Фармацевтическая композиция "мицеславин", обладающая противошоковым и антиаллергическим действием (варианты)
Владельцы патента RU 2442590:
Общество с ограниченной ответственностью "СОЗИДАТЕЛЪ" (RU)
Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к созданию фармацевтической композиции в виде суспензии, обладающей противошоковым и антиаллергическим действием. Фармацевтические композиции, обладающие противошоковым и антиаллергическим действием, содержат в своем составе дексаметазон натрия фосфат и субстанцию «Мицеллат углекислого кальция и магния». Фармацевтические композиции дополнительно содержат натрия гиалуронат, спирт, нипагин, фруктозу и воду. Вариантом изобретения является суспензия, дополнительно содержащая натрия фторид и аскорбиновую кислоту. Проведенные исследования доказали, что предлагаемые фармацевтические композиции обладают выраженным специфическим фармакологическим действием, проявляя противошоковое действие, и не оказывают выраженного общетоксического действия при различных дозах и путях поступления в организм экспериментальных животных. Композиции не обладают раздражающим действием, сенсибилизирующего действия не выявлено. Предложенные фармацевтические композиции являются эффективным и безопасным средством и могут использоваться при шоковых состояниях, включая и больных сахарным диабетом. 2 н.п. ф-лы, 2 прим., 1 табл., рис.А-Б-В.
Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к созданию фармацевтической композиции в виде суспензии, обладающей противошоковым и антиаллергическим действием.
Глюкокортикостероиды (ГКС) активно влияют на углеводный, жировой и белковый обмен (оказывают катаболическое действие) и, в меньшей степени, - на водный и солевой.
К основным эффектам ГКС относятся следующие:
- накопление гликогена в печени;
- снижение утилизации глюкозы периферическими тканями;
- усиление распада белков и жиров;
- увеличение содержания глюкозы в крови;
- выделение ионов калия и кальция с мочой;
- задержка ионов натрия и воды;
- стимулирование секреции паратгормона;
- создание предпосылок для эозино-, лимфо- и нейропении;
- уменьшение абсорбции ионов кальция.
ГКС имеют противовоспалительное, десенсибилизирующее, антиаллергическое, иммунодепрессивное и противошоковое свойства.
Из регистра лекарственных средств России 2008 г. выпуска известен ряд лекарственных средств, проявляющих глюкокортикостероидные свойства. В частности, это препараты Дексаметазон (таблетки по 500 мкг №10) фирмы «KRKA» (Словения), Дексаметазон-Дарниця (таблетки по 0,0005 г №50) фирмы ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница» (Украина), Дексаметазон (таблетки по 500 мкг №50) фирмы ОАО "Химфармкомбинат "Акрихин" (Россия), Даксин (таблетки по 500 мкг №100) фирмы Wave International (Индия), Дексазон (таблетки по 500 мкг №10 и 50) фирмы ICN Galenika (Югославия), Дексаметазон (таблетки по 500 мкг №50) фирмы Orion Pharma International (Финляндия), Дексаметазон (таблетки по 500 мкг №20 и 1000) фирмы Sanavita (Германия), Фортекортин (таблетки по 500 мкг №20, по 1,5 мг №50, по 4 мг №50 и 100) фирмы Merck (Германия) и др. Однако состав вспомогательных веществ в пероральных формах не раскрыт.
Известна фармацевтическая композиция [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 15-е изд. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - 572 с.], содержащая ГКС в виде дексаметазон натрия фосфата, применяемая для лечения ревматоидного артрита, дерматозов, нефротического синдрома, аллергических заболеваний (бронхиальная астма и др.); лимфагранулематоза, шока, отека головного мозга, болезни Аддисона, экземы, неспецифического язвенного колита и т.д.
Однако данная композиция представляет собой жидкий препарат (0,4% раствор для инъекций в ампулах по 1, 2 и 5 мл), что создает ряд проблем при ее применении, в частности увеличение таких побочных эффектов, как усиление выделения кальция, приводящее к развитию остеопороза, замедление процессов регенерации, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищеварительного тракта, прободение нераспознанной язвы, геморрагический панкреатит и др.
