Комбинация (варианты) и фармацевтический препарат для лечения заболеваний дыхательных путей

3аявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается комбинации R,R-гликопирролата с глюкокортикоидами, применяемой для ингаляции, и ее применение в симптоматическом и профилактическом лечении заболеваний дыхательных путей, в особенности с обструктивным компонентом или в основе которых лежит воспаление, таких как астма и хроническое обструктивное легочное заболевание. Комбинация обладает высокой эффективностью. 4 н. и 15 з.п. ф-лы.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к медицине и фармакологии, конкретно к комбинации местных ингаляционных лекарственных препаратов, включающих антихолинергический компонент и глюкокортикоидный компонент, и ее применению в симптоматическом и профилактическом лечении заболеваний дыхательных путей, в особенности с обструктивным компонентом, или в основе которых лежит воспаление, таких как астма и хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD). Кроме того, изобретение включает представление данной комбинации в препарате для местного (ингаляционного) применения и применение в ингаляционном устройстве, например в Novolizer^®.

Уровень техники

Одними из наиболее важных заболеваний дыхательных путей являются обструктивные заболевания дыхательных путей, например, COPD, и астма. Преобладание COPD значительно повышается с возрастом. Исследование распространения заболевания во всем мире, предпринятое Всемирным банком и Всемирной Организацией Здравоохранения, позволяет дать заключение о том, что в мировом масштабе уровень COPD по смертности с 1990 г.к 2020 г. возрастет, перейдя с 6 места на 3 место, а по сокращению срока жизни, стандартизованного по нетрудоспособности, с 12 места на 5 место (см. статью Gulsvik, Monaldi Arch. Ches. Dis., июнь 2001, 56(3):261-4). Хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD) растет во всем мире и поражает около 16 миллионов жителей Америки, и более чем 18 миллиардов долларов ежегодно тратится на лекарства, посещения врачей и госпитализацию. COPD характеризуется хронической обструкцией дыхательных путей с эпизодическими обострениями, которые приводят в результате к повышенному уровню заболеваемости и смертности. Больные, госпитализированные с обострениями, имеют общий уровень смертности от 3% до 4%, и до 24% больных, требующих помещения в отделение интенсивной терапии, умирают (см. статью Blanchard, Clin. Cornestone, 2003, 5(1):28-36). Бронхиальная астма также остается важной причиной смертности во всех возрастных группах (см. статью Sideboham and Roche, Histopathology, август 2003 г., 43(2): 105-17).

Бронхиальная астма вызывает характерные гистологические изменения в слизистой оболочке дыхательных путей, которые включают фиброзное утолщение ретикулярной пластинки эпителиальной базальной мембраны, гипертрофию и гиперплазию гладкой мускулатуры, повышенное количество кровеносных сосудов в слизистой оболочке и инфильтрат воспалительных клеток, богатый эозинофилами (см. статью Sideboham and Roche, Histopathology, август 2003 г., 43(2):105-17). При COPD хроническое воспаление приводит к (частичному) фиксированному сужению мелких дыхательных путей и деструкции альвеолярной стенки (эмфиземе) (см. статью Barnes, Annu Rev Med., 2003, 54:113-29 Epub 03 дек. 2001). Таким образом, оба заболевания включают род сужения мелких дыхательных путей вследствие гипертрофии гладких мышц, а также род воспалительного процесса. Вследствие этого лечение заболеваний состоит, с одной стороны, из симптоматической облегчающей лекарственной терапии, которая расширяет мелкие дыхательные пути, и, с другой стороны, лечения причины заболевания, которое контролирует лежащий в основе воспалительный процесс. Ингаляционные антихолинергические агенты (и агонисты β2-адренорецепторов) представляют собой основу симптоматического бронхолитического лечения COPD (GOLG Guideline, 2002) и астмы (GINA Guideline, 2002). Ингаляционные глюкокортикостероиды представляют собой наиболее эффективные профилактические (=контролирующие) препараты (см. статью Van Asperen, Med. J. Aust, 16 сент.2002, 177 Suppl:S64-6). Однако невозможно лечение причины заболевания с помощью антихолинергических агентов, и не ожидается быстрое симптоматическое облегчение с помощью глюкокортикоидов.

