Втулки слезных точек для доставки активных агентов

Группа изобретений относится к области медицины. Втулка включает: корпус, имеющий первый конец, второй конец, и боковую поверхность, проходящую между этими двумя концами, и колпачок, прилегающий к первому концу корпуса, колпачок, прилегающий ко второму концу корпуса, или колпачки, прилегающие и к первому, и ко второму концам корпуса. Колпачки образованы из содержащего активный агент материала, который содержит, по меньшей мере, один активный агент. Способ заключается во введении указанной втулки в слезный каналец. Применение данной группы изобретений позволит расширить арсенал технических средств, а именно втулок слезных точек. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 10 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к устройствам, подходящим для доставки веществ в один или более из следующих органов: глаза, носа и горла. В частности, изобретение относится к втулкам слезных точек для доставки, по меньшей мере, одного активного агента.

Предшествующий уровень техники

Слезы человека секретируются слезной железой и текут по поверхности глаза в мелкий бассейн, известный как слезное озеро, расположенное в месте, где веки глаз сходятся вместе на их внутренних концах. Оттуда слезы дренируются через маленькие отверстия в каждом из верхнего и нижнего глазных век, называемых соответственно верхней слезной точкой и нижней слезной точкой. Из верхней и нижней точек слезная жидкость проходит соответственно в каждый из верхнего и нижнего слезных канальцев, которые представляют собой подобные каналам пути, ведущие в слезный мешок. Слезный мешок представляет собой верхнюю, расширенную часть носослезного протока, который обеспечивает отток слезной жидкости в носовую систему. Таким образом, активные агенты могут доставляться в носовую полость и горло через слезные канальцы, которые ведут в носослезный проток.

Активные агенты часто вводятся в глаз для лечения глазных заболеваний и расстройств. Обычные агенты для доставки активных агентов в глаз включают местное нанесение на поверхность глаза. Глаз уникально подходит для местного введения, потому что при правильном составлении местно нанесенные активные агенты могут проникать через роговицу и повысить терапевтическую концентрацию веществ внутри глаза. Активные агенты по поводу глазных заболеваний и расстройств можно вводить перорально или путем инъекции, но такие пути введения имеют недостатки, заключающиеся в том, что при пероральном введении активный агент может достичь глаз в слишком низкой концентрации для оказания желаемого фармацевтического эффекта и их применение осложняется значительными системными побочными эффектами, тогда как инъекции представляют риск инфекции.

Большинство глазных активных агентов в настоящее время доставляются местно с использованием глазных капель, которые неэффективны, хотя и являются эффективными при некоторых видах применения. Когда капля жидкости добавляется в глаз, она переполняет конъюнктивальный мешок, карман между глазом и веками, вызывая потерю существенной части капли вследствие перетекания через край века на щеку. Кроме того, существенная часть капли, которая остается на глазной поверхности, дренируется в слезные точки, снижая концентрацию препарата ввиду разбавления.

Краткое описание чертежей

Фиг.1А представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 10 с увеличенным отрезком 12 и колпачком 6, который содержит активный агент 8.

Фиг.1В представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 10 с увеличенным отрезком 12 и колпачком 6, который содержит активный агент 8.

Фиг.1С представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 10 с увеличенным отрезком 12, первый колпачок 6, который содержит активный агент 8, и второй колпачок 6', который содержит активный агент 8'.

Фиг.2А представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 20 с увеличенным отрезком 22 и колпачком 26, который включает стержень 27 и содержит активный агент 28. Стержневая часть колпачка 27 расположена внутри корпуса 20 втулки слезной точки.

Фиг.2В представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 20 с увеличенным отрезком 22 и колпачком 26, который включает стержень 27 и содержит активный агент 28. Стержневая часть колпачка 27 расположена внутри корпуса 20 втулки слезной точки.

Фиг.2С представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 20 с увеличенным отрезком 22, первый колпачок 26, который включает стержень 27 и содержит активный агент 28, и второй колпачок 26', который содержит активный агент 28'. Стержневая часть первого колпачка 27 расположена внутри корпуса 20 втулки слезной точки.

Фиг.3А представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 30 с увеличенным отрезком 32 и колпачком 36, который включает стержень 37 и содержит активный агент 38. Стержневая часть 37 колпачка ввинчена в корпус 30 втулки слезной точки.

Фиг.3В представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 30 с увеличенным отрезком 32 и колпачком 36, который включает стержень 37 и содержит активный агент 38. Стержневая часть 37 колпачка ввинчена в корпус 30 втулки слезной точки.

Фиг.3С представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 30 с увеличенным отрезком 32, первый колпачок 36, который включает стержень 37 и содержит активный агент 38, и второй колпачок 36', который включает активный агент 38'. Стержневая часть 37 первого колпачка ввинчена в корпус 30 втулки слезной точки.

Фиг.4А представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 40 с увеличенным отрезком 42 и колпачком 46, который включает стержень 47 и содержит активный агент 48. Стержневая часть 47 колпачка зажата в корпус 40 втулки слезной точки.

Фиг.4В представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 40 с увеличенным отрезком 42 и колпачком 46, который включает стержень 47 и содержит активный агент 48. Стержневая часть 47 колпачка зажата в корпус 40 втулки слезной точки.

