Аминоизохинолиновый ингибитор тромбина с улучшенной биодоступностью

Настоящее изобретение относится к соединению -N-(2-оксо-2-пропоксиэтил)-β-фенил-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолинил)-метил]-L-пролинамиду, или его фармацевтически приемлемой соли, к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, а также к применению соединения для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных тромбином. Также изобретение относится к соединению - собой N-(карбоксиметил)-β-фенил-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолинил)метил]-L-пролинамиду, или его фармацевтически приемлемой соли. Технический результат: получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к ингибитору тромбина, имеющему аминоизохинолиновую группу, к содержащей его фармацевтической композиции, а также к применению указанного ингибитора для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных тромбином.

Большинство пептидоподобных ингибиторов тромбина, о которых сообщалось в литературе, содержат основную группу в так называемом положении Р1 (R. Pfau, «Structure-based design of thrombin inhibitors», Current Opinion in Drug Discovery & Development, 6, 437-450, 2003). Примеры таких основных групп включают основные аминокислоты-аргинин и лизин, а также гуанидины и бензамиды. Полагают, что основный фрагмент в таких соединениях является необходимым для антитромбиновой активности. Однако такие высокоосновные группы обычно протонированы при физиологических рН и, как следствие, такие соединения плохо абсорбируются через желудочно-кишечный тракт после перорального приема и имеют низкую пероральную биодоступность.

В общем случае терапевтические агенты, которые можно вводить перорально, наиболее предпочтительны, и они имеют повышенный коммерческий потенциал вследствие свойственной им простоты применения.

В международной патентной заявке WO 98/47876 (Akzo Nobel N.V.) раскрыт класс ингибиторов тромбина, имеющих в качестве основной группы аминоизохинолиновый фрагмент, и данные соединения обладают улучшенными свойствами трансэпителиального транспорта.

В частности, данная патентная заявка в качестве примера содержит соединения N-(карбоксиметил)-D-фенилаланил-[(1-амино-6-изохинолинил)метил]-L-пролинамид (WO 98/47876, пример 77) и N-(карбоксиметил)-D-(4-метоксифенил)аланил-[(1-амино-6-изохинолинил)метил]-L-пролинамид (WO 98/47876, пример 111as), также как и их сложноэфирные пролекарственные производные.

Желательно разработать ингибиторы тромбина с более высокой биодоступностью, особенно - подходящие для перорального введения.

Настоящее изобретение касается нового соединения - N-(2-оксо-2-пропоксиэтил)-β-фенил-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолинил)метил]-L-пролинамида, которое имеет высокую биодоступность при пероральном введении.

В другом аспекте изобретение относится к N-(карбоксиметил)-β-фенил-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолинил)метил]-L-пролинамиду, который является селективным ингибитором тромбина, образующимся in situ из N-(2-оксо-2-пропоксиэтил)-β-фенил-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолинил)метил]-L-пролинамида при пероральном введении, который полезен в качестве промежуточного соединения в синтезе н-пропильного пролекарственного производного в соответствии с изобретением.

Соединение данного изобретения, т.е. N-(2-оксо-2-пропоксиэтил)-β-фенил-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолинил)метил]-L-пролинамид, представлено структурной формулой 1A:

Настоящим изобретением установлено, что н-пропильное сложноэфирное пролекарственное производное 1A обладает высокой биодоступностью при пероральном введении по сравнению с биодоступностью соответствующих н-пропильных сложноэфирных пролекарственных производных структурно близкородственных аминоизохинолиновых ингибиторов тромбина, таких как N-(карбоксиметил)-D-фенилаланил-[(1-амино-6-изохинолинил)метил]-L-пролинамид () и N-(карбоксиметил)-D-(4-метоксифенил)аланил-[(1-амино-6-изохинолинил)метил]-L-пролинамид (), раскрытых в WO 98/47876.

Таким образом, введение соединения в соответствии с изобретением приводит к заметно более высоким концентрациям в плазме ингибитора тромбина - производного свободной кислоты , которое быстро образуется in vivo как только соединение попадает в кровоток.