Примерами антихолинергических агентов являются алкалоиды белладонны: атропин и скополамин, которые ингибируют мускариновое действие ацетилхолина на структуру, иннервируемую постганглионарными холинергическими нервами. Данные агенты, как правило, подавляют бронхоспазм посредством расслабления гладких мышц и вызывают значительную бронходилатацию. Известно также, что антихолинергические агенты производят центральное действие, которое включает расширение зрачка и стимуляцию и/или угнетение центральной нервной системы. Разработаны новые антихолинергические фармацевтические препараты, которые обладают ограниченной способностью проходить через гематоэнцефалический барьер, и, вследствие этого, имеют ограниченную способность давать центральные эффекты. Примерами данных агентов являются соединения четвертичного аммония метскополамин, ипратропий, тиотропий и энантиомеры гликопирролата.

Антимускариновое лечение астмы и COPD имеет относительно давнее происхождение, ведущее к их современному применению в качестве эффективного бронхолитического препарата для лечения обструктивных легочных заболеваний. Однако современные препараты ограничены окситропием, ипратропием и недавно утвержденным тиотропий бромидом.

Антихолинергические агенты представляют собой агенты первого выбора для симптоматического лечения пациентов с COPD. Показано, что при обострении хронического обструктивноголегочного заболевания эффективны ингаляционные бронхолитические препараты, такие как ипратропий бромид (см. статью Hall e al.). Тиотропий представляет собой ингаляционный бронхолитический препарат длительного действия для приема один раз в день при бронхолитическом лечении COPD. Тиотропий является селективным антагонистом легочных подтипов мускаринового рецептора М1 и М3, который обеспечивает длительный (24 час) дозозависимый бронхолитический эффект и бронхопротекцию от факторов, стимулирующих сокращение, например метахолина, после ингаляции однократных доз. Клинические испытания тиотропия на больных COPD при максимальной продолжительности лечения один год подтвердили имеющийся бронхолитический эффект тиотропия по сравнению с плацебо и ипратропием, а также заметные клинические улучшения функции легких, чрезмерного растяжения легких, переносимости физических нагрузок, контроля симптомов и качества жизни. Более того, недавние испытания показывают, что лечение тиотропием также снижает частоту обострений COPD и случаев госпитализации. Сравнительные испытания предполагают также, что бронхолитичская активность тиотропия может превышать данную активность имеющихся терапевтических препаратов против COPD. Кроме более высокой частоты случаев сухости рта, профиль побочных эффектов сравним с ипратропием бромидом.

В заключение, имеющиеся клинические данные позволяют предположить, что тиотропий имеет потенциальную активность препарата первой линии для больных COPD (см. статью Beeh et.al., Pneumologie, сент.2003, 57(9):519-25). Показано, что лекарственный препарат улучшает спирометрические параметры, качество жизни и использование ресурсов здравоохранения (см. статью Faulkner et al., Pharmacotherapy, октябрь 2003, 23(10):1300-15).

Антихолинергические лекарственные препараты давно используют при лечении хронического обструктивного легочного заболевания (COPD) и астмы (Joos, Monaldi Arch Chest Dis., октябрь 2000, 55(5):411-4). Клинические исследования ингаляционного тиотропия бромида подтверждают, что он является сильным длительно действующим бронхолитическим агентом при COPD и астме (см. статью Barnes et al., Life Sci., 1995, 56(11-12):853-9). Современные возможности терапии острой тяжелой астмы состоят из ипратропия и глюкокортикостероидов в комбинации с β2-селективными лекарственными препаратами (см. статью McFadden, Am J Respir Crit Care Med., 1 октябрь 2003, 168(7):740-59). Согласно последним данным, цели лечения астмы у взрослых можно кратко сформулировать как облегчение обструкции путем введения ингаляционных β-агонистов и антихолинергических агентов и снижение воспаления и предупреждение возможных рецидивов с использованием раннего введения кортикостроидов (см. статью Rodrigo, Curr Opin Allergy Clin Immunol., июнь 2003, 3(3):169-75).

