Вязкий лекарственный препарат для инъекций, содержащий этанол и жирорастворимое, непроницаемое для рентгеновского излучения соединение

Изобретение относится к лекарственному препарату для лечения венозных мальформаций, вводимому с помощью инъекций. Заявленный препарат содержит этанол со степенью чистоты от 70 до 99%, которая необходима для получения вызывающего склероз эффекта, сложный этиловый эфир йодированной жирной кислоты, и дополнительно содержит этилцеллюлозу или декстрин, обеспечивающие вязкость раствора от 10 до 700 сПз, для получения геля с эффектом эмболии. Заявленный препарат обеспечивает надежное применение на всех стадиях курса лечения и способность к образованию выборочного устойчивого склероза. Также изобретение обеспечивает биологическую совместимость, высокую способность к загущению, образование биодеградирующих производных, исключение местных или системных токсических эффектов. 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

 

Настоящее изобретение относится к вязкому лекарственному препарату для инъекций, содержащему этанол и жирорастворимое, непроницаемое для рентгеновского излучения соединение. Он применяется, в частности, но не исключительно, при лечении венозных мальформаций, таких как венозные ангиомы.

Как правило, венозные мальформации характеризуются припухлостями синеватого цвета, являющимися мягкими, сжимаемыми, набухшими в нижней части или при надавливании.

Они могут иметь более или менее выраженный объем и располагаться в трудно доступных или пораженных зонах, в которых хирургическая резекция иногда затруднена или даже невозможна.

Для лечения таких зон был предложен чистый этанол для чрескожного введения с целью образования склероза мальформаций. Его эффективность не вызывает сомнений, однако его применение сопряжено со значительным риском по следующим причинам:

- вызывающее склероз вещество является жидким, и его распространение за пределы патологической зоны контролируется лишь частично тщательной проверкой правильности положения инъекционной иглы в зоне мальформаций при предварительной серии ангиографии;

- он не является рентгеноконтрастным, и зоны с вызывающим склероз веществом не контролируются ни во время инъекции, ни после нее;

- описаны, хотя и редкие, но тяжелые случаи сердечного и общего токсикоза, вызванные непосредственно инъекцией этанола в зоны венозных мальформаций.

В целях безопасного и эффективного применения чистого этанола предложена смесь из этанола и соединения для получения вязкого препарата, такого как этилцеллюлоза, декстрин или один из их производных. Эта смесь образует гель, обладающий двумя следующими основными преимуществами:

- он способен вводиться с помощью иглы в зону венозной мальформации, и его распространение в нежелательные зоны резко ограничено по сравнению с чистым этанолом,

- вследствие их физических свойств, гель остается вблизи зоны инъекции и создает очень высокий склеротический эффект. Количество, необходимое для получения одного и того же результата, резко снижено по сравнению с чистым этанолом при уменьшении риска общего токсикоза.

Однако такой гель имеет два существенных недостатка:

- он не является рентгеноконтрастным,

- происходит непосредственная флоккуляция вызывающей склероз смеси (этанол/этилцеллюлозы) при контакте с водорастворимыми контрастными веществами, обычно применяемыми в сосудистой рентгенологии, затрудняющая движение геля в игле при инъекции и исключающая его применение в катетере.

Предметом изобретения является устранение названных недостатков.

Поэтому предложен лекарственный препарат для инъекций, содержащий этанол и, по меньшей мере, одно жирорастворимое соединение, по меньшей мере, с частичной непроницаемостью для рентгеновского излучения.

Согласно изобретению указанный препарат отличается тем, что он содержит дополнительно растворимое в этаноле соединение, вязкость которого в растворе составляет от 10 до 700 сПз, предпочтительно от 90 до 350 сПз, при 25°С, для получения геля с эффектом эмболии и что степень чистоты этанола составляет от 70 до 99% объемных, предпочтительно от 90 до 99% объемных, для получения вызывающего склероз эффекта.

Следует указать, что сПз (сантипуаз) означает единицу динамической вязкости, которая равна 10^-3 Паскаля в секунду (Па·с).

Само собой разумеется, что указанное соединение с вязкостью в растворе этанола от 10 до 700 сПз, предпочтительно от 90 до 350 сПз, при 25°С, может содержать, по меньшей мере, одно жирорастворимое соединение, являющееся, по меньшей мере, частично непроницаемым для рентгеновского излучения. Эти соединения являются инертными по отношению друг к другу.

В препарат согласно изобретению могут вводиться активные вещества.

Точнее говоря, данный препарат может состоять из эмульсии, находящейся в состоянии между вязкой фазой, содержащей, по меньшей мере, этанол, и жирорастворимой фазой, содержащей, по меньшей мере, указанное жирорастворимое соединение, являющееся, по меньшей мере, частично непроницаемым для рентгеновского излучения.

Препарат согласно изобретению может содержать от 10 до 50% объемных указанного жирорастворимого соединения, являющегося, по меньшей мере, частично непроницаемым для рентгеновского излучения.