Наиболее близким аналогом к предлагаемому изобретению является фармацевтическая композиция (патент РФ №2381790, опубл. 2010), которая может быть выполнена в виде таблетированной формы и содержит в качестве активного вещества кортикостероидный препарат, в том числе димефосфон и вспомогательные вещества, обозначенные в патенте как наполнитель, из класса дисахарида (сахар молочный) и полисахарида (крахмал картофельный).
Недостатком данного состава является большое количество побочных эффектов, таких как усиление выделения кальция, приводящее к развитию остеопороза, замедление процессов регенерации, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищеварительного тракта, прободение нераспознанной язвы, геморрагический панкреатит и др. Кроме того, использование в составе композиции сахара исключает из круга потребителей больных диабетом.
Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции в суспензионной форме для расширения арсенала глюкокорти-костероидных лекарственных средств, показанных больным при шоке, аллергических заболеваниях.
Техническим результатом является то, что при использовании заявленной композиции не происходит усиления выделения кальция, сопровождаемое остеопорозом и другой патологией костной ткани, не травмируется система желудочно-кишечного тракта, а также композиция приемлема для больных сахарным диабетом.
Поставленная задача решена группой изобретений путем создания фармацевтической композиции, проявляющей противошоковое и антиаллергенное действие.
1-й вариант, состав компонентов, мас.%:
| Дексаметазон натрия фосфат | 0,01-0,20 |
| Субстанция «Мицеллат углекислого | |
| кальция и магния» | 1,0-30,0 |
| Натрия гиалуронат | 0,3-1,0 |
| Спирт | 1,5-2,5 |
| Нипагин | 0,15-0,24 |
| Фруктоза | 5,0-15,0 |
| Вода | остальное |
2-й вариант, состав компонентов, мас.%:
| Дексаметазон натрия фосфат | 0,01-0,20 |
| Субстанция «Мицеллат углекислого | |
| кальция и магния» | 1,0-30,0 |
| Натрия гиалуронат | 0,3-1,0 |
| Натрия фторид | 0,008-0,015 |
| Кислота аскорбиновая | 0,10-0,25 |
| Спирт | 1,5-2,5 |
| Нипагин | 0,15-0,24 |
| Фруктоза | 5,0-15,0 |
| Вода | остальное |
Композиция условно названа «Мицеславин».
Карбонаты кальция и магния используются в виде субстанции «Мицеллат углекислого кальция и магния» при массовом соотношении карбонатов кальция и магния в отрицательно заряженной суспензии от 99:1 до 95:5.
Субстанция «Мицеллат углекислого кальция и магния» представляет собой сложную отрицательно заряженную суспензию, содержащую карбонаты кальция и магния в мицеллярной форме, причем мицеллы имеют переменный состав:
Кроме того, суспензия содержит микроэлементы марганца, меди и железа (ТУ 5743-001-43646913-2006).
Уникальная способность кальция усваиваться организмом из «Мицеллата углекислого кальция и магния» обусловлена отрицательным зарядом частицы мицеллы, создаваемым ионами НСО3 - и СО3 2-. Такие частицы свободно проникают через кожу и стенки кишечника непосредственно в систему кровообращения, где активно участвуют в процессах жизнедеятельности человека. Воздействие отрицательно заряженных частиц «Мицеллата углекислого кальция и магния» следующее. Во-первых, стабилизация рН крови и ее очистка, вывод из организма отходов жизнедеятельности клеток, токсинов, регуляция процессов свертывания крови, стабилизация работы сердечно-сосудистой деятельности, что крайне важно при шоке. Во-вторых, известно положительное действие кальция на тучные клетки при аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь, крапивница, ангионевротический отек, сенная лихорадка и др.) и аллергических осложнениях, связанных с приемом лекарственных средств, а также при кожных заболеваниях (зуде, экземе, псориазе и др.).