Неожиданное повышение пероральной биодоступности нового дифенилаланинового производного по сравнению с соответствующим фенилаланиновым производным или с метоксифенилаланиновым производным позволяет разработать антитромботический агент для перорального введения, действующий при относительно низкой дозировке.

Экспериментальная часть

Общие замечания

Результаты анализа методом ЖХ-МС были получены на масс-спектрометре Applied Biosystems API150EX. Спектры 1Н ЯМР были зарегистрированы на спектрометрах Bruker DPX 400 или DRX 400.

Пример 1 (Схема I):

N-(2-оксо-2-пропоксиэтил)-β-фенил-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолинил)метил]-L-пролинамид (1A)

A: N-[2-(1,1-диметилэтокси)-2-оксоэтил]-β-фенил-D-фенилаланин (а)

К перемешиваемому раствору D-дифенилаланина, H-D-Dpa-OH (20,0 г, 82,9 ммоль), и карбоната кальция (17,2 г, 125 ммоль) в смеси диоксан/вода (1:1 (об./об.), 100 мл) добавляют трет-бутилбромацетат (12,2 мл, 83,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляют воду (100 мл) и рН доводят до 5,5 добавлением 0,5 М раствора лимонной кислоты. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, затем - диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме, получают 10,4 г указанного в заголовке соединения а.

Схема I

B: Гидрохлорид 1,1-диметилэтилового эфира (S)-2-[[[(1-амино-6-изоизохинолил)метил]амино]карбонил]-1-пирролидинкарбоновой кислоты (b)

К перемешиваемому раствору N-трет-бутоксикарбонил-L-пролина, Boc-Pro-OH (6,73 г, 31,25 ммоль), в безводном N,N-диметилформамиде (100 мл) в атмосфере аргона добавляют тонко измельченный гидрохлорид 1-амино-6-аминометилизохинолина (10,0 г, 40,63 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (16,17 г, 125,00 ммоль). После перемешивания суспензии в течение 15 минут при комнатной температуре в течение 5 минут порциями добавляют гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (17,67 г, 46,88 ммоль), что со временем приводит к растворению суспендированного гидрохлорида 1-амино-6-аминометилизохинолина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона еще 90 минут, по истечении этого времени образуется желтый осадок гидрохлорида 1,1-диметилэтилового эфира (S)-2-[[[(1-амино-6-изоизохинолил)метил]амино]карбонил]-1-пирролидинкарбоновой кислоты (b). Осадок отделяют фильтрацией, промывают дихлорметаном (300 мл) до обесцвечивания фильтрата, а затем высушивают в вакууме, получают 7,8 г (56%) указанного в заголовке соединения (чистота 94% по данным ВЭЖХ на колонке Luna C18(2) 46×30 мм, градиент, подвижная фаза - ацетонитрил:вода, 5-100%/4 мин, постоянно содержит 0,1% трифторуксусной кислоты). Затем продукт выделяют из фильтрата выпариванием в вакууме для удаления диметилформамида и избытка диизопропилэтиламина с добавлением 500 мл дихлорметана. Полученный осадок удаляют фильтрацией, промывают дихлорметаном (300 мл) и высушивают в вакууме, получают 4,6 г (33%) (чистота 91% по данным ВЭЖХ на колонке Luna C18(2) 46×30 мм, градиент, подвижная фаза - ацетонитрил:вода, 5-100%/4 мин, постоянно содержит 0,1% трифторуксусной кислоты).

