Производные 2,4,5-трифенилимидазолина как ингибиторы взаимодействия между белками p53 и mdm2, предназначенные для применения в качестве противораковых средств
Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к производным дигидроимидазола общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемым солям, где X1 и X2 обозначают галоген; R1 и R2 выбраны из группы, включающей -Н, -СН3, -СН2СН3, при условии, что R1 и R2 оба не обозначают водород; R3 обозначает -Н или -C(=O)-R7; и если R6 обозначает водород, то R4 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3 или -ОСН(СН3)2; R5 обозначает -Н, -галоген, -CF3, -ОСН3, -С(СН3)2, -циклопропил, -цианогруппу, -С(СН3)3, -С(СН3)2OR (где R обозначает -Н), -С(СН3)2СН-OR (где R обозначает -СН3), -С(СН3)2СН, -С(СН3)2COR (где R обозначает -СН3), -SR (где R обозначает -СН2СН3) или -SO2R (где R обозначает -СН3, -СН2СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил); и если R6 не обозначает водород, то R4 обозначает -ОСН2СН3; R5 обозначает водород, -Cl, -ОСН3, трет-бутил; R6 обозначает -Cl, циклопропил, -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил или -N(СН3)2); и R7 выбран из группы, включающей i) -СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, -CH2CH2Ph, 2-фуранил, фенил или фенил, замещенный хлором, -ОСН3 или цианогруппой, ii) 1-пиперидинил, iii) -NRc 2 (где Rc обозначает -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 или -СН2СН(ОН)CH2OH), iv) замещенный пиперазин формулы в которой R выбран из группы, включающей а) водород, с) -СН(СН3)2, k) -CH2CH2Rd (где Rd обозначает -ОН, -ОСН3, -CF3, -SO2CH3, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, 4-морфолинил, 2-изотиазолидинил-1,1-диоксид), 1) -CH2CH2CH2Re (где Re обозначает -ОСН3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -CN), m)-CH2-CO-Rh (где Rh обозначает -NH2, 1-пирролидинил, 4-морфолинил), n) -SO2R1 (где Ri обозначает -СН3, -СН2СН3), о) -CORj (где Rj обозначает -СН3, 2-тетрагидрофуранил, -NH2, -N(СН3)2), р) 4-тетрагидро-2Н-тиопиранил-1,1-диоксид, q) 4-пиперидинил-4-ацетил, r) 4-пиперидинил-1-диметилкарбоксамид, и s) 3-тетрагидротиофенил-1,1-диоксид; v) замещенный оксопиперазин формулы в которой R обозначает -Н; и vi) замещенный пиперидин формулы
в которой R обозначает -CONH2, -ОН, -CH2OH, -CH2CH2OH, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-(4-метилпиперазинил) или 4-морфолинил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), к применению соединения формулы (I) для приготовления лекарственного средства, к способам получения соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные дигидроимидазола, которые могут найти применение в качестве противораковых средств. 5 н. и 39 з.п. ф-лы.
Белок р53 является супрессорным белком, который играет главную роль в защите от развития рака. Он обеспечивает целостность клеток и предотвращает размножение стойко поврежденных клонов клеток путем индуцирования остановки роста или апоптоза. На молекулярном уровне р53 является фактором транскрипции, который активирует группу генов, участвующих в регуляции клеточного цикла и апоптоза. р53 Является активным ингибитором клеточного цикла, который на клеточном уровне жестко регулируется посредством MDM2. MDM2 и р53 образуют петлю регулирования с обратной связью. MDM2 может связывать р53 и ингибировать его способность трансактивировать гены, регулируемые посредством р53. Кроме того, MDM2 опосредует зависимое от убиквитина разложение р53. р53 Может активировать экспрессию гена MDM2 и тем самым повышать содержание белка MDM2 в клетке. Эта петля регулирования с обратной связью приводит к тому, что в нормально пролиферирующих клетках содержание и MDM2, и р53 поддерживается на низком уровне. MDM2 также является кофактором для E2F, который играет главную роль в регуляции клеточного цикла.
При многих раковых заболеваниях отношение количества MDM2 к количеству р53 (E2F) разрегулировано. Например, показано, что часто возникающие в локусе p16INK4/p19ARF молекулярные дефекты влияют на разрушение белка MDM2. Ингибирование взаимодействия MDM2-p53 в клетках дикого типа приводит к накоплению р53, остановке клеточного цикла и/или апоптозу. Поэтому антагонисты MDM2 могут привести к новому подходу к лечению рака с их применением в качестве единственного средства или в комбинации с широким спектром других противоопухолевых средств. Применимость этой стратегии была продемонстрирована путем использования различных макромолекулярных средств ингибирования взаимодействия MDM2-p53 (например, антител, антисмысловых олигонуклеотидов, пептидов). MDM2 также связывает E2F с помощью консервативного связывающего участка, как р53, и активирует зависимую от E2F транскрипцию циклина А, и это показывает, что антагонисты MDM2 могут воздействовать на клетки с мутантным р53.
Wells et al. J. Org. Chem. 1972, 37, 2158-2161 описали синтез имидазолинов. Hunter et al. Can. J. Chem. 1972, 50, 669-77 описали получение амаринов и изоамаринов, для которых ранее изучена хемилюминесценция (McCapra et al. Photochem. and Photobiol. 1965, 4, 1111-1121). Zupanc et al. Bull. Soc. Chem. & Tech. (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80 описали применение триарилимидазолинов в качестве исходных веществ для получения производных EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота).
В ЕР 363061, выданном Matsumoto, описаны производные имидазолина, применимые в качестве иммуномодуляторов. Показано, что эти соединения обладают низкой токсичностью. Указано на возможность лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, эритематоза и ревматического полиартрита. В WO 00/78725, выданном Choueiry et al., описан способ получения замещенных амидинов и указано, что соединения имидазолинового типа могут быть применимы для лечения диабета и родственных заболеваний, включающих нарушение выведения глюкозы.
В US 6617346 В1 (выданном 9 сентября 2003 г.), US 6734302 В2 (выданном 11 мая 2004 г.), US 20040259884 A1 (опубликованном 23 декабря 2004 г.), US 20040259867 A1 (опубликованном 23 декабря 2004 г.), US 20050282803 A1 (опубликованном 22 декабря 2005 г.) и US 20050288287 A1 (опубликованном 29 декабря 2005 г.) раскрыты родственные цис-имидазолины.
Настоящее изобретение относится к хиральным цис-имидазолинам, которые являются малыми молекулами-ингибиторами взаимодействия MDM2-р53. При исследованиях без использования и с использованием клеток показано, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют взаимодействие белка MDM2 с пептидом типа р53 при активности, примерно в 100 раз более высокой, чем у пептида, полученного из р53. При исследованиях с использованием клеток эти соединения проявляют механистическую активность. Инкубация раковых клеток с р53 дикого типа приводит к накоплению белка р53, индукции регулируемого посредством р53 гена р21 и остановке клеточного цикла в фазе G1 и G2, что приводит к значительной антипролиферативной активности по отношению к клеткам с р53 дикого типа in vitro. В отличие от этого при сравнимых концентрациях соединения такая активность не наблюдалась для раковых клеток с мутантным р53.
Поэтому активность антагонистов MDM2, вероятно, связана с механизмом действия. Эти соединения могут являться активными и селективными противораковыми средствами.
Настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному соединению формулы I
в которой
X1 и Х2 обозначают галоген, ацетилен, цианогруппу, трифторметил или нитрогруппу;
R1 и R2 выбраны из группы, включающей -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН и
-СН2ОСН3, при условии, что R1 и R2 оба не обозначают водород;
R3 обозначает -Н или -C(=O)-R7;
и если R6 обозначает водород, то
R4 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3, -OCH2CH2F, -ОСН2СН2ОСН3 или -ОСН(СН3)2;
R5 обозначает
-Н
-галоген,
-СН3,
-CF3,
-ОСН3,
-С(СН3)2,
-циклопропил,
-цианогруппу,
-С(СН3)3,
-С(СН3)2OR (где R обозначает -Н, -СН3 или -СН2СН3),
-С(СН3)2CH-OR (где R обозначает -Н, -СН3, -СН(СН3)2, -CH2CH2OH или
-CH2CH2OCH3),
-С(СН3)2CN,
-С(СН3)2COR (где R обозначает -СН3),
-С(СН3)2COOR (где R обозначает -Н, -СН3, -СН2СН3 или -СН(СН3)2),
-C(СН3)2CONRaRb (где Ra обозначает -Н или -СН3 и Rb=-Н или -СН3),
-SR (где R обозначает -СН3 или -СН2СН3) или
-SO2R (где R обозначает -СН3, -СН2СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил или -N(СН3)2);
и если R6 не обозначает водород, то
R4 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3 или -ОСН(СН3)2;
R5 обозначает водород, -Cl, -ОСН3, трет-бутил или -Н(СН3)2;
R6 обозначает -Cl, циклопропил, -SO2R (где R обозначает -СН3, -СН2СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил, -NH2 или -N(СН3)2);
и R7 выбран из группы, включающей
i) -СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, -CH2CH2Ph, 2-фуранил, фенил или фенил, замещенный хлором, -ОСН3 или цианогруппой,
ii) 4-морфолинил, 1-пиперидинил, 4-тиоморфолинил или 4-тиоморфолинил-1,1-диоксид,
iii) -NRc 2 (где Rc обозначает водород, -СН3, -СН2СН3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 или -СН2СН(ОН)CH2OH),
iv) замещенный пиперазин формулы
в которой R выбран из группы, включающей
a) водород,
b) низш. алкил,
c) -СН(СН3)2,
d) -СН(СН2СН3)2,
e) циклопентил,
f) -СН2СН(ОН)СН3,
g) -CH2CF3,
h) -СН2СН(ОН)CF3,
i) -СН2С(СН3)2OH,
j) -СН2-[4-N-метилпиперидинил],
k) -CH2CH2Rd (где Rd обозначает -ОН, -ОСН3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -CN, -CF3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2N(СН3)2, -CONH2, -CON(СН3)2, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -N(СН3)2, -N(СН2СН3)2, -N(СН2СН2СН3)2, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 2-изотиазолидинил-1,1-диоксид или 2-тетрагидрофуранил),
l) -CH2CH2CH2Re (где Re обозначает -ОН, -ОСН3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2H(СН3)2, -CN, -N(СН3)2, -N(СН2СН2СН3)2, 1-имидазолил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, -СООСН3, -СООСН2СН3, -СООС(СН3)3, -CON(СН3)2, -CO-Rf(где Rf обозначает -СН3, -СН2СН3, циклопропил, фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил), -COCH2-Rg (где Rg обозначает Н, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2N(СН3)2, 1-пиперидинил, 1-(пиперидинил-4-метанол), 4-морфолинил или -N(СН3)-(3-(1-метилпирролидинил)),
m) -СН2-CO-Rh (где Rh обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3, -NH2, -NHCH2CH(СН3)2, -NHCH2CF3, -NH-циклопропил, -NH-трет-бутил, -NHCH2CH2CH2OH, -N(СН3)2, -N(СН2СН3)2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OCH3)2, -Н(СН3)CH2CH2OH, -N(СН3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-(пиперидинил-4-метанол), 1-(пиперидинил-3-карбоксамид), 4-морфолинил, 4-тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил-1,1-диоксид, 1-пиперазинил, 1-(4-ацетилпиперазинил), 1-(3-оксопиперазинил),
n) -SO2Rl (где Rl обозначает -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, фенил, 4-метилфенил, 4-пропилфенил, -CF3, 2-тиенил, 3-тиенил, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, -NHCH2CH2OCH3, -N(CH2CH2OCH3)2, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 1-пиперазил-4-этанол, 1-(4-ацетилпиперазинил), 1-(3-оксопиперазинил)),
о) -CORj (где Rj обозначает -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, 2-тетрагидрофуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, -NH2, -NHCH3, -Н(СН3)2, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил-4-этанол, 1-(4-ацетилпиперазинил) или 1-(3-оксопиперазинил)),
р) 4-тетрагидро-2Н-тиопиранил-1,1-диоксид,
q) 4-пиперидинил-1-ацетил,
r) 4-пиперидинил-1-диметилкарбоксамид, и
s) 3-тетрагидротиофенил-1,1-диоксид;
v) замещенный оксопиперазин формулы
в которой R обозначает -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -CH2CH2OH или -CH2CH2OCH3;
и
vi) замещенный пиперидин формулы
в которой R обозначает -Н, -СООСН3, -СООСН2СН3, -CONH2, -ОН, -CH2OH, -CH2CH2OH, -СН2-N(СН2СН3)2, -СН2-(1-пиперазинил), -СН2-(1-(3-оксопиперазинил)), -NH2, -NHCOCH3, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2H(СН3)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OH)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2, -NHCOCH2NHCH2CH2OH, -NHCOCH2-(1-(4-ацетилпиперазинил)), -NHCOCH2-(1-(3-оксопиперазинил)), -NHCOCH2-(1-пиперидинкарбоксамид), -NHCOCH2-(N,N-диэтил-1-пиперидинилкарбоксамид), -NHCOCH2-(1-(3-гидроксипиперидинил)), -NHCOCH2-(1-(пиперидинил-4-метанол)), -NHCON(СН3)2, -NHCSNHCH3, -NHCSNHPh, -NHCH2CONH2, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-(4-метилпиперазинил) или 4-морфолинил;
и к его фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.
Более предпочтительными соединениями являются такие, в которых X1 и Х2 обозначают -Cl.
Более предпочтительными соединениями являются такие, в которых R3 обозначает -C(=O)-R7.
Более предпочтительными соединениями являются такие, в которых R6 обозначает водород; R4 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3 или -ОСН(СН3)2; и R5 обозначает -С(СН3)3, -С(СН3)2OR (где R обозначает -Н или -СН3), -С(СН3)2СН-OR (где R обозначает -Н или -СН3), -C(СН3)2CN, -С(СН3)2COR (где R обозначает -СН3), -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил или Н(СН3)2).
Предпочтительными соединениями также являются такие, в которых R4 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3 или -ОСН(СН3)2; R5 обозначает -Cl; и R6 обозначает -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил, -NH2 или -N(СН3)2).
Более предпочтительными соединениями являются такие, в которых R7 обозначает
где R обозначает -CH2CORh.
Еще более предпочтительными соединениями являются такие, в которых Rh обозначает 4-морфолинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, -NH2 или -N(СН3)2.
Более предпочтительными соединениями являются такие, в которых R7 обозначает
где R обозначает -CH2CH2CH2Re.
Еще более предпочтительными соединениями являются такие, в которых Re обозначает -SO2CH3 или -SO2CH2CH3.
Более предпочтительными соединениями являются такие, в которых R7 обозначает
где R обозначает -CH2CH2Rd.
Еще более предпочтительными соединениями являются такие, в которых Rd обозначает -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3 или -CF3.
