Комбинированные лекарственные препараты, состоящие из солей 2-этил-3-(n, n-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина с органическими и неорганическими кислотами и янтарной кислоты, обладающие антигипоксической, антиамнестической и противосудорожной активностью
Владельцы патента RU 2440115:
Общество с ограниченной ответственностью "ФАРМВИНГ" (RU)
Предложен комбинированный лекарственный препарат для лечения разных видов ишемических патологий, состоящий из янтарной кислоты и солей 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина с янтарной или соляной кислотой, общей формулы I, где НХ - солеобразующая янтарная или соляная кислота, m+0,1-3,0; обладающий антигипоксической, антиамнестической и противосудорожной активностью, отличающийся тем, что соотношение в I между солью 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина и вторым компонентом, обеспечивающим «синергидный» (потенцирующий) фармакологический эффект янтарной кислотой, составляет 1:>0,3. Показано, что янтарная кислота потенцирует заявленное действие соединения формулы I. Это явилось основанием для создания комбинированных лекарственных средств, превосходящих по фармакологичекой активности известные препараты группы 3-оксипиридина: эмоксипин и мексидол, - используемых для лечения ишемических патологий, в частности, при заболеваниях, сопровождающихся ишемией головного мозга. 5 табл.
Изобретение относятся к химии и фармакологии производных 3-оксипиридина и касается создания комбинированных лекарственных препаратов для лечения различных видов ишемических патологий, состоящих из янтарной кислоты и солей 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6- метилпиридина с органической (янтарной) или неорганической (соляной) кислотой общей формулы (I)
Ia, HX=0,5 HOOC-CH2CH2-COOH Iб, HX=HCl;
где НХ - солеобразующая янтарная или соляная кислота, m=0,1-0,3.
Несмотря на определенные успехи, достигнутые в последнее время в области создания лекарственных средств для лечения неврологических заболеваний, связанных с ишемией головного мозга и сопровождающихся нарушением мнестических функций, большинство существующих препаратов, хотя и улучшают неврологический исход, но не уменьшают смертность больных при этих заболеваниях (1).
В комплексной терапии ишемической болезни головного мозга важная роль принадлежит антиоксидантам, в частности эмоксипину и мексидолу, обладающим антигипоксическим действием (2).
НХ=HCL, эмоксипин
НХ=0,5 HC2CCH2CH2CO2H,
Мексидол, мексикор
| НХ=HCL, эмоксипин | Проксипин |
НХ=0,5 НООСCH2CH2СООН
мексидол, мексикор
Эндогенная янтарная кислота является важнейшим энергетическим субстратом, участвующим во многих восстановительных процессах, протекающих в органах и тканях, в том числе в условиях различной патологии /3/. Сама янтарная кислота практически не используется в качестве лекарственного средства /4/. В России зарегистрирован лишь диагностикум лимонтар, представляющий собой композицию лимонной и янтарной кислот, использующийся при исследовании секреторной способности желудка; кроме того, имеются данные об его применении для профилактики и лечения алкогольной интоксикации /5/. В основном, янтарная кислота используется в фармацевтике в качестве солеобразующего компонента ряда лекарственных препаратов - сукцинатов (мексидол, метопролол и др.), обеспечивающего получение водорастворимых форм этих препаратов.
Новым структурным аналогом эмоксипина и мексидола является и 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина сукцинат /6, 7/, который по антигипоксической активности превосходит как эмоксипин, так и мексидол. Это соединение под названием проксипин в настоящее время находится на 1 фазе клинического изучения в качестве нейропротекторного средства при ишемической болезни головного мозга.
При углубленном изучении фармакологии проксипина и его аналога в виде гидрохлорида нами было обнаружено, что янтарная кислота в значительной степени усиливает (потенцирует) антигипоксическую активность этих соединений. Это обстоятельство явилось основанием для разработки целевых соединений I.
Экспериментальная химическая часть
Целевые соединения I синтезированы по схеме
Пример 1. Получение 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина сукцината (Iа).
К суспензии 109,74 г (0,8 моля) 2-этил-3-окси-6-метилпиридина в 240 мл 1,2-дихлорэтана при перемешивании и температуре 22±2°С постепенно прибавляют 105,24 г (1,04 моля) триэтиламина и 111,85 г (1,04 моля) N,N-диметилкарбамоилхлорида.
