Новые соединения, действующие как ингибиторы erk
Изобретение относится к новым производным индазола формулы (1.0) или их фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЕКК2. В формуле (1.0):
значения радикалов Q, R1, R2 приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к применению соединений формулы (1.0) для производства лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли. 3 н. и 62 з.п. ф-лы, 27 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы 1.0
или его фармацевтически приемлемые соли и изомеры, где
Q представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из
каждый Q1 представляет собой кольцо, независимо выбранное из группы, состоящей из фенила и С5-С6-гетероарила, содержащего гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N и S атомов, при условии, что атомы углерода в месте соприкосновения колец не замещены;
Z1 представляет собой -С(R24)2-, причем каждый R24 независимо выбран из группы, состоящей из Н или С1-алкила;
Z2 выбран из группы, состоящей из -NH-, -О- и -С(R46)2-;
n равно от 1 до 4;
р равно от 0 до 6;
t равно 0 или 2;
R1 выбран из группы, состоящей из
(1) -CN,
(5) -N(R10)2,
(6) R10,
(8) -(С(R30)2)n-NH-С(O)-R10,
(10) -(С(R30)2)n-NH-С(O)-NH-R10,
(11)
,
(12) -CF3,
(13) -С(O)OR10,
(15) С2-С4-алкенила,
(16) -NH-С(O)-R14,
(17)
,
где каждый R10 выбран независимо,
(18)
причем каждый R10 выбран независимо,
(19)
(20) -С(O)-NH-(C(R30)2)p-OR10,
(21) -С(О)N(R10)2, причем каждый R10 выбран независимо,
(23) -С(O)-NH-(C(R30)2)n-С(O)-N(R10)2,
(25)
(26) фенил-С2-С4-алкенила-;
R2 выбран из группы, состоящей из
(1) Н,
(2) -CN,
(3) галогена,
(4) С1-С4-алкила,
(5) замещенного С1-С4-алкила, причем указанный замещенный алкил замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) -ОН, (с) -O-С1-С4-алкила, замещенного 1-3 атомами F, и (d) -N(R40)2, причем каждый R40 независимо выбран из группы, состоящей из (ii) С1-С3 алкила и (е) галогена,
(6) С2-С4-алкинила,
(7) С2-С4-алкенила,
(8) -CH2R11,
(9) -N(R26)2,
(10) -OR23,
(11) -N(R26)C(O)R42,
(14) 
,
(16) -S(O)t-С1-С4-алкила,
(17) -С(O)-С1-С4-алкила,
(18)
причем каждый алкил выбран независимо из С1-С4-алкила,
(19)
,
причем каждый алкил выбран независимо из С1-С4-алкила,
(20)
,
причем каждый алкил выбран независимо из С1-С4-алкила,
(21)
причем каждый алкил выбран независимо из С1-С4-алкила,
(22) -N(R48)-С(O)-R48, причем каждый R48 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4-алкила;
каждый из R3, R4, R5, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из
(1) Н,
(2) С2-С4-алкенила,
(4) С1-С4-алкила,
(5) замещенного С1-С4-алкила,
(14) -С(O)R10,
(15) фенил-С5-С6-гетероарила-, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и S атомов,
(17) С5-С6-гетероарилфенила-, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S и О атомов,
(18) замещенного С5-С6-гетероарилфенила-, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О атомов,
(20) замещенного фенила,
(21) С5-С6-гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и S атомов,
(22) замещенного С5-С6-гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и S атомов,
(23) С5-С6-гетероарил-С5-С6-гетероарила-, каждый из которых может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и S атомов,
(25) фениламино-С5-С6-гетероарила-, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и О атомов,
(26) замещенного фениламино-С5-С6-гетероарила-, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и О атомов,
(27) фенил-С2-С4-алкинила-,
(29) С5-С6-гетероарил-С2-С4-алкинила-, содержащего 1 или 2 N атома в качестве гетероатомов,
причем указанные замещенные R3, R4, R5, R6 и R7 группы (18), (20), (22) и (26) замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -NH2, С1-С4-алкила, С2-С4-алкенила, галогена, -С(O)-NH-R28, -С(O)OR28 и -С(O)R28,
причем указанная замещенная R3, R4, R5, R6 и R7 группа (5) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -NH2, галогена и -С(O)-NH-R28,