Более предпочтительными соединениями являются такие, в которых R7 обозначает
где R обозначает 4-тетрагидро-2Н-тиопиранил-1,1-диоксид.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой
X1 и X2 обозначают -Cl;
R1 и R2 выбраны из группы, включающей -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН и -СН2ОСН3, при условии, что R1 и R2 оба не обозначают водород;
R3 обозначает -C(O)-R7;
R4 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3 или -ОСН(СН3)2;
R5 обозначает -С(СН3)3, -С(СН3)2OR (где R обозначает -Н или -СН3), -С(СН3)2CH-OR (где R обозначает -Н или -СН3), -С(СН3)2CN, -С(СН3)2COR (где R обозначает -СН3), -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил или -N(СН3)2);
R6 обозначает водород;
R7 обозначает
(где R обозначает -CHCORh);
Rh обозначает 4-морфолинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, -NH2 или -N(СН3)2; и
их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой
X1 и Х2 обозначают -Cl;
R1 и R2 выбраны из группы, включающей -Н, -СН3, -СН2СН3, -CH2OH и -CH2OCH3, при условии, что R1 и R2 оба не обозначают водород;
R3 обозначает -C(O)-R7;
R4 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3 или -ОСН(СН3)2;
R5 обозначает -С(СН3)3, -С(СН3)2OR (где R обозначает -Н или -СН3), -С(СН3)2CH-OR (где R обозначает -Н или -СН3), -С(СН3)2CN, -С(СН3)2COR (где R обозначает -СН3), -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил или -N(СН3)2);
R6 обозначает водород;
R7 обозначает
(где R обозначает -CH2CH2CH2Re);
Re обозначает -SO2CH3 или -SO2CH2CH3; и
их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой
X1 и Х2 обозначают -Cl;
R1 и R2 выбраны из группы, включающей -H, -СН3, -СН2СН3, -СН3ОН и -СН2ОСН3, при условии, что R1 и R2 оба не обозначают водород;
R3 обозначает -C(O)-R7;
R4 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3 или -ОСН(СН3)2;
R5 обозначает -С(СН3)3, -С(СН3)2OR (где R обозначает -Н или -СН3), -С(СН3)2CH-OR (где R обозначает -Н или -СН3), -С(СН3)2CN, -С(СН3)2COR (где R обозначает -СН3), -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил или -N(СН3)2);
R6 обозначает водород;
R7 обозначает
(где R обозначает -CH2CH2Rd);
R6 обозначает -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3 или -CF3; и
их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой
X1 и Х2 обозначают -Cl;
R1 и R2 выбраны из группы, включающей -Н, -СН3, -СН2СН3, -CH2OH и -CH2OCH3, при условии, что R1 и R2 оба не обозначают водород;
R3 обозначает -C(O)-R7;
R4 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3 или -ОСН(СН3)2;
R5 обозначает -Cl;
R6 обозначает -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил, -NH2 или -N(СН3)2);
R7 обозначает
(где R обозначает -CHCORh);
Rh обозначает 4-морфолинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, -NH2 или -N(СН3)2; и
их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой
X1 и Х2 обозначают -Cl;
R1 и R2 выбраны из группы, включающей -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН и -СН2ОСН3, при условии, что R1 и R2 оба не обозначают водород;
R3 обозначает -C(O)-R7;
R4 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3 или -ОСН(СН3)2;
R5 обозначает -Cl;
R6 обозначает -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил, -NH2 или -N(СН3)2);
R7 обозначает
(где R обозначает -CH2CH2CH2Re);
Re обозначает -SO2CH3 или -SO2CH2CH3; и
их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которой
X1 и Х2 обозначают -Cl;
R1 и R2 выбраны из группы, включающей -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН3ОН и -СН2ОСН3, при условии, что R1 и R2 оба не обозначают водород;
R3 обозначает -C(O)-R7;
R4 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3 или -ОСН(СН3)2;
R5 обозначает -Cl;
R6 обозначает -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил, -NH2 или -N(СН3)2);
R7 обозначает
(где R обозначает -CH2CH2Rd);
Rd обозначает -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3 или -CF3; и
их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Особенно предпочтительные соединения выбраны из группы, включающей:
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис(4-хлорфенил)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
(4S,5R)-4,5-бис(4-хлорфенил)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбонилхлорид,
(4S,5R)-4-[[4-[[4,5-бис(4-хлорфенил)-2-[4-(трет-бутил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]карбонил]-1-пиперазинил]ацетил]-морфолин,
(4S,5R)-4-[[4-[[4,5-бис(4-хлорфенил)-2-[4-(трет-бутил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]карбонил]-1-пиперидин,
(4S,5R)-1-[[4-[[4,5-бис(4-хлорфенил)-2-[4-(трет-бутил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]]-карбонил]-4-[3-(метилсульфонил)пропил]-пиперазин,
(4S,5R)-1-[[4-[[4,5-бис(4-хлорфенил)-2-[4-(трет-бутил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]]-карбонил]-4-[3,3,3-трифторпропил]-пиперазин,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-пирролидин-1-илэтанон,
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этил)-ацетамид,
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этил)-метансульфонамид,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
метиловый эфир (S)-4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-1-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты,
5-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-2-трет-бутил-4-этокси-N,N-диметилбензолсульфонамид,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}-2-метилпропионитрил,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-2-метилпропионитрил,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-метансульфонамид,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-ацетамид,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-2-метилпропионитрил,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-2-метилпропионитрил,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-ацетамид,
2-[4-((4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-{4-[2-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-этил]-пиперазин-1-карбонил}-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-3-этоксифенил]-2-метилпропионитрил,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-1-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-2-метилпропионитрил,
2-{4-[(4S,5R)-1-[4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}-2-метилпропионитрил,
изопропиламид 4-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты,
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол,
рац-(4S*,5R*)-4-[(4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-N-трет-бутил-3-этоксибензолсульфонамид,
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-ацетамид,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-1-пирролидин-1-илэтанон,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил)-пиперазин-1-ил)-этил]-метансульфонамид,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-ацетамид,
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-N-трет-бутил-3-этоксибензолсульфонамид,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутилсульфамоил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
рац-(4S*,5R*)-5-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-N-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид,
5-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-N-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид,
5-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-метансульфониламиноэтил)пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-N-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид,
N-{(4S,5R)-(2-{4-[2-(5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}этил)ацетамид,
5-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-N-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид,
5-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-1-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-N-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид,
2-{4-[(4S,5R)-2-(5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
метиловый эфир (S)-4-[(4S,5R)-2-(5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-1-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты,
рац-(4S*,5R*)-2-[4-хлор-2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
5-{(4S,5R)-2-[4-хлор-2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]метанон,
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-метокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-метокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]метанон,
рац-(4S*,5R*)-2-(4-хлор-2-этокси-5-метансульфонилфенил)4,5-бис-(4-хлорфенил)4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
[(4S,5R)-2-(4-хлор-2-этокси-5-метансульфонилфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]метанон,
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]метанон,
рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил]-3-этоксибензонитрил,
4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксибензонитрил,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-пиперазин-1-илметанон,
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон,
N-трет-бутил-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
рац-(4S*,5R*)-2-(4-бром-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол,
рац-(4S*,5R*)-2-(4-бром-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}-пропан-2-ол,
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
2-{4-[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-ацетамид,
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-1-пирролидин-1-илэтанон,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-ацетамид,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-метансульфонамид,
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол,
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон,
рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-2-он,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-метансульфонилэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-ацетамид,
{рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-1-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-этанон,
1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-циклопропилметанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-циклобутилметанон,
1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-3-метилбутан-1-он,
1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-3-фенилпропан-1-он,
4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-бензонитрил,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-фуран-2-илметанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-фенилметанон,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-метоксифенил)-метанон,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-хлорфенил)-метанон,
рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
рац-(2-{4-[48*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-диметиламино-пиперидин-1-ил)-метанон,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-метанон,
рац-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-метанон,
трет-бутиловый эфир рац-{1-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперидин-4-ил}-карбаминовой кислоты,
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол,
рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-2-он,
рац-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон,
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон,
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-этансульфонилпиперазин-1-ил)-метанон,
(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-амид рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанон,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-метанон,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-метанон,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-метанон,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперидин-1-ил]-метанон,
амид рац-1-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты,
бис-(2-гидроксиэтил)-амид рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
(2,3-дигидроксипропил)-амид рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
3-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}-3-метилбутан-2-он,
3-(4-{4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-3-метилбутан-2-он,
3-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-3-метилбутан-2-он,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(1,1-диметил-2-оксо-пропил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-ацетамид,
рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол,
рац-1-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-метанон,
рац-4-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-бутиронитрил,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метоксипропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-морфолин-4-илэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(тетрагидрофуран-2-илметил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-метанон,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-метанон,
рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты бис-(2-метоксиэтил)-амид,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-изопропилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-2-(5-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метансульфонилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метансульфонилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-циклопропил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-циклопропил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этансульфонил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диэтил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-этилсульфанилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-метоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-2-(4-хлор-2-этокси-5-метансульфонилфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-этансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-этансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-2-метилпропионитрил,
(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1H-имидазол,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-пиперазин-1-илметанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-пиперазин-1-илметанон,
амид 1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты,
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон,
(2-диметиламиноэтил)-амид рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
рац-4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-2-он,
рац-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон,
рац-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-метанон,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-пирролидин-1-илэтанон,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
диметиламид рац-4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-пирролидин-1-илэтанон,
рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-2-он,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-метанон,
рац-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
диметиламид рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-пиперазин-1-илметанон,
(2-диметиламиноэтил)-амид рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
амид рац-1-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты,
рац-4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-2-он,
амид рац-1-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон и
диметиламид рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Термин "алкил" означает обладающие линейной или разветвленной цепью насыщенные углеводородные группы, содержащие от 1 до примерно 20 атомов углерода, предпочтительно - от 1 до 12, более предпочтительно - от 1 до примерно 7 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильные заместители могут представлять собой низш. алкильные заместители. Термин "низш. алкил" означает алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и в некоторых вариантах осуществления - от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, сим-бутил, трет-бутил, н-пентил и сим-пентил.
При использовании в настоящем изобретении "циклоалкил" означает любую стабильную моноциклическую или полициклическую систему, которая состоит только из атомов углерода, все кольца которой являются насыщенными. Предпочтительно, если такие циклоалкилы являются 3-14-членными, более предпочтительно - 3-10-членными моно- или бициклическими системами. Примеры циклоалкилов включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, бициклоалкилы, включая бициклооктаны, такие как [2.2.2]бициклооктан или [3.3.0]бициклооктан, бициклононаны, такие как [4.3.0]бициклононан, и бициклодеканы, такие как [4.4.0]бициклодекан (декалин), или спиросоединения.
Термин "галоген" при использовании в определениях означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно - фтор или хлор.
"Алкоксигруппа, алкоксил или низш. алкоксигруппа" означает любую из указанных выше низш. алкильных групп, присоединенных к атому кислорода. Типичные низш. алкоксигруппы включают метокси-, этокси-, изопропокси- или пропокси-, бутилоксигруппу и т.п. В значения термина "алкоксигруппа" также включены содержащие несколько групп алкоксидные боковые цепи, например этоксиэтокси-, метоксиэтокси-, метоксиэтоксиэтоксигруппа и т.п., и замещенные алкоксидные боковые цепи, например диметиламиноэтокси-, диэтиламиноэтокси-, диметоксифосфорилметоксигруппа и т.п.
Соединения формулы I, а также их соли, содержащие по меньшей мере один асимметрический атом углерода, могут содержаться в виде рацемических смесей или различных стереоизомеров. Разные изомеры можно выделить с помощью известных методик разделения, например хроматографии.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении и описывающиеся приведенной выше формулой I, могут характеризоваться таутометрией или структурной изомерией. Подразумевается, что настоящее изобретение включает любые таутомерные и структурные изомерные формы этих соединений и смеси таких форм и не ограничивается какой-либо таутомерной или структурной изомерной формой, описываемой приведенной выше формулой I.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения пролиферативных клеточных нарушений, в частности онкологических нарушений, или борьбы с ними. Эти соединения и препараты, содержащие указанные соединения, можно применять для лечения солидных опухолей, таких как, например, опухоли молочной железы, ободочной кишки, легких и предстательной железы, или борьбы с ними.
Терапевтически эффективное количество соединения в контексте настоящего изобретения означает количество соединения, которое эффективно для предупреждения, облегчения или смягчения симптомов заболевания или для увеличения продолжительности жизни субъекта, подвергающегося лечению. Определение терапевтически эффективного количества входит в компетенцию специалиста в данной области техники.
Терапевтически эффективное количество или дозировка соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться в широких пределах и его можно определить по методикам, известным в данной области техники. Такую дозировку следует подбирать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае, учитывая то, какое конкретное соединение (соединения) вводится, путь введения, подвергающееся лечению патологическое состояние, а также подвергающегося лечению пациента. Обычно при пероральном или парентеральном введении взрослым людям массой примерно 70 кг может быть подходящей суточная доза, составляющая от примерно 10 до примерно 10000 мг, предпочтительно - от примерно 200 до примерно 1000 мг, хотя при наличии показаний верхнее предельное значение может быть превышено. Суточную дозу можно вводить в виде разовой дозы или разделенных доз, а при парентеральном введении ее можно вводить в виде непрерывного вливания.
Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, включают предназначенные для перорального, назального, местного (включая трансбуккальное и сублингвальное), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Препараты можно готовить в виде разовых дозированных форм и их можно приготовить по любой методике, известной в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с носителем для получения разовой дозированной формы, будет меняться в зависимости от подвергающегося лечению реципиента, а также от конкретного пути введения. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с носителем для получения разовой дозированной формы, обычно будет таким количеством формулы I соединения, которое приводит к терапевтическому эффекту. Обычно это количество меняется в диапазоне от примерно 1 до примерно 99% активного ингредиента, предпочтительно - от примерно 5 до примерно 70%, наиболее предпочтительно - от примерно 10 до примерно 30%.
Методики приготовления этих препаратов или композиций включают стадию объединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем и необязательно с одним или большим количеством вспомогательных ингредиентов. Обычно препараты готовят путем равномерного и тщательного объединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или и с теми, и с другими, при необходимости с последующим формованием продукта.
Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодные для перорального введения, могут представлять собой капсулы, лепешки, облатки, пилюли, таблетки, ромбовидные таблетки (с использованием вкусовых добавок, обычно сахарозы или камеди акации, или трагакантовой камеди), порошки, гранулы или раствор или суспензию в водной или неводной жидкости, или жидкие эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, или эликсиры или сиропы, или пастилки (с использованием инертной основы, такой как желатин или глицерин, или сахарозы, или камеди акации) и/или в виде полосканий для рта и т.п., каждая из которых содержит заданное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в качестве активного ингредиента. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.
"Фармацевтически приемлемый сложный эфир" означает обычным образом этерифицированное соединение формулы I, содержащее карбоксигруппу, и эти сложные эфиры сохраняют биологическую эффективность и характеристики соединений формулы I и in vivo (в организме) расщепляются с выделением соответствующей активной карбоновой кислоты.
Информация о сходных эфирах и применении сложных эфиров для доставки фармацевтических соединений приведена в публикации Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985). См. также Н.Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp.108-109; Krogsgaard-Larsen, et al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp.152-191.
"Фармацевтически приемлемая соль" означает обычные соли присоединения с кислотами или соли присоединения с основаниями, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Подходящие соли присоединения с кислотами включают образованные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, или из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и т.п. Образцы солей присоединения с основаниями включают полученные из гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, таких как, например, тетраметиламмонийгидроксид. Химическое превращение фармацевтического соединения (т.е. лекарственного средства) в соль является методикой, хорошо известной химикам-фармацевтам и предназначенной для улучшения механической и химической стабильности, гигроскопических характеристик, сыпучести и растворимости соединений. См., например, Н.Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp.196 and 1456-1457.
"Фармацевтически приемлемый", такой как фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель и т.п., означает фармакологически приемлемый и в основном нетоксичный для субъекта, которому вводят конкретное соединение.
"Замещенный" означает, замещение может происходить по одному или большему количеству положений, если не указано иное, и что заместители в каждом положении замещения независимо выбраны из указанной группы.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество по меньшей мере одного указанного соединения, которое существенно подавляет пролиферацию и/или предотвращает дифференциацию опухолевых клеток человека, включая линии опухолевых клеток человека.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, приведенные в качестве предпочтительных примеров, обладают значениями IC50, равными от примерно 1 до примерно 1000 нМ.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим по меньшей мере одно соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.
Общие методики получения соединений формулы (I) приведены на схемах 1, 2, 3 и 4, где, если явно не указано иное, все заместители (X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5 и R6) обладают указанными выше значениями.
Вкратце, способ включает получение имидазолина (V) или путем конденсации тетразамещенного 1,2-диамина (II) с ароматической кислотой (III) с образованием производного моноамида (IV) с последующей циклодегидратацией (методика 1, схема 1), или по реакции тетразамещенного 1,2-диамина (II) с ароматическим сложным эфиром (VI) в присутствии триалкилалюминия (методика 2, схема 2).
Имидазолин (V) вводят в реакцию с фосгеном с образованием карбамоилхлорида (VII), который затем вводят в реакцию с аминами общей формулы RaRbNH с образованием соответствующих производных мочевины формулы (I), т.е. таких производных, в которых R3 обозначает группу -C(O)-R7 и R7 обладает значениями, указанными в разделах ii)-vi), приведенных выше (путь (А) на схеме 3).
Имидазолин (V) также можно ввести в реакцию с хлорангидридами кислот формулы (VIII) в присутствии основания, такого как триэтиламин, с образованием соответствующих производных амидов формулы (I), т.е. таких производных, в которых R обозначает группу -C(O)-R7 и R7 обладает значениями, указанными в разделе i), приведенном выше (путь (В) на схеме 3).
Абсолютную стереохимическую конфигурацию активного энантиомера (I) определяют на основании кристаллической структуры его комплекса с MDM2 человека (см. Vassilev, L. et al. Science 2004, 303, 844-848).
Получение имидазолинов
Методика 1: Взаимодействие диаминов с кислотами
Схема 1
Методика 2: Взаимодействие диаминов со сложными эфирами
Схема 2
Получение производных имидазолинов
Схема 3
Группа RaRbNH на схеме 3 означает первичную или вторичную (а также циклическую) аминогруппу, соответствующую определениям R7, разделы ii)-vi) соответственно.
Группа R'' в формуле (VIII) на схеме 3 означает группу, соответствующую разделу i) для R7, приведенному выше.
Получение промежуточных диаминов
Промежуточные диамины получали или с помощью восстановительного сочетания иминов по методике, описанной в публикации Volckaerts [В.Bracke, E.Volckaerts, А.Т.Н.Lenstra, H.J.Geise, H.J., Bulletin des Societes Chimiques Beiges, 1990, 99, 797-801] (методика 3), или по реакции 1,2,5-тиадиазол-1,1-диоксидов с реагентами Гриньяра по методике, описанной в публикации Pansare [S.V.Pansare, A.N.Rai, S.N.Kate, Synlett, 1998, 623-624] (методика 4).
Методика 3:
Схема 4
Методика 4:
Схема 5
Приведенные ниже примеры и ссылки предназначены для облегчения понимания настоящего изобретения, точный объем которого указан в прилагаемой формуле изобретения.
Общие положения: В примерах температура указана в градусах Цельсия. Значения масс-спектроскопических характеристик приведены для иона MH+/Z, полученного электрораспылением в режиме положительной ионизации с помощью масс-спектрометра Micromass Platform II.
Пример 1
Мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин
Смесь 15,0 г (97,3 ммоля) трихлорида титана и 480 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона охлаждали до -15°С и затем по каплям прибавляли 48,64 мл 1 М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворы 50 мл аммиака в 192 мл тетрагидрофурана и 15,04 г (97,3 ммоля) 4-хлорацетофенона в 240 мл тетрагидрофурана прибавляли одновременно в течение 40 мин. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем охлаждали до 0°С и подкисляли путем прибавления 2 М хлористоводородной кислоты. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, затем подщелачивали путем прибавления 2 М раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали 4,64 г 2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин в виде смеси мезо и d1-изомеров. Это вещество использовали без дополнительной очистки в последующих реакциях.