Суспензию нагревают до кипения и кипятят при перемешивании 4 ч. По окончании нагрева смесь охлаждают до 22±2°С, добавляют 120 мл воды, перемешивают 10 мин, водный слой отделяют, а органический - промывают водой (2×60 мл) от избытка триэтиламина и его гидрохлорида, сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме. К остатку после отгонки растворителя прибавляют горячий раствор 47,24 г (0,4 моля) янтарной кислоты в 300 мл изопропилового спирта. Полученный раствор доводят до кипения, кипятят с активированным углем 10 мин, фильтруют и оставляют при 5-10°С на 10-15 часов. После фильтрации и сушки при 50-60°С получают 151,8 г сукцината 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина (Iа) в виде белого кристаллического порошка, хорошо растворимого в воде, спиртах и ацетоне. Из маточного раствора после удаления растворителя и перекристаллизации остатка из изопропилового спирта получают дополнительно 23,7 г продукта. Общий выход Iа составляет 175,5 г (82% от теоретического).
Тпл. 84-86°С (из изопропилового спирта).
Найдено, %: С 58,09; Н 7,24; N 10,20.
С26Н38N4O8.
Вычислено, %: С 58,41; Н 7,16; N 10,48.
Спектр ПМР (м.д.): 1,20 (т., J=7,5 Гц; 3 Н, СН3-этил);
2,50 (С, 3 Н, 6-СН3); 2,56 (С, 2 Н, CH2-янтарная кислота);
2,72 (кв., J=7,5 Гц, 2 Н, CH2-этил); 3,00 (С, 3 Н, СН3-N);
3,15 (С, 3 Н, СН3-N); 7,14 (g., J=8,3 Гц, 1 Н, Н-5);
7,41 (g., J=8,3 Гц, 1 H, H-4).
Пример 2. Получение 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина гидрохлорида (Iб).
К остатку после отгонки дихлорэтана, полученного из 109,74 г (0,8 моля) 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и описанного в примере 1, добавляют 850 мл этилацетата, обрабатывают активированным углем при температуре 22±2°С, фильтруют и выделяют продукт прибавлением спиртового раствора хлористого водорода до рН 3.
Получают 135,3 г гидрохлорида 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина (Iб) в виде белого кристаллического порошка, хорошо растворимого в воде и спиртах, плохо растворимого в этилацетате, эфире и ацетоне.
Из маточного раствора после упаривания растворителя и обработки остатка 180 мл этилацетата получают дополнительно 33,1 г продукта.
Общий выход гидрохлорида 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина составляет 168,4 г (86% от теоретического).
Тпл. 181-183°С (из изопропилового спирта).
Найдено, %: С 54,54; Н 7,00; Сl14,60; N 11,68.
C11H17ClN2O2.
Вычислено, %: С 53,99; Н 7,00; Cl 14,49; N 11,45.
Спектр ПМР (СД3ОД) м.д.: 1,35 т. (СН3 СН2); 3,02 кв.
(СН3СН2); 2,79 уш. с. (6-СН3); 3,04 и 3,19 с (NMe2);
7,83 уш. д. (С5Н, JC5H C6H=8,7 Гц); 8,30 д. (С4H)
Экспериментальная фармакологическая часть.
Учитывая биологическую характеристику янтарной кислоты, включая наличие у нее антигипоксических свойств /8/, а также спектр фармакологической активности 2-этил-3-(N,N-диметил-карбамоилокси)-6-метилпиридина (основание соединения I), представляло интерес изучить антигипоксическую, антиамнестическую и противосудорожную активность последнего в виде сукцината (соединение Iа) и гидрохлорида (соединение Iб), а также при их совместном применении с янтарной кислотой.
В опытах на мышах массой 20-22 г изучено влияние однократного перорального и внутрибрюшинного введения соединений Iа, Iб и янтарной кислоты раздельно и совместно с соединениями Iа и Iб на продолжительность выживания животных на модели гипобарической гипоксии с использованием проточно-вытяжной барокамеры (животных «поднимали» на высоту 11 км со скоростью 25-55 м/с) /9/.