С: Гидрохлорид N-[2-(1,1-диметилэтокси)-2-оксоэтил]-β-фенил-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолил)метил]-L-пролинамида (с)

К суспензии гидрохлорида 1,1-диметилэтилового эфира (S)-2-[[[(1-амино-6-изоизохинолил)метил]амино]карбонил]-1-пирролидинкарбоновой кислоты (b) (4,14 г, 9,34 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (8 мл). После перемешивания раствора в течение 2 часов растворитель и избыток трифторуксусной кислоты удаляют в вакууме. Остаток затем растворяют в N,N-диметилформамиде (41 мл) и добавляют 2-(трет-бутокси-карбонилметил-амино)-3,3-дифенил-пропионовую кислоту (Boc-D-Dpa-OH) (3,30 г, 9,3 ммоль), гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (5,31 г, 13,9 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (9,75 мл, 56 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют воду до образования осадка. Влажный осадок отделяют фильтрованием, затем переносят в этилацетат, осушают (MgSO4), фильтруют и выпаривают досуха, получают неочищенный продукт (7,2 г). Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, режим градиентного элюирования смесями дихлорметана и метанола (0-10%)) дает 4,6 г указанного в заголовке соединения с в виде смолы.

D: Гидрохлорид N-(карбоксиметил)-β-фенил-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолил)метил]-L-пролинамида (1В)

К раствору гидрохлорида N-[2-(1,1-диметилэтокси)-2-оксоэтил]-β-фенил-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолил)метил]-L-пролинамида (с) (4,6 г, 7,1 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (4,6 мл). После стояния в течение ночи раствор выпаривают досуха, растворяют в дихлорметане и добавляют избыток хлористого водорода в диэтиловом эфире. Продукт осаждают добавлением безводного диэтилового эфира, затем отделяют фильтрацией и сушат в вакууме, получают 2,8 г. Дополнительные 0,8 г получают осаждением из маточного раствора.

1H ЯМР δ (CD3OD) 1,32 (м, 1H), 1,83 (м, 3H), 2,86 (м, 1H), 3,53(м, 1H), 3,68 (дд, 2H; J=17,1 Гц), 3,80 (д, 2H; J=17,1 Гц) (4,15 (м, 1H), 4,52 (д, 1H; J=16,6 Гц), 4,59 (д, 1H; J=11,5 Гц), 4,69 (д, 1H; J=16,1 Гц), 5,3 (д, 1H; 11,5 Гц), 7,2-7,6 (м, 10H), 7,66 (д, 2H; J=7,5 Гц), 7,72 (дд, 1H; J=1,5, 8,0 Гц), 7,89 (c, 1H), 8,38 (д, 1H; J=9 Гц); MC m/z 552,2 (М+H)+.

E: Гидрохлорид N-(2-пропокси-2-оксоэтил)-β-фенил-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолил)метил]-L-пролинамида (1А)

К суспензии гидрохлорида N-(карбоксиметил)-β-фенил-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолил)метил]-L-пролинамида (; 300 мг, 0,5 ммоль) в н-пропаноле (5 мл) по каплям добавляют тионилхлорид (0,4 мл). После перемешивания в течение 3 дней раствор разбавляют дихлорметаном, промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия и выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают обращеннофазной ВЭЖХ, а затем превращают в гидрохлоридную соль растворением в малом количестве метанола и осаждением 1М раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире. После добавления дополнительного количества безводного диэтилового эфира образовавшийся осадок отделяют фильтрованием и высушивают в вакууме, получают 185 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

1H ЯМР δ (CD3OD) δ 0,85 (т, 3H; J=7,5 Гц), 1,33 (м, 1H), 1,57 (секст, 2H; J=7 Гц), 1,83 (м, 3H), 2,88 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,73 (д, 1H; J=17,6 Гц), 3,84 (д, 1H; J=17,6 Гц), 4,07 (м, 2H), 4,16 (дд, 1H; J=5,0, 8,0 Гц), 4,53 (д, 1H; J=16,6 Гц), 4,56 (д, 1H,; J=13,6 Гц), 4,70 (д, 1H; J=16,6 Гц), 5,20 (д, 1H; J=11 Гц), 7,23-7,44 (м, 7H), 7,50 (т, 2H; J=7,5 Гц), 7,56 (д, 1H; J=7,0 Гц), 7,65 (д, 2H; J=7,5 Гц), 7,72 (дд, 1H; J=1,5, 8,0 Гц), 7,90 (c, 1H), 8,39 (д, 1H; J=8,5 Гц); MC m/z 594,4 (М+H)+.