Пример 2
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис(4-хлорфенил)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол
Методика 1:
В течение 30 мин при комнатной температуре проводили реакцию смеси мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамина (70 мг, 0,226 ммоля, пример 1) и триэтиламина (62 мкл, 0,226 ммоля) в 2 мл дихлорметана с 0,225 ммоля 4-(трет-бутил)-2-этоксибензоилхлорида (полученного по реакции 0,225 ммоля 4-(трет-бутил)-2-этоксибензойной кислоты и 0,34 ммоля оксалилхлорида). Смесь подвергали распределению между 10% раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Дихлорметановый экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенную смесь амидов. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан-этилацетат (3:1) давала 20 мг N-[2-амино-1,2-бис-(4-хлорфенил)-1-метилпропил]-4-(трет-бутил)-2-этоксибензамида. Промежуточное вещество кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона с 0,5 мг моногидрата толуолсульфоновой кислоты и 7 мл толуола в течение 3,5 ч, затем охлаждали, растворяли в этилацетате и последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании этилацетатом, затем смесью этилацетат-метанол (95:5) давала 9,5 мг рац-(4S*,5R*)-4,5-бис(4-хлорфенил)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазола. НР-МС (масс-спектроскопия низкого разрешения): 495,0 [(М+Н)+].
Методика 2:
Раствор мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамина (2,5 г, 8,08 ммоля, пример 1) в 100 мл толуола прибавляли к раствору триметилалюминия (4 мл, 2 М раствор в толуоле, Aldrich) в 24 мл толуола при 0°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С, 20 мин при комнатной температуре и затем прибавляли метиловый эфир 4-(трет-бутил)-2-этоксибензойной кислоты (2,1 г, 8,9 ммоля) в 10 мл толуола. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч затем охлаждали до 0°С и реакцию останавливали, по каплям прибавляя насыщенный раствор тартрата натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и этилацетатный слой последовательно промывали 10% раствором бикарбоната натрия и рассолом, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан-этилацетат (1:1) давала 710 мг рац-(4S*,5R*)-4,5-бис(4-хлорфенил)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазола. НР-МС: 495,0 [(М+Н)+].
Пример 3
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис(4-хлорфенил)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбонилхлорид
К раствору рац-(4S*,5R*)-4,5-бис(4-хлорфенил)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазола (710 мг, 1,43 ммоля, пример 2) и триэтиламина (400 мкл, 2,86 ммоля) в 12 мл дихлорметана при 0°С прибавляли 1,13 мл 1,9 М раствора фосгена в толуоле (Fluka). После перемешивания в течение 30 мин смесь растворяли в дихлорметане и промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан-этилацетат (4:1) давала 689 мг рац-(4S*,5R*)-4,5-бис(4-хлорфенил)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбонилхлорида в виде белого твердого вещества.
Пример 4
(4S,5R)-4,5-Бис(4-хлорфенил)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбонилхлорид
Хиральное разделение рац-(4S*,5R*)-4,5-бис(4-хлорфенил)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбонилхлорида (пример 4) с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 15% ацетонитрила в диоксиде углерода) давало искомое соединение.
Пример 5
(4S,5R)-4-[[4-[[4,5-Бис(4-хлорфенил)-2-[4-(трет-бутил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]карбонил]-1-пиперазинил]ацетил]-морфолин
К раствору рац-(4S*,5R*)-4,5-бис(4-хлорфенил)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбонилхлорида (50 мг, 0,09 ммоля, пример 4) в 5 мл дихлорметана при 0°С прибавляли триэтиламин (165 мкл, 1,186 ммоля) и 4-(1-пиперазинилацетил)-морфолин (20 мг (0,097 ммоля, Oakwood Products). Реакцию в смеси проводили в течение 20 ч и затем растворяли в дихлорметане и последовательно промывали 10% раствором бикарбоната натрия и водой. Дихлорметановую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью этилацетат-метанол (95:5) давала 55,4 мг рац-(4S*,5R*)-4-[[4-[[4,5-бис(4-хлорфенил)-2-[4-(трет-бутил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]карбонил]-1-пиперазинил]ацетил]-морфолина. Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) давало 24 мг (4S,5R)-4-[[4-[[4,5-бис(4-хлорфенил)-2-[4-(трет-бутил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]карбонил]-1-пиперазинил]ацетил]-морфолина. ВР-МС (масс-спектроскопия высокого разрешения) (ИЭ (ионизация электрораспылением), m/z) рассчитано для C40H50N5O4Cl2 [(М+Н)+] 734,3235, найдено 734,3237.
Пример 6
(4S,5R)-4-[[4-[[4,5-Бис(4-хлорфенил)-2-[4-(трет-бутил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]карбонил]-1-пиперидин
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис(4-хлорфенил)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбонилхлорид (50 мг, 0,09 ммоля) вводили в реакцию с пиперидином (Aldrich) и после хирального разделения получали 24 мг искомого соединения. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C35H42N3O2Cl2 [(М+Н)+] 606,2649, найдено 606,2650.
Пример 7
(4S,5R)-1-[[4-[[4,5-Бис(4-хлорфенил)-2-[4-(трет-бутил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]]-карбонил]-4-[3-(метилсульфонил)пропил]-пиперазин
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис(4-хлорфенил)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбонилхлорид (50 мг, 0,09 ммоля) вводили в реакцию с 4-[3-(метилсульфонил)пропил]-пиперазином (0,09 ммоля, получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и после хирального разделения получали 24 мг искомого соединения. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H49N4O4SCl2 [(М+Н)+] 727,2846, найдено 727,2846.
Пример 8
(4S,5R)-1-[[4-[[4,5-Бис(4-хлорфенил)-2-[4-(трет-бутил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]]-карбонил]-4-[3,3,3-трифторпропил]-пиперазин
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис(4-хлорфенил)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-карбонилхлорид (50 мг, 0,09 ммоля) вводили в реакцию с 4-[3-(метилсульфонил)-пропил]-пиперазином (0,09 ммоля, получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и после хирального разделения получали 38 мг искомого соединения. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H44N4O2F3Cl2 [(М+Н)+] 727,2846, найдено 727,2846.
Пример 9
2-{4-[(48,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 4) вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-ацетамиддигидрохлоридом (Matrix Scientific) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H44H5O3Cl2 [(М+Н)+] 664,2816, найдено 664,2810.
Пример 10
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-пирролидин-1-илэтанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 4) вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-1-пирролидин-1-илэтаноном (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C40H50N5O3Cl2 [(М+Н)+] 718,3285, найдено 718,3286.
Пример 11
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этил)-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 4) вводили в реакцию с N-(2-пиперазин-1-илэтил)-ацетамиддигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H48H5O3Cl2 [(М+Н)+] 692,3129, найдено 692,3125.
Пример 12
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этил)-метансульфонамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 4) вводили в реакцию с N-(2-пиперазин-1-илэтил)-метансульфонамиддигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H48N5O4SCl2 [(М+Н)+] 782,2799, найдено 782,2787.
Пример 13
[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 4) вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-илэтанолом (Chemical Dynamics) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H45N4O3Cl2 [(М+Н)+] 651,2863, найдено 651,2863.
Пример 14
Метиловый эфир (S)-4-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-1-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 4) вводили в реакцию с метиловым эфиром (S)-1-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H45H4O4Cl2 [(М+Н)+] 679,2813, найдено 679,2805.
Пример 15
5-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-2-трет-бутил-4-этокси-N,N-диметилбензолсульфонамид
По методике, аналогичной описанной в примере 2, мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин (пример 1) вводили в реакцию с метиловым эфиром 4-трет-бутил-5-диметилсульфамоил-2-этоксибензойной кислоты (получен по методике, аналогичной описанной в примере 43) в присутствии триметилалюминия и получали рац-5-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-2-трет-бутил-4-этокси-N,N-диметилбензолсульфонамид.
По методике, аналогичной описанной в примере 3, paц-5-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-2-трет-бутил-4-этокси-N,N-диметилбензолсульфонамид вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-диметилсульфамоил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид. Затем карбамоилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 30% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C40H53H5O6S2Cl2 [(М+Н)+] 834,2887, найдено 834,2878.
Пример 16
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}-2-метилпропионитрил
По методике, аналогичной описанной в примере 2, мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин вводили в реакцию с метиловым эфиром 4-(цианодиметилметил)-2-этоксибензойной кислоты (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) в присутствии триметилалюминия и получали искомое соединение. НР-МС: 506,0 [(М+Н)+].
Пример 17
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, 2-{4-[рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}-2-метилпропионитрил (пример 17) вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 18
2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-2-метилпропионитрил
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). НР-МС: 738,0 [(М+Н)+].
Пример 19
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-метансульфонамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с М-(2-пиперазин-1-илэтил)-метансульфонамиддигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). НР-МС: 739,3 [(М+Н)+].
Пример 20
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с Н-(2-пиперазин-1-илэтил)-ацетамиддигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). НР-МС: 703,3 [(М+Н)+].
Пример 21
2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-2-метилпропионитрил
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-илэтанолом (Chemical Dynamics) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). НР-МС: 662,2 [(М+Н)+].
Пример 22
2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-2-метилпропионитрил
При перемешивании к раствору тетрагидротиопиран-4-он (5,30 г, 43,1 ммоля, Aldrich) в 50 мл этилацетата по каплям прибавляли 32% надуксусной кислоты (24 г, 110 ммоля) со скоростью, исключающей кипение. После прибавления смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали и получали 1,1 -диоксотетрагидротиопиран-4-он в виде белого твердого вещества (5,69 г, 89%).
Тетрагидро-4Н-тиопиран-4-он (6 г, 40,5 ммоля) при слабом нагревании растворяли в 1,2-дихлорэтане (250 мл). Когда температура снижалась до комнатной температуры, прибавляли 1-Вос-пиперазин (7,62 г, 41 ммоля), триацетоксиборогидрид натрия (17,01 г, 56,7 ммоля), а затем ледяную уксусную кислоту (2,4 г, 41 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и слои разделяли. Водный слой экстрагировали 1,2-дихлорэтаном (3×20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали белое твердое вещество. Белое твердое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (прибор ISCO, силикагель, при элюировании смесью 2-7% метанол-этилацетат в течение 30 мин) и получали трет-бутиловый эфир 4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (9,3 г, 69%). НР-МС: 334 [(М+Н)+].
При перемешивании к раствору трет-бутилового эфира 4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (8,02 г, 25 ммоля) в метаноле при 45°С (150 мл) прибавляли 4 н. хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане (100 ммоля, 25 мл, Aldrich). Смесь перемешивали при 45°С в течение 7 ч, пока тонкослойная хроматография (5% метанол в этилацетате) не показывала, что реакция завершилась. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 1-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазиндигидрохлорид в виде белого твердого вещества (7,24 г, 99,5%). НР-МС: 218 [(М+Н)+].
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазиндигидрохлоридом и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). НР-МС: 749,63 [(М+Н)+].
Пример 23
2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-ацетамиддигидрохлоридом (Matrix Scientific) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). НР-МС: 675,2 [(М+Н)+].
Пример 24
2-[4-((4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-1-{4-[2-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-этил]-пиперазин-1-карбонил}-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-3-этоксифенил]-2-метилпропионитрил
При перемешивании к раствору 1-Вос-4-(2-аминоэтил)-пиперазина (1,26 г, 6,8 ммоля, Aldrich) и триэтиламина (1 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре медленно прибавляли 3-хлорпропилсульфонилхлорид (0,68 мл, 6,94 ммоля, Aldrich). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и реакцию останавливали водой. Ее экстрагировали этилацетатом и экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме и получали трет-бутиловый эфир 4-[2-(3-хлор-пропан-1-сульфониламино)-этил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты. Его растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и прибавляли карбонат цезия (500 мг) и йодид натрия (80 мг) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Ее экстрагировали этилацетатом (3×15 мл) и экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 2,01 г трет-бутилового эфира 4-[2-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-этил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества. НР-МС: 334 [(М+Н)+].
Трет-бутиловый эфир 4-[2-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-этил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,01 г) обрабатывали 30% трифторуксусной кислотой в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме и получали 2,46 г 1-[2-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-этил]-пиперазинтрифторацетата в виде твердого вещества. НР-МС: 234 [(М+Н)+].
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-[2-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-этил]-пиперазинтрифторацетатом и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). НР-МС: 765,0 [(М+Н)+].
Пример 25
2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-1-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-2-метилпропионитрил
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-1-пирролидин-1-илэтаноном (Aldrich) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 20% метанола в диоксиде углерода). НР-МС: 729,4 [(М+Н)+].
Пример 26
2-{4-[(4S,5R)-1-[4-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}-2-метилпропионитрил
N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (1,86 г, 10 ммоля, Lancaster), N-Fmoc-4-оксо-пиперидин (3,21 г, 10 ммоля, Aldrich) и изопропоксид титана(IV) (3,72 мл, Aldrich) объединяли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем прибавляли этиловый спирт (10 мл), а затем цианоборогидрид натрия (0,47 г, 7,48 ммоля, Aldrich) и смесь перемешивали в течение ночи. Прибавляли воду (2 мл) и смесь фильтровали. Твердое вещество промывали этиловым спиртом и фильтраты объединяли. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (прибор ISCO, силикагель, элюирование с помощью 20% этилацетата в гексане в течение 30 мин) и получали трет-бутиловый эфир 4-(1-Fmoc-пиперидин-4-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,02 г).
Трет-бутиловый эфир 4-(1-Fmoc-пиперидин-4-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,3 г, 0,61 ммоля) перемешивали с 20% пиперидином в метиленхлориде в течение 40 мин. Смесь концентрировали досуха и получали трет-бутиловый эфир 4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоновой кислоты. Затем его растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и прибавляли триэтиламин (308 мг, 3,05 ммоля) и уксусный ангидрид (86 мг, 0,9 ммоля). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, прибавляли воду и этилацетат. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали и получали трет-бутиловый эфир 4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты. Его растворяли в метиленхлориде (7 мл), охлаждали в бане со льдом и прибавляли трифторуксусную кислоту. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и растворитель удаляли. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и растворитель удаляли и получали 1-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)-этанонтрифторацетат в виде светло-желтого вспененного вещества (151 мг, 76%). НР-МС: 212 [(М+Н)+]
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)-этанонтрифторацетатом и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). НР-МС: 743,4 [(М+Н)+].
Пример 27
4-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты изопропиламид
К раствору трет-бутилового эфира 4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоновой кислоты (108 мг, 0,4 ммоля, пример 27) в дихлорметане (2 мл) прибавляли изопропилизоцианат. Смесь перемешивали в течение 1 ч и реакцию останавливали водой. После обработки водой и дихлорметаном органические слои сушили над безводным сульфатом магния. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали и получали трет-бутиловый эфир 4-(1-изопропилкарбамоилпиперидин-4-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде вязкого масла.
По методике, аналогичной описанной в примере 27, трет-бутиловый эфир 4-(1-изопропилкарбамоилпиперидин-4-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты обрабатывали трифторуксусной кислотой и получали изопропиламидтрифторацетат 4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. НР-МС: 255 [(М+Н)+].
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с изопропиламидтрифторацетатом 4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоновой кислоты и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 30% метанола в диоксиде углерода). НР-МС: 786,0 [(М+Н)+].
Пример 28
Метиловый эфир 2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-бензойной кислоты
2-Этокси-4-тиобензойную кислоту (1,6 г, 8,08 ммоля, получена в соответствии с публикацией Robertson, D. et al. J. Med. Chem. 1985, 28, 717-727) растворяли в метаноле (80 мл) и охлаждали до 0°С. Медленно прибавляли тионилхлорид (1,2 мл, 16,2 ммоля). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Выпаривание растворителей давало смесь сульфида и дисульфида метилового эфира (1,9 г, 100%) в виде желтого масла, которую использовали без дополнительной очистки. Этот неочищенный сульфид/дисульфид эфира растворяли в уксусной кислоте и охлаждали до 0°С. Небольшое количество толуола прибавляли к реакционной смеси для предупреждения замерзания реакционной смеси. Газообразный хлор (Cl2) пропускали через реакционную смесь, пока тонкослойная хроматография (50% этилацетата в гексанах) не обнаруживала израсходование исходного вещества. Для удаления избытка хлора через реакционную смесь пропускали аргон (Ar). Реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме и с количественным выходом получали метил-4-хлорсульфонил-2-этоксибензоат. Его растворяли в безводном метиленхлориде (50 мл) и охлаждали до 0°С. Прибавляли триэтиламин (8,5 мл, 62 ммоля) и пирролидин (2,7 мл, 32,3 ммоля). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Очистка неочищенного остатка с помощью колоночной флэш-хроматографии (40 г силикагеля, элюирование с помощью 15-30% этилацетата в гексанах) давало метиловый эфир этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-бензойной кислоты. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C14H20NO5 [(М+Н)+] 314,1057, найдено 314,1056.
Пример 29
Метиловый эфир 4-трет-бутилсульфамоил-2-этоксибензойной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 29, метил-4-хлорсульфонил-2-этоксибензоат вводили в реакцию с трет-бутиламином и получали метиловый эфир 4-трет-бутилсульфамоил-2-этоксибензойной кислоты.