R5A выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -O-С1-С4-алкила;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила, фенила, С5-С6-гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О атомов, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкила, С3-С6-гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О атомов, С5-С6-гетероциклоалкенила, содержащего 2 N атома в качестве гетероатомов, замещенного фенила, замещенного С5-С6-гетероарила, содержащего 1 N атом в качестве гетероатома, С5-С6-гетероарил-С1-С4-алкила, содержащего 1 N атом в качестве гетероатома, фенил-С1-С4-алкила, замещенного фенил-С1-С4-алкила и замещенного С5-С6-гетероциклоалкила, содержащего 1 N атом в качестве гетероатома, и причем
указанный R10 замещенный фенил, замещенный С5-С6-гетероарил, замещенный фенил-С1-С4-алкил и замещенный С5-С6-гетероциклоалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (2) -NO2, (3) -CN, (4) -ОН, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) С1-С4-алкила, замещенного 1-3 независимо выбранными атомами галогена, (8) -С(O)R38, (9) С1-С4-алкила, (11) галогена, (13) -С(O)OR38, (14) -С(O)-NH-(C(R30)2)n-N(R38)2, (15) -S(O)tR38, (16) -С(O)-NH-R38, (17) -NH-С(O)-R38, (19) -NHR20, (20) С3-циклоалкила и (21) -С(O)R26;
R11 выбран из группы, состоящей из F, -ОН, -CN, -OR10, -SR10 и С5-С6-гетероарила, содержащего 1-3 N атома в качестве гетероатомов;
R14 выбран из группы, состоящей из С1-С4-алкила, фенила и С3-циклоалкила;
R20 представляет собой С1-С4-алкил;
R23 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила и фенила;
каждый R26 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4-алкила;
R28 представляет собой С1-С4-алкил;
каждый R30 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4-алкила;
R36 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила и -O-С1-С4-алкила;
каждый R38 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4-алкила;
R42 представляет собой С1-С4-алкил;
каждый R46 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4-алкила.
2. Соединение по п.1, характеризующееся формулой, выбранной из группы, состоящей из
; и
.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором Q выбран из группы, состоящей из 2.1; 2.2; 2.3; 2.4; 2.6 и 2.7.
4. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором Q представляет собой 2.17.
5. Соединение по п.1, в котором Z1 представляет собой -СН2-.
6. Соединение по п.3, в котором Q выбран из группы, состоящей из фрагментов 2.1; 2.2 и 2.3.
7. Соединение по п.6, в котором Q выбран из группы, состоящей из фрагментов 2.1; 2.2 и 2.3, и 2.3 выбран из группы, состоящей из
, 
и 
.
8. Соединение по любому из пп.1 или 7, в котором каждый из R3, R4, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4-алкила.
9. Соединение по п.8, в котором каждый из R3, R4, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из Н и метила.
10. Соединение по п.9, в котором каждый из R3, R4, R6 и R7 представляет собой Н.
11. Соединение по п.3, в котором Q выбран из группы, состоящей из фрагментов 2.6 и 2.7.
12. Соединение по п.11, в котором Q выбран из группы, состоящей из фрагментов 2.6 и 2.7, и 2.7 выбран из группы, состоящей из
, 
и 
.
13. Соединение по любому из пп.1, 7 или 12, в котором каждый из R3, R4, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4-алкила.
14. Соединение по п.13, в котором каждый из R3, R4, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из Н и метила.
15. Соединение по п.14, в котором каждый из R3, R4, R6 и R7 представляет собой Н.
16. Соединение по п.15, в котором Q представляет собой 2.1.
17. Соединение по п.15, в котором Q представляет собой 2.3В.
18. Соединение по п.15, в котором Q представляет собой 2.6.
19. Соединение по п.15, в котором Q представляет собой 2.7А.
20. Соединение по п.15, в котором Q представляет собой 2.7В.
21. Соединение по п.1, в котором Q представляет собой 2.17.
22. Соединение по п.1, в котором Q представляет собой 2.17, причем каждый из R3, R4, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из Н и метила.