Фиг.4С представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 40 с увеличенным отрезком 42, первым колпачком 46, который включает стержень 47 и содержит активный агент 48, и второй колпачок 46', который включает активный агент 48'. Стержневая часть 47 первого колпачка зажата в корпус 40 втулки слезной точки.

Фиг.5А представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 50 с увеличенным отрезком 52, буртик 54 и колпачок 56, который содержит активный агент 58.

Фиг.5В представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 50 с увеличенным отрезком 52, буртик 54, первый колпачок 56, который содержит активный агент 58, и второй колпачок 56', который содержит активный агент 58'.

Фиг.6А представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 60 с увеличенным отрезком 62, буртик 64 и колпачок 66, который включает стержень 67 и содержит активный агент 68. Стержневая часть 67 колпачка расположена внутри корпуса 60 втулки слезной точки.

Фиг.6В представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 60 с увеличенным отрезком 62, буртик 64, первый колпачок 66, который включает стержень 67 и содержит активный агент 68, и второй колпачок 66', который включает активный агент 68'. Стержневая часть 67 первого колпачка расположена внутри корпуса 60 втулки слезной точки.

Фиг.7А представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 70 с увеличенным отрезком 72, буртик 74 и колпачок 76, который включает стержень 77 и содержит активный агент 78. Стержневая часть 77 колпачка ввинчена в корпус 70 втулки слезной точки.

Фиг.7В представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 70 с увеличенным отрезком 72, буртик 74, первый колпачок 76, который включает стержень 77 и содержит активный агент 78, и второй колпачок 76', который включает активный агент 78'. Стержневая часть 77 колпачка ввинчена в корпус 70 втулки слезной точки.

Фиг.8А представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 80 с увеличенным отрезком 82, буртик 84 и колпачок 86, который включает стержень 87 и содержит активный агент 88. Стержневая часть 87 колпачка зажата в корпус 80 втулки слезной точки.

Фиг.8В представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 80 с увеличенным отрезком 82, буртик 84, первый колпачок 86, который включает стержень 87 и содержит активный агент 88, и второй колпачок 86', который включает активный агент 88'. Стержневая часть 87 колпачка зажата в корпус 80 втулки слезной точки.

Фиг.9А представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 90 с увеличенным отрезком 92, буртик 94 и колпачок 96, который включает стержень 97 и содержит активный агент 98. Стержневая часть 97 колпачка расположена внутри корпуса 90 втулки слезной точки, и часть 99 колпачка выступает за пределы буртика 94.

Фиг.9В представляет собой вид в разрезе втулки слезной точки, имеющей корпус 90 с увеличенным отрезком 92, буртик 94, первый колпачок 96, который включает стержень 97 и содержит активный агент 98, и второй колпачок 96', который включает активный агент 98'. Стержневая часть 97 первого колпачка расположена внутри корпуса 90 втулки слезной точки, и часть 99 колпачка выступает за пределы буртика 94.

Фиг.10 представляет собой трехмерный вид втулки слезной точки, изображенной двухмерно на Фиг.8. Втулка слезной точки 100 с увеличенным отрезком 102, буртиком 104 и колпачком, который включает стержень 107 и содержит активный агент 108. Стержневая часть 107 колпачка зажата в корпус 100 втулки слезной точки.

Детальное описание изобретения и иллюстративных вариантов осуществления

Настоящее изобретение предоставляет втулки слезных точек, которые можно использовать для доставки активных агентов в один или оба носослезных протока и в слезную жидкость глаза. Втулки слезных точек включают, по существу состоят, и состоят из: (а) корпуса, имеющего первый конец и второй конец, и боковой поверхности, простирающейся между этими двумя концами; и (b) колпачка, прилегающего к первому концу корпуса, колпачка, прилегающего ко второму концу корпуса, или колпачков, прилегающих и к первому, и ко второму концам корпуса, где колпачки состоят из содержащего активный агент материала, который содержит, по меньшей мере, один активный агент.

На Фиг.1А-С и 2А-С изображены варианты осуществления втулок слезных точек по настоящему изобретению с корпусами 10 и 20. Активный агент, показанный на чертежах под цифрами 8, 8', 28 и 28', высвобождается соответственно из колпачков 6 и 26, например, когда колпачки растворяются или разрушатся, или активный агент просто диффундирует из колпачков, в зависимости от содержащего активный агент материала, из которого изготовлены колпачки. Колпачки могут прикрепляться к концам корпусов. Альтернативно, как изображено на Фиг.2А-С, колпачки 26 могут иметь стержневую часть 27, которая выступает в корпус 20 втулки. В другом варианте осуществления и как показано на Фиг.3А-С, стержневая часть может быть ввинчена во втулку. В качестве другой альтернативы и как показано на Фиг.4А-С, стержень может быть зажат в корпус. В качестве еще одной альтернативы и как показано на Фиг.5А и В, втулки слезных точек могут иметь буртик на первом конце корпуса. Когда такие втулки слезных точек вставляются в слезный каналец, буртик предпочтительно опирается на наружную часть слезной точки и, по меньшей мере, часть колпачка прилегает к буртику. Как показано на Фиг.9А и В, определенные втулки слезных точек, имеющие буртики 94, могут иметь колпачки 99, которые изготовлены из гибкого материала, и, по меньшей мере, часть колпачка таких втулок слезных точек является удлиненной и выступает за пределы буртика, посредством этого увеличивая количество активного агента 98, которое может содержать колпачок.