Пример 30
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол
По методике, аналогичной описанной в примере 2, мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин вводили в реакцию с метиловым эфиром 2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-бензойной кислоты в присутствии триметилалюминия и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C29H32N3O3SCl2 [(М+Н)+] 572,1536, найдено 572,1534.
Пример 31
рац-(4S*,5R*)-4-[(4,5-Бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-N-трет-бутил-3-этоксибензолсульфонамид
По методике, аналогичной описанной в примере 2, мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин вводили в реакцию с метиловым эфиром 4-трет-бутилсульфамоил-2-этоксибензойной кислоты в присутствии триметилалюминия и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C29H34N3O3SCl2 [(М+Н)+] 574,1693, найдено 574,1589.
Пример 32
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол (пример 31) вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 33
рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутилсульфамоил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-(4S*,5R*)-4-[(4,5-Бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-N-трет-бутил-3-этоксибензолсульфонамид (пример 32) вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 34
{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 25% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H47N6O5S2Cl2 [(М+Н)+] 804,2418, найдено 804,2413.
Пример 35
2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-ацетамиддигидрохлоридом (Matrix Scientific) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 25% смеси 1:1 этанол/ацетонитрил в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H42N6O5SCl2 [(М+Н)+] 741,2387, найдено 741,2379.
Пример 36
2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-1-пирролидин-1-илэтанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-1-пирролидин-1-илэтаноном (Aldrich) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 30% смеси 1:1 этанол/ацетонитрил в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C40H48H6O5SCl2 [(М+Н)+] 795,2857, найдено 795,2851.
Пример 37
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-метансульфонамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с N-(2-пиперазин-1-илэтил)-метансульфонамиддигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H46N6O6S2Cl2 [(М+Н)+] 805,2370, найдено 805,2372.
Пример 38
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с N-(2-пиперазин-1-илэтил)-ацетамиддигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 25% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H46H6O5SCl2 [(М+Н)+] 769,2700, найдено 769,2697.
Пример 39
{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-илэтанолом (Chemical Dynamics) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 30% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H43N5O5SCl2 [(М+Н)+] 728,2435, найдено 728,2431.
Пример 40
4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-N-трет-бутил-3-этоксибензолсульфонамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутилсульфамоил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H49H5O6S2Cl2 [(М+Н)+] 806,2574, найдено 806,2579.
Пример 41
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутилсульфамоил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутилсульфамоил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-ацетамиддигидрохлоридом (Matrix Scientific) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H44H6O5SCl2 [(М+Н)+] 743,2544, найдено 743,2538.
Пример 42
Метиловый эфир 5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксибензойной кислоты
4-Хлорсалициловую кислоту (15 г, Aldrich, 87,5 ммоля) и этилйодид (35,7 г, 230 ммоля) растворяли в диметилформамиде (400 мл) и при энергичном перемешивании лопастным устройством раствор охлаждали до 0°C (в бане из ацетона со льдом). Двумя порциями прибавляли гидрид натрия (10,5 г, Aldrich, 50% в масле, 220 ммоля). Охлаждение прекращали через 10 мин и реакционную смесь медленно нагревали до 30°C и затем нагревали при 50-60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали дихлорметаном (3×500 мл). Органический слой промывали водой (2×500 мл), промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха и получали этиловый эфир 4-хлор-2-этоксибензойной кислоты.
Этиловый эфир 4-хлор-2-этоксибензойной кислоты (~18 г) суспендировали в этаноле (500 мл). Его обрабатывали гидроксидом калия (200 мл, 2 М раствор) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в холодный водный раствор хлористоводородной кислоты (300 мл, 3 М раствор) и экстрагировали дихлорметаном (3×500 мл). Дихлорметан промывали водой (500 мл) и сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха и получали 4-хлор-2-этоксибензойную кислоту в виде твердого вещества.
4-Хлор-2-этоксибензойную кислоту (9,4 г, 47 ммоля) несколькими порциями прибавляли к холодной хлорсульфоновой кислоте (55 мл, Aldrich), перемешивали при 0-10°С и полученный раствор нагревали при -60°С в течение 2 ч. Полученный темный раствор выливали на лед (800 г) и затем прибавляли 500 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 15 мин слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью 200 мл дихлорметана. Органические слои поочередно промывали рассолом, объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при комнатной температуре. Кристаллизация из смеси эфир/гексан давала 3,4 г 4-хлор-5-хлорсульфонил-2-этоксибензойной кислоты.
Раствор 4-хлор-6-хлорсульфонил-2-этоксибензойной кислоты (1,0 г, 3,34 ммоля) и трет-бутил амина (2,0 мл) в 20 мл тетрагидрофурана кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали. Остаток в воде подкисляли и экстрагировали эфиром, экстракт промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Осаждение из смеси эфир/гексан давало 0,8 г неочищенной 5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксибензойной кислоты.
5-трет-Бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксибензойную кислоту (0,8 г, 24 ммоля) в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре обрабатывали диазометаном (15 мл, ~2-3 М в эфире, получен из N-метил-N-нитрозо-п-толуолсульфонамида, Aldrich) и перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, элюирование с помощью 20% этилацетата в гексане) и получали 0,45 г метилового эфира 5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксибензойной кислоты в виде твердого вещества.
Пример 43
рац-(4S*,5R*)-5-[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-Н-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид
По методике, аналогичной описанной в примере 2, мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин (пример 1) вводили в реакцию с метиловым эфиром 5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксибензойной кислоты (пример 43) в присутствии триметилалюминия и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C29H33N3O3SCl3 [(М+Н)+] 608,1303, найдено 608,1300.
Пример 44
рац-(4S*,5R*)-2-(5-трет-Бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-(4S*,5R*)-5-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-N-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид (пример 44) вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 45
5-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-N-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (260 мг, 0,39 ммоля, пример 45) и триэтиламин (350 мг, 3,34 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) обрабатывали 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (110 мг, 0,39 ммоля, получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 30% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H49H5O6S2Cl3 [(М+Н)+] 840,2185, найдено 840,2179.
Пример 46
5-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-метансульфониламиноэтил)пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-N-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 45) вводили в реакцию с N-(2-пиперазин-1-илэтил)-метансульфонамиддигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et at. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H48N6O6S2Cl3 [(М+Н)+] 841,2137, найдено 841,2129.
Пример 47
N-{(4S,5R)-(2-{4-[2-(5-трет-Бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}этил)ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 45) вводили в реакцию с N-(2-пиперазин-1-илэтил)-ацетамиддигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 25% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H48N6O5SCl3 [(М+Н)+] 805,2460, найдено 805,2467.
Пример 48
5-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-N-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 45) вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-илэтанолом (Chemical Dynamics) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 25% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H45N5O5SCl3 [(М+Н)+] 764,2202, найдено 764,2198.
Пример 49
5-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-1-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-N-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 45) вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-1-пирролидин-1-илэтаноном (Aldrich) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OJ-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 15% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C40H50N6O5SCl3 [(М+Н)+] 831,2624, найдено 831,2625.
Пример 50
2-{4-[(4S,5R)-2-(5-трет-Бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 45) вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-ацетамиддигидрохлоридом (Matrix Scientific) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 25% смеси 1:1 ацетонитрил/этанол в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H44N6O5SCl3 [(М+Н)+] 777,2154, найдено 777,2146.
Пример 51
Метиловый эфир (S)-4-[(4S,5R)-2-(5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-1-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, pan-(4S*,5R*)-2-(5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 45) вводили в реакцию с метиловым эфиром (S)-1-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 25% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H45N5O6SCl3 [(М+Н)+] 792,2151, найдено 792,2148.
Пример 52
рац-(4S*,5R*)-2-[4-Хлор-2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол
По методике, аналогичной описанной в примере 2, мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин (пример 1) вводили в реакцию с метиловым эфиром 4-хлор-2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)бензойной кислоты (получен по методике, аналогичной описанной в примере 43) в присутствии триметилалюминия и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C29H33N3O3SCl3 [(М+Н)+] 608,1303, найдено 608,1300.
Пример 53
рац-(4S*,5R*)-[-2-[4-Хлор-2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-(4S*,5R*)-2-[4-хлор-2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол (пример 53) вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 54
5-{(4S,5R)-2-[4-Хлор-2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-[4-хлор-2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 54) вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H47N5O6S2Cl3 [(М+Н)+] 838,2028, найдено 838,2025.
Пример 55
Метиловый эфир 2-этокси-4-метокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)бензойной кислоты
4-Метоксисалициловую кислоту (10 г, 59 ммоля, Aldrich) и этилйодид (23,2 г, 150 ммоля, Aldrich) при энергичном перемешивании лопастным устройством растворяли в диметилформамиде (300 мл) и раствор охлаждали до 0°С (в бане со льдом). Двумя порциями прибавляли гидрид натрия (6,2 г, 130 ммоля, 50% в минеральном масле, Aldrich). Баню со льдом удаляли через 10 мин и реакционную смесь медленно нагревали до 30°С и затем нагревали до повышения температуры до 50-60°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали и выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали дихлорметаном (2×500 мл). Органический слой промывали водой (2×500 мл), рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха и получали этиловый эфир 2-этокси-4-метоксибензойной кислоты.
Этиловый эфир 2-этокси-4-метоксибензойной кислоты (13 г, 58 ммоля) суспендировали в этаноле (150 мл). Его обрабатывали гидроксидом калия (40 мл, ~4 М) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в холодный водный раствор хлористоводородной кислоты (300 мл, 2 М) и экстрагировали дихлорметаном (3×200 мл). Органические слои промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха и получали 2-этокси-4-метоксибензойную кислоту (9,5 г, белое твердое вещество).
2-Этокси-4-метоксибензойную кислоту (9,5 г, 48,5 ммоля) порциями прибавляли к холодной хлорсульфоновой кислоте (60 мл, Aldrich), перемешивали при температуре от -3 до 0°С (в бане из ацетона со льдом) в течение 15 мин и нагревали медленно до комнатной температуры и нагревали при 60-65°С в течение 40 мин. Полученный темный раствор при перемешивании осторожно выливали в большой избыток льда и затем прибавляли 500 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 15 мин слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×250 мл). Органические слои промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат выпаривали до небольшого объема. Его растирали со смесью эфир/гексан и фильтровали и получали 5-хлорсульфонил-2-этокси-4-метоксибензойную кислоту в виде бесцветного твердого вещества (13,4 г, 94%).
Раствор 5-хлорсульфонил-2-этокси-4-метоксибензойной кислоты (13 г, 44 ммоля) в тетраги дрофу ране охлаждали до 5°С и обрабатывали избытком диазометана, растворенного в эфире (получен из N-метил-N-нитрозо-п-толуолсульфонамида, Aldrich) и перемешивали в течение 10 мин. Растворитель и избыток диазометана удаляли с помощью роторного испарителя. Полученный остаток растворяли в дихлорметане и фильтровали через слой силикагеля и выпаривали. Твердые вещества растирали со смесью эфир/гексан и получали 13 г метилового эфира 5-хлорсульфонил-2-этокси-4-метоксибензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества.
По методике, аналогичной описанной в примере 33, метиловый эфир 5-хлорсульфонил-2-этокси-4-метоксибензойной кислоты вводили в реакцию с пирролидином и получали искомое соединение.
Пример 56
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-метокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол
По методике, аналогичной описанной в примере 2, мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин вводили в реакцию с метиловым эфиром 2-этокси-4-метокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)бензойной кислоты в присутствии триметилалюминия и получали искомое соединение. НР-МС: 602 (М+Н)+.
Пример 57
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-метокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-метокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 58
{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-метокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-метокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 30% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C39H50N5O7S2Cl2 [(М+Н)+] 834,2523, найдено 834,2524.
Пример 59
Метиловый эфир 4-хлор-2-этокси-5-метансульфонилбензойной кислоты
Раствор бикарбоната натрия (5,0 г, 60 ммоля) и сульфита натрия (2,4 г, 19 ммоля) в воде (25 мл) при 70-75°С обрабатывали 4-хлор-5-хлорсульфонил-2-этоксибензойной кислотой (6,2 г, 21 ммоля, пример 43) порциями по методике, описанной в публикации Imamura, S. et al. (Bioorg. Med. Chem. 2005, 12, 397-416). Через 1 ч при 75°С тремя порциями осторожно прибавляли хлоруксусную кислоту (3,0 г, 32 ммоля), а затем водный раствор гидроксида натрия (1,28 г, 32 ммоля/4 мл воды) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали и выливали в 2 н. хлористоводородную кислоту (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х). Органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при комнатной температуре до небольшого объема. Их растирали с эфиром и фильтровали и получали метиловый эфир 4-хлор-2-этокси-5-метансульфонилбензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (5,2 г, 89%).
Раствор 4-хлор-2-этокси-5-метансульфонилбензойной кислоты (2,5 г, 9,0 ммоля) в тетрагидрофуране охлаждали до 5°С и обрабатывали избытком диазометана, растворенного в эфире (получен из N-метил-N-нитрозо-п-толуолсульфонамида, Aldrich), и перемешивали в течение 10 мин. Растворитель и избыток диазометана удаляли с помощью роторного испарителя. Полученный остаток растворяли в дихлорметане и фильтровали через слой силикагеля и выпаривали. Твердые вещества растирали со смесью эфир/гексан и получали метиловый эфир 4-хлор-2-этокси-5-метансульфонилбензойной кислоты (2,1 г, бесцветное твердое вещество).
Пример 60
рац-(4S*,5R*)-2-(4-Хлор-2-этокси-5-метансульфонилфенил)4,5-бис-(4-хлорфенил)4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол
По методике, аналогичной описанной в примере 2, мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин вводили в реакцию с метиловым эфиром 4-хлор-2-этокси-5-метансульфонилбензойной кислоты в присутствии триметилалюминия и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C26H26N2O3SCl3 [(М+Н)+] 551,0724, найдено 551,0721.
Пример 61
рац-(4S*,5R*)-2-(4-Хлор-2-этокси-5-метансульфонилфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-(4S*,5R*)-2-(4-хлор-2-этокси-5-метансульфонилфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 62
[(4S,5R)-2-(4-Хлор-2-этокси-5-метансульфонилфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, 2-(4-хлор-2-этокси-5-метансульфонилфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 30% смеси 1:1 этанол/ацетонитрил в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C35H42H4O6S2Cl3 [(М+Н)+] 783,1606, найдено 783,1596.
Пример 63
Этиловый эфир 2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)бензойной кислоты
Раствор 5-хлорсульфонил-2-гидроксибензойной кислоты (0,52 г, 2,0 ммоля, Matrix Scientific) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали пирролидином (1,5 г, 21 ммоля) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Его охлаждали и выливали в разбавленный водный раствор хлористоводородной кислоты и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали и получали твердое вещество. Его растирали с эфиром и получали 2-гидрокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)бензойную кислоту в виде твердого вещества. Затем ее превращали в этиловый эфир 2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)бензойной кислоты по методике, аналогичной описанной в примере 33.
Пример 64
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол
По методике, аналогичной описанной в примере 2, мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин вводили в реакцию с этиловым эфиром 2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)бензойной кислоты в присутствии триметилалюминия и получали искомое соединение.
Пример 65
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 66
{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H48H5O6S2Cl2 [(М+Н)+] 804,2418, найдено 804,2413.
Пример 67
Метиловый эфир 4-циано-2-этоксибензойной кислоты
2-Этокси-4-нитробензойную кислоту (20 г, 94 ммоля, Aldrich) суспендировали в этаноле (170 мл) и объединяли с насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). При энергичном перемешивании порциями прибавляли пыль железа (13,3 г, 239 ммоля). Температуру повышали до 80°С в течение 1 ч. Охлажденную суспензию фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали дихлорметаном (150 мл). Фильтрат разбавляли дихлорметаном и промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Коричневое твердое вещество растирали с дихлорметаном и фильтровали и получали 15 г 4-амино-2-этоксибензойной кислоты (88%).
Суспензию 4-амино-2-этоксибензойной кислоты (20 г, 110 ммоля) в 2 н. хлористоводородной кислоте (200 мл) энергично перемешивали при охлаждении в бане со льдом. К ней прибавляли нитрит натрия (7,68 г, 111 ммоля) в 22 мл воды. После перемешивания в течение 5 мин прибавляли твердый натрия карбонат до доведения рН до 9-10. Отдельно хлорид меди (14,2 г, 143 ммоля) в 200 мл воды медленно прибавляли к раствору цианида натрия ((18,28 г, 371 ммоля) в 200 мл воды при 0-5°С и перемешивали в течение 2 ч. Холодный раствор нитрита медленно прибавляли к раствору цианида и перемешивали при 0-5°С в течение 15 мин, а затем при 25°С в течение 2 ч. Его фильтровали и значение рН водного раствора доводили до 2 концентрированной хлористоводородной кислотой. Его экстрагировали этилацетатом (4 л). Органические экстракты промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали и получали 19 г неочищенной 4-циано-2-этоксибензойной кислоты.
Неочищенную 4-циано-2-этоксибензойную кислоту (19 г) растворяли в смеси бензола (446 мл) и метанола (111 мл). При 0°С медленно прибавляли (триметилсилил)диазометан (76 мл, 2,0 М в эфире, Aldrich) и затем при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, элюирование с помощью 25% этилацетата в гексане) и получали метиловый эфир 4-циано-2-этоксибензойной кислоты в виде твердого вещества (15,5 г, 74%).