Ингаляционные глюкокортикостероиды представляют собой наиболее эффективную терапию для борьбы с симптомами хронической астмы (см.статью Barnes, J Aerosol Med., весна 1996, 9(1):131-41). Рандомизированные клинические исследования с контрольными группами подтверждают эффективность раннего воздействия ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с мягкой устойчивой астмой. Регулярное применение ингаляционных глюкокортикостероидов может уменьшить число обострений и случаев госпитализации среди пациентов всех возрастов и при заболеваниях любой тяжести (см. статью Chapman, Clin Ther., 2003, 25 Suppl С:С2-С14). Среди ингаляционных глюкокортикостероидов флутиказон обеспечивает сильную противовоспалительную активность вследствие его высокой аффинности к глюкокортикоидному рецептору (давая возможность использования 50% от дозы других ICS) и пренебрежимо низкую пероральную биодоступность (<1%), указывающую на низкую потенциальную возможность системного воздействия. Вследствие высокого терапевтического индекса флутиказон можно использовать при лечении тяжелой астмы или других заболеваний дыхательных путей в дозах, позволяющих избежать соответствующих нежелательных системных эффектов. В научной литературе широко продемонстрирована его эффективность и безопасность даже в высоких дозах и при длительном применении (см. статью Solidoro et al., Minerva Pediatr., август 2003, 55(4):345-55). При комбинировании с доставляющими устройствами, подходящими для ряда групп больных, физические и фармакокинетические свойства будесонида обеспечивают ему многие признаки идеального ингаляционного глюкокортикоида, включая благоприятные профили эффективности и переносимости (см. статью O'Connel, Clin. Ther., 2003, 25 Suppl C:C42-60). Притом что будесонид обладает клинической эффективностью, близкой эффективности других имеющихся в настоящее время ICS, он имеет хороший профиль безопасности и вследствие этого благоприятные терапевтические границы, что поддерживается клиническими данными за длительный период времени (см. статью Skoner, Clin Ther., 2003, 25 Suppl: C:C61-74).

Практика применения ингаляционных стероидов (ICS) при хроническом обструктивном легочном заболевании (COPD) является обычной, но спорной (см. статью O'Riordan, J. Aerosol Med., весна 2003, 16(1):1-8). Глюкокортикоиды, вероятно, малоэффективны у больных COPD при отсутствии перекрывающей сопутствующей астмы (см. статью Caramori et al., Pulm Pharmacol Ther., 2003, 16(5):247-77). He показано рутинное предписание данных агентов пациентам с бессимптомным течением болезни с хорошо сохранившейся легочной функцией. Однакоболее избирательное применение ингаляционных глюкокортикостероидов среди больных с заболеванием средней тяжести (FEVK 50% от предсказанного) может дать клинический положительный эффект, как измеряют по повышению FEV1, уменьшению симптомов и менее частых обострениях (см. статью O'Riordan, J. Aerosol Med., весна 2003, 16(1):1-8). Глюкокортикоиды следует использовать в основном для уменьшения обострений и улучшения состояния здоровья данных пациентов (см. статью Man et al., JAMA, 5 ноября 2003, 290(17):2313-6).

Раскрытие изобретения

Однако следует признать, что современная фармакотерапия COPD неудовлетворительна, поскольку она не оказывает существенного воздействия на тяжесть заболевания или его естественное течение.

Поскольку современное лечение астмы и COPD не усовершенствовано в удовлетворительной мере, проблемой, лежащей в основе настоящего изобретения, было разработать эффективные и более удобные терапевтические интервенции.

Решение осуществляют посредством комбинации ингаляционного гликопирролата с ингаляционным глюкокортикоидом, таким как будесонид, флутиказон, циклесонид или беклометазон.

Гликопирролат принадлежит к так называемым антихолинергическим лекарственным препаратам на основе четвертичного аммония и обладает антагонистической активностью в отношении нейромедиатора ацетилхолина по его мускариновым рецепторам. Данный эффект приводит к значительному расслаблению гладкой мускулатуры, давая в результате пролонгированный бронхолитический эффект. Вследствие быстрого начала и продолжительного действия антихолинергические агенты является препаратами первого выбора для симптоматического лечения COPD.

Наружные ингаляционные глюкокортикостероиды, такие как будесонид и флутиказон, подавляют воспаление в астматических дыхательных путях посредством воздействия на транскрипцию ряда чувствительных к стероидам генов, и они стали терапевтическими препаратами первой линии для долгосрочного контроля астмы.

Неожиданно оказалось, что комбинация симптоматической и этиотропной терапии превосходит моносоединения, приводя в результате к сверхаддитивным эффектам и/или пониженным побочным эффектам, соответственно. Вследствие этого комбинация может быть эффективна при лечении обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как COPD или астма.