При этом предпочтительно иметь в виду, что чем больше в эмульсии содержится тонких частиц, тем однороднее будет смесь и тем эффективнее будет контроль за прохождением смеси при инъекции.

Упомянутая эмульсия может быть приготовлена введением указанного жирорастворимого соединения, являющегося, по меньшей мере, частично непроницаемым для рентгеновского излучения, либо в конце приготовления препарата, либо непосредственно перед его введением.

Жирорастворимое соединение, являющееся, по меньшей мере, частично непроницаемым для рентгеновского излучения, может представлять собой неметаллическое соединение.

Этим неметаллическим соединением может служить сложный эфир галогенированной жирной кислоты, такой как этиловый сложный эфир йодированной жирной кислоты.

Предпочтительно, чтобы в случае нахождения венозных мальформаций вблизи кожи, которые часто лечат в основном по эстетическим соображениям, неметаллическое соединение способствовало предупреждению окраски кожи в черный цвет, такой, который она приобретает при использовании металлических соединений.

Указанное соединение, которое имеет в растворе вязкость от 10 до 700 сПз, предпочтительно от 90 до 350 сПз, может выбираться с целью достижения следующих свойств:

- биологическая совместимость в связи с применением препарата для инъекций,

- достаточно высокую способность к загущению для увеличения вязкости смеси даже при малом содержании,

- образование биодеградирующих производных in situ, исключающих необходимость хирургического вмешательства в зону лечения,

- растворимость в холодном состоянии в этаноле для приготовления однородного препарата,

- сведение до минимума, даже полное исключение местных и/или системных токсических эффектов для предупреждения снижения переносимости препарата, и при необходимости возможность приготовления в виде порошка, а не жидкости для исключения необходимости разбавления этанола.

Указанным соединением с вязкостью от 10 до 700 сПз, предпочтительно от 90 до 350 сПз, при 25°С может служить этилцеллюлоза.

Этилцеллюлоза может содержаться в количестве от 0,5 до 30 вес.%, предпочтительно от 5 до 18 вес.%, от общего веса препарата.

Следовательно, препарат согласно изобретению отвечает необходимым основным критериям, которыми являются надежное применение на всех стадиях курса лечения и способность к образованию выборочного устойчивого склероза.

Ниже в качестве не ограничивающего примера приводится описание варианта выполнения изобретения со ссылкой на приложенные чертежи, на которых изображают:

фиг.1 - измерение вязкости в сантипуазах в зависимости от концентрации в вес.% этилцеллюлозы от общего веса;

фиг.2 - измерение вязкости в сантипуазах в зависимости от температуры в градусах Цельсия.

Приготовление препарата

Имеется несколько препаратов с разным содержанием этилцеллюлозы (Aqualon 100 NF^®, Hercules), полученных ее растворением в количестве соответственно 0,15; 0,45 и 0,75 г в 15 мл этанола со степенью чистоты от 70 до 99% объемных, предпочтительно, 95% объемных (d=0,8), что составляет 1,22; 3,61 и 5,88 вес.% от общего веса препарата. Был выбран препарат с максимальной концентрацией этилцеллюлозы. При дозировании в сорок емкостей при соотношении 205 мл спирта 95% (объемных) и 10,25 г этилцеллюлозы потери составили 2,5%. В целом содержание этилцеллюлозы составило от 5 до 18 вес.%, предпочтительно 5,88 вес.%, от общего веса препарата.

В соответствии с Технологическими рекомендациями (1998 г.) препарат приготавливали в три этапа: приготовление геля, стерильная расфасовка и стерилизация продукта при конечном кондиционировании. Вначале индифферентное вещество (этилцеллюлозу) смешали с этанолом в стерильной колбе с притертой пробкой при нагревании посредством магнитного встряхивания с дефлегматором до полного растворения. Весь комплекс продолжали встряхивать с использованием дефлегматора в течение пятнадцати минут, затем встряхивали до охлаждения с целью повторной конденсации спирта в колбе. Повторное кондиционирование проводилось в ламинарном боксе под горизонтальным ламинарным потоком при разливе в стерильные закрывающиеся емкости емкостью 5 мл (биологический блок 42065). Наконец, как рекомендует Европейская фармакопея, емкости стерилизовали в автоклаве насыщенным паром при температуре 121°С в течение двадцати минут.

Последний этап приготовления препарата состоял в добавке жирорастворимого, вызывающего непрозрачность вещества, такого как сложный этиловый эфир йодированной жирной кислоты (Лаборатория Гербе, Франция), в разных количествах для получения необходимой непрозрачности, например, от 10 до 50% объемных от общего объема.

Поскольку данное вещество (жирорастворимая фаза) не смешивается со смесью этанол/этилцеллюлоза (вязкая фаза), то в результате объединения обеих фаз образуется суспензия, размер частиц в которой зависит от производимого перемешивания. Необходимо отметить, что чем тоньше частицы, тем однороднее инъецируемая смесь и тем эффективнее контроль за инъекцией.