С применением способов, подобных раскрытым выше и изображенным на схеме I, исходя из D-фенилаланина или О-метил-D-тирозина вместо D-дифенилаланина, были получены соответствующие производные. Соединения и были выделены и использованы для последующего исследования в виде трифторацетатных солей.

Пример 2

: Трифторацетат N-(карбоксиметил)-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолил)метил]-L-пролинамида

1H ЯМР δ (CD3OD) δ 1,41 (м, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,99 (м, 1H), 2,47 (м, 1H), 3,35 (дд, 1H; J=5,0, 13,1 Гц), 3,40 (дд, 1H; J=10,6, 13,1 Гц), 3,45 (м, 1H), 3,73 (д, 1H; J=16,6 Гц), 3,80 (д, 1H; J=16,6 Гц), 4,34 (дд, 1H; J=4,5, 8,1 Гц), 4,5 (дд, 1H; J=5,0, 10,6 Гц), 4,51 (д, 1H; J=16,1 Гц), 4,72 (д, 1H; J=16,6 Гц), 7,23 (д, 1H; J=7,1 Гц), 7,27-7,43 (м, 5H), 7,52 (д, 1H; J=7,1 Гц), 7,71 (дд, 1H; J=1,5, 8,6 Гц), 7,90 (c, 1H), 8,34 (д, 1H; J=8,6 Гц); MC m/z 476,0 (М+H)+.

: Гидрохлорид N-(2-пропокси-2-оксоэтил)-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолил)метил]-L-пролинамида

1H ЯМР δ (CD3OD) δ 0,89 (т, 3H; J=7,6 Гц), 1,41 (м, 1H), 1,62 (секст, 2H; J=7,6 Гц), 1,83 (м, 2H), 2,00 (м, 1H), 2,44 (м, 1H), 3,16 (дд, 1H; J=1,5, 10,6 Гц), 3,37 (дд, 1H; J=5,5, 13,1 Гц), 3,47 (м, 1H), 3,93 (д, 1H; J=17,1 Гц), 4,06 (д, 1H; J=17,1 Гц), 4,14 (м, 2H), 4,36 (дд, 1H; 5,0, 9,1 Гц), 4,54 (м, 2H), 4,71 (д, 1H; J=17,1 Гц), 7,26 (д, 1H; 7,1 Гц), 7,29-7,44 (м, 5H), 7,56 (д, 1H; J=7,1 Гц), 7,73 (д, 1H; J=8,6 Гц), 7,92 (c, 1H), 8,38 (д, 1H; J=8,6 Гц); MC m/z 518,2 (М+H)+

Пример 3

: Трифторацетат N-(карбоксиметил)-О-метил-D-тирозинил-N-[(1-амино-6-изохинолил)метил]-L-пролинамида

1H ЯМР δ (CD3OD) δ 1,46 (м, 1H), 1,87 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 2,56 (м, 1H), 3,08 (дд, 1H; J=10,6, 12,6 Гц), 3,27 (дд, 1H; J=5,5, 13,6 Гц), 3,47 (м, 1H), 3,71 (д, 1H; J=16,1 Гц), 3,79 (д, 1H; J=15,6 Гц), 3,79 (c, 3H), 4,36 (дд, 1H; J=4,0, 8,6 Гц), 4,46 (дд, 1H; J=4,0, 8,66 Гц), 4,51 (д, 1H; J=16,6 Гц), 4,72 (д, 1H; J=16,6 Гц), 6,92 (д, 2H; J=8,6 Гц), 7,21 (д, 2H; J=8,6 Гц), 7,24 (д, 1H; 7,1 Гц), 7,52 (д, 1H; J=7,1 Гц), 7,71 (д, 1H; J=8,1 Гц), 7,90 (c, 1H), 8,35 (д, 1H; J=9,1 Гц); MC m/z 506,3 (М+H)+.

