Способ получения метилперегруппированного экдистероида - 2,3:20,22-диацетонида 9 ,13 -эпокси-14 -метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона

Авторы патента:

Ибрагимова Алия Шамилевна (RU)

Веськина Наталья Анатольевна (RU)

Галяутдинов Ильгиз Васимович (RU)

Одиноков Виктор Николаевич (RU)

C07J71 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет конденсирован с гетероциклическим кольцом (спироконденсированное с гетероциклическими кольцами C07J 21/00,C07J 33/00,C07J 43/00)

Владельцы патента RU 2443709:

Учреждение Российской академии наук Институт нефтехимии и катализа РАН (RU)

Изобретение относится к органической химии и химии природных соединений, конкретно к способу получения нового соединения, производного диацетонида 20-гидроксиэкдизона с перегруппированной 18-метальной группой, ранее неизвестного.

Описан способ получения С27-стероида с перегруппированной метальной группой путем гидрирования над палладиевым катализатором (10% Pd/C) в растворе спирта (преимущественно метанола) в присутствии алкоголята щелочного металла (преимущественно метилата натрия) диацетонида 9α,14α-эпокси-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона или диацетонида 14α-гидроперокси-20-гидроксиэкдизона, или Δ⁸⁽¹⁴⁾ - 14-дезокси-20-гидроксиэкдизон с последующей обработкой реакционной смеси раствором хлористого аммония и выделением известными приемами целевого 2,3:20,22-диацетонида 9α,13α-эпокси-14β-метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона с выходами 60-65%. 3 пр.

Изобретение относится к синтезу природных соединений, конкретно к синтезу экдистероидов-гормонов линьки насекомых.

Экдистероиды - относительно новый класс природных соединений, полигидроксилированных стеринов, выполняющих функцию гормонов линьки, метаморфоза и диапаузы насекомых и ракообразных. Открытые в середине 1950-х годов в организме насекомых они спустя 10 лет были выделены из растений. Фитоэкдистероиды рассматриваются как аллелохимические токсины и антифиданты для насекомых, не адаптированных к определенным экдистероидам. Наряду с одним основным экдистероидом (2-2.5% от сухой массы), растения, как правило, содержат набор минорных экдистероидов модифицированной структуры, синтезируемых в ответ на приобретаемую адаптацию насекомых-фитофагов к поступающим с пищей фитоэкдистероидам.

Стероидный остов экдистероидов имеет структуру 5β-холестана:

Из коры растения Stachyurus praecox были выделены 4 фитоэкдистероида 2-5 (выход каждого 0,002-0,004%) [стахистерон А (2), стахистерон В (3), стахистерон С (4) и стахистерон D (5)], имеющих одинаковую молекулярную формулу (С₂₇Н₁₂О₆), соответствующую потере молекулы воды от 20-гидроксиэкдизона (1) [S. Imai, E. Murata, S. Fujioka, T. Masuoka, M. Koreeda, К. Nakanishi J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 7510].

Один из выделенных фитоэкдистероидов - стахистерон А 2 оказался первым (и пока единственным) природным 27-углеродным стероидом с перегруппированной (из 13-го положения в положение 14) метильной группой.

Задачей изобретения является разработка способа получения С₂₇-стероида 9 с перегруппированной метильной группой путем каталитического гидрирования над палладиевым катализатором (10% Pd/C) в спиртовом растворе в присутствии алкоголята щелочного металла следующих соединений: диацетонида 9α,14α-эпокси-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона 6, диацетонида 14α-гидроперокси-20-гидроксиэкдизона 7 или диацетонида 8(14)-ен-20-гидроксиэкдизона 8.

Реагенты и условия: а. (1) H₂/Pd-C, MeOH-MeONa, (2) NH₄Cl, (3) KX (SiO₂).

Исходные соединения 6-8 являются продуктами трансформации диацетонида 20-гидроксиэкдизона в литий-аммиачном растворе [V.N. Odinokov, I.V. Galyautdinov, A.Sh. Ibragimova, N.A. Veskina, L.M. Khalilov, P.M. Dolgushin and Z.A. Starikova, Mendeleev Commun., 2008,18, 291].

Реакция завершается обработкой реакционной смеси насыщенным раствором NH₄Cl, хроматографированием продукта на колонке с SiO₂ и упариванием элюата с получением 2,3:20,22-диацетонида 9α,13α-эпокси-14β-метил-13-деметил-20-гидроксиэкдизона 9.

Способ получения 2,3:20,22-диацетонида 9α,13α-эпокси-14β-метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона 9 - С27-стероида с перегруппированной метильной группой заключается в гидрировании над палладиевым катализатором (10% Pd-C) в растворе спирта (лучше метанола) в присутствии алкоголята щелочного металла (лучше метилата натрия) диацетонида 9α,14α-эпокси-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона 6 или диацетонида 14α-гидроперокси-20-гидроксиэкдизона 7 или Δ⁸⁽¹⁴⁾ - 14-дезокси-20-гидроксиэкдизона 8 с последующей обработкой реакционной смеси раствором хлористого аммония и выделением известными приемами целевого 2,3:20,22-диацетонида 9α,13α-эпокси-14β-метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона 9.