Для длительного сохранения состава «Мицеллата углекислого кальция и магния», действие которого основано на отрицательном заряде частицы мицелл, в состав фармацевтической композиции введен полисахарид из класса гликозаминогликанов - соль эндогенной гиалуроновой кислоты
Гиалуронат натрия способен адсорбироваться на частице мицеллы без изменения его заряда. В целом мицелла всегда электронейтральна, заряд частицы определяется адсорбированными ионами, прочно связанными с частицей мицеллы. На рисунке прочно связанные ионы, в данном случае отрицательные 
и 
, изображены в виде знака минус внутри частицы, а противоионы - Са2+ и Mg2+ - в виде знака плюс.
Краткое описание чертежей
В исходной суспензии «Мицеллат углекислого кальция и магния» суммарный заряд и дзетта-потенциал мицеллы равен нулю (рис.А). В фармацевтической композиции в отсутствии полисахаридной «защиты» возможно изменение заряда частицы, поскольку другие компоненты способны либо адсорбироваться на поверхности частицы, либо реагировать с противоионами (рис.Б).
Предполагается, что гиалуроновая кислота имеет двухспиральную сетчатую структуру, внутрь ячеек которой могут попадать отрицательно заряженные ионы и коллоидные частицы [Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке / Д.Мецлер; Пер. с англ. под ред. А.Е.Браунштейна, Л.М.Гинодмана, Е.С.Северина. - Том 1. - М.: Мир, 1980. - 121 с.]. Звено глюкуроновой кислоты, существующей в виде натриевой соли, и N-ацетилглюкозаминовое звено в гиалуроновой кислоте в целом электронейтральны и способствуют захвату отрицательно заряженных частиц суспензии «Мицеллат углекислого кальция и магния», препятствуя и взаимодействию с другими компонентами композиции (рис.В).
С другой стороны, гиалуроновая кислота структурирует суспензию и проявляет обволакивающее и регенерирующее действие, тем самым защищая систему желудочно-кишечного тракта [Goa K.L., Benfield P. Hyaluronic acid. A review of its pharmacology and use as a surgical aid in ophtalmology and its therapeutic potential in joint disease and wound healing // Drugs. - 1994. - V.47. - N3. - P.536-566].
Кроме того, защитное действие гиалуроновой кислоты проявляется и в том, что она нивелирует тормозящее действие глюкокортикостероидов на синтез эндогенной гиалуроновой кислоты в организме человека.
В одну из фармацевтических композиций вводят фторид-ионы для снижения резорбции костной ткани за счет стимуляции остеобластов. Для предупреждения побочного влияния фтора в предлагаемый состав дополнительно вводят аскорбиновую кислоту.
Фруктоза в качестве вспомогательного вещества выполняет функцию подсластителя, в связи с чем фармацевтическая композиция может быть рекомендована для больных сахарным диабетом.
В качестве консерванта выбрали спиртовой раствор нипагина. Известно, что нипагин, представляющий собой метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты (парабен), за счет малой токсичности рекомендуется для консервирования лекарственных препаратов, предназначенных для внутреннего применения, в частности гормональных средств. Кроме этого, именно этот представитель парабенов лучше всего сочетается с гликозаминогликанами (гиалуроновой кислотой).
Подобранный качественный и количественный состав композиции дает возможность достигнуть желаемого терапевтического эффекта и исключить побочное действие активных компонентов.
Примеры получения композиции
Пример 1.
В реактор с мешалкой к 30 мл воды внести от 0,3 до 1,0 г натрия гиалуроната, добавить при перемешивании от 1,0 до 30,0 г субстанции «Мицеллат углекислого кальция и магния», затем от 5 до 15 г фруктозы. После этого добавить от 0,01 до 0,2 г дексаметазона натрия фосфата, от 1,5 до 2,5 г спирта, от 0,15 до 0,24 г нипагина. Полученную смесь довести водой до 100 г.
Состав композиции следующий, мас.%:
| Дексаметазон натрия фосфат | 0,01-0,20 |
| Субстанция «Мицеллат углекислого | |
| кальция и магния» | 1,0-30,0 |
| Натрия гиалуронат | 0,3-1,0 |
| Спирт | 1,5-2,5 |
| Нипагин | 0,15-0,24 |
| Фруктоза | 5,0-15,0 |
| Вода | до 100 |
Пример 2.