Для доставки активного агента в слезную жидкость глаза, когда втулка слезной точки вводится в слезный каналец, колпачок предпочтительно располагается вблизи конца втулки слезной точки, который обращен к глазу, и активный агент высвобождается в слезную жидкость глаза. Для доставки активного агента в носослезный проток, когда втулка слезной точки вводится в слезный каналец, колпачок предпочтительно расположен вблизи конца втулки слезной точки, который обращен к носослезному протоку, и активный агент высвобождается в носослезный проток. В определенных вариантах осуществления изобретения и иллюстрируемых, например, на Фиг.1А-С, корпус содержит увеличенный отрезок 12, который фиксирует втулку слезной точки в слезном канальце. В других аспектах изобретения и как изображено, например, на Фиг.2С и 5В, когда втулка слезной точки вводится в слезный каналец, колпачок расположен вблизи конца втулки слезной точки, который обращен к глазу, второй колпачок расположен вблизи конца втулки слезной точки, который обращен к носослезному протоку, и активный агент может высвобождаться и в слезную жидкость, и в носослезный проток.

Используемый в настоящем документе термин «втулка слезной точки» относится к устройству, имеющему размер и форму, подходящие для введения в нижний или верхний слезный каналец глаза через нижнюю или верхнюю слезную точку.

Используемый в настоящем документе термин «активный агент» относится к агенту, способному лечить, ингибировать или предотвратить расстройство или заболевание. Иллюстративные активные агенты включают без ограничения фармацевтические средства и питательные вещества. Предпочтительные активные агенты способны лечить, ингибировать или предотвратить расстройство или заболевание одного или более органов из глаз, носовой полости и горла.

Используемый в настоящем документе термин «полимерный материал» относится к материалу, изготовленному из одного или более типов полимеров, который способен содержать, по меньшей мере, один активный агент и высвобождать активный агент, например, когда полимеры растворяются или разлагаются, когда активный агент диффундирует из полимеров, или когда используется пролекарство, в котором активный агент прикреплен к полимерам, и затем высвобождается отщеплением от материала.

Используемый в настоящем документе термин «материал, который, по меньшей мере, частично растворим в воде» относится к материалу, который проявляет уровень растворимости в воде, достаточный для того, чтобы привести к выявляемому растворению материала после воздействия водной среды.

Используемая в настоящем документе фраза «материал, который является биологически разлагаемым» относится к материалу, который разлагается до выявляемой степени после воздействия биологически активных веществ, обычно присутствующих у млекопитающих.

Используемая в настоящем документе фраза «материал, который нерастворим в воде» относится к материалу, который не растворяется в значительной степени после воздействия воды.

Используемая в настоящем документе фраза «материал, который не является биологически разлагаемым» относится к материалу, который не разлагается до существенной степени после воздействия биологически активных веществ, обычно присутствующих у млекопитающих.

Используемые в настоящем документе фразы «колпачок является съемным», «съемный колпачок» и их вариации относятся к колпачкам определенных втулок слезных точек по изобретению, которые можно удалить со втулок слезных точек перед введением, после введения или и до, и после введения втулок слезных точек в слезный каналец, причем удаление колпачка не воздействует на целостность остающейся части втулок слезных точек.

Используемый в настоящем документе термин «гибкий материал» относится к материалу, который не является ригидным и который по существу принимает форму поверхности любого объекта, с которым контактирует материал.

Настоящее изобретение охватывает многочисленные втулки слезных точек для доставки активного агента в слезную жидкость глаза и носослезный проток. Втулки слезных точек предпочтительно вводятся в нижний слезный каналец, верхний слезный каналец или и в нижний, и в верхний слезные канальцы. Если втулки слезных точек используются для доставки активного агента в слезную жидкость глаза, то втулки слезных точек предпочтительно имеют буртик на одном конце корпуса. Буртик представляет собой часть втулки слезной точки, которая в достаточной степени выступает радиально снаружи от одного конца корпуса, что, по меньшей мере, часть буртика выступает за пределы и находится снаружи от слезной точки после введения втулки слезной точки в слезный каналец. На Фиг.5А изображен пример буртика 54. Часть втулки слезной точки без буртика вводится в одну из нижней слезной точки или верхней слезной точки, которые представляют собой отверстия слезного канальца на краю каждого века. На Фиг.5А увеличенный отрезок 52 и корпус 50 вводится в одну из точек, а буртик упирается в наружную часть слезной точки и удерживает втулку слезной точки от соскальзывания вниз в слезный каналец с тем, чтобы поддерживался контакт между втулкой слезной точки и слезной жидкостью глаза. Буртик может иметь любой размер и форму, достаточные, по меньшей мере, для частичной фиксации втулки слезной точки в слезной точке.