Пример 68
рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил]-3-этоксибензонитрил
К сухому толуолу (6 мл) прибавляли триметилалюминий (0,7 мл, 0,14 ммоля, 2,0 М в толуоле, Aldrich). При 0°С в течение 10 мин прибавляли мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-бутан-2,3-диамин (0,28 г, 0,091 ммоля) в толуоле (7 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Прибавляли метиловый эфир 4-циано-2-этоксибензойной кислоты (0,34 г, 0,166 ммоля), суспендированный в толуоле (6 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и прибавляли 3 мл соли Рошеле и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (силикагель, элюирование с помощью 20-50% смеси этилацетат/гексан) давала 250 мг искомого соединения.
Пример 69
4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксибензонитрил
Раствор рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил]-3-этоксибензонитрила (190 мг, 0,31 ммоля) в дихлорметане охлаждали до 0°С и обрабатывали фосгеном (2,5 мл, 0,47 ммоля, 1,9 М в толуоле) и триэтиламином (0,66 г, 0,65 ммоля). Через 1 ч к реакционной смеси прибавляли такие же количества фосгена и триэтиламина. Еще через 1 ч при 0°С реакционную смесь обрабатывали смесью воды со льдом и дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали и получали масло. Его очищали с помощью тонкого слоя силикагеля (элюирование с помощью 20% смеси этилацетат/гексан) и получали рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-циано-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид.
Раствор рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-циано-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорида (~175 мг, 0,26 ммоля) в дихлорметане (10 мл) и триэтиламине (0,35 г, 3,34 ммоля) при 0°С в течение 0,5 ч обрабатывали 1-(3-метансульфонилпропил)пиперазином (0,11 г, 0,39 ммоля, получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996). Реакционную смесь промывали холодной водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали и получали твердое вещество. Растирание с эфиром и фильтрование давало искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C35H40N5O4SCl2 [(М+Н)+] 696,2173, найдено 696,2167.
Пример 70
[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-пиперазин-1-илметанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 4) вводили в реакцию с пиперазином (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C34H41N4O2Cl2 [(М+Н)+] 607,2601, найдено 607,2603.
Пример 71
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 4) вводили в реакцию с 1-ацетилпиперазином (Aldrich) и получали искомое соединение. НР-МС: 649,2 [(М+Н)+].
Пример 72
N-трет-Бутил-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 4) вводили в реакцию с K-трет-бутил-2-пиперазин-1-ил-ацетамидом (Enamine-BB) и получали искомое соединение.
Пример 73
Этиловый эфир 4-бром-2-этоксибензойной кислоты
Натрий (1,815 г, 78,9 ммоля, Aldrich) нарезали небольшими кусочками и прибавляли к этанолу (100 мл). После растворения всех кусочков прозрачный раствор прибавляли к раствору этил-4-бром-2-фторбензоата (13 г, 52,6 ммоля) в этаноле (20 мл), охлажденному до 0°С. Затем баню со льдом удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали водой и смесью 20% этилацетат-гексан. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного остатка с помощью флэш-хроматографии (120 г силикагеля, элюирование с помощью 10-15% этилацетата в гексане) давала этиловый эфир 4-бром-2-этоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества (11,020 г, 77%).
Пример 74
рац-(4S*,5R*)-2-(4-Бром-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол
К раствору мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамина (3 г, пример 1) в толуоле, охлажденному до 0°С, по каплям прибавляли 2 М раствор триметилалюминия в толуоле (5,33 мл, 10,66 ммоля). После прибавления смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин затем баню со льдом удаляли. Через 30 мин смесь нагревали до 80-100°С в течение примерно 30 мин и затем медленно охлаждали до комнатной температуры. При комнатной температуре прибавляли раствор этилового эфира 4-бром-2-этоксибензойной кислоты (3,18 г, 11,64 ммоля) в толуоле (10 мл) и желтую реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры прибавляли 1 М раствор соли Рошеле (~20 мл) и этилацетат (~50 мл). Двухфазную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (1×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1×20 мл), рассолом (1×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали досуха. Очистка неочищенного остатка с помощью флэш-хроматографии (120 г силикагеля, элюирование с помощью 5-10%, 20%, 40%, затем 80% этилацетата в гексане) давало искомое соединение в виде светло-желтого вспененного вещества (3,25 г, 65%). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C25H24N2OCl2Br [(М+Н)+] 517,0444, найдено 517,0443.
Пример 75
рац-(4S*,5R*)-2-(4-Бром-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-(4S*,5R*)-2-(4-бром-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 76
рац-(4S*,5R*)-2-(4-Бром-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, paц-(4S*,5R*)-2-(4-бром-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H41N5O4Cl2 Br [(М+Н)+] 756,1714, найдено 756,1720.
Пример 77
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}-пропан-2-ол
К раствору н-бутиллития (11,6 мл, 28,95 ммоля, 2,5 М раствор в гексане, Aldrich) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°С по каплям прибавляли раствор рац-(4S*,5R*)-2-(4-бром-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазола (1,5 г, 2,894 ммоля, пример 74) в тетрагидрофуране (50 мл). Коричневую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем по каплям прибавляли ацетон (2,12 мл, 28,94 ммоля). В конце прибавления окраска становилась желтой. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин затем реакцию останавливали водой. Баню со льдом удаляли и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывали водой и этилацетатом. Органические слои промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали и получали желтый остаток. Очистка неочищенного остатка с помощью флэш-хроматографии (120 г силикагеля, элюирование с помощью 100% этилацетата, 2-5% метанол в этилацетате) давала искомое соединение (702 мг, 49%). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C28H31N2O2Cl2 [(М+Н)+] 497,1757, найдено 497,1758.
Также получали небольшое количество побочного продукта, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазола (187 мг, 15%). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C25H25N2OCl2 [(М+Н)+] 439,1339, найдено 439,1339.
Пример 78
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}-пропан-2-ол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 79
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 80
[(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 25% смеси 1:1 этанол/ацетонитрил в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C34H41N4O4SCl2 [(М+Н)+] 671,2220, найдено 671,2218.
Пример 81
2-{4-[(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-ацетамиддигидрохлоридом (Matrix Scientific) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 35% смеси 1:1 этанол/ацетонитрил в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C32H36N5O3Cl2 [(М+Н)+] 608,2190, найдено 608,2190.
Пример 82
{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 35% смеси 1:1 этанол/ацетонитрил в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H47H4O5SCl2 [(М+Н)+] 729,2639, найдено 729,2634.
Пример 83
2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-ацетамиддигидрохлоридом (Matrix Scientific) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 45% смеси 1:1 этанол/ацетонитрил в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C35H42N5O4Cl2 [(М+Н)+] 666,2609, найдено 666,2606.
Пример 84
{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-илэтанол (Chemical Dynamics) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 30% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C35H43H4O4Cl2 [(М+Н)+] 653,2656, найдено 653,2657.
Пример 85
2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-1-пирролидин-1-илэтанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-1-пирролидин-1-илэтанон (Aldrich) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 25% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C39H48N5O4Cl2 [(М+Н)+] 720,3078, найдено 720,3072.
Пример 86
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с N-(2-пиперазин-1-илэтил)-ацетамиддигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 30% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H46H5O4Cl2 [(М+Н)+] 694,2922, найдено 694,2918.
Пример 87
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-метансульфонамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с N-(2-пиперазин-1-илэтил)-метансульфонамиддигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 30% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H45N5O5SCl2 [(М+Н)+] 730,2591, найдено 730,2585.
Пример 88
{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазиндигидрохлоридом (пример 22) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 35% смеси 1:1 этанол/ацетонитрил в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H47H4O5SCl2 [(М+Н)+] 741,2639, найдено 741,263 7.
Пример 89
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол
По методике, аналогичной описанной в примере 2, мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин вводили в реакцию с метиловым эфиром 2-изопропокси-4-метоксибензойной кислоты (получен по методике, аналогичной описанной в примере 56) в присутствии триметилалюминия и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C29H34N3O3SCl2 [(М+Н)+] 574,1693, найдено 574,1589.
Пример 90
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 91
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H45N4O5SCl2 [(М+Н)+] 715,2482, найдено 715,2485.
Пример 92
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-ацетамиддигидрохлоридом (Matrix Scientific) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C34H40N5O4Cl2 [(М+Н)+] 652,2452, найдено 652,2451.
Пример 93
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-морфолин-4-ил-2-пиперазин-1-илэтаноном (Oakwood Products) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H46H5O5Cl2 [(М+Н)+] 722,2871, найдено 722,2874.
Пример 94
рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-2-он
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазиноном (Avocado Organics) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C32H35H4O4Cl2 [(М+Н)+] 609,2030, найдено 609,2025.
Пример 95
рац-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-метансульфонилэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(2-метансульфонилэтил)-пиперазином (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C35H43N4O5SCl2 [(М+Н)+] 701,2326, найдено 701,2325.
Пример 96
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол
К раствору 1-бром-3-этоксибензола (20 г, 99,473 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (300 мл), охлажденному до -78°С, прибавляли 2,5 М н-бутиллитий в гексане (39,8 мл, 99,473 ммоля, Aldrich). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин, затем прибавляли ацетон (43,8 мл, 596,838 ммоля). Через 30 мин при -78°С баню со льдом удаляли и для остановки реакции прибавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом (2×150 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (1×50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного остатка с помощью флэш-хроматографии (силикагель, элюирование с помощью 15-25% этилацетата в гексане) давала 2-(3-этоксифенил)-пропан-2-ол в виде прозрачного масла (10,930 г, 61%).
Гидрид натрия (3,261 г, 81,54 ммоля, 60% в минеральном масле, Aldrich) дважды промывали гексаном и прибавляли тетрагидрофуран (60 мл). К этой суспензии прибавляли 2-(3-этоксифенил)-пропан-2-ол (4,9 г, 27,18 ммоля). Смесь перемешивали при 45°С в течение 1,5 ч до прекращения выделения пузырьков. Ее охлаждали до 0°С и прибавляли йодметан (5,08 мл, 81,54 ммоля, Aldrich). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре прибавляли еще порцию йодметана (5,08 мл, 81,54 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, затем реакцию останавливали при 0°С холодным 20% раствором хлорида аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом (2×1 л). Органические экстракты промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 1-этокси-3-(1-метокси-1-метилэтил)-бензол (5,15 г, 97%).
К раствору 1-этокси-3-(1-метокси-1-метилэтил)-бензола (5,15 г, 26,51 ммоля) в ацетонитриле (60 мл) прибавляли N-йодсукцинимид (8,349 г, 37,11 ммоля) и трифторуксусную кислоту (1,02 мл, 13,26 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрировали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. После промывки насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 9,39 г 2-этокси-1-йод-4-(1-метокси-1-метилэтил)-бензола в виде светло-коричневого масла.
Диизопропилэтиламин (10,15 мл, 58,10 ммоля) прибавляли к раствору 2-этокси-1-йод-4-(1-метокси-1-метилэтил)-бензола (9,3 г, 29,05 ммоля) в метаноле (60 мл). Через смесь в течение 30 мин пропускали аргон и прибавляли ацетат палладия(II) (653 мг, 2,91 ммоля). Реакционную смесь несколько раз быстро продували монооксидом углерода, затем перемешивали при 60°С в течение 18 ч под давлением монооксида углерода (40 фунт-сила/дюйм2). Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Ее промывали водой, рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка неочищенного остатка с помощью флэш-хроматографии (силикагель, элюирование с помощью 10-30% этилацетата в гексане в течение 30 мин) давала метиловый эфир 2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-бензойной кислоты (2,81 г).
По методике, аналогичной описанной в примере 2, мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин вводили в реакцию с метиловым эфиром 2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-бензойной кислоты в присутствии триметилалюминия и получали искомое соединение.
Пример 97
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 98
2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, 4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-ацетамиддигидрохлоридом (Matrix Scientific) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 30% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H44N5O4Cl2 [(М+Н)+] 680,2765, найдено 680,2767.
Пример 99
{рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 30% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H49N4O5SCl2 [(М+Н)+] 743,2795, найдено 743,2795.
Пример 100
{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, 4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазиндигидрохлоридом (пример 22) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C39H49N4O5SCl2 [(М+Н)+] 755,2795, найдено 755,2792.
Пример 101
рац-1-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-этанон
К раствору рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазола (70 мг, 0,13 ммоля, пример 2) и триэтиламина (92 мкл, 0,65 ммоля) в метиленхлориде (3 мл) прибавляли ацетилхлорид (59 мкл, Aldrich). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали. Очистка неочищенного остатка с помощью флэш-хроматографии (12 г силикагеля, элюирование с помощью 5-30% этилацетата в гексане) давала искомое соединение (56,1 мг, 80%). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C31H34N2O2Cl2 [(М+Н)+] 537,2070, найдено 537,2068.
Пример 102
1-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с изобутирилхлоридом (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C33H37N2O2Cl2 [(М+Н)+] 565,2383, найдено 565,2384.
Пример 103
[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-циклопропилметанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с циклопропанкарбонилхлоридом (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C33H37N2O2Cl2 [(М+Н)+] 563,2227, найдено 563,2224.
Пример 104
[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-циклобутилметанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с циклобутанкарбонилхлоридом (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C34H39N2O2Cl2 [(М+Н)+] 577,2383, найдено 577,2382.
Пример 105
1-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-3-метилбутан-1-он
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с 3-метилбутирилхлоридом (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C34H41N2O2Cl2 [(М+Н)+] 579,2540, найдено 579,2543.
Пример 106
1-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-3-фенилпропан-1-он
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с 3-фенилпропионилхлоридом (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H41N2O2Cl2 [(М+Н)+] 627,2540, найдено 627,2541.
Пример 107
4-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-бензонитрил
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с 4-цианобензоилхлоридом (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H36N3O2Cl2 [(М+Н)+] 624,2179, найдено 624,2177.
Пример 108
[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-фуран-2-илметанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с фуран-2-карбонилхлоридом (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C34H35N2O3Cl2 [(М+Н)+] 589,2019, найдено 589,2017.
Пример 109
[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-фенилметанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с бензоилхлоридом (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H37N2O2Cl2 [(М+Н)+] 599,2227, найдено 599,2223.
Пример 110
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-метоксифенил)-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с 4-метоксибензоилхлоридом (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H39N2O3Cl2 [(М+Н)+] 629,2332, найдено 629,2337.
Пример 111
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-хлорфенил)-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с 4-хлорбензоилхлоридом (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H36N2O3Cl3 [(М+Н)+] 633,1837, найдено 633,1838.
Пример 112
рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол
По методике, аналогичной описанной в примере 2, мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин вводили в реакцию с метиловым эфиром 4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксибензойной кислоты (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) в присутствии триметилалюминия и получали искомое соединение.
Пример 113
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 114
[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали рацемический рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон. Хиральное разделение энантиомеров с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 25% метанола в диоксиде углерода) давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H48N4O4SCl3 [(М+Н)+] 761,2457, найдено 761,2460.
Пример 115
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-ацетамиддигидрохлоридом (Matrix Scientific) и получали рацемический 2-рац-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид. Хиральное разделение энантиомеров с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 25% метанола в диоксиде углерода) давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H43H5O3Cl3 [(М+Н)+] 698,2426, найдено 698,2431.
Пример 116
рац-(2-{4-[4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с 1-морфолин-4-ил-2-пиперазин-1-илэтаноном (Oakwood Products) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C40H49N5O4Cl3 [(М+Н)+] 768,2845, найдено 768,2845.
Пример 117
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-диметиламино-пиперидин-1-ил)-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с диметилпиперидин-4-ил-амином (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H46H4O2Cl3 [(М+Н)+] 683,2681, найдено 683,2681.
Пример 118
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с 4-пирролидин-1-илпиперидином (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C39H48N4O2Cl3 [(М+Н)+] 709,2838, найдено 709,2836.
Пример 119
рац-[1,4']Бипиперидинил-1'-ил-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с [1,4']бипиперидинилом (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C40H50N4O2Cl3 [(М+Н)+] 723,2994, найдено 723,2997.
Пример 120
Трет-бутиловый эфир рац-{1-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперидин-4-ил}-карбаминовой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с трет-бутиловым эфиром пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C40H50H4O4Cl3 [(М+Н)+] 755,2892, найдено 755,2895.
Пример 121
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол
К раствору 2-гидрокси-4-трифторметилбензойной кислоты (5 г, 24,258 ммоля, Matrix Scientific) в этаноле (50 мл) прибавляли карбонат калия (8,38 г, 60,645 ммоля) и этилйодид (7,68 мл, 97,032 ммоля). Реакционную смесь медленно кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали петролейным эфиром и водой и слои разделяли. Продукт экстрагировали петролейным эфиром (1х). Органические слои промывали рассолом (1х), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка неочищенного остатка с помощью флэш-хроматографии (40 г силикагеля, элюирование с помощью 10% этилацетата в гексане) давала этиловый эфир 2-этокси-4-трифторметилбензойной кислоты в виде бесцветного масла (4,68 г, 74%).
По методике, аналогичной описанной в примере 2, мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин вводили в реакцию с этиловым эфиром 2-этокси-4-трифторметилбензойной кислоты в присутствии триметилалюминия и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C26H24N2OF3Cl2 [(М+Н)+] 507,1213, найдено 507,1207.