Указанная добавка может вводиться, например, в шприц перед инъекцией.

Однако, поскольку указанное вещество является инертным и применяется в малых количествах, то оно существенно не сказывается на результатах контроля, описываемого ниже и проводимого в отношении препарата до его добавки.

Проводимые контрольные меры

Проверка на соответствие препарата проводилась посредством стерильного теста, а также с помощью химических и физических контрольных мер.

Согласно рекомендациям Европейской фармакопеи возможное присутствие возбудителей определяли посредством посева 4 мл препарата в 250 мл бульона из сои tryticase для аэробных микробов, в тиогликоляте для аэробных микробов и в Sabouraud для дрожжей. Результаты теста на стерильность подтвердили отсутствие возбудителей в препарате.

Содержание спирта определяли после разведения пробы и введения внутреннего эталона, пропанола-1, с помощью газовой хроматографии с применением пламенной ионизации. Разделение производилось в колонке Porapak Q (80-100 меш (ячейка), высота: 3 м) с применением азота в качестве газового вектора (1,2 бара) на аппарате Delsi DN200. При титровании спирта получили показатель 802 г.л^-1.

Специфического титрования добавки для получения вязкости не проводилось, однако концентрацию определили методом сухого остатка, прием, заключающийся в том, что этанол выпаривали в термостатируемой кювете при температуре 110°С до получения постоянного веса пробы. Метод сухого остатка позволяет выявить корреляцию расчетной концентрации этилцеллюлозы с концентрацией, измеренной экспериментально и составившей 5,88% объемных от общего веса пробы.

Вязкость препарата измеряли с помощью капиллярного вискозометра Боме (Prolabo). Было проведено несколько серий измерений при разных температурах и разной концентрации загустителя препарата. Замеры вязкости показали, что при постоянной температуре вязкость препарата возрастает экспоненциально с содержанием этилцеллюлозы (фиг.1). Одновременно вязкость экспоненциально снижается с повышением температуры (фиг.2).

Наконец, проводилось исследование на определение физико-химической стабильности посредством анализа на этапе изменения параметров, характеризующих препарат, т.е. его вязкости и содержания в нем этанола и придающего вязкость вещества. Измерения повторили через сутки (J1), восемь суток (J8) и тридцать суток (J30).

Результаты приведены в таблице 1. Коэффициенты изменения, составившие менее 3%, подтвердили стабильность смеси на протяжении до 30 суток, что позволяет определять предельный срок годности препарата.

Таблица 1
Зависимость физико-химических параметров препарата от продолжительности хранения
Длительность	Сэтанол, г.л-1	Vпробы, мл	Рпробы, г	dпробы, г.мл-1	Сухой остаток, г	Соотношение: сухой остаток/Рпробы, %	Вязкость, сПз
J1	784	2	1,650	0,825	0,101	6,10	320
J8	821	2	1,720	0,850	0,103	5,97	339,5
J15	783	2	1,610	0,800	0,097	6,00	-
J30	820	2	1,670	0,830	0,099	5,92	332
Средняя величина	802	-	1,663	0,826	0,100	5,998	330,5
Типичное отклонение	21,370	-	0,046	0,021	0,002	0,076	9,836
Коэффициент изменения	2,665	-	2,751	2,489	2,458	1,265	2,976

1. Лекарственный препарат для лечения венозных мальформаций, вводимый с помощью инъекций, содержащий этанол и, по меньшей мере, один сложный этиловый эфир йодированной жирной кислоты, отличающийся тем, что он дополнительно содержит этилцеллюлозу или декстрин, обеспечивающие вязкость раствора от 10 до 700 сПз, предпочтительно от 90 до 350 сПз, при 25°С, для получения геля с эффектом эмболии, и что этанол имеет степень чистоты от 70 до 99%, предпочтительно от 90 до 99%, необходимую для получения вызывающего склероз эффекта.

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что этилцеллюлоза, декстрин, этанол и, по меньшей мере, один сложный этиловый эфир йодированной жирной кислоты являются инертными по отношению друг к другу.

3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он состоит из эмульсии на основе вязкой фазы, содержащей этанол, и по меньшей мере один сложный этиловый эфир йодированной жирной кислоты.

4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит около 10-50 об.% сложного этилового эфира йодированной жирной кислоты.

5. Препарат по п.1, отличающийся тем, что этилцеллюлоза или декстрин имеют следующие свойства:
биологическую совместимость,
достаточно высокую сгущающую способность для увеличения вязкости смеси даже при малом содержании,
образование производных с биологической деградацией in situ,
растворимость в этаноле в холодном состоянии,
снижение до минимума местных и/или системных токсических эффектов.

6. Препарат по п.1, отличающийся тем, что этилцеллюлоза или декстрин имеют порошковую форму.