23. Соединение по п.1, в котором Q представляет собой 2.17, причем каждый из R3, R4, R6 и R7 представляет собой Н.
24. Соединение по любому из пп.16-19 или 20, причем соединение формулы 1.0 представляет собой
.
25. Соединение по п.2, причем соединение формулы 1.0 представляет собой соединение формулы 1.3, а Q выбран из группы, состоящей из 2.1; 2.2 и 2.3, и 2.3 выбран из группы, состоящей из
, и .
и каждый из R3, R4, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4-алкила.
26. Соединение по п.25, в котором R3, R4, R6 и R7 выбраны из группы, состоящей из Н и метила.
27. Соединение по п.26, в котором Q выбран из группы, состоящей из 2.1 и 2.3В.
28. Соединение по п.27, в котором Q представляет собой 2.1, а каждый из R3, R4, R6 и R7 представляет собой Н.
29. Соединение по п.2, причем соединение формулы 1.0 представляет собой соединение формулы 1.3, а Q выбран из группы, состоящей из 2.6 и 2.7, и 2.7 выбран из группы, состоящей из
, и ,
и каждый из R3, R4, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4-алкила.
30. Соединение по п.29, в котором R3, R4, R6 и R7 выбраны из группы, состоящей из Н и метила.
31. Соединение по п.30, в котором Q выбран из группы, состоящей из 2.6, 2.7А и 2.7В.
32. Соединение по п.31, в котором Q представляет собой 2.6, а каждый из R3, R4, R6 и R7 представляет собой Н.
33. Соединение по п.32, в котором Q представляет собой 2.7А, а каждый из R3, R4, R6 и R7 представляет собой Н.
34. Соединение по п.33, в котором Q представляет собой 2.7В, а каждый из R3, R4, R6 и R7 представляет собой Н.
35. Соединение по п.1, в котором Q выбран из группы, состоящей из
(А)
(В)
;
замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящими из групп R3, при условии, что указанные один или два заместителя не являются Н;
(С)
,
замещенного одной или двумя С1-С4-алкильными группами;
(D)
,
замещенного одной или двумя метильными группами;
(Е)
,
замещенного одной метильной группой; и
(F)
36. Соединение по п.1, в котором Q выбран из группы, состоящей из
(А)
,
замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящими из групп R3, при условии, что указанные один или два заместителя не являются Н;
(В)
,
замещенного одной или двумя С1-С4-алкильными группами;
(С)
,
замещенного одной или двумя метильными группами;
(D)
,
замещенного одной метильной группой.
37. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором R1 выбран из группы, состоящей из
38. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой фенил.
39. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой С5-С6-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S и О атомов, или замещенный С5-С6-гетероарил, содержащий 1 N атом в качестве гетероатома.
40. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором R5 выбран из группы, состоящей из
41. Соединение по любому из пп.1 или 7, в котором R1 выбран из группы, состоящей из
R5 выбран из группы, состоящей из
42. Соединение по п.41, в котором R1 выбран из группы, состоящей из
, 
и 
.
43. Соединение по п.1, в котором R2 выбран из группы, состоящей из
-С≡СН, -ОСН3 и -CH2OCH3
44. Соединение по п.41, в котором Q выбран из группы, состоящей из 2.1; 2.2 и 2.3, и 2.3 выбран из группы, состоящей из
, и ,
а каждый из R3, R4, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4-алкила.
45. Соединение по п.44, в котором каждый из R3, R4, R6 и R7 представляет собой Н.
46. Соединение по п.45, в котором Q представляет собой 2.1.
47. Соединение по п.41, в котором Q выбран из группы, состоящей из 2.6 и 2.7, и 2.7 выбран из группы, состоящей из
, и ,
а каждый из R3, R4, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4-алкила.
48. Соединение по п.47, в котором каждый из R3, R4, R6 и R7 представляет собой Н.
49. Соединение по п.48, в котором Q представляет собой 2.6.
50. Соединение по п.48, в котором Q представляет собой 2.7В.
51. Соединение по п.41, в котором Q представляет собой 2.17, а каждый из R3, R4, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-С4-алкила.
52. Соединение по п.1, в котором Q представляет собой
.
53. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