Пример 122
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 123
рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-2-он
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазиноном (Avocado Organics) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C31H30N4O3F3Cl2 [(М+Н)+] 633,1642, найдено 633,1638.
Пример 124
рац-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-ацетилпиперазином (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C33H34N4O3F3Cl2 [(М+Н)+] 661,1955, найдено 661,1947.
Пример 125
[(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали рацемический рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон. Хиральное разделение энантиомеров с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 25% метанола в диоксиде углерода) давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C35H40N4O4SF3Cl2 [(М+Н)+] 739,2094, найдено 739,2094.
Пример 126
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-морфолин-4-ил-2-пиперазин-1-илэтаноном (Oakwood Products) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H41N5O4F3Cl2 [(М+Н)+] 746,2482, найдено 746,2483.
Пример 127
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-этансульфонилпиперазин-1-ил)-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-этансульфонилпиперазином (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C33H36H4O4SF3Cl2 [(М+Н)+] 711,1781, найдено 711,1786.
Пример 128
(1-Метансульфонилпиперидин-4-ил)-амид рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-метансульфонилпиперидин-4-иламином (получен, как описано в публикации Bartkovitz, D. J. et al. WO 2004069139) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C33H36N4O4SF3Cl2 [(М+Н)+] 711,1781, найдено 711,1778.
Пример 129
рац-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазином (Oakwood Products) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H43N5O2F3Cl2 [(М+Н)+] 716,2741, найдено 716,2746.
Пример 130
рац-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 4-пиперидин-4-ил-морфолином (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H40N4O3F3Cl2 [(М+Н)+] 703,2424, найдено 703,2419.
Пример 131
рац-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 4-гидрокси-пиперидином (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C32H33N3O3F3Cl2 [(М+Н)+] 634,1846, найдено 634,1846.
Пример 132
рац-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с пиперидин-4-илметанолом (Lancaster) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C33H35H43O3F3Cl2 [(М+Н)+] 648,2002, найдено 648,2006.
Пример 133
рац-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперидин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с пиперидин-4-илэтанолом (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C34H37N3O3F3Cl2 [(М+Н)+] 662,2159, найдено 662,2158.
Пример 134
Амид рац-1-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с амидом пиперидин-4-карбоновой кислоты (изонипекотамид, Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C33H34N4O3F3Cl2 [(М+Н)+] 661,1955, найдено 662,1955.
Пример 135
Бис-(2-гидроксиэтил)-амид рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с бис-(2-гидроксиэтил)-амином (Sigma) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C31H33N3O4F3Cl2 [(М+Н)+] 638,1795, найдено 638,1797.
Пример 136
(2,3-Дигидроксипропил)-амид рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 3-амино-пропан-1,2-диолом (Aldrich) и получали искомое соединение в виде смеси диастереоизомеров. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C30H31N3O4F3Cl2 [(М+Н)+] 624,1638, найдено 624,1641.
Пример 137
3-{4-[4,5-Бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}-3-метилбутан-2-он
Гидрид натрия (3,65 г, 91,347 ммоля, 60% в минеральном масле, Aldrich) помещали в круглодонную колбу и промывали гексаном. Затем прибавляли тетрагидрофуран (80 мл). К суспензии гидрида натрия в тетрагидрофуране, охлажденной до 0°С, прибавляли раствор 1-(3-метоксифенил)-пропан-2-она (6 г, 36,539 ммоля, Lancaster) в 1 мл тетрагидрофурана. Баню со льдом удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. При 0°С прибавляли метилйодид (6,82 мл, 109,6 ммоля, Aldrich) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и обрабатывали водой и этилацетатом. Продукт экстрагировали этилацетатом (1х). Органические слои промывали рассолом (1х), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (40 г силикагеля, элюирование с помощью 3-5% этилацетата в гексане) и получали 3-(3-метоксифенил)-3-метилбутан-2-он в виде прозрачного масла (6,603 г, 94%).
К раствору 3-(3-метоксифенил)-3-метилбутан-2-она (6,570 г, 34,172 ммоля) в метиленхлориде (100 мл), охлажденному до -78°С, прибавляли трибромид бора (102 мл, 1 М раствор в метиленхлориде, Aldrich). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, нагревали до 0°С в течение 1 ч затем выдерживали в морозильнике (-20°С) в течение 72 ч. При 0°С прибавляли воду для разложения избытка трибромида бора (ОСТОРОЖНО: бурная реакция). Продукт экстрагировали петролейным эфиром. Органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (40 г силикагеля, элюирование с помощью 5-20% этилацетата в гексане) и получали 3-(3-гидроксифенил)-3-метилбутан-2-он в виде желтого масла (5 г, 82%).
Смесь 3-(3-гидроксифенил)-3-метилбутан-2-она (3,4 г, 19,08 ммоля), диизопропиламина (16,7 мл, 95,4 ммоля) и этилйодида (6,2 мл, 76,32 ммоля) в 60 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Тонкослойная хроматография все еще обнаруживала исходное вещество. Прибавляли карбонат калия (9 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Ее концентрировали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. После промывки водой и рассолом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали и получали 3,727 г 3-(3-этоксифенил)-3-метилбутан-2-она в виде светло-коричневого масла. Его использовали без дополнительной очистки.
К раствору 3-(3-этоксифенил)-3-метилбутан-2-она (3,720 г, 18,03 ммоля) в ацетонитриле (40 мл) при перемешивании в атмосфере аргона прибавляли N-йодсукцинимид (5,679 г, 25,24 ммоля) и трифторуксусную кислоту (0,7 мл, 9,02 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры ее разбавляли с помощью 10% этилацетата в гексане и фильтровали через слой целита и силикагеля. Фильтрат промывали водой (1х), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1х), 5% раствором тиосульфата натрия (1х), рассолом (1х), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного остатка с помощью флэш-хроматографии (330 г силикагеля, элюирование с помощью 30% этилацетата в гексане в течение 30 мин) давала 4,83 г 3-(3-этокси-4-йод-фенил)-3-метилбутан-2-он в виде почти белого твердого вещества.
В сухую пробирку высокого давления при перемешивании вводили безводный ацетонитрил (10 мл), 3-(3-этокси-4-йод-фенил)-3-метилбутан-2-он (450 мг, 1,35 ммоля), дифенилпропилфосфин (77 мг, 0,34 ммоля) и триэтиламин (470 мкл, 3,37 ммоля). Через раствор в течение 10 мин пропускали аргон, затем прибавляли ацетат палладия (76 мг, 0,34 ммоля). Систему откачивали до высокого вакуума и заполняли монооксидом углерода (40 фунт-сила/дюйм2). Через 10 мин прибавляли тригексилсилан (960 мкл, 2,7 ммоля). Систему повторно заполняли монооксидом углерода (60 фунт-сила/дюйм2) и перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Смесь фильтровали через тонкий слой силикагеля. Фильтрат промывали водой (2х), рассолом (1х), сушили над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (80 г силикагеля, элюирование с помощью 10-30% этилацетата в гексане в течение 35 мин) и получали 150 мг 4-(1,1-диметил-2-оксо-пропил)-2-этоксибензальдегида.
К раствору 4-(1,1-диметил-2-оксо-пропил)-2-этоксибензальдегида (145 мг, 0,62 ммоля) в безводном 1,2-дихлорэтане (2 мл), охлажденном до 0°С, прибавляли мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин (191 мг, 0,62 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. При 0°С прибавляли N-бромсукцинимид (х мг, х ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Насыщенный раствор карбоната натрия прибавляли для подщелачивания и продукт экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (45 г силикагеля, элюирование с помощью 0-30% этилацетата в гексане в течение 25 мин) и получали 217 мг искомого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 138
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(1,1-диметил-2-оксо-пропил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, 3-{4-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}-3-метилбутан-2-он вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 139
3-(4-{4,5-Бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-3-метилбутан-2-он
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(1,1-диметил-2-оксо-пропил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомый продукт в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 25% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C39H49N4O5SCl2 [(М+Н)+] 775,2795, найдено 775,2795.
Пример 140
3-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-3-метилбутан-2-он
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(1,1-диметил-2-оксо-пропил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазиндигидрохлоридом (пример 22) и получали искомый продукт в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C40H49N4O5SCl2 [(М+Н)+] 767,2795, найдено 767,2790.
Пример 141
2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(1,1-диметил-2-оксо-пропил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(1,1-диметил-2-оксо-пропил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-ацетамиддигидрохлоридом (Matrix Scientific) и получали искомый продукт в виде рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 30% метанола в диоксиде углерода). ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H44H5O4Cl2 [(М+Н)+] 692,2765, найдено 692,2762.
Пример 142
рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол
По методике, аналогичной описанной в примере 2, мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамин вводили в реакцию с метиловым эфиром 4-трет-бутил-2-изопропоксибензойной кислоты (получен из 3-трет-бутилфенола и изопропилйодида, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) в присутствии триметилалюминия и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C30H35N2OCl2 [(М+Н)+] 509,2121, найдено 509,2121.
Пример 143
рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 144
рац-1-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-ацетилпиперазином (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H55H4O3Cl2 [(М+Н)+] 663,2863, найдено 663,2857.
Пример 145
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-изопропилпиперазином (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H49N4O2Cl2 [(М+Н)+] 663,3227, найдено 663,3228.
Пример 146
рац-4-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-бутиронитрил
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 4-пиперазин-1-илбутиронитрилом (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C39H48N5O2Cl2 [(М+Н)+] 688,3180, найдено 688,3186.
Пример 147
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метоксипропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метоксипропил)-пиперазином (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C39H51N4O3Cl2 [(М+Н)+] 693,3333, найдено 693,3334.
Пример 148
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-морфолин-4-илэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 4-(2-пиперазин-1-илэтил)-морфолином (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C41H54N5O3Cl2 [(М+Н)+] 734,3598, найдено 734,3600.
Пример 149
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(тетрагидрофуран-2-илметил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-пиперазином (Aldrich) и получали искомое соединение в виде смеси диастереоизомеров. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C40H51N4O3Cl2 [(М+Н)+] 705,3333, найдено 705,3332.
Пример 150
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с октагидропирроло[1,2-а]пиразином (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H47H4O3Cl2 [(М+Н)+] 661,3071, найдено 661,3073.
Пример 151
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с октагидропиридо[1,2-а]пиразином (Aldrich) и получали искомое соединение в виде смеси диастереоизомеров. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C39H49N4O2Cl2 [(М+Н)+] 675,3227, найдено 675,3224.
Пример 152
Бис-(2-метоксиэтил)-амид рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с бис-(2-метоксиэтил)-амином (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H49N4O5SCl2 [(М+Н)+] 668,3017, найдено 668,3010.
Пример 153
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(2-метоксиэтил)-пиперазином (Aldrich) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H49H4O3Cl2 [(М+Н)+] 679,3176, найдено 679,3180.
Пример 154
[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 25% изопропанола в диоксиде углерода), что давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C39H51N4O4SCl2 [(М+Н)+] 741,3003, найдено 741,2998.
Пример 155
[(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-изопропилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-изопропилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол получали из 2-этокси-4-изопропилбензоилхлорида (получен из 2-гидрокси-4-изопропилбензойной кислоты в 3 стадии) и мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамина (пример 1) по методике, аналогичной описанной в примере 2 (методика 1).
Рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-изопропилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали соответствующий карбамоилхлорид.
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-изопропилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OJ-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 15% смеси 1:1 этанол/ацетонитрил в диоксиде углерода), что давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H47N4O4SCl2 [(М+Н)+] 713,2690, найдено 713,2692.
Пример 156
[(4S,5R)-2-(5-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
Рац-(4S*,5R*)-2-(5-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол получали из 5-трет-бутил-2-этоксибензоилхлорида (получен из 5-трет-бутил-2-гидроксибензойной кислоты) и мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамина (пример 1) по методике, аналогичной описанной в примере 2 (методика 1).
Рац-(4S*,5R*)-2-(5-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали соответствующий карбамоилхлорид.
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(5-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 20% смеси 1:1 этанол/ацетонитрил в диоксиде углерода), что давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H49N4O4SCl2 [(М+Н)+] 727,2846, найдено 727,2847.
Пример 157
[(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метансульфонилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
Рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метансульфонилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол получали из 2-этокси-5-метансульфонилбензоилхлорида (получен из 2-этоксибензойной кислоты по методике, аналогичной описанной в примере 59) и мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамина (пример 1) по методике, аналогичной описанной в примере 2 (методика 1).
Рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метансульфонилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали соответствующий карбамоилхлорид.
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-5-метансульфонилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 25% смеси 1:1 этанол/ацетонитрил в диоксиде углерода), что давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C35H43H4O6S2Cl2 [(М+Н)+] 749,1996, найдено 749,1991.
Пример 158
[(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метансульфонилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
Рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метансульфонилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол получали из 2-этокси-4-метансульфонилбензоилхлорида (получен из этил 2-этокси-4-фтор-бензоата и тиометоксида натрия в 4 стадии) и мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамина (пример 1) по методике, аналогичной описанной в примере 2 (методика 1).
Рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метансульфонилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали соответствующий карбамоилхлорид.
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метансульфонилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 30% метанола в диоксиде углерода), что давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C35H43N4O6S2Cl2 [(М+Н)+] 749,1996, найдено 749,1995.
Пример 159
[(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(4-циклопропил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(4-циклопропил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол получали из 4-циклопропил-2-этоксибензоилхлорида (получен из 4-бром-2-гидроксибензойной кислоты с помощью алкилирования йодэтаном, сочетания по Судзуки с циклопропилбороновой кислотой, последующего омыления и превращения в хлорангидрид) и мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамина (пример 1) по методике, аналогичной описанной в примере 2 (методика 1).
Рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-циклопропил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали соответствующий карбамоилхлорид.
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-циклопропил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбамоилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 30% метанола в диоксиде углерода), что давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H44N4O4SCl2 [(М+Н)+] 711,2533, найдено 711,2533.
Пример 160
[(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(5-циклопропил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
Рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-циклопропил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол получали из 5-циклопропил-2-этоксибензоилхлорида (получен из 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты с помощью алкилирования йодэтаном, сочетания по Судзуки с циклопропилбороновой кислотой, последующего омыления и превращения в хлорангидрид) и мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамина (пример 1) по методике, аналогичной описанной в примере 2 (методика 1).
Рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-циклопропил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали соответствующий карбамоилхлорид.
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-циклопропил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 30% изопропанола в диоксиде углерода), что давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H44N4O4SCl2 [(М+Н)+] 711,2533, найдено 711,2536.
Пример 161
[(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этансульфонил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
Рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этансульфонил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол получали из 4-этансульфонил-2-этоксибензоилхлорида (получен из этил 2-этокси-4-фтор-бензоата и этантиолата натрия) и мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамина (пример 1) по методике, аналогичной описанной в примере 2 (методика 1).
Рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этансульфонил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали соответствующий карбамоилхлорид.
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этансульфонил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 30% метанола в диоксиде углерода), что давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H53N4O4SCl2 [(М+Н)+] 763,2152, найдено 763,2150.
Пример 162
[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диэтил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
1-(4-Хлорфенил)пропан-1-он (8,4 г, 50 ммоля) объединяли с гидроксиламингидрохлоридом (4,0 г, 58 ммоля), пиридином (4,6 г, 58 ммоля) и этанолом (75 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли водой и экстрагировали смесью диэтиловый эфир/гексан (1:1). Органические экстракты промывали водой, рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Кристаллизация из холодного гексана давала 5,0 г 1-(4-хлорфенил)пропан-1-оноксима.
1-(4-Хлорфенил)пропан-1-оноксим (5,0 г, 27,3 ммоля) растворяли в ацетонитриле (200 мл) и прибавляли цинковую пыль (8,8 г, 136 ммолей). При механическом перемешивании при -15°С в течение 0,5 ч прибавляли метансульфоновую кислоту (13 г, 136 ммоля). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч. При перемешивании прибавляли воду (100 мл) и смесь фильтровали через целит. Летучие вещества выпаривали и водную порцию разбавляли 3 н. раствором гидроксида натрия (100 мл). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2х). Органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный остаток частично очищали с помощью флэш-хроматографии и получали ~2 г смеси трео- и эритро-изомеров (соотношение 8:1). Кристаллизация из смеси диэтиловый эфир/гексан давала чистый трео-изомер (1,4 г), и кристаллизация маточных растворов давала эритро-3,4-бис-(4-хлорфенил)гексан-3,4-диамин (310 мг, чистота 90%).
Рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диэтил-4,5-дигидро-1Н-имидазол получали из 4-трет-бутил-2-этоксибензоилхлорида и мезо-3,4-бис-(4-хлорфенил)-гексан-3,4-диамина по методике, аналогичной описанной в примере 2 (методика 1).
Рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диэтил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали соответствующий карбамоилхлорид.
По методике, аналогичной описанной в примере 5, карбамоилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 25% изопропанола в диоксиде углерода), что давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C40H53N4O4SCl2 [(М+Н)+] 755,3159, найдено 755,3157.
Пример 163
[(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-этилсульфанилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
Рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-этилсульфанилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол получали из 2-этокси-4-этилсульфанилбензоилхлорида (получен из этил 2-этокси-4-фтор-бензоата и этантиолата натрия) и мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамина (пример 1) по методике, аналогичной описанной в примере 2 (методика 1).
Рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-этилсульфанилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали соответствующий карбамоилхлорид.
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-этилсульфанилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода), что давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H45N4O4S2Cl2 [(М+Н)+] 731,2254, найдено 731,2259.