В реактор с мешалкой к 30 мл воды внести от 0,3 до 1,0 г натрия гиалуроната, добавить при перемешивании от 1 до 30 г субстанции «Мицеллат углекислого кальция и магния», затем от 5 до 15 г фруктозы. После этого добавить от 0,01 до 0,2 г дексаметазона натрия фосфата, от 0,0008 до 0,015 г натрия фторида, от 0,1 до 0,25 г кислоты аскорбиновой, от 1,5 до 2,5 г спирта, от 0,15 до 0,24 г нипагина. Полученную смесь довести водой до 100 г.
Состав композиции следующий, мас.%:
| Дексаметазон натрия фосфат | 0,01-0,20 |
| Субстанция «Мицеллат углекислого | |
| кальция и магния» | 1,0-30,0 |
| Натрия гиалуронат | 0,3-1,0 |
| Натрия фторид | 0,008-0,015 |
| Кислота аскорбиновая | 0,10-0,25 |
| Спирт | 1,5-2,5 |
| Нипагин | 0,15-0,24 |
| Фруктоза | 5,0-15,0 |
| Вода | до 100 |
Композиции представляют собой суспензию.
Составы предлагаемых композиций приведены в таблице.
Пример №5 является предпочтительным.
Доклиническое изучение эффективности фармакологического действия и безопасности предлагаемой композиции проводилось в Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО «Нижегородской государственной медицинской академии Росздрава» (ЦНИЛ ГОУ ВПО «НижГМА Росздрава») в соответствии с требованиями Приказа Минздрава России от 19.06.03 №267 «Об утверждении правил лабораторной практики в Российской Федерации», а также согласно Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, 2005. - 832 с. Содержание и уход за животными соответствовали международным правилам содержания и использования лабораторных животных - Guide for care and use of laboratory animals. ILAR publication, 1996, NationalAcademy Press.
Специфическое фармакологическое действие изучено при моделировании аллергического контактного дерматита у морских свинок, полученных из питомника «Столбовая» ГУ НЦ БМТ РАМН.
Проведенные исследования доказали, что предлагаемые фармацевтические композиции обладают выраженным специфическим фармакологическим действием, проявляя противошоковое действие, и не оказывают выраженного общетоксического действия при различных дозах и путях поступления в организм экспериментальных животных. Композиции не обладают раздражающим действием, сенсибилизирующего действия не выявлено.
Предложенные фармацевтические композиции являются эффективным и безопасным средством и могут использоваться при шоковых состояниях, включая и больных сахарным диабетом.
1. Фармацевтическая композиция, обладающая противошоковым и антиаллергическим действием, характеризующаяся тем, что она содержит дексаметазон натрия фосфат, субстанцию "Мицеллат углекислого кальция и магния", натрия гиалуронат, спирт, нипагин, фруктозу и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Дексаметазон натрия фосфат | 0,01-0,20 |
| Субстанция «Мицеллат углекислого | |
| кальция и магния» | 1,0-30,0 |
| Натрия гиалуронат | 0,3-1,0 |
| Спирт | 1,5-2,5 |
| Нипагин | 0,15-0,24 |
| Фруктоза | 5,0-15,0 |
| Вода | Остальное |
2. Фармацевтическая композиция, обладающая противошоковым и антиаллергическим действием, характеризующаяся тем, что она содержит дексаметазон натрия фосфат, субстанцию "Мицеллат углекислого кальция и магния", натрия гиалуронат, спирт, нипагин, фруктозу, натрия фторид, кислоту аскорбиновую и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Дексаметазон натрия фосфат | 0,01-0,20 |
| Субстанция «Мицеллат углекислого | |
| кальция и магния» | 1,0-30,0 |
| Натрия гиалуронат | 0,3-1,0 |
| Натрия фторид | 0,008-0,015 |
| Кислота аскорбиновая | 0,10-0,25 |
| Спирт | 1,5-2,5 |
| Нипагин | 0,15-0,24 |
| Фруктоза | 5,0-15,0 |
| Вода | Остальное |