Неожиданно показано, что применение местных ингаляционных антихолинергических агентов, таких как гликопирролат, включая один из его энантиомеров, в особенности R,R-гликопирролат, или его физиологически приемлемые соли или их смесь, введенные в комбинации с местными ингаляционными глюкокортикоидами, эффективно и безопасно при лечении астмы и хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), что позволяет использовать более низкие дозы или что снижает побочные эффекты.

Следовательно, комбинация данныхлекарственных препаратов приводит к повышенной эффективности, которая неожиданно является сверхаддитивной, и улучшенной переносимости при более низких побочных эффектах, чем ожидается.

Осуществление изобретения

Комбинированная терапия, описанная в данном изобретении, включает введение глюкокортикостероида с антихолинергическим бронхолитическим агентом длительного действия с целью предупреждения начала события легочной болезни или лечения имеющегося состояния и уменьшения воспаления дыхательных путей.

Соединения можно вводить вместе в одной дозированной форме. В противном случае они могут быть введены в разных дозированных формах. Данные лекарственные препараты обычно вводят в виде аэрозоля (с содержанием или без содержания пропеллента) или в виде ингаляционного порошка, например, с использованием Novolizer^®. Данное изобретение предлагает совместное введение обоих лекарственных препаратов в одной доставляющей форме, такой как ингалятор, когда оба лекарственных препарата помещают в один и тот же ингалятор. Составы входят в компетенцию специалистов в области техники и могут включать все принятые наполнители, вспомогательные компоненты и добавки.

Активные ингредиенты можно давать от 1 до 8 раз в день, что достаточно для проявления требуемой активности. Предпочтительно, когда активные компоненты дают приблизительно один или четыре раза в день, более предпочтительно - один или два раза в день. Соединения комбинации можно вводить в одно и то же время. В противном случае они могут быть введены либо очень близко по времени, либо отдаленно, например, когда один лекарственный препарат вводят утром, а другой вводят вечером. В противном случае по другой схеме один лекарственный препарат можно принимать два раза в день, а другой - один раз в день, либо одновременно с тем, дозирование которое осуществляют два раза в день, либо раздельно. Предпочтительно, когда оба лекарственных препарата принимают вместе в одно и то же время.

Ингаляционный антихолинергический лекарственный препарат, рацемический гликопирролат, один из его энантиомеров, в особенности R,R-гликопирролат, или их смесь и его соли, сольваты и гидраты, можно ввести взрослому человеку в количестве от 5 до 500 мкг/день, предпочтительно от 15 до 300 мкг/день в зависимости от величины симптомов. Особенно предпочтительным является интервал доз от 5 до 100 мкг/день.

Глюкокортикостероиды (будесонид, или циклесонид, или флутиказон, или мометазон, или флунисолид, или беклометазон, либо лотепреднол) могут быть введены ингаляционно с утвержденной маркировкой в количестве 100-1600 мкг/день, предпочтительно от 200 до 400 мкг/день.

Комбинация может быть использована профилактически или после начала появления симптомов. В ряде случаев комбинацию(ии) можно использовать для предупреждения развития легочных заболеваний или для того, чтобы остановить снижение функции, такой как функция легких. Следующие примеры описывают изобретение, не ограничивая его.

Пример 1: Порошковая ингаляция с использованием 250 мкг флутиказона и 20 мкг гликопирролата/однократную дозу

Микронизированный флутиказон в количестве 250 г смешивают со 1000 г моногидрата α-лактозы, смесь помещают на сито с размером ячеи 0,5 мм и в конце снова перемешивают.20 г микронизированного гликопирролата смешивают со 100 г моногидрата α-лактозы, смесь помещают на сито с размером ячеи 0,8 мм и в конце снова перемешивают. Две полученные смеси перемешивают и добавляют наполнитель моногидрат α-лактозы до 15000 г. Затем снова перемешивают и полученной порошковой смесью наполняют порошковые ингаляторы, выделяющие 15 мг порошка/однократную дозу. На однократную дозу из порошкового ингалятора выделяется 250 мкг флутиказона и 20 мкг гликопирролата и попадает в дыхательные пути пациента.

