи с существенным улучшением его самочувствия), в последующем мы решили не возобновлять ему химиоэмболизации и ограничились наблюдением.

Заключение: на дату подачи заявки на изобретение больной жив (около года от начала противоопухолевого лечения) при удовлетворительном общем состоянии и сохранении привычного образа жизни. Обычно с таким диагнозом продолжительность жизни больных составляет 3-4 месяца.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 3 больных с местнораспространенным раком желудка и 12-перстной кишки. Всем проведено от 2 до 4 химиоэмболизации - наблюдение за ними составляет от 1 до 8 месяцев. Все они живы и находятся в удовлетворительном состоянии.

Способ по сравнению с известными имеет ряд преимуществ.

1. В отличие от прототипа значительно снижает общую токсичность, обеспечивая больным удовлетворительное качество жизни.

2. Результаты лечения сопоставимы с циторедуктивными операциями и/или сочетанием их с системной химиотерапией, но значительно превосходят их по качеству жизни больных.

Способ разработан в отделе хирургии и интервенционной радиологии и прошел клиническую апробацию у 3 больных с положительным результатом.

1. Способ лечения злокачественных опухолей желудка и 12-перстной кишки путем внутриартериального введения химиопрепаратов, отличающийся тем, что предварительно выполняют диагностическую ангиографию, выявляют артерии, преимущественно питающие зоны опухолей желудка и/или 12-перстной кишки, и химиопрепараты вводят в эти артерии в 0,5-1,0 мл липиодола, при этом используют не более 1/3 разовой дозы химиопрепарата и такое лечение осуществляют не реже 1 раза в месяц.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что химиопрепараты вводят в растворе липиодола в гастродуоденальную и/или левую или правую желудочные и/или желудочно-сальниковую артерии.

3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве химиопрепаратов используют митомицин-С, таксотер, 5-фторурацил, гемзар, элоксатин.