: Гидрохлорид N-(2-пропокси-2-оксоэтил)-О-метил-D-тирозинил-N-[(1-амино-6-изохинолил)метил]-L-пролинамида

1H ЯМР δ (CD3OD) δ 0,88 (т, 3H; J=7,1 Гц), 1,47 (м, 1H), 1,61 (секст, 2H; J=7,1 Гц), 1,86 (м, 2H), 2,04 (м, 1H), 2,54 (м, 1H), 3,10 (дд, 1H; J=10,6, 15,1 Гц), 3,31 (м„ 1H), 3,49 (м, 1H), 3,79 (c, 1H), 3,91 (д, 1H; J=16,6 Гц), 4,04 (д, 1H; J=16,6 Гц), 4,13 (м, 2H), 4,38 (дд, 1H; 5,0, 9,1 Гц), 4,48 (дд, 1H; J=5,0, 10,6 Гц), 4,54 (д, 1H; J=16,1 Гц), 4,71 (д, 1H; J=16,1 Гц), 6,93 (д, 2H; J=8,6 Гц), 7,22 (д, 2H; J=8,6 Гц), 7,26 (д, 1H; 7,1 Гц), 7,55 (д, 1H; J=7,1 Гц), 7,73 (дд, 1H; J=2,0, 8,6 Гц), 7,92 (c, 1H), 8,38 (д, 1H; J=8,6 Гц); MC m/z 548,3 (М+H)+.

Пример 4

Исследование активности тромбина

Активность ингибирования тромбина оценивают преинкубированием исследуемого соединения при различных концентрациях с α-тромбином человека при 37°С. Через 10 минут к смеси добавляют хромогенный субстрат H-D-Phe-Пипеколинил-Arg-п-нитроанилид (S-2238) и измеряют изменение поглощения через последующие 8 минут. Оба соединения и являются эффективными ингибиторами α-тромбина человека зависимым от концентрации образом со значениями IC50, равными 13,0 нМ и 12,6 нМ соответственно (для обоих n=5; фиг.1). В последующих опытах, в которых также изменяют концентрацию S-2238, графики зависимостей [S]/V от [S] параллельны для каждой использованной концентрации S-2238, что указывает на конкурентную природу ингибирования. Анализ указанных данных по Хейнсу-Вульфу позволил определить значения Ki, равные 0,9 нМ (n=5) для и 1,0 нМ (n=3) для . Сравнение с показателями активности соединений 2 и 3 проведено в таблице 1.

Таблица 1
Показатели активности ингибирования тромбина
Соединение IC50 (нМ) Ki (нМ)
13,0 1,0
12,6 0,9
573 34,5
864 45,5
197 1,8
358 5,4

Пример 5

Определение биодоступности соединений 1А, 2А и 3А у крыс

Животные

Самцы крыс Wistar Ola (~250 г). Во время исследований имели свободный доступ к пище и воде.

Хирургические подготовительные действия

Для внутривенных фармакокинетических исследований в правую яремную вену под изофлурановой анестезией были введены катетеры (Portex polythene - внутренний диаметр 0,58 мм, наружный диаметр 0,96 мм, завершающиеся насадкой, изготовленной из трубки из медицинского силикона SF, SFM-1350). Трубки были выведены в заднюю часть шеи, заполнены гепаринизированным солевым раствором (100 ед/мл) и закрыты пробками. Животным был дан период для восстановления минимум 48 часов перед введением соединений.

Введение соединений

Соединения , и вводили перорально (РО). Соединения , и вводили внутривенно (IV). Последовательные образцы крови (для получения плазмы) отбирали из латеральной вены в моменты времени от 3 минут до 24 часов (конечный образец, взятый сердечной пункцией) в соответствии с протоколом в виде матрицы (3 образца в каждый момент времени). Образцы плазмы до проведения анализа хранили при -20°С.