Пример 164
[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-метоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
Рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-метоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол получали из 4-трет-бутил-2-метоксибензоилхлорида (получен из 4-трет-бутил-2-гидроксибензойной кислоты) и мезо-2,3-бис-(4-хлорфенил)-2,3-бутандиамина (пример 1) по методике, аналогичной описанной в примере 2 (методика 1).
Рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-метоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали соответствующий карбамоилхлорид.
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-метоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 35% метанола в диоксиде углерода), что давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H47N4O4SCl2 [(М+Н)+] 713,2690, найдено 713,2690.
Пример 165
[(4S,5R)-2-(4-Хлор-2-этокси-5-метансульфонилфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-хлор-2-этокси-5-метансульфонилфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 61) вводили в реакцию с 1-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазиндигидрохлоридом (пример 22) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Regis Technologies Whelk-01 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 40% метанола в диоксиде углерода), что давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C36H42N4O6S2Cl3 [(М+Н)+] 795,1606, найдено 795,1605.
Пример 166
[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с 1-(1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)-пиперазином (Enamine-BB) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OJ-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 20% изопропанола в диоксиде углерода), что давало искомое соединение в виде смеси диастереоизомеров. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H46H4O4SCl2 [(М+Н)+] 725,2690, найдено 725,2692.
Пример 167
[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-этансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол (пример 4) вводили в реакцию с 1-(3-этансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен из 3-этилсульфанил-пропан-1-ола по методике, аналогичной описанной для 1-(3-метан сульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлорида) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C39H51N4O4SCl2 [(М+Н)+] 741,3003, найдено 741,2998.
Пример 168
2-(4-{(4S,5R)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-этансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-2-метилпропионитрил
Энантиомеры рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорида (пример 17) разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 18% ацетонитрила в диоксиде углерода).
По методике, аналогичной описанной в примере 5, (4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(пианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5 -дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-этансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (пример 167) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H48N5O4SCl2 [(М+Н)+] 752,2799, найдено 752,2799.
Пример 169
3,4-Бис(4-хлорфенил)-1,2,5-тиадиазол-1,1-диоксид
К раствору 4-хлорбензальдегида (240 г, 1,707 моля) в 144 мл метанола в течение 6 мин прибавляли 2,40 г цианида калия в 4,8 мл воды. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 50 мин (смесь становилась темно-красной), охлаждали, затем концентрировали при пониженном давлении. Красный остаток растворяли в 1500 мл смеси гексан-этилацетат (1:1) и последовательно промывали водой (1×150 мл), 20% бисульфитом натрия (6×150 мл), рассолом (1×150 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении продукт кипятили в 400 мл гексана для удаления небольших количеств 4-хлорбензальдегида. Смесь охлаждали и белое твердое вещество собирали фильтрованием с отсасыванием и получали 183,94 г 4,4'-дихлорбензоина (76%). Эта методика представляла собой модификацию методики, взятой из публикации Lutz et al. J. Am. Chem. Soc. 1949, 77, 478.
К раствору 4,4'-дихлорбензоина (183,94 г, 0,645 моля) в 1400 мл этилацетата в течение 2 мин прибавляли 109,785 г (0,687 моля) брома. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч, и за это время темная окраска, обусловленная бромом, становилась светлее, и из раствора выделялись кристаллы (рекомендуется использовать механическое перемешивание). Смесь охлаждали в бане со льдом в течение 10 мин и твердые вещества собирали фильтрованием с отсасыванием и промывали с помощью 800 мл диэтилового эфира и получали 149,01 г 4,4'-дихлорбензила в виде желтого кристаллического вещества (81%).
Смесь 4,4'-дихлорбензила (55,824 г, 0,20 моля), сульфамида (24,028 г, 0,25 моля), триэтиламина (8,36 мл, 0,06 моля) и абсолютного этанола (1200 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 18 ч, затем ~600 мл отгоняли и оставшиеся летучие вещества удаляли при пониженном давлении. ЖХ-МС (жидкостная хроматография - масс-спектроскопия) показывала, что реакция не завершилась, поэтому прибавляли дополнительные количества сульфамида (4,806 г, 0,05 моля), триэтиламина (8,36 мл, 0,06 моля) и абсолютного этанола (1200 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 22 ч. Примерно 600 мл летучих веществ отгоняли и оставшиеся летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Дополнительно прибавляли ацетонитрил и смесь повторно концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1000 мл этилацетата, последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1×250 мл), водой (3×250 мл), рассолом (1×250 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно выпаривали с ацетонитрилом и затем растворяли в 450 мл диэтилового эфира и перемешивали в течение 30 мин. Твердые вещества собирали фильтрованием с отсасыванием и получали 56,14 г 3,4-бис-(4-хлорфенил)-1,2,5-тиадиазол-1,1-диоксида в виде желтовато-коричневого твердого вещества (82%).
Пример 170
Рац-(1R*,2S*)-1,2-бис-(4-хлорфенил)-пропан-1,2-диамин
Раствор 5,0 г (14,7 ммоля) 3,4-бис-(4-хлорфенил)-1,2,5-тиадиазол-1,1-диоксида в 55 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере аргона охлаждали до 0°С и затем в течение 5 мин по каплям прибавляли 12,9 мл 1,4 М раствора (1:3 тетрагидрофуран-толуол) метилмагнийбромида. Смесь перемешивали в течение 35 мин и затем выливали в 100 г льда, к которому прибавлены 55 мл 1 М хлористоводородной кислоты. Смесь растворяли в 1000 мл этилацетата и органический слой промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении получали 5,38 г 2,3-дигидро-3-метил-3,4-бис(4-хлорфенил)-1,2,5-тиадиазол-1,1-диоксида. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 3,4-бис-(4-хлорфенил)-3-метил-2,3-дигидро-[1,2,5]-тиадиазол-1,1-диоксида (5,38 г, 15,1 ммоля) в 91 мл этанола, охлажденному до 0°С, порциями в течение 7 мин прибавляли борогидрид натрия (0,30 г, 61 ммоля). После перемешивания при 0°С в течение еще 45 мин смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавливали, по каплям прибавляя 1 М хлористоводородную кислоту (38 мл). Реакционную смесь растворяли в 500 мл этилацетата, затем промывали водой (300 мл) и рассолом (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, элюирование с помощью 3:1 гептан-этилацетат) и получали рац-(3R*,4S*)-3,4-бис(4-хлорфенил)-3-метил-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксид (4,3 г).
Суспензию рац-(3R*,4S*)-3,4-бис(4-хлорфенил)-3-метил-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксида (3,71 г, 10,4 ммоля) и фенола (4,86 г, 52 ммоля) в 48% бромистоводородной кислоте (13,56 мл) и уксусной кислоте (46,44 мл) перемешивали при 130°С в течение 40 мин (за протеканием реакции следили с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография)), затем ей давали охладиться до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой и водную фазу дважды промывали этилацетатом. Затем водную фазу подщелачивали путем медленного прибавления твердого гидроксида натрия (60 г; ОСТОРОЖНО! экзотермическая реакция) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×500 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали 2 М раствором гидроксида натрия (100 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия (с прибавлением нескольких гранул твердого гидроксида натрия) и выпаривали и получали искомое соединение (1,56 г). Это вещество использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Пример 171
(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1H-имидазол
По методике, аналогичной описанной в примере 2, рац-(1R*,2S*)-1,2-бис-(4-хлорфенил)-пропан-1,2-диамин вводили в реакцию с метиловым эфиром 4-трет-бутил-2-этоксибензойной кислоты (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) в присутствии триметилалюминия и получали искомое соединение в виде рацемической смеси.
Энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°С при 100 бар и элюировании с помощью 25% метанола и 0,2% изопропиламина в диоксиде углерода) и получали (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1H-имидазол. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C28H31H2OCl2 [(М+Н)+] 481,1808, найдено 481,1801.
Пример 172
Рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 173
(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид
По методике, аналогичной описанной в примере 3, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1H-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение.
Пример 174
[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-пиперазин-1-илметанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C37H47N4O4SCl2 [(М+Н)+] 713,2690, найдено 713,2687.
Пример 175
[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-пиперазин-1-илметанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с пиперазином (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 593,2 [(М+Н)+].
Пример 176
Амид 1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-пиперидин-4-илэтаноном (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 635,2 [(М+Н)+].
Пример 177
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-ацетилпиперазином (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 635,2 [(М+Н)+].
Пример 178
(2-Диметиламиноэтил)-амид рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с N,N-диметил-1,2-этандиамином (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 595,2 [(М+Н)+].
Пример 179
рац-4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-2-он
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазиноном (Avocado Organics) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 607,2 [(М+Н)+].
Пример 180
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-морфолин-4-ил-2-пиперазин-1-илэтаноном (Oakwood Products) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 720,3 [(М+Н)+].
Пример 181
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-метилсульфонилпиперазином (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 671,2 [(М+Н)+].
Пример 182
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-пирролидин-1-илэтанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-1-пирролидин-1-илэтаноном (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 704,3 [(М+Н)+].
Пример 183
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с пиперазин-1-ил-(тетрагидрофуран-2-ил)-метаноном (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 691,3 [(М+Н)+].
Пример 184
Диметиламид рац-4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с диметиламидом пиперазин-1-карбоновой кислоты (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 664,3 [(М+Н)+].
Пример 185
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-ацетамиддигидрохлоридом (Matrix Scientific) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 650,3 [(М+Н)+].
Пример 186
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-пирролидин-1-илэтанон
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидро-1H-имидазол получали из рац-(1R*,2S*)-1,2-бис-(4-хлорфенил)-пропан-1,2-диамина и метил-2-изопропокси-4-метоксибензоата в присутствии триметилалюминия по методике, описанной в примере 2. Затем его вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 3).
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-1-пирролидин-1-илэтаноном (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 692,3 [(М+Н)+].
Пример 187
рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-2-он
рац-(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидро-1H-имидазол получали из рац-(1R*,2S*)-1,2-бис-(4-хлорфенил)-пропан-1,2-диамина и метил-2-изопропокси-4-метоксибензоата в присутствии триметилалюминия по методике, описанной в примере 2. Затем его вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид (пример 3).
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазиноном (Avocado Organics) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 595,2 [(М+Н)+].
Пример 188
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-морфолин-4-ил-2-пиперазин-1-илэтаноном (Oakwood Products) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 708,3 [(М+Н)+].
Пример 189
рац-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-метилсульфонилпиперазином (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 659,2 [(М+Н)+].
Пример 190
рац-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-ацетилпиперазином (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 623,2 [(М+Н)+].
Пример 191
рац-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с пиперазин-1-ил-(тетрагидрофуран-2-ил)-метаноном (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 679,2 [(М+Н)+].
Пример 192
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-ацетамиддигидрохлоридом (Matrix Scientific) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 638,2 [(М+Н)+].
Пример 193
Диметиламид рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с диметиламидом пиперазин-1-карбоновой кислоты (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 652,2 [(М+Н)+].
Пример 194
рац-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 701,2 [(М+Н)+].
Пример 195
рац-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-пиперазин-1-илметанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с пиперазином (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 581,2 [(М+Н)+].
Пример 196
(2-Диметиламиноэтил)-амид рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(45*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с N,N-диметил-1,2-этандиамином (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 583,2 [(М+Н)+].
Пример 197
Амид рац-1-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-пиперидин-4-илэтаноном (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 623,3 [(М+Н)+].
Пример 198
рац-4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-2-он
Рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-4,5-дигидро-1Н-имидазол получали из рац-(1R*,2S*)-1,2-бис-(4-хлорфенил)-бутан-1,2-диамина (получен из 3,4-бис-арил-1,2,5-тиадиазол-1,1-диоксида и этилмагнийбромида, как описано в примере 170) и метил-2-изопропокси-4-метоксибензоата в присутствии триметилалюминия по методике, описанной в примере 2. Затем его вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид.
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 2-пиперазиноном (Avocado Organics) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 621,2 [(М+Н)+].
Пример 199
Амид рац-1-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-пиперидин-4-илэтаноном (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 649,3 [(М+Н)+].
Пример 200
рац-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-4-этил-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-метанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с пиперазин-1-ил-(тетрагидрофуран-2-ил)-метаноном (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 693,3 [(М+Н)+].
Пример 201
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-Бис-(4-хлорфенил)-4-этил-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-морфолин-4-ил-2-пиперазин-1-илэтаноном (Oakwood Products) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 722,3 [(М+Н)+].
Пример 202
Диметиламид рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с диметиламидом пиперазин-1-карбоновой кислоты (Aldrich) и получали искомое соединение. ЖХ-МС: 666,3 [(М+Н)+].
Пример 203
[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-фторфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон
Мезо-2,3-бис-(4-фторфенил)-2,3-бутандиамин получали из 4,4'-дифторбензила по методике, аналогичной описанной в примерах 169 и 170. Затем его вводили в реакцию с 2-этоксибензоилхлоридом по методике, описанной в примере 2 (методика 1), и получали рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-фторфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
Затем pan-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-фторфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол вводили в реакцию с фосгеном в присутствии триэтиламина и получали рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-фторфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид.
По методике, аналогичной описанной в примере 5, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-фторфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонилхлорид вводили в реакцию с 1-(3-метансульфонилпропил)-пиперазиндигидрохлоридом (получен, как описано в публикации Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) и получали искомое соединение в виде рацемической смеси. Энантиомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3×25 см, 35°C при 100 бар и элюировании с помощью 30% метанола в диоксиде углерода), что давало искомое соединение. ВР-МС (ИЭ, m/z) рассчитано для C38H49N4O4SF2 [(М+Н)+] 695,3437, найдено 695,3433.
Пример 204
Исследование активности in vitro
Способность соединений ингибировать взаимодействие между белками р53 и MDM2 исследовали с помощью анализа на основе HTRF (однородная флуоресценция с разрешением по времени), при котором рекомбинантный MDM2 с присоединенным GST связывается с пептидом, который сходен с участком р53, взаимодействующим с MDM2 (Lane et al.). Связывание белка GST-MDM2 и пептида р53 (биотинилированного по концевому атому N) регистрируется с помощью FRET (резонансный перенос энергии флуоресценции) между меченными европием (Еu) анти-GST антителами и конъюгированным со стрептавидином аллофикоцианином (АРС).
Исследования в черных плоскодонных 384-луночных планшетах (Costar) при полном объеме, равном 40 мкл, включающем: 90 нМ биотинилированного пептида, 160 нг/мл GST-MDM2, 20 нМ стрептавидин-АРС (PerkinElmerWallac), 2 нМ меченных Еu анти-GST антител (PerkinElmerWallac), 0,2% бычьего сывороточного альбумина (БСА), 1 мМ дитиотреитола (ДТТ) и 20 мМ Трис-боратного солевого буферного (ТБС) проводят следующим образом. В каждую лунку помещают 10 мкл GST-MDM2 (рабочий раствор концентрации 640 нг/мл) в буфере для проведения реакции. В каждую лунку помещают 10 мкл разведенных соединений (разведение в соотношении 1:5 в буфере для проведения реакции), перемешивают путем встряхивания. В каждую лунку помещают 20 мкл биотинилированного пептида р53 (рабочий раствор 180 нМ) в буфере для проведения реакции и перемешивают в устройстве для встряхивания. Инкубируют при 37°С в течение 1 ч. Прибавляют 20 мкл смеси стрептавидин-АРС и Eu-анти-GST антител (6 нМ Eu-анти-GST и 60 нМ рабочий раствор стрептавидин-АРС) в буфере ТБС с прибавлением 0,2% БСА, встряхивают при комнатной температуре в течение 30 мин и считывают с помощью устройства для считывания планшетов, пригодного для использования при разных длинах волн, при 665 и 615 нм (Victor 5, Perkin ElmerWallac). Если не указано иное, то реагенты приобретали у фирмы Sigma Chemical Co.