В этих опытах установлено, что янтарная кислота в дозах 7, 14 и 28 мг/кг перорально, равно как и соединения 1а и 1б в дозе 25 мг/кг оказывают умеренное антигипоксическое действие (табл.1). При этом не установлено существенных различий в эффекте соединений Iа и Iб. В случае одновременного совместного введения соединения Iа в дозе 25 мг/кг и янтарной кислоты в дозах 14, 28 и 56 мг/кг отмечается усиление (потенцирование) антигипоксического действия по сравнению с эффектом, наблюдаемым при их раздельном применении, равно как и в сравнении с эффектом мексидола в дозе 100 мг/кг. Аналогичные, но более выраженные результаты получены и в случае внутрибрюшинного введения соединений Iа и Iб, с одной стороны, и янтарной кислоты, с другой. При этом следует отметить, что эффект соединения Iа был существенно менее выражен чем соединения Iб.
В опытах на мышах массой 18-20 г изучено влияние однократного перорального введения соединения Iа и янтарной кислоты раздельно и совместно с соединениями Iа и Iб на продолжительность выживания животных на модели гипоксической гипоксии с гиперкапнией (гермокамера) /9/.
В этих экспериментах установлено, что соединение Iа только в высокой дозе (150 мг/кг) проявляет умеренное антигипоксическое действие (табл.2). Янтарная кислота при раздельном применении в дозе 168 мг/кг не эффективна, а в комбинации с соединением Iа она усиливает (потенцирует) антигипоксическое действие последнего. Следует также отметить, что комбинация Iа и янтарной кислоты по эффективности превосходит также мексидол.
В опытах на крысах массой 200-250 г изучали влияние соединений Iа и Iб, а также янтарной кислоты, раздельно и совместно с соединениями Iа и Iб на нарушения памяти и обучения, вызываемые скополамином, с использованием метода активного избегания (прыжковая камера) /10/.
Показано, что введение скополамина (за 60 мин до обучения) в течение 5 дней существенно нарушает процесс запоминания информации (табл.3). Соединения 1а и 1б в дозе 25 мг/кг, равно как и янтарная кислота в дозе 28 мг/кг, при раздельном пероральном введении не влияют на нарушения памяти, вызываемые скополамином, тогда как в случае комбинированного введения янтарной кислоты с соединением 1б, но не на 1-й, а на 5-й день исследования, отмечается потенцирование их защитного действия. Следует отметить, что на этой модели мексидол в дозе 25 мг/кг не был эффективен.
В опытах на мышах изучали влияние однократного перорального и внутрибрюшинного введения соединений Iа, Iб, а также янтарной кислоты раздельно в комбинации с соединениями Iа и Iб на нарушения памяти и обучения, вызываемые электрошоком, с использованием метода условной реакции пассивного избегания /10/.
Установлено, что у интактных животных соединения Iа и Iб в дозе 100 мг/кг и янтарная кислота в дозе 25 мг/кг перорально при раздельном и комбинированном применении не влияют существенно на их обучаемость (левая колонка табл.4). У мышей, получавших после обучения электрошок (без введения исследуемых препаратов), отмечается значительное ухудшение условно-рефлекторной деятельности, что проявляется 4-кратным уменьшением латентного периода захода в темный отсек камеры (правая колонка табл.4). Введение соединения 1а в дозе 100 мг/кг перорально и в дозах 2,5; 5, 10 и 25 мг/кг внутрибрюшинно, равно как и янтарной кислоты в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно, приводит к некоторому (статистически незначимому) ослаблению амнестического эффекта электрошока, которое в случае их комбинированного применения имеет тенденцию к более выраженному ослаблению амнезии (правая колонка табл.4).
В опытах на мышах изучали влияние предварительного (за 40 мин) однократного внутрибрюшинного введения соединений Iа и Iб, а также янтарной кислоты раздельно и в комбинации с соединениями Iа и Iб на латентные периоды клонуса, тетануса и летальных исходов в ответ на подкожное введение коразола в дозе 135 мг/кг /11/. В этих экспериментах показано, что соединение Iа в дозе 25 мг/кг практически не влияет на судорожный эффект коразола, в то время как соединение Iб в той же дозе увеличивает латентные периоды тетануса и смерти (табл.5). В аналогичных условиях янтарная кислота сама по себе существенно не изменяет действие коразола, тогда как в случае ее введения в комбинации с соединениями Iа и Iб латентные периоды наступления тонической экстензии и смерти увеличиваются (причем в большей степени при сочетании ее с соединением Iб).