Соединение 9 может быть использовано для получения других стероидов (экдистероидов) с перегруппированной метильной группой.

Структура полученного экдистероида 9 была подтверждена данными одномерных и двумерных спектров ЯМР ¹Н и ¹³С.

Способ поясняется следующими примерами.

Пример 1

К раствору диацетонида 9α,14α-эпокси-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона 6 (0.2 г, 0.358 ммоль) в 5 мл абсолютированного этанола при перемешивании добавили мелко измельченный натрий (0.044 г, 19 ммоль), перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь продули аргоном и внесли 10% Pd/C (0.2 г), барботировали водород при перемешивании в течение 1 ч. Катализатор отфильтровали, раствор выпарили, остаток растворили в безводном EtOAc (20 мл), раствор промыли насыщенным раствором NH₄Cl (10 мл) и концентрировали. Сухой остаток хроматографировали на колонке (5 г SiO₂, элюент-хлороформ), получили 0.12 г (60%) соединения 9 (R_f 0.45, CHCl₃-МеОН, 7:1), т.пл. 112-114°С, [α]_D ²⁰ 46.5 (с 1.49, CHCl₃). ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃): δ: 0.97 с (3Н, Н₃С¹⁸), 1.14 с (3Н, Н₃С²¹), 1.21 с (6Н, Н₃С²⁶, Н₃С²⁷), 1.26 с (3Н, Н₃С¹⁹), 1.30, 1.31, 1.40 и 1.50 все с (12Н, 2Ме₂С), 1.60-2.25 м (18Н, СН, СН₂), 2.48 к (1Н, НС⁸), 2.46 м (1Н, Н⁵), 2.63 д (1Н, Н⁷), 3.67 м (1Н, НС²²), 4.43 уш с (2Н, НС², НС³). Спектр ЯМР ¹³С (100, МГц, CDCl₃), δ: 17.0 к (С¹⁸), 21.3 т (С¹¹), 22.4 к (С²¹), 23.4 к (С¹⁹), 23.7 т (С²³), 25.6 т (С¹⁶), 25.9 т (С¹⁵), 26.0, 26.6, 26.7, 28.4 все к (2Me₂CO₂), 29.0 к (С²⁶ и С²⁷), 29.8 т (С¹²), 31.0 т (С⁴), 37.6 т (С¹), 39.8 с (С¹⁰), 41.5 т (С²⁴), 46.0 д (С⁸), 47.1 т (С⁷), 47.5 д (С¹⁷), 52.9 д (С⁵), 52.9 с (С¹⁴), 70.3 с (С²⁵), 71.7 д (С²), 72.1 д (С³), 81.8 д (С²²), 83.9 с (С²⁰), 87.1 с (С⁹), 98.3 с (С¹³), 106.8 и 107.0 оба с (2Me₂CO₂), 212.5 с (С⁶).

Пример 2

К раствору диацетонида 14α-гидропероксида 20-гидроксиэкдизона 7 (0.227 г, 0.347 ммоль) в 5 мл абсолютированного метанола при перемешивании добавили мелко измельченный натрий (0.06 г, 26 ммоль), перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Затем продули реакционную смесь аргоном и внесли 10% Pd/C (0.46 г), барботировали водород при перемешивании в течение 3 ч. Катализатор отфильтровали, добавили 3 мл воды, нейтрализовали насыщенным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAc (3×20 мл), органические слои выпарили. Сухой остаток хроматографировали на колонке (5 г SiO₂, элюент-хлороформ), получили 0.140 г (62%) соединения 9 (R_f 0.45, CHCl₃-МеОН, 7:1), идентичного полученному в примере 1.

Пример 3

К раствору диацетонида 8(14)-ен-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона 8 (0.2 г, 0.368 ммоль) в 10 мл сухого метанола при перемешивании добавили мелко измельченный натрий (0.045 г, 20 ммоль), перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Затем продули реакционную смесь аргоном и внесли Pd/C (0.54 г), барботировали водород при перемешивании в течение 2 ч. Катализатор отфильтровали, выпарили, растворили в безводном ЕtOАс (20 мл), промыли насыщенным раствором NH₄Cl (10 мл), органические слои концентрировали. Сухой остаток хроматографировали на колонке (5 г SiO₂, элюент-хлороформ), получили 0.13 г (65%) соединения 9 (R_f 0.45, CHCl₃-МеОН, 7:1), идентичного полученному в примере 1.