Значения IC50, характеризующие биологическую активность соединений, являющихся объектом настоящего изобретения, находятся в диапазоне от примерно 1 до примерно 1000 нМ. Конкретные данные для соединений некоторых примеров приведены ниже:
| Пример | IC50 (мкМ) |
| 5 | 0,019 |
| 6 | 0,344 |
| 8 | 0,046 |
| 35 | 0,017 |
| 177 | 0,107 |
| 190 | 0,048 |
1. Соединение формулы
в которой X1 и X2 обозначают галоген;
R1 и R2 выбраны из группы, включающей -Н, -СН3, -СН2СН3, при
условии, что R1 и R2 оба не обозначают водород;
R3 обозначает -Н или -C(=O)-R7;
и если R6 обозначает водород, то
R4 обозначает -ОСН3, -OCH2CH3 или -ОСН(СН3)2;
R5 обозначает
- Н
- галоген,
- CF3,
- ОСНз,
- С(СН3)2,
- циклопропил,
- цианогруппу,
- С(СН3)3,
- С(СН3)2OR (где R обозначает -Н),
- С(СН3)2СН-OR (где R обозначает -СН3),
- С(СН3)2CN,
- С(СН3)2СОR (где R обозначает -СН3),
- SR (где R обозначает -СН2СН3) или
- SO2R (где R обозначает -СН3, -СН2СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил);
и если R6 не обозначает водород, то
R4 обозначает -ОСН2СН3;
R5 обозначает водород, -Cl, -ОСН3, трет-бутил;
R6 обозначает -Cl, циклопропил, -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил или -N(СН3)2);
и R7 выбран из группы, включающей
i) -СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, -CH2CH2Ph, 2-фуранил, фенил или фенил, замещенный хлором, -ОСН3 или цианогруппой,
ii) 1-пиперидинил,
iii) -NRc 2 (где Rc обозначает -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 или -СН2СН(ОН)CH2OH),
iv) замещенный пиперазин формулы
в которой R выбран из группы, включающей
а) водород,
с) -СН(СН3)2,
k) -CH2CH2Rd (где Rd обозначает -ОН, -ОСН3, -CF3, -SO2CH3, -NH2, NHCOCH3, -NHSO2CH3, 4-морфолинил, 2-изотиазолидинил-1,1-диоксид),
l) -CH2CH2CH2Re (где Re обозначает -ОСН3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -CN).
m) -СН2-СО-Rh (где Rh обозначает -NH2, 1-пирролидинил, 4-морфолинил),
n) -SO2Ri (где Ri обозначает -СН3, -СН2СН3),
о) -CORj (где Rj обозначает -СН3, 2-тетрагидрофуранил, -NH2, -N(CH3)2),
р) 4-тетрагидро-2Н-тиопиранил-1,1 -диоксид,
q) 4-пиперидинил-1-ацетил,
r) 4-пиперидинил-1-диметилкарбоксамид, и
s) 3-тетрагидротиофенил-1,1-диоксид;
v) замещенный оксопиперазин формулы
в которой R обозначает -Н;
и vi) замещенный пиперидин формулы
в которой R обозначает -CONH2, -ОН, -ОH2ОН, -CH2CH2OH, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-(4-метилпиперазинил) или 4-морфолинил;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором X1 и Х2 обозначают -Cl.
3. Соединение по п.2, в котором R3 обозначает -C(=O)-R7.
4. Соединение по п.3, в котором R6 обозначает водород; R4 обозначает -ОСН3,
-ОСН2СН3 или -ОСН(СН3)2; и R5 обозначает -С(СН3)3, -С(СН3)2OR (где R обозначает
-Н), -С(СН3)2СН-OR (где R обозначает -СН3), -C(CH3)2CN, -С(СН3)2COR (где R обозначает -СН3), -SO2R (где R обозначает-СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил).
5. Соединение по п.3, в котором R4 обозначает -ОСН2СН3; R5 обозначает -Cl; и R6 обозначает -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил или
-N(CH3)2).
6. Соединение по п.3, в котором R7 обозначает и в котором R обозначает -CH2CORh.
7. Соединение по п.6, в котором Rh обозначает 4-морфолинил, 1-пирролидинил,
-NH2.
8. Соединение по п.3, в котором R7 обозначает и в котором R обозначает -CH2CH2CH2Re.
9. Соединение по п.8, в котором Re обозначает -SO2CH3 или -SO2CH2CH3.
10. Соединение по п.3, в котором R7 обозначает и в котором R обозначает -CH2CH2Rd.
11. Соединение по п.10, в котором Rd обозначает -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3 или -CF3.
12. Соединение по п.3, в котором R7 обозначает и R обозначает 4-тетрагидро-2Н-тиопиранил-1,1-диоксид.
13. Соединение по п.1, в котором
X1 и Х2 обозначают -Cl;
R3 обозначает -C(O)-R7;
R4 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3 или -ОСН(СН3)2;
R5 обозначает -С(СН3)3, -С(СН3)2OR (где R обозначает -Н), -С(СН3)2СН-OR (где R обозначает -СН3), -C(CH3)2CN, -С(СН3)2COR (где R обозначает -СН3), -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил);
R6 обозначает водород;
R7 обозначает (где R обозначает -CH2CORh);
Rh обозначает 4-морфолинил, 1-пирролидинил, -NH2; и
R1 и R2 обладают значениями, указанными в п.1; и
его фармацевтически приемлемые соли.
14. Соединение по п.1, в котором
X1 и Х2 обозначают -Cl;
R3 обозначает -C(O)-R;
R4 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3 или -ОСН(СН3)2;
R5 обозначает -С(СН3)3, -С(СН3)2OR (где R обозначает -Н), -С(СН3)2СН-OR (где R обозначает -СН3), -С(СН3)2CN, -С(СН3)2COR (где R обозначает -СН3), -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил);
R6 обозначает водород;
R7 обозначает (где R обозначает -CH2CH2CH2Re);
Re обозначает -SO2CH3 или -SO2CH2CH3; и
R1 и R2 обладают значениями, указанными в п.1; и
его фармацевтически приемлемые соли.
15. Соединение по п.1, в котором
X1 и X2 обозначают -Cl;
R3 обозначает -C(O)-R7;
R4 обозначает-ОСН3, -ОСН2СН3 или -ОСН(СН3)2;
R5 обозначает -С(СН3)3, -С(СН3)2OR (где R обозначает -Н), -С(СН3)2СН-OR (где R обозначает -СН3), -С(СН3)2CN, -С(СН3)2COR (где R обозначает -СН3), -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил);
R6 обозначает водород;
R7 обозначает (где R обозначает -CH2CH2Rd);
Rd обозначает SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3 или -CF3; и
R1 и R2 обладают значениями, указанными в п.1; и его фармацевтически приемлемые соли.
16. Соединение по п.1, в котором X1 и Х2 обозначают -Cl;
R3 обозначает -C(O)-R7;
R4 обозначает -ОСН2СН3;
R5 обозначает -Cl;
R6 обозначает -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил или -N(CH3)2);
R7 обозначает (где R обозначает -CH2CORh);
Rh обозначает 4-морфолинил, 1-пирролидинил, -NH2; и
R1 и R2 обладают значениями, указанными в п.1; и
его фармацевтически приемлемые соли.
17. Соединение по п.1, в котором
X1 и Х2 обозначают -Cl;
R3 обозначает -C(O)-R7;
R4 обозначает -ОСН2СН3;
R5 обозначает -Cl;
R6 обозначает -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил или -N(CH3)2);
R7 обозначает (где R обозначает -CH2CH2CH2Re);
Re обозначает -SO2CH3 или -SO2CH2CH3; и R1 и R2 обладают значениями, указанными в п.1; и его фармацевтически приемлемые соли.
18. Соединение по п.1, в котором X1 и Х2 обозначают -Cl;
R3 обозначает -C(O)-R7;
R4 обозначает -ОСН2СН3;
R5 обозначает -Cl;
R6 обозначает -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил, или
-N(СН3)2);
R7 обозначает (где R обозначает -CH2CH2Rd);
Rd обозначает -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3 или -CF3, и
R1 и R2 обладают значениями, указанными в п.1; и
его фармацевтически приемлемые соли.
19. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис(4-хлорфенил)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
(4S,5R)-4-[[4-[[4,5-бис(4-хлорфенил)-2-[4-(трет-бутил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]карбонил]-1-пиперазинил]ацетил]-морфолин,
(4S,5R)-4-[4-[4,5-бис(4-хлорфенил)-2-[4-(трет-бутил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]карбонил]-1-пиперидин,
(4S,5R)-1-[4-[4,5-бис(4-хлорфенил)-2-[4-(трет-бутил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-карбонил]-4-[3-(метилсульфонил)пропил]-пиперазин,
(4S,5R)-1-[4-[4,5-бис(4-хлорфенил)-2-[4-(трет-бутил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-карбонил]-4-[3,3,3-трифторпропил]-пиперазин,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-пирролидин-1-илэтанон и
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этил)-ацетамид.
20. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этил)-метансульфонамид,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
5-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-2-трет-бутил-4-этокси-N,N-диметилбензолсульфонамид,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}-2-метилпропионитрил,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-2-метилпропионитрил,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(пианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-метансульфонамид,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(пианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-ацетамид и
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-2-метилпропионитрил.
21. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-2-метилпропионитрил,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-ацетамид,
2-[4-((4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-{4-[2-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-этил]-пиперазин-1-карбонил}-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-3-этоксифенил]-2-метилпропионитрил,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-1-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-2-метилпропионитрил,
2-{4-[(4S,5R)-1-[4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}-2-метилпропионитрил,
4-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(цианодиметилметил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты изопропиламид,
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол и
рац-(4S*,5R*)-4-[(4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-N-трет-бутил-3-этоксибензолсульфонамид.
22. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-ацетамид,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-1-пирролидин-1-илэтанон,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-метансульфонамид,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-ацетамид,
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-N-трет-бутил-3-этоксибензолсульфонамид,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутилсульфамоил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
рац-(4S*,5R*)-5-[4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-N-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид и
5-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-N-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид.
23. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
5-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-метансульфониламиноэтил)пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-N-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид,
N-{(4S,5R)-(2-{4-[2-(5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}этил)}ацетамид,
5-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-N-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид,
5-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-1-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-N-трет-бутил-2-хлор-4-этоксибензолсульфонамид,
2-{4-[(4S,5R)-2-(5-трет-бутилсульфамоил-4-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
рац-(4S*,5R*)-2-[4-хлор-2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
5-[(4S,5R)-2-[4-хлор-2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]метанон и
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-метокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
24. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-метокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]метанон,
рац-(4S*,5R*)-2-(4-хлор-2-этокси-5-метансульфонилфенил)4,5-бис-(4-хлорфенил)4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
[(4S,5R)-2-(4-хлор-2-этокси-5-метансульфонилфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]метанон,
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]метанон и
4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксибензонитрил.
25. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-пиперазин-1-илметанон,
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон,
рац-(4S*,5R*)-2-(4-бром-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-бром-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-3-этоксифенил}-пропан-2-ол и
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон.
26. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
2-{4-[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-ацетамид,
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-1-пирролидин-1-илэтанон,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-ацетамид,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-этил]-метансульфонамид,
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
27. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон,
рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-2-он,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-метансульфонилэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-ацетамид,
{рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон и
{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[2-этокси-4-(1-метокси-1-метилэтил)-фенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил}-[4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон.
28. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
рац-1-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-этанон,
1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-2-метилпропан-1-он,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-циклопропилметанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-циклобутилметанон,
1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-3-метилбутан-1-он,
1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-3-фенилпропан-1-он,
4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-бензонитрил,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-фуран-2-илметанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-фенилметанон и
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-метоксифенил)-метанон.
29. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-хлорфенил)-метанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
рац-(2-{4-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-метанон и
рац-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-метанон.
30. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-2-он,
рац-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон,
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон,
рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-этансульфонилпиперазин-1-ил)-метанон,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-метанон и
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-метанон.
31. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-метанон,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-метанон,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперидин-1-ил]-метанон,
амид рац-1-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты,
бис-(2-гидроксиэтил)-амид рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
(2,3-дигидроксипропил)-амид рац-(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-трифторметилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
3-(4-{4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-3-метилбутан-2-он и
3-(4-{(4S,5R-)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-3-метилбутан-2-он.
32. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-[4-(1,1-диметил-2-оксо-пропил)-2-этоксифенил]-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил}-пиперазин-1-ил)-ацетамид,
рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол,
рац-1-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-метанон,
рац-4-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-бутиронитрил,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метоксипропил)-пиперазин-1-ил]-метанон и
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-морфолин-4-илэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон.
33. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
бис-(2-метоксиэтил)-амид рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты,
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-изопропоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-изопропилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-метансульфонилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-циклопропил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон, и
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(5-циклопропил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон.
34. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(4-этансульфонил-2-этоксифенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диэтил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-этокси-4-этилсульфанилфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-метоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-2-(4-хлор-2-этокси-5-метансульфонилфенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-этансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-1-[4-(3-этансульфонилпропил)-пиперазин-1-карбонил]-4,5-диметил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил}-3-этоксифенил)-2-метилпропионитрил и
(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
35. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-пиперазин-1-илметанон,
[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-пиперазин-1-илметанон,
амид 1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты,
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон,
рац-4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-2-он,
рац-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон,
рац-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-метанон,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-пирролидин-1-илэтанон, и
рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-метанон.
36. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
диметиламид рац-4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-пирролидин-1-илэтанон,
рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-2-он,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон,
рац-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамид и
диметиламид рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты.
37. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(3-метансульфонилпропил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-пиперазин-1-илметанон,
амид рац-1-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты,
рац-4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-2-он,
амид рац-1-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-этоксифенил)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты,
рац-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил]-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-метанон,
рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон и
диметиламид рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-бис-(4-хлорфенил)-4-этил-2-(2-изопропокси-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-карбонил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты.
38. Соединение по любому из пп.1-37, предназначенное для использования в качестве лекарственного средства, ингибирующего взаимодействие между белками р53 и MDM2.
39. Соединение по любому из пп.1-37, предназначенное для лечения рака, предпочтительно - солидных опухолей, более предпочтительно - опухолей молочной железы, ободочной кишки, легких и предстательной железы, или борьбы с ними.
40. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать взаимодействие между белками р53 и MDM2, включающая соединение формулы
в которой X1 и X2 обозначают галоген;
R1 и R2 выбраны из группы, включающей -Н, -СН3, -СН2СН3, при условии, что R1 и R2 оба не обозначают водород;
R3 обозначает -Н или -C(=O)-R7;
и если R6 обозначает водород, то
R4 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3 или -ОСН(СН3)2;
R5 обозначает
- H
- галоген,
- CF3,
- ОСН3,
- С(СН3)2,
- циклопропил,
- цианогруппу,
- С(СН3)3,
- С(СН3)2OR (где R обозначает -Н),
- С(СН3)2СН-OR (где R обозначает -СН3),
- С(СН3)2CN,
- С(СН3)2COR (где R обозначает -СН3),
-SR (где R обозначает -СН2СН3) или
-SO2R (где R обозначает -СН3, -СН2СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил);
и если R6 не обозначает водород, то
R4 обозначает -ОСН2СН3;
R5 обозначает водород, -Cl, -ОСН3, трет-бутил;
R6 обозначает -Cl, циклопропил, -SO2R (где R обозначает -СН3, 1-пирролидин, -NH-трет-бутил или -N(CH3)2);
и R7 выбран из группы, включающей
i) -СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, -CH2CH2Ph, 2-фуранил, фенил или фенил, замещенный хлором, -ОСН3 или цианогруппой,
ii) 1-пиперидинил,
iii) -NRc 2 (где Rc обозначает -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 или -СН2СН(ОН)CH2OH),
iv) замещенный пиперазин формулы
в которой R выбран из группы, включающей
а) водород,
с) -СН(СН3)2,
k) -CH2CH2Rd (где Rd обозначает -ОН, -ОСН3, -CF3, -SO2CH3, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, 4-морфолинил, 2-изотиазолидинил-1,1-диоксид),
l) -CH2CH2CH2Re (где Re обозначает -ОСН3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -CN),
m) -СН2-СО-Rh (где Rh обозначает -NH2, 1-пирролидинил, 4-морфолинил),
n) -SO2Ri (где Ri обозначает -СН3, -CH2CH3),
о) -CORj (где Rj обозначает -СН3, 2-тетрагидрофуранил, -NH2, -N(СН3)2),
р) 4-тетрагидро-2Н-тиопиранил-1,1-диоксид,
q) 4-пиперидинил-1-ацетил,
r) 4-пиперидинил-1-диметилкарбоксамид, и
s) 3-тетрагидротиофенил-1,1-диоксид;
v) замещенный оксопиперазин формулы
в которой R обозначает -Н;
и vi) замещенный пиперидин формулы
в которой R обозначает -CONH2, -ОН, -CH2OH, -СН2СН2ОН, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-(4-метилпиперазинил) или 4-морфолинил;
и его фармацевтически приемлемые соли совместно с фармацевтически приемлемым инертным наполнителем.
41. Фармацевтическая композиция по п.40, предназначенная для лечения рака, предпочтительно - солидных опухолей, более предпочтительно - опухолей молочной железы, ободочной кишки, легких и предстательной железы, или борьбы с ними.
42. Применение соединения по любому из пп.1-37 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака, предпочтительно солидных опухолей, более предпочтительно - опухолей молочной железы, ободочной кишки, легких и предстательной железы, или борьбы с ними.
43. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в котором а) имидазолин формулы (V), т.е. соединение формулы (I), в котором R3 обозначает водород,
получают посредством
i) конденсации тетразамещенного 1,2-диамина формулы (II)
с ароматической кислотой формулы (III)
с образованием производного моноамида формулы (IV)
с последующей циклодегидратацией с получением соединения формулы (V) и
b) указанное соединение формулы (V) вводят в реакцию с фосгеном с образованием карбамоилхлорида формулы (VII)
который затем вводят в реакцию с первичными или вторичными аминами с образованием соответствующего соединения формулы (I), в которой R3 не обозначает водород; и
с) указанное соединение формулы (I) при необходимости превращают в фармацевтически приемлемую соль; где все заместители обладают значениями, указанными в п.1.
44. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в котором а) имидазолин формулы (V), т.е. соединение формулы (I), в котором R3 обозначает водород,
получают посредством
ii) реакции тетразамещенного 1,2-диамина формулы (II)
с ароматическим сложным эфиром формулы (VI)
в присутствии триалкилалюминия с получением имидазолина формулы (V); и
b) указанное соединение формулы (V) вводят в реакцию с фосгеном с образованием карбамоилхлорида формулы (VII)
который затем вводят в реакцию с первичными или вторичными аминами с образованием соответствующего соединения формулы (I), в которой R3 не обозначает водород; и
c) указанное соединение формулы (I) при необходимости превращают в фармацевтически приемлемую соль; где
все заместители обладают значениями, указанными в п.1.