Таким образом, заявляемые комбинированные препараты, содержащие соединения Iа и Iб, с одной стороны, и янтарную кислоту - с другой, обладают более выраженным антигипоксическим, антиамнестическим и противосудорожным действием в сравнении с их раздельным применением. При этом I НХ=0,5 моля янтарной кислоты, m не менее 1 для таблеток или капсул и m не менее 0,5 для инъекционного раствора, а в случае I HX=HCL, m не менее 1 для таблеток или капсул и m не менее 0,5 для инъекционного раствора.
Проведенным нами изучением фармакологической активности препаратов группы 3-оксипиридина показано, что их антигипоксическая активность повышается в ряду: эмоксипин<мексидол<проксипин<Ia+янтарная кислота<Iб+янтарная кислота.
Создание заявляемых комбинированных препаратов, в частности соединений Iа или Iб+янтарная кислота, позволит расширить номенклатуру лекарственных средств, используемых для лечения различных ишемических заболеваний центральной нервной системы.
| Таблица 1 | |||
| АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПЕРОРАЛЬНОМ И ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ НА МОДЕЛИ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ У МЫШЕЙ | |||
| Препарат | Дозы, мг/кг | Длительность жизни, мин | Эффект, % |
| Контроль, внутрь (n=72) | - | 43,2±2,1 | - |
| Соединение Iа внутрь (n=16) | 25 | 80,3±11,5 | +86%* |
| Соединение Iб внутрь (n=16) | 25 | 63,1±6,4 | +46%* |
| Янтарная кислота внутрь (n=8) | 7 | 70,0±13,8 | +62%* |
| Янтарная кислота внутрь (n=29) | 14 | 65,0±5,6 | +51%* |
| Янтарная кислота внутрь (n=8) | 28 | 63,1±10,5 | +46%* |
| Соединение Ia+ | 25 | 85,0±10,2 | +97%* |
| +янтарная кислота внутрь (n=16) | 7 | ||
| Соединение Ia+ | 25 | 123,8±13,5 | +187%* |
| +янтарная кислота внутрь (n=56) | 14 | ||
| Соединение Ia+ | 25 | 133,9±30,1 | +210%* |
| +янтарная кислота внутрь (n=24) | 28 | ||
| Соединение Ia+ | 25 | 100,3±18,2 | +132%* |
| +янтарная кислота внутрь (n=16) | 56 | ||
| Мексидол внутрь (n=16) | 100 | 72,5±7,8 | +41%* |
| Контроль (n=16) | 51,3±2,1 | ||
| Контроль в/б (n=24) | - | 45,6±1,7 | - |
| Соединение Iа в/брюш. (n=8) | 25 | 72,5±5,7 | +59%* |
| Соединение Iб в/брюш. (n=8) | 25 | 161,9±36,4 | +255%* |
| Янтарная кислота в/брюш. (n=8) | 14 | 58,8±8,4 | +28%* |
| Соединение Ia+ | 25 | 305,4±39,2 | +570%* |
| +янтарная кислота в/брюш. (n=24) | 14 | ||
| Соединение Iб+ | 25 | 354,0±47,0 | +676% |
| +янтарная кислота в/брюш. (n=24) | 14 | ||
| Р<0,05 по сравнению с контролем |
| Таблица 2 | |||
| АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПЕРОРАЛЬНОМ И ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ НА МОДЕЛИ ГИПОКСИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ (ГЕРМОКАМЕРА) У МЫШЕЙ | |||
| Препарат | Дозы, мг/кг | Длительность жизни, мин | Эффект, % |
| Контроль (n=23) | - | 23,6±0,83 | - |
| Соединение Iа внутрь (n=5) | 25 | 23,4±0,85 | 0% |
| Соединение Iа внутрь (n=7) | 150 | 30,8±1,6 | +36%* |