Анализ образцов плазмы

В образцах плазмы определяли соответствующие тромбиновые производные свободных кислот , и , используя метод ЖХ-МС. Cmax (максимальные концентрации в плазме) и значения AUC определяли из профилей средняя концентрация в плазме - время.

Опыты

Были выполнены следующие опыты:

- Соединение в солевом растворе вводили внутривенно (IV) 5 крысам из расчета 5 мг/кг (5 мг/мл раствора, дозируемого по 1 мл/кг).

- Соединение в солевом растворе вводили перорально (РО) 4 крысам из расчета 10 мг/кг (2 мг/мл раствора, дозируемого по 5 мл/кг).

- Соединение в растворе, содержащем 5% мульфогена/95% солевого раствора, вводили перорально 5 крысам из расчета 10 мг/кг (2 мг/мл раствора, дозируемого по 5 мл/кг).

- Соединение в солевом растворе вводили внутривенно 4 крысам из расчета 2 мг/кг (2 мг/мл раствора, дозируемого по 1 мл/кг).

- Соединение в солевом растворе вводили перорально 4 крысам из расчета 10 мг/кг (2 мг/мл раствора, дозируемого по 5 мл/кг).

- Соединение в солевом растворе вводили внутривенно 4 крысам из расчета 2 мг/кг (2 мг/мл раствора, дозируемого по 1 мл/кг).

- Соединение в солевом растворе вводили перорально 4 крысам из расчета 10 мг/кг (2 мг/мл раствора, дозируемого по 5 мл/кг).

Результаты

Некомпартментный фармакокинетический анализ был выполнен с помощью WinNonlin Professional 3.1 и 4.1. Полученные фармакокинетические параметры представлены в таблице 2.

Было установлено, что биодоступность, выраженная как ППК(IV)/ППК(PO)×100%, для н-пропильного сложноэфирного производного () дифенилаланинового производного гидрохлорида N-(карбоксиметил)-β-фенил-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолил)метил]-L-пролинамида является исключительно высокой (58%) по сравнению с биодоступностями соответствующих фенилаланинового () и п-метоксифенилаланинового () ингибиторов тромбина.

Таблица 2
Фармакокинетические параметры
Соединение а 1B b 1B b
с последующим введением

с последующим введением

с последующим введением
Доза (мг/кг) 5 10 10 2 10 2 10
Путь IV PO PO IV PO IV PO
Носитель Солевой раствор мульфоген/
солевой раствор
Солевой раствор Солевой раствор Солевой раствор Солевой раствор
AUC(IV) (нг/мл·ч) 4864 659 1008
Т1/2 (ч) 0,32 0,61 0,16
Клиренс (мл/мин/кг) 17 54 34
Vss (л/кг) 0,48 2,4 0,46
Cmax (нг/мл) 35 2130 4 62
Tmax (ч) 1,2 1 0,067 1,6
AUC(РО) (нг/мл·ч) 119 5647 н/и 97
Биодоступность (%) 1,3 58b незначительная 1,9
н/и = не определено.
а = данные являются средним для двух опытов.
b = биодоступность после введения изменяется от 30 до 60%, что измерено в ряде опытов на крысах Wistar Ola с различающимся типом носителя (суспензия в смеси желатин/маннит или раствор маннит/забуференный фосфатом солевой раствор, или смесь 5% мульфоген/95% солевой раствор), использованным для соединения .

1. Соединение, представляющее собой N-(2-оксо-2-пропоксиэтил)-β-фенил-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолинил)метил]-L-пролинамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 в виде дигидрохлорида.

3. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных тромбином, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

4. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных тромбином.

5. Соединение, представляющее собой N-(карбоксиметил)-β-фенил-D-фенилаланил-N-[(1-амино-6-изохинолинил)метил]-L-пролинамид, или его фармацевтически приемлемая соль.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям и композициям, содержащим указанные соединения, действующим в качестве ингибиторов взаимодействия между MDM2 и p53. .