Если втулки слезных точек используются для доставки активного агента в носослезный проток, то втулки слезных точек предпочтительно не имеют буртика, с тем, чтобы их можно было вводить на достаточную глубину в один или оба слезных канальца так, чтобы активный агент высвобождался в слезный мешок. На Фиг.1В, 2В и 3В изображены примеры втулок слезных точек, которые можно использовать для доставки активного агента в носослезный проток.

Каждая из многочисленных втулок слезных точек по изобретению имеет различные признаки и преимущества. Например, определенные втулки слезных точек имеют корпус с первым концом, вторым концом и боковой поверхностью, простирающейся между этими двумя концами. Боковая поверхность предпочтительно имеет наружный диаметр, который является по существу круговым по форме. Часть боковой поверхности определенных втулок слезных точек имеет наружный диаметр, который больше, чем наружный диаметр остальной части боковой поверхности. На Фиг.1А увеличенная часть 12 боковой поверхности прикрепляет или фиксирует втулки слезных точек в слезном канальце. Увеличенная часть может иметь любой размер или форму и может присутствовать на любой части боковой поверхности, пока увеличенная часть, по меньшей мере, частично прикрепляет втулку слезной точки в слезном канальце. Для удобства увеличенная часть может принимать форму инвертированного треугольника, имеющего уплощенную верхушку.

Корпус втулок слезных точек может быть изготовлен из любого подходящего биологически совместимого материала, включая без ограничения силикон, силиконовые смеси, сополимеры силикона, такие как, например, гидрофильные мономеры pHEMA (полигидроксиэтилметакрилата), полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и глицерин, и полимеры силиконового гидрогеля, такие как, например, материалы, описанные в патентах США № 5962548, 6020445, 6099852, 6367929 и 6822016, полностью включенных в настоящий документ ввиду ссылки на них. Другие подходящие биологически совместимые материалы включают, например, поли(этиленгликоль); поли(этиленоксид); поли(пропиленгликоль); поли(виниловый спирт); поли(гидроксиэтилметакрилат); поли(винилпирролидон); полиакриловую кислоту; поли(этилоксазолин); поли(диметилакриламид); фосфолипиды, такие как, например, производные фосфорилхолина; полисульфобетаины; полисахариды и углеводороды, такие как, например, гиалуроновая кислота, декстран, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, геллановая смола, кизельгур, гепарансульфат, хондритинсульфат, гепарин, и альгинат, белки, такие как, например, желатин, коллаген, альбумин и яичный альбумин; полиаминокислоты; фторированные полимеры, такие как, например, политетрафторэтилен (“PTFE”), поливинилиденфторид (“PVDF”), и тефлон; полипропилен; полиэтилен; нейлон и этиленвиниловый спирт (“EVA”).

Втулки слезных точек по изобретению имеют колпачок, или материал, или вещество, которое покрывает часть корпуса. Колпачки могут иметь различные формы и размеры, но для удобства имеют размер и форму, подходящие для помещения или прикрепления на один конец втулки слезной точки или буртик. Колпачки предпочтительно примыкают к первому концу корпуса, второму концу корпуса или и к первому, и второму концам корпуса. Для тех втулок слезных точек, которые имеют буртики, часть колпачка предпочтительно примыкает к буртику.

Колпачки могут прикрепляться к поверхности части корпуса, буртика или и к корпусу, и буртику. Колпачок предпочтительно прикрепляется к поверхности конца каждого или обоих корпуса и поверхности буртика. Колпачок может прикрепляться к поверхности корпуса или буртика, если материал, который включает колпачок, сам является адгезионным. Такие материалы включают без ограничения цианоакрилаты и уретаны. Альтернативно, можно использовать биологически совместимый клеящий агент для прикрепления колпачка к части поверхности корпуса или буртика. Подходящие биологически совместимые клеящие агенты включают без ограничения силиконы, полиуретаны, цианоакрилаты, полиакриловую кислоту, фибрин и поперечно сшитые белки, такие как альбумин и коллаген-желатин. Подходящие агенты, которые можно использовать для поперечной сшивки, включают без ограничения полифункциональные, гомобифункциональные или гетеробифункциональные поперечно сшивающие агенты, такие как сложные эфиры N-сукцинимидил(пентаэтиленгликоля). Клеящий агент может действовать посредством химической реакции или физической или механической блокировки и может инициироваться посредством световой, термической или лазерной активации.

По меньшей мере, один активный агент расположен поверх, диспергирован по всему материалу или содержится иным образом внутри колпачка втулок слезных точек, так что колпачок служит в качестве носителя для активного агента. В зависимости от содержащего активный агент материала, из которого изготовлен колпачок, активный агент может высвобождаться из колпачка почти немедленно или активный агент может высвобождаться длительным образом в течение желательного периода времени. Материал может представлять собой любой материал, который совместим с активным агентом или агентами, которые предстоит доставить втулкой, и способен высвобождать активный агент желаемым образом, например путем растворения или разложения материала или диффузии активного агента из материала. Любое количество материалов можно использовать в качестве материала, содержащего активный агент, включая без ограничения полимерные материалы, и естественно встречающиеся, и синтетические, не полимерные материалы, включая без ограничения стекла и глины, органические материалы, неорганические материалы, включая без ограничения пористые керамические материалы, липиды, воски и им подобные и их комбинации.