| Янтарная кислота внутрь (n=7) | 168 | 22,4±2,4 | 0% |
| Соединение Ia+ | 25 | 22,3±1,28 | 0% |
| +янтарная кислота внутрь (n=6) | 14 | ||
| Соединение Ia+ | 150 | 36,6±1,2 | +55%* |
| +янтарная кислота внутрь (n=14) | 168 | ||
| Мексидол внутрь (n=9) | 500 | 31,0±2,3 | +31%* |
| Соединение Iа в/брюш. (n=9) | 25 | 30,6±1,3 | +37%* |
| Соединение Iа в/брюш. (n=5) | 40 | 32,8+2,1 | +39%* |
| Соединение Iб в/брюш. (n=9) | 25 | 29,8±1,7 | +26%* |
| Соединение Iб в/брюш. (n=6) | 40 | 31,8±1,28 | +35%* |
| Янтарная кислота в/брюш. (n=5) | 28 | 27,3±2,2 | +15% |
| Соединение Ia+ | 25 | 33,0±1,0 | +40%* |
| +янтарная кислота в/брюш. (n=6) | 28 | ||
| Соединение Ia+ | 40 | 33,0±1,2 | +40%* |
| +янтарная кислота (n=5) | 28 | ||
| Соединение Iб+ | 25 | 30,0±1,5 | +27%* |
| +янтарная кислота в/брюш. (n=5) | 28 | ||
| Соединение Iб+ | 40 | 33,5±1,23 | +42%* |
| +янтарная кислота в/брюш. (n=6) | 28 | ||
| * Р<0,05 по сравнению с контролем |
| Таблица 3 | |||||||
| АНТИАМНЕСТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ НА МОДЕЛИ АМНЕЗИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ СКОПОЛАМИНОМ, В ТЕСТЕ УСЛОВНОЙ РЕАКЦИИ АКТИВНОГО ИЗБЕГАНИЯ (ПРЫЖКОВАЯ КАМЕРА) У КРЫС | |||||||
| День обучения | Контроль | Скополамин, 2 мг/кг в/брюш. | Соединение Ia, 25 мг/кг внутрь | Соединение Iб, 25 мг/кг внутрь | Янтарная кислота, 28 мг/кг внутрь | Соединение Ia, 25 мг/кг+ янтарная кислота, 28 мг/кг внутрь | Соединение Iб, 25 мг/кг+ янтарная кислота, 28 мг/кг внутрь |
| 1 | 1,2±0,4 | 0,1±0,1* | 0 | 0,8±0,4 | 0 | 0 | 0,7±0,4 |
| 2 | 4,7±0,7 | 0,5±0,3* | 0 | 2,0±1,0 | 0,4±0,3 | 0,2±0,2 | 2,3±1,2 |
| 3 | 7,2±0,5 | 1,6±0,9* | 0,8±0,5 | 3,3±1,3 | 2,0±0,8 | 1,3±0,9 | 3,3±1,3 |
| 4 | 7,8±0,7 | 2,2±0,9* | 1,0±1,0 | 4,5±1,6 | 1,5±0,5 | 1,8±1,4 | 4,5±1,6 |
| 5 | 8,3±0,6 | 2,3±0,9* | 1,7+1,1 | 4,3±1,6 | 2,8±1,0 | 2,5±1,4 | 6,3+1,2** |
| *Р<0,05 по сравнению с контролем, **Р<0,05 по сравнению со скополамином |
| Таблица 4 | |||
| АНТИАМНЕСТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПЕРОРАЛЬНОМ И ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ У МЫШЕЙ ПРИ АМНЕЗИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ ЭЛЕКТРОШОКОМ, ПО МЕТОДИКЕ УСЛОВНОЙ РЕАКЦИИ ПАССИВНОГО ИЗБЕГАНИЯ | |||
| Препарат | Дозы, мг/кг | Латентный период пребывания мышей | |
| в светлой камере (с) после: обучения | через 24 ч и последующего электрошока (амнезии) | ||
| Контроль (n=12) | - | 103±10 | |
| Соединение Iа внутрь (n=12) | 100 | 81±13 | |
| Соединение Iб внутрь (n=12) | 100 | 79±13 | |
| Янтарная кислота внутрь, (n=12) | 25 | 90±13 | |
| Соединение Ia+ | 100 | 95±11 | |
| +янтарная кислота внутрь (n=11) | 25 | ||
| Соединение Iб+ | 100 | 117±19 | |
| +янтарная кислота внутрь (n=12) | 25 | ||
| Контроль(n=12) | - | 25±5 | |
| Соединение Iа внутрь (n=12) | 100 | 29±5 | |
| Соединение Ia+ | 100 | 42±5 | |
| +янтарная кислота внутрь (n=12) | 25 | ||