Способ получения метилперегруппированного экдистероида - 2,3:20,22-диацетонида 9α,13α-эпокси-14β-метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона, отличающийся тем, что исходные соединения диацетонид 9α,14α-эпокси-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона, диацетонид 14α-гидропероксида 20-гидроксиэкдизона или диацетонид 8(14)-ен-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона гидрируют над палладиевым катализатором в растворе спирта (преимущественно метанола) в присутствии алкоголята щелочного металла (преимущественно метилата натрия) с последующим выделением известными приемами.

Ингибиторы 17 -гсд1 и стс // 2412196

Способ получения тимосапонина вii // 2395518

Изобретение относится к способу получения Тимосапонина BII. .

Равномерно меченные тритием тритерпеновые гликозиды голотурий cucumaria // 2351606

Изобретение относится к получению новых меченых аналогов физиологически активных соединений - тритерпеновых гликозидов голотурий Cucumaria формулы: Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии, биоорганической химии, биохимии и прикладной медицине.

Способ получения фрондозида а и способ стимулирования иммунной системы млекопитающих // 2339644

Изобретение относится к иммунологии. .

Способ стереоспецифического восстановления сапоген-3-онов // 2326890

Производные 5бета-сапогенина и псевдосапогенина и их применение при лечении деменции // 2325396

Производные сапогенина, их синтез, применение и способы, основанные на их применении // 2311423

7-карбоксизамещенные стероиды, способ их получения, способы получения эплеренона // 2304144

Изобретение относится к новым эффективным способам получения 9,11-эпокси-17 -гидрокси-3-оксопрегн-4-ен-7 ,21-дикарбоновой кислоты, - лактона, метилового эфира (эплеренона).

3-амино-6,7-дикислородсодержащие стероиды, фармацевтическая композиция, способы лечения // 2291873

Соединения, применяемые для лечения нейродегенеративных нарушений // 2461562

Способ получения конъюгата (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегида с 20-гидроксиэкдизоном и его применение в качестве антиоксидантного средства, ингибирующего процесс перекисного окисления липидов // 2490267

Изобретение относится к органической химии и химии природных соединений, конкретно к способу получения нового соединения, производного 20-гидроксиэкдизона, конъюгированного с короткоцепочечным аналогом витамина E, перспективного для медицины и фармакологии, а именно к способу получения конъюгата 20-гидроксиэкдизона путем его взаимодействия с (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегидом в этилацетате при комнатной температуре в присутствии кислотного катализатора (TsOH или ФМК) в течение 24 ч, с последующим дебензилированием полученного промежуточного конъюгата в растворе этанола в присутствии катализатора Pd-C

Глюкокортикоиды, присоединенные посредством ароматического линкера в положении 21 к нитроэфирам, и их применение в офтальмологии // 2501804

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их солям и стереоизомерам, а также к их применению для лечения глазных заболеваний, таких как диабетический отек желтого пятна, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, возрастная дегенерация желтого пятна и других заболеваний сетчатки и желтого пятна. В общей формуле (I) , , или , R1 и R2 взятые вместе являются группой формулы (II), R3 представляет атом водорода или F и R4 представляет F; R1, R2, R3 и R4 присоединены к 17, 16, 6 и 9 углеродным атомам стероидной структуры в положении α или β; R представляет (III) или (IV), остальные значения радикалов указаны в описании. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 5 табл., 11 пр.

Производные стерина и их синтез и применение // 2507211

Изобретение относится к соединению CL168, представленному общей структурной формулой I, где R представляет собой кислород. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I и к применению соединения формулы I при получении лекарственного средства для предупреждения и лечения опухолевых и иммунологических заболеваний. Технический результат - соединение формулы I для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения опухолевых и иммунологических заболеваний. 4 н.п. ф-лы, 11 ил., 11 табл., 19 пр.

Противораковые стероидныелактоны, ненасыщенные в положении 7(8) // 2572595

Изобретение относится к соединению общей формулы I и его фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, обладающим противораковой активностью, фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу лечения рака с их использованием. В общей формуле I R1 и R2 выбраны из водорода и галогена; R3, R5, R6, R7, R11, R12, R14 и R15 означают водород; R4 означает -ОН; R8, R9 и R17 означают незамещенный C1-С6 алкил; R10 выбран из водорода, =O и ORb, где Rb означает незамещенный C1-C6 алкил; R13 выбран из незамещенного C1-C6 алкила, ОН-замещенного C1-C6 алкила и СОН; R16 означает -ОН; и линия ----- представляет связь или эпокси группу. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 10 табл., 5 пр.

Антагонисты прогестерона // 2608521

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами антипрогестинов, и способу лечения рака молочной железы с применением этих соединений. В общей формуле (I) X представляет собой О; R1, R2, R3 и R4 представляют собой атом водорода; R5 представляет собой радикал Y, Y представляет собой ацетил, С3-циклоалкил или пиридинил; R6 представляет собой -ОН; и R7 представляет собой радикал формулы CnFmHo, где n равно 3, m равно 2 или 3, о равно 2 или 3 и m плюс о равно 5. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.