Например, колпачок может состоять из полимерного материала, который, по меньшей мере, частично растворим в воде. Когда такой колпачок подвергается воздействию водной среды слезного канальца или слезной жидкости, он предпочтительно растворится и высвободит активный агент по мере его растворения. Растворимость в воде материала, из которого изготовлен колпачок, будет обычно прямо пропорциональна скорости его растворения. Подходящие полимерные материалы, которые, по меньшей мере, частично растворимы в воде, включают, например: поли(этиленгликоль); поли(этиленоксид); поли(пропиленгликоль); поли(виниловый спирт); поли(гидроксиэтилметакрилат); поли(винилпирролидон); полиакриловую кислоту; поли(этилоксазолин); поли(диметилакриламид); фосфолипиды, такие как, например, производные фосфорилхолина; полисульфобетаины; полисахариды и углеводороды, такие как, например, гиалуроновая кислота, декстран, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, геллановая смола, кизельгур, гепарансульфат, хондритинсульфат, гепарин, и альгинат, белки, такие как, например, желатин, коллаген, альбумин и яичный альбумин; и полиаминокислоты. Полимерные материалы в этом перечне могут обычно сополимеризоваться или смешиваться с одним или обоими гидрофобными полимерами и мономерами.

Альтернативно, колпачок может состоять из биологически разлагаемого материала, который химически разлагается после воздействия, например, биологически активных веществ, обычно присутствующих у млекопитающих. Биологически разлагаемые материалы предпочтительно являются гидролизуемыми в условиях in vivo. Биологическое разложение обычно происходит медленнее, чем растворение, и, таким образом, колпачок может быть изготовлен из биологически разлагаемых материалов, если желательно более медленное, более длительное высвобождение активного агента. Подходящие полимерные биологически разлагаемые материалы включают без ограничения полимеры и олигомеры гликозида, лактида, эпсилон-капролактона и других гидроксикислот и другие биологически разлагаемые полимеры, которые дают материалы, являющиеся нетоксичными, или присутствуют в качестве нормальных метаболитов в организме. Предпочтительными поли(альфа-гидрокси кислотами) являются поли(гликолевая кислота), поли(2-диоксанон); поли(DL-молочная кислота) и поли(L-молочная кислота). Другие полезные материалы включают поли(аминокислоты), поликарбонаты, поли(ангидриды), поли(ортоэфиры), поли(фосфазины) и поли(фосфоэфиры). Можно также использовать полилактоны, такие как, например, поли(эпсилон-капролактон), поли(дельта-капролактон), поли(дельта-валеролактон) и поли(гамма-бутиролактон), как и хитосан, альгинаты, коллаген и желатин. В определенных аспектах изобретения полимерный материал, из которого изготовлены колпачки, может представлять собой смесь одного или нескольких растворимых и биологически разлагаемых полимеров.

Колпачок может также быть изготовлен из материала, который нерастворим в воде и биологически не разлагаем, но из которого может диффундировать активный агент. Подходящие полимерные этого типа включают, например, поперечно сшитые полимеры, такие как без ограничения поперечно сшитый поли(этиленгликоль), поли(этиленоксид), поли(пропиленгликоль), поли(виниловый спирт), поли(гидроксиэтилметакрилат), поли(винилпирролидон), полиакриловая кислота, поли(этилоксазолин) и поли(диметилакриламид). Эти полимеры могут быть сополимеризованы или смешаны с одним или обоими из гидрофобных полимеров и мономеров. Дополнительные примеры подходящих полимеров, которые и нерастворимы в воде, и биологически не разлагаемы, включают без ограничения силиконы, полиуретаны, цианоакрилаты, полиакриловую кислоту, фибрин и поперечно сшитые белки, такие как, например, альбумин и коллаген-желатин.

В определенных вариантах осуществления втулок слезных точек по изобретению колпачок имеет стержневую часть, которая расположена внутри корпуса втулки слезной точки. Фиг.10 представляет собой трехмерный вид втулки слезной точки 100, имеющей колпачок 106, прикрепленный к буртику 104. Колпачок 106 имеет стержневую часть 107, которая простирается вниз в корпус 100. Стержень может быть ввинчен или зажат, как показано на Фиг.10, в корпус втулки слезной точки или просто вставлен в некоторую часть корпуса. Втулки слезных точек, имеющие колпачки со стержневой частью, могут иметь или не иметь буртик. Стержень может быть симметричным или асимметричным в зависимости от формы части корпуса, в которую он вставлен. Внутренние стенки корпуса могут быть по существу гладкими или могут включать щели, которые содействуют удерживанию стержня внутри корпуса, включая без ограничения поверхности с бороздками, углублениями, шероховатостью или им подобными на внутренних стенках. В альтернативном варианте осуществления в дополнение к активному агенту, расположенному или диспергированному по всему колпачку, активный агент может быть расположен, диспергирован или иным образом содержаться и в колпачке, и в стержневой части или только в колпачке или в стержневой части.