Изобретение относится к гидроксимоилтетразольным производным формулы (I), где Т представляет тетразольный заместитель, А представляет фенил или гетероцикл, L1 и L2 представляют различные линкерные группы, и Q представляет карбоцикл, их применению в качестве фунгицидных активных агентов, в частности, в форме фунгицидных композиций, и способам борьбы с фитопатогенными грибками, в частности, растений, используя данные соединения или композиции.

Изобретение относится к новым диариламин-содержащим соединениям формулы (I) или формулы (46), их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора рецептора c-kit.

Изобретение относится к комбинации дополнительного (вспомогательного) средства и соединения формулы (IV), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения, или солей, или таутомеров, или N-оксидов, или сольватов этого соединения; где указанное дополнительное средство выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента, указанных в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора протеинкинзы и могут быть использованы при лечении заболеваний зависимых от любой одной или нескольких протеинкинз, выбранных из FGFR1, FGFR2, FRF3 и/или FGFR4, KDR, HER1, HER2, Всr-Аbl, Tie2 и/или Rеt.

Изобретение относится к соединениям, имеющим строение согласно формуле I, где: Х атом азота или углерода; Аr представляет собой фенил или гетероароматический цикл, выбранный из пиразолила, фуранила, тиофенила и изоксазолила; R1 представляет собой водород, галоген, CN или (C1-С4)алкил; R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (С1-С3)алкокси; R 3 и R5 независимо представляют собой водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4 )алкокси, (С1-С4)алкенил или гидроксилметил; R4 представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C1-С4)алкокси или арил(С 1-С4)алкокси; R6 представляет собой водород, необязательно фторированный (С1-С4 )алкил; каждый R7 независимо представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C1-С4 )алкил или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (C 1-С4)алкокси; или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии и гематологии. .
Материал // 2437650
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и медицине катастроф, и может быть использовано при необходимости остановки кровотечения вследствие ранения паренхиматозных органов при политравмах.

Изобретение относится к способу получения празугрель гидрохлорида, который включает следующие стадии: (i) хлорирование соединения, соответствующего формуле (III), путем добавления к нему хлорирующего агента, необязательно по каплям, в растворителе; (ii) взаимодействие полученного соединения формулы (IV) с соединением, соответствующим общей формуле (V), где R означает защитную группу для гидроксила, или его солью в растворителе в присутствии основания; (iii) ацетилирование полученного соединения, соответствующего общей формуле (II), путем взаимодействия реакции с ацетилирующим агентом в растворителе в присутствии основания и катализатора ацилирования; и (iv) добавление соляной кислоты, необязательно по каплям, к полученному соединению, соответствующему формуле (I), в растворителе с получением празугрель гидрохлорида, соответствующего формуле (Ia), и отличается тем, что на стадии (i) температура во время добавления, необязательно по каплям, хлорирующего агента составляет от -20°С до 5°С и температура реакции после добавления, необязательно по каплям, хлорирующего агента составляет от -20°С до 5°С.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой R1 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, R2 означает водород и L означает алкандиильную группу с 1-4 атомами углерода, одна СН2 -группа в которой может быть заменена на атом кислорода или группу формулы: , , или ,в которой * означает место соединения с атомом азота, R3 означает водород, метил, пропан-2-ил, пропан-1-ил, имидазол-4-илметил, гидроксиметил или 4-аминобутан-1-ил или R3 соединен с R1, совместно с которым образует (СН2)3- или (СН2) 4-группу, R4 означает водород или метил, R 5 означает алкил с 1-4 атомами углерода и R6 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, а также к его соли и к способу их получения.
Изобретение относится к области медицины и биологии, а именно к средствам, усиливающим адгезивные свойства тромбоцитов. .

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения дистальной постмастэктомической лимфедемы. .

Изобретение относится к медицине, точнее к гематологии, и может быть использовано при лечении наследственных анемий, связанных с нарушением синтеза порфиринов. .

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению ингибиторов адгезии и/или агрегации тромбоцитов, и может быть использовано в медицине. .
Наверх