| Контроль (n=12) | - | 25±5 | |
| Соединение Iа в/брюш. (n=2) | 2,5 | 30+7 | |
| Соединение Iа в/брюш. (n=11) | 5 | 50±9 | |
| Соединение Iа в/брюш. (n=11) | 10 | 59±10 | |
| Соединение Iа | 25 | 75±11 | |
| Янтарная кислота в/брюш. (n=12) | 25 | 50±8 | |
| Соединение Ia+ | 2,5 | 48±6 | |
| +янтарная кислота в/брюш. (n=12) | 25 | ||
| Соединение Ia+ | 5 | 60±7 | |
| +янтарная кислота в/брюш. (n=12) | 25 | ||
| Соединение Iа+ | 10 | 69±8 | |
| +янтарная кислота в/брюш. (n=15) | 25 | ||
| Соединение Ia+ | 25 | 70±9 | |
| +янтарная кислота в/брюш. (n=14) | 25 |
| Таблица 5 | ||||
| ПРОТИВОСУДОРОЖНОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ НА МОДЕЛИ КОРАЗОЛОВЫХ СУДОРОГ У МЫШЕЙ | ||||
| Препарат | Дозы, мг/кг | Латентные периоды (с) вызываемых коразолом: | ||
| клонуса | тетануса | смерти | ||
| Контроль (n=15) | - | 180±22 | 380±40 | 420±5 |
| Соединение Ia (n=12) | 25 | 179±21 | 385±60 | 415±60 |
| Соединение Iб (n=12) | 25 | 172±19 | 570±36* | 609±40* |
| Янтарная кислота (n=10) | 25 | 305+70 | 439±50 | 490±60 |
| Соединение Ia+янтарная кислота (n=13) | 25 25 | 180+19 | 590±35* | 710±50* ** |
| Соединение Iб+янтарная кислота (n=13) | 25 25 | 166+7 | 645±50* | 989±80* ** |
| *Р<0,05 по сравнению с контролем, **Р<0,05 по сравнению со скополамином |
Литература
1. Фишер М., Шебитц В. Журнал неврологии и психиатрии. 2001, выпуск 1, с.21-23.
2. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, М., 2005, выпуск 6, с.316.
3. БМЭ, Советская энциклопедия, М., 1986, 3 издание, с.526-527.
4. The Merckindex, 14 Ed., 2006, р.1521, 8869.
5. Машковский М.Д., Лекарственные средства, 15 издание, М., изд-во «Новая Волна», 2005, с.1024.
6. Глушков Р.Г., Дронова Л.Н., Машковский М.Д. и др. Патент РФ №2095350, БИ №31, 10.11.1997.
7. Глушков Р.Г., Дронова Л.Н., Николаева Л.А. и др. Авторское свидетельство СССР №1587866, 02.04.1990.
8. Лукьянова Л.Д. Вестник Российской академии медицинских наук, 2000, №9, с.3.
9. Кораблев М.В., Лукиенко П.И. Противогипоксические средства, Минск, изд-во «Беларусь», 1976, с.40.
10. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения, М., изд-во «Высшая школа», 1991.
11. Chen G., Bohner В., Ensor Ch., Proc. soc. Exp. Biol. (N.Y.), 1954, v.87, p.334; Everett G., Richard R.C.J. Pharmacol. exp. Ther., 1952, v.106, p.303.
1. Комбинированный лекарственный препарат для лечения различных видов ишемических патологий, состоящий из янтарной кислоты и солей 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина с янтарной или соляной кислотой, общей формулы I
где НХ - солеобразующая янтарная или соляная кислота, m=0,1-3,0, обладающие антигипоксической, антиамнестической и противосудорожной активностью, отличающийся тем, что соотношение в I между солью 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина и вторым компонентом, обеспечивающим «синергидный» (потенцирующий) фармакологический эффект янтарной кислотой, составляет 1:>0,3.