Для тех втулок слезных точек, которые имеют буртик на первом конце корпуса, по меньшей мере, часть колпачка предпочтительно примыкает к буртику и активный агент высвобождается в слезную жидкость глаза, когда втулки вводятся в слезный каналец. Втулки слезных точек, которые имеют колпачок, примыкающий к буртику, могут также иметь колпачок на втором конце корпуса, который обращен к носослезному протоку, когда втулки слезных точек введены в слезный каналец, и активный агент высвобождается из таких втулок слезных точек и в слезную жидкость глаза, и в носослезный проток.

Для определенных втулок слезных точек, таких как втулки, имеющие буртик, которые используются для доставки активного агента в слезную жидкость глаза, если колпачок изготовлен из материала, который растворяется или эродируется после введения в слезный каналец, то к втулке слезной точки, например, после того как колпачок растворится или подвергнется эрозии, может добавляться новый колпачок, который содержит активный агент, то есть такой же активный агент, как в предыдущем колпачке, или отличный от него. Новый колпачок может быть изготовлен из материала, который является таким же или отличным от материала, из которого состоял предыдущий колпачок. Колпачки определенных втулок слезных точек могут быть замещены, пока втулки слезных точек остаются в слезном канальце, тогда как другие втулки слезных точек удалены из слезного канальца для замещения колпачков и затем повторно вставлены в слезный каналец. Колпачки втулок слезных точек могут быть замещены в любое время после введения в слезный каналец независимо от того, полностью ли растворились или разложились колпачки.

Активный агент предпочтительно пассивно диффундирует из колпачков тех втулок слезных точек, которые изготовлены из материалов, являющихся нерастворимыми в воде и биологически не разлагаемыми. Определенные из таких втулок слезных точек, такие как втулки, имеющие буртик, которые используются для доставки активного агента в слезную жидкость глаза, имеют колпачки, которые можно удалить с втулок слезных точек, например, после того как по существу весь активный агент диффундировал из колпачков, и удаление колпачков не оказывает неблагоприятного воздействия на целостность остальной части втулок слезных точек. Новые колпачки, содержащие активный агент, который является таким же, как активный агент в предыдущих колпачках, или другим, может добавляться к втулкам слезных точек. Новый колпачок может состоять из полимерного материала, который является таким же или отличным от полимерного материала, из которого состоял предыдущий колпачок. Колпачки могут быть удалены с некоторых из таких втулок слезных точек, и могут быть добавлены новые колпачки после введения втулок слезных точек в слезный каналец и пока втулки слезных точек остаются в слезном канальце. Другие втулки слезных точек удаляются из слезного канальца для замещения существующих колпачков новыми колпачками.

Определенные из втулок слезных точек, которые имеют буртики, могут иметь колпачки, примыкающие к буртикам, изготовленным из гибкого материала. Одна или более частей таких колпачков могут выступать за пределы буртиков для увеличения количества активного агента, которые могут вмещать колпачки. Подходящие материалы для таких колпачков включают, например, полимеры низкой молекулярной массы или эластомеры, такие как, например, полиолефины, полиэфиры, полиуретаны, акриловые смолы и их сополимеры. В таких втулках слезных точек часть колпачка может опираться на буртик, а, по меньшей мере, одна часть колпачка предпочтительно выступает за пределы части, которая опирается на буртик. В таких втулках слезных точек колпачки могут быть прозрачными или свежевыкрашенными.

Втулки слезных точек по изобретению можно изготавливать с использованием способов, которые включают такие методики, как, например, литье раствора, экструзия, химическая поперечная сшивка посредством образования ковалентных связей или ионных связей, нанесение по типу штукатурки, формовка прессованием, литьевое формование, реакционное литье жидких систем, формование раздувом и полимеризация, включая фотополимеризацию, термическую полимеризацию и полимеризацию, запускаемую ионными и окислительно-восстановительными механизмами. Втулки слезных точек и колпачки обычно изготавливаются отдельно. Колпачки можно изготавливать с использованием способов, которые включают такие методики, как, например, литье раствора, экструзия, химическая поперечная сшивка посредством образования ковалентных связей или ионных связей, нанесение по типу штукатурки, формовка прессованием, литьевое формование, реакционное литье жидких систем, формование раздувом и полимеризация, включая фотополимеризацию, термическую полимеризацию и полимеризацию, запускаемую ионными и окислительно-восстановительными механизмами. Активный агент может быть включен в колпачки добавлением его к материалам, которые составляют колпачки, во время их изготовления посредством, например, литьевого формования или растворения активного агента в материале колпачка. Или активный агент может добавляться в колпачки втулок слезных точек после их изготовления, например и без ограничения, впитыванием раствора, по меньшей мере, одного активного агента в предварительно отлитый колпачок, как, например, с использованием растворителя, содержащего лекарственное средство, или ковалентного связывания активного агента после модификации поверхности материала.

Количество активного агента, используемое во втулках по изобретению, будет зависеть от выбранного активного агента или агентов, дозы, которые желательно доставить через втулки слезных точек, желаемой скорости высвобождения и точек плавления активного агента и материала, используемого для изготовления колпачка. Предпочтительно используемое количество представляет собой терапевтически эффективное количество, означающее количество, эффективное для достижения желаемого лечебного, ингибирующего или профилактического эффекта. Обычно можно использовать количества активного агента от примерно 0,05 до примерно 8000 мкг.