Пример 2: Дозированный аэрозоль с использованием 100 мкг флутиказона и 10 мкг гликопирролата/однократную дозу 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (=HFA227) в количестве 1000 г охлаждают до температуры -55°С и при перемешивании смешивают с раствором 11,7 г полиокэтилен-25-глицерил-триолеата (торговое название: Tagat TO) в 11,7 г абсолютного этанола. Затем добавляют 1500 мг микронизированноого флутиказона и 150 мг микронизированного гликопирролата и интенсивно гомогенизируют полученную суспензию. После дальнейшего охлаждения и перемешивания в суспензию вводят охлажденный пропеллент 227 до 1170 г и после дополнительного перемешивания наполняют смесью металлические контейнеры, которые закрывают дозирующими клапанами, выделяющими 50 мкл суспензии при одном срабатывании. Таким образом, при срабатывании выделяется 100 мкг флутиказона и 10 мкг гликопирролата.

Пример 3: Воздействие R,R-гликопирролата в комбинации с глюкокортикоидами на выход ФНОα (фактора некроза опухолей а) исследуют с использованием человеческих мононуклеарных клеток периферической крови (PBMCs). Исследование санкционировано комиссией по этике института в соответствии с Хельсинкской и Токийской международными декларациями.

PBMCs выделяют из образцов гепаринизированной крови здоровых доноров центрифугированием в градиенте плотности. К образцам цельной гепаринизированной крови добавляют равный объем буфера Хенкса (Life Technologies, Heidelberg, Germany). На 15 мл Histopaque-1077 (Sigma, Deisenhofen, Germany) наслаивают максимум 40 мл смеси кровь/Хенкс и центрифугируют в течение 30 минут при комнатной температуре (2000 об./мин). Видимую полосу, содержащую PBMCs, переносят в новую пробирку и дважды промывают буфером Хенкса. Наконец, клетки высевают на среду RPMI 1640 (Life Technologies, Heidelberg, Germany) с добавлением Glutamax I (Gibco BRL, Eggenstein) и 10% FCS (сыворотки телячьих эмбрионов) (Boehringer Mannheim, Penzberg, Germany). После выделения PBMCs культивируют в среде RPMI 1640 с добавлением 10% сыворотки телячьих эмбрионов (FCS) при 37°С в 5% CO₂ в течение ночи. Моноциты выделяют из других клеток адгезионным способом, неадгезивные клетки удаляют путем замены среды.

Клетки ресуспендируют с густотой 10⁶ клеток/мл и инкубируют в объемах 500 мкл в 24-луночных планшетах для культур тканей (Falcon Becton Dickinson Labware) при 37°С, 5% СО₂. После предварительного инкубирования с тест-субстанциями (0,5 мкл/500 мкл среды) в течение 30 мин клетки стимулируют липополисахаридом (LPS) (1 мкг/мл). В указанные моменты времени клетки осаждают центрифугированием, собирают супернатанты и хранят в замороженном виде при -80°С до определения белка; клетки лизируют буфером для лизиса RLT (Qiagen, Hilden, Germany) и замораживают при -80°С до проведения анализа.

Измерения цитокинов в супернатантах культур проводят сэндвичевым ELISA (твердофазным иммуноферментным анализом) при использовании подходящих друг другу пар антител (Pharmingen, Heidelberg, Germany). Планшеты для ELISA (Maxisorb, Nunc) покрывают в течение ночи антицитокиновым моноклональным антителом (mAb) в 0,1 М карбонатном буфере, рН 9,5. После промывания планшеты блокируют разбавителем для анализа (Assay Diluent) (Pharmingen, Heidelberg, Germany) в течение 1 часа и снова промывают. Соответствующим образом разведенные образцы супернатанта и стандарты распределяют в повторностях и инкубируют планшеты в течение 2 часов при комнатной температуре. Планшеты промывают, инкубируют в течение 1 часа с рабочим агентом для детекции (биотинилированное антицитокиновое антитело и конъюгат авидин-пероксидаза хрена). После промывания добавляют субстрат (ТМВ и пероксид водорода). Реакцию останавливают добавлением 1М Н₃РО₄. Планшеты читают при длине волны 450 нм (эталон 570 нм) в ридере для микропланшетов (Dynatech). Результаты выражают как процент от контрольного уровня продукции цитокинов клетками, стимулированными в отсутствие соединения.