Описанные в настоящем документе втулки слезных желез можно использовать для доставки различных активных агентов для одного или более из лечения, ингибирования и предотвращения многочисленных заболеваний и расстройств. Каждую втулку слезной точки можно использовать для доставки, по меньшей мере, одного активного агента и можно использовать для доставки различных типов активных агентов. Например, втулки слезных точек можно использовать для доставки азеластина HCL, эмадастина дифумерата, эпинастина HCl, кетотифена фумерата, левокабастина HCL, олопатадина HCL, фенирамина малеата и антазолина фосфата для одного или более из лечения, ингибирования и предотвращения аллергий. Втулки слезных точек можно использовать для доставки стабилизаторов тучных клеток, таких как, например, кромолин натрий, лодоксамид трометамин, недокромил натрий и пермироласт калий.

Втулки слезных точек можно использовать для доставки мидриатических средств и циклоплегические средства, включая без ограничения атропин сульфат, гомотропин, скополамин HBr, циклопентолат HCl, тропикамид и фенилэфрин HCl. Втулки слезных точек можно использовать для доставки глазных капель, включая без ограничения бенгальский розовый, сиссамин зеленый, индоцианин зеленый, флуорексон и флуоресцеин.

Втулки слезных точек можно использовать для доставки кортикостероидов, таких как, например, дексаметазон фосфат натрия, дексаметазон, фторметалон, фторметалон ацетат, лотепреднол этабонат, преднизолон ацетат, преднизолон фосфат натрия, медризон, римексолон и флуоцинолон ацетонид. Втулки слезных точек можно использовать для доставки не стероидных противовоспалительных средств, таких как, например, и без ограничения флурбипрофен натрий, супрофен, диклофенак натрий, кеторолак трометамин, циклоспорин, рапамицин метотрексат, азатиоприн и бромкриптин.

Втулки слезных точек можно использовать для доставки противоинфекционных средств, например, и без ограничения тобрамицин, моксифлоксацин, офлоксацин, гатифлоксацин, ципрефлоксацин, гентамицин, сульфисоксазолон диоламин, сульфацетамид натрий, ванкомицин, полимиксин В, амикацин, норфлоксацин, левофлоксацин, сульфисоксазол, диоламин, сульфацетамид тетрациклин натрий, доксициклин, диклоксациллин, цефалексин, амоксициллин/клавулант, цефтриаксон, цефиксим, эритромицин, офлоксацин, азитромицин, гентамицин, сульфадиазин и пириметамин.

Втулки слезных точек можно использовать для доставки средств для одного или более из лечения, ингибирования и предотвращения глаукомы, включая без ограничения эпинефрины, включая, например, дипивефрин, блокаторы альфа-2-адренергических рецепторов, включая, например, апроклонидин и бримонидин; бетаблокаторы, включая, например, бетаксолол, картеолол, левобунолол, метипронолол и тимолол; прямые миотические средства, включая, например, карбахол и пилокарпин; ингибиторы холинэстеразы, включая, например, физостигмин и эхотиофат; ингибиторы угольной ангидразы, включая, например, ацетазоламид, бринзоламид, дорзоламид и метазоламид; простагландины и простамиды, включая, например, латанопрост, биматопрост, уравопрост и унопростон цидофовир.

Втулки слезных точек можно использовать для доставки противовирусных средств, включая без ограничения фомивирсен натрий, фоскарнет натрий, ганцикловир натрий, валганцикловир HCl, трифлуридин, ацикловир и фамцикловир. Втулки слезных точек можно использовать для доставки местных анестетиков, включая без ограничения тетракаин HCl, пропаракаин HCl и флюоросцеин натрий, беноксинат и флуоресцеин натрий и беноксонат и флуорексон динатрий. Втулки слезных точек можно использовать для доставки противогрибковых средств, включая, например, флуконазол, флуцитозин, амфотерицин В, итраконазол и кетоконазол.

Втулки слезных точек можно использовать для доставки анальгетиков, включая без ограничения ацетаминофен и кодеин, ацетаминофен и гидрокодон, ацетаминофен, кеторолак, ибупрофен и трамадол. Втулки слезных точек можно использовать для доставки сосудосуживающих средств, включая без ограничения эфедрин гидрохлорид, нафазолин гидрохлорид, фенилэфрин гидрохлорид, тетрагидрозолин гидрохлорид и оксиметазолин. Наконец, втулки слезных точек можно использовать для доставки витаминов, антиоксидантов и питательных веществ, включая без ограничения витамины А, D и Е, лютеин, таурин, глютатион, зеаксантин, жирные кислоты и им подобные.

Активные агенты, доставляемые втулками слезных точек, могут составляться для содержания эксципиентов, включая без ограничения синтетические и натуральные полимеры, включая, например, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, полиакриловую кислоту, гидроксиметилцеллюлозу, глицерин, гипромелос, поливинилпирролидон, карбопол, пропиленгликоль, гидроксипропил кизельгур, глюкам-20, гидроксипропилцеллюлозу, сорбит, декстрозу, полисорбат, маннит, декстран, модифицированные полисахариды и смолы, фосфолипиды и сульфобетаины.

1. Втулка слезной точки, включающая: корпус, имеющий первый конец, второй конец и боковую поверхность, проходящую между этими двумя концами; и колпачок, прилегающий к первому концу корпуса, колпачок, прилегающий ко второму концу корпуса, или колпачки, прилегающие и к первому, и ко второму концам корпуса, где колпачки образованы из содержащего активный агент материала, который содержит, по меньшей мере, один активный агент.

2. Втулка слезной точки по п.1, где боковая поверхность имеет наружный диаметр с, по существу, круговой формой, и часть боковой поверхности имеет наружный диаметр, который больше, чем диаметр остальной части боковой поверхности.

3. Втулка слезной точки по п.1 или 2, где каждый колпачок состоит из полимерного материала, который, по меньшей мере, частично растворим в воде; полимерного материала, который биологически разлагаем; или полимерного материала, который не растворим в воде и биологически не разлагаем, причем активный агент пассивно диффундирует из колпачка.

4. Втулка слезной точки по п.2, где часть боковой поверхности, которая имеет наружный диаметр больше, чем диаметр остальной части боковой поверхности, фиксирует втулку слезной точки в слезном канальце, когда втулка слезной точки вставлена в слезный каналец.

5. Втулка слезной точки по п.3, где часть боковой поверхности, которая имеет наружный диаметр больше, чем диаметр остальной части боковой поверхности, фиксирует втулку слезной точки в слезном канальце, когда втулка слезной точки вставлена в слезный каналец.

6. Втулка слезной точки по п.1 или 2, где один или оба колпачка прикреплены к концу корпуса.

7. Втулка слезной точки по п.6, дополнительно включающая биологически совместимый клеящий агент, который обеспечивает прикрепление к корпусу колпачка или колпачков, прикрепленных к концу корпуса.

8. Втулка слезной точки по п.1 или 2, где колпачок дополнительно включает стержневую часть колпачка.

9. Втулка слезной точки по п.7, где часть колпачка, которая расположена внутри корпуса втулки слезной точки, ввинчена в корпус втулки слезной точки.

10. Втулка слезной точки по п.7, где часть колпачка, которая расположена внутри корпуса втулки слезной точки, зажата в корпус втулки слезной точки.

11. Втулка слезной точки по п.1 или 2, где колпачок расположен рядом с концом втулки слезной точки, который обращен к глазу, когда втулка слезной точки вставлена в слезный каналец, и активный агент высвобождается в слезную жидкость глаза.

12. Втулка слезной точки по п.1 или 2, где колпачок расположен рядом с концом втулки слезной точки, который обращен к носослезному протоку, когда втулка слезной точки вставлена в слезный каналец, и активный агент высвобождается в носослезный проток.

13. Втулка слезной точки по п.1 или 2, где колпачок расположен рядом с концом втулки слезной точки, который обращен к глазу, а другой колпачок расположен рядом с концом втулки слезной точки, который обращен к носослезному протоку, когда втулка слезной точки вставлена в слезный каналец, и активный агент высвобождается и в слезную жидкость глаза, и в носослезный проток.

14. Втулка слезной точки по п.1 или 2, дополнительно включающая буртик на первом конце корпуса, причем, по меньшей мере, часть колпачка примыкает к буртику, и активный агент высвобождается в слезную жидкость глаза.

15. Втулка слезной точки по п.14, где второй колпачок примыкает ко второму концу корпуса, и активный агент также высвобождается в носослезный проток.

16. Втулка слезной точки по п.14, где колпачок, который примыкает к буртику, образован из полимерного материала, который является, по меньшей мере, частично растворимым в воде, растворяется с течением времени и высвобождает активный агент по мере его растворения.

17. Втулка слезной точки по п.14, где колпачок, который примыкает к буртику, образован из полимерного материала, который является, по меньшей мере, частично биологически разлагаемым, разлагается с течением времени и высвобождает активный агент по мере его разложения.

18. Втулка слезной точки по п.14, где колпачок, который примыкает к буртику, образован из полимерного материала, который не растворим в воде и биологически не разлагаем, и активный агент пассивно диффундирует из колпачка.

19. Втулка слезной точки по п.18, где колпачок, который примыкает к буртику, является съемным.

20. Втулка слезной точки по п.14, где колпачок, который примыкает к буртику, образован из гибкого полимерного материала, и, по меньшей мере, часть колпачка выступает за пределы буртика.

21. Втулка слезной точки по п.14, где колпачок дополнительно включает стержневую часть.

22. Втулка слезной точки по п.21, где стержневая часть колпачка ввинчена в корпус втулки слезной точки.

23. Втулка слезной точки по п.21, где стержневая часть колпачка расположена в корпусе и зажата в корпус втулки слезной точки.

24. Способ доставки активных агентов в слезную жидкость и в носослезный проток, включающий введение втулки слезной точки по п.1 в слезный каналец.

25. Способ доставки активных агентов в слезную жидкость и в носослезный проток, включающий введение втулки слезной точки по п.12 в слезный каналец.