После стимуляции LPS исходный уровень выхода ФНОα из моноцитов возрастает от 328 пг/мл до 7,258 пг/мл. R,R-гликопирролат в виде монокомпонента не влияет на индуцируемый LPS выход ФНО а в концентрациях до 10 мкмоль/л. Глюкокортикоид будесонид ингибирует выход ФНО а зависимым от концентрации образом. Значение IC₅₀ (50% подавляющая концентрация) будесонида составляет 0,55±0,13 нмоль/л. Одновременное добавление 10 мкмоль/л R,R-гликопирролата неожиданно и очень существенно снижает IC₅₀ до 0,13±0,03 нМ (р=0,0251).

Данные показывают, что R,R-гликопирролат существенно повышает противовоспалительную активность глюкокортикоидов с повышенной эффективностью, которая является неожиданно сверхаддитивной, и улучшенной переносимостью при уменьшении случаев побочных эффектов относительно введения моносоединений.

1. Комбинация для лечения заболеваний дыхательных путей, отличающаяся тем, что она состоит из R,R-гликопирролата с глюкокортикоидами или их физиологически приемлемыми солями.

2. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что глюкокортикоиды выбраны из группы, включающей будесонид, флутиказон, циклесонид, мометазон, флунисолид, беклометазон и лотепреднол или их физиологически приемлемые соли.

3. Комбинация по п.2, отличающаяся тем, что глюкокортикоид представляет собой будесонид или его физиологически приемлемые соли.

4. Комбинация по п.2, отличающаяся тем, что глюкокортикоид представляет собой флутиказон или его физиологически приемлемые соли.

5. Комбинация для лечения заболеваний дыхательных путей, в частности для лечения бронхиальной астмы и хронического обструктивного легочного заболевания, отличающаяся тем, что она состоит из R,R-гликопирролата с глюкокортикоидами или их физиологически приемлемыми солями в ингаляционном лекарственном препарате.

6. Фармацевтический препарат для лечения заболеваний дыхательных путей, в частности астмы, отличающийся тем, что он содержит R,R-гликопирролат и по меньшей мере один глюкокортикоид или их физиологически приемлемые соли.

7. Препарат по п.6, отличающийся тем, что R,R-гликопирролат и по меньшей мере один глюкокортикоид или их физиологически приемлемые соли находятся в виде дисперсии частиц соответствующего для ингаляции размера.

8. Препарат по п.6, отличающийся тем, что он представляет собой ингаляционный аэрозоль, содержащий или не содержащий пропеллент.

9. Препарат по п.6, отличающийся тем, что он представляет собой ингаляционный сухой порошок.

10. Препарат по п.6, отличающийся тем, что он представляет собой ингаляционную суспензию или раствор.

11. Препарат по п.6, отличающийся тем, что его активные ингредиенты представлены в фиксированной или свободной комбинации для одновременного, последовательного или раздельного введения вместе с обычными наполнителями, вспомогательными компонентами и добавками в фармацевтической форме, пригодной для ингаляционного применения.

12. Препарат по любому из пп.6-11, отличающийся тем, что он выполнен в виде ингалятора.

13. Препарат по п.6, отличающийся тем, что он содержит в качестве глюкокортикоида будесонид или его физиологически приемлемые соли.

14. Препарат по п.7, отличающийся тем, что он содержит в качестве глюкокортикоида флутиказон или их физиологически приемлемые соли.

15. Применение R,R-гликопирролата и по меньшей мере одного глюкокортикоида или их физиологически приемлемых солей в качестве фармацевтического средства при лечении астмы/аллергий и/или заболеваний дыхательных путей у млекопитающих.

16. Применение по п.15, в котором млекопитающие являются кошками, собаками или лошадями.

17. Применение по п.15, в котором заболевания являются обструктивным компонентом или лежащим в их основе воспалением, подобных астме и хроническому обструктивному легочному заболеванию.

18. Применение по любому из пп.15-17, при котором суточная доза для R,R-гликопирролата составляет от 5 до 500 мкг/день для взрослого человека, предпочтительно от 15 до 300 мкг, и суточная доза глюкокортикоида составляет от 100 до 1600 мкг/день, предпочтительно от 200 до 400 мкг/день.

19. Применение по любому из пп.15-18, при котором суточная доза для взрослого человека для R,R-гликопирролата составляет от 5 до 100 мкг/день, и суточная доза глюкокортикоида составляет от 100 до 1600 мкг/день, предпочтительно от 200 до 400 мкг/день.