Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина и способ ее изготовления
Владельцы патента RU 2445958:
Общество с ограниченной ответственностью "Озон" (ООО "Озон") (RU)
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности. Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина состоит из ядра, содержащего в качестве действующего вещества 8-12% триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли и вспомогательные вещества, в качестве которых используют гипромеллозу, целлюлозу микрокристаллическую, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, покрытого растворяющейся оболочкой. Таблетку триметазидина получают методом прямого прессования с последующим нанесением пленочной оболочки. Состав матричной таблетки по изобретению позволяет улучшить показатели по однородности и точности дозирования, обеспечивает постепенное высвобождение триметазидина в течение длительного периода времени и поддерживание необходимой концентрации триметазидина в плазме крови. 4 з.п. ф-лы, 6 табл.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов для пролонгированного высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, применяемой в качестве цитопротектора, антигипоксанта и антиоксиданта.
Из уровня техники известна лекарственная форма пролонгированного действия (RU 2362548, опубл. 27.07.2009 г., А61К 9/22, А61К 31/495, А61Р 9/10), которая представляет собой таблетку, состоящую из ядра и оболочки и содержащая в качестве активного вещества ядра триметазидин или его фармацевтически приемлемые соли, а также вспомогательные вещества:
гидроксипропилцеллюлозу, целлюлозу микрокристаллическую, каповидон, кальций фосфат дигидрат, соль стеариновой кислоты, кремния диоксид коллоидный. Лекарственный препарат покрыт оболочкой в соответствии с общепринятыми методами нанесения покрытия.
Известны также матричные таблетки с пролонгированным высвобождением триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли (ЕА 8223, опубл. 27.04.2007 г., А61К 9/22, А61К 31/495, А61К 47/38, А61Р 9/10), выбранные в качестве ближайшего аналога заявляемого изобретения, состоящие из ядра и покрывающей его оболочки и имеющие следующий состав:
триметазидин дигидрохлорид 15-30%
кальция фосфат дигидрат 25-75%
поливидон 3-12%
гидроксипропилметилцеллюлоза 25-50%
магния стеарат 0,1-0,5%
диоксид кремния 0,2%
На приготовленные в соответствии с указанным составом матричные таблетки наносят покрытие согласно общепринятым методам.
Использование триметазидина в качестве активного вещества нормализует энергетический метаболизм клеток, подвергшихся гипоксии или ишемии, предотвращает снижение внутриклеточного содержания АТФ. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.
Триметазидин замедляет окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования длинноцепочечной 3-кетоацетил-КоА тиолазы, что приводит к повышению окисления глюкозы и к восстановлению сопряжения между гликолизом и окислительным декарбоксилированием и обуславливает защиту миокарда от ишемии. Переключение окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе антиангинального действия триметазидина.
Поэтому актуальным является создание препарата с пролонгированным и равномерным освобождением действующего вещества.
В вышеуказанных лекарственных формах содержание триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 15% и выше. При исследовании составов матричных таблеток триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли пролонгированного действия на однородность дозирования неожиданно было обнаружено, что при снижении содержания по весу триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, менее 15% в таблетке, значительно улучшаются показатели по однородности дозирования.
Технической задачей заявляемого изобретения является создание новых матричных основ для изготовления таблетированных лекарственных форм триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечивающих модифицированное высвобождение активного вещества из таблеток с высокой однородностью содержания субстанции.
Техническим результатом использования изобретения является улучшение показателей по однородности и точности дозирования, а следовательно, это позволит стабильно и на одном уровне, в течение длительного периода времени, поддерживать необходимую концентрацию триметазидина в плазме крови. Указанный технический результат достигается за счет того, что матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина состоит из ядра, содержащего в качестве действующего вещества триметадизидин или его фармацевтически приемлемые соли и вспомогательные вещества, а также растворяющуюся оболочку, при этом ядро содержит 8-12% триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, а в качестве вспомогательных веществ используют гипромеллозу как матрицеобразующий компонент ядра, как наполнитель ядра - целлюлозу микрокристаллическую или иной наполнитель, способствующий получению ядра прямым прессованием, как антифрикционное вещество - магния стеарат, как вещество способствующее текучести - кремния диоксид коллоидный. Наиболее предпочтительным является следующее содержание компонентов, мас.%:
| Таблица 1 | |
| Компоненты | % |
| Ядро: | |
| Триметазидина дигидрохлорид | 8-12 |
| Гипромеллоза | 20,0-50,0 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 33,38-68,18 |
| Магния стеарат | 0,5-1,0 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,2-0,5 |
| Итого ядро: | 96,88 |
| Оболочка: | |
| Гипромеллоза | 1,25-2,50 |
| Макрогол 4000 (ПЭГ) | 0,16-0,63 |
| Титана диоксид | 0,63-0,94 |
| Итого таблетка: | 100,0 |
Для подтверждения указанного технического результата в соответствии с требованиями ГФ XI были проведены исследования по количественному содержанию и однородности дозирования. Испытания проводили для таблеток без оболочки с содержанием 0,05 г и менее лекарственного вещества и для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0,01 г и менее. От серии, подлежащей испытанию, отбирали пробу таблеток в количестве 30 штук. В каждой из 10 таблеток определяли содержание лекарственного вещества. Содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем на +/-15% от среднего содержания и ни в одной таблетке не должно превышать +/-25%. Если из 10 испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержания лекарственного вещества более чем на +/-15% от среднего, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Отклонение в содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблеток не должно превышать более чем +/-15% от среднего.
Результаты исследования отклонения содержания триметазидина дигидрохлорида приведены в таблице 2. На основании приведенных данных по исследованию количественного содержания и однородности дозирования активного вещества можно сделать вывод, что полученный результат нельзя было предвидеть на основании существующего уровня техники.
| Таблица 2 | ||||
| Таблетки с содержанием триметазидина 15-30 мас.% | Таблетки с содержанием триметазидина 8-12 мас.% | |||
| Рецептуры | ||||
| Параметры | 1 | 2 | 3 | |
| Отклонение содержания лекарственного вещества в каждой таблетке от среднего содержания, % | +8,7; -4,2; -5,2; -3,8; | -1,5; +0,4; -0,8; | +2,1; +1,7; +1,4; | -2,2; -1,6; +2,8; |
| +2,1; +9,4; -7,6; -1,8; | +3,1; -0,9; +1,1; | -2,5; -1,7; +1,8; | -1,0; +1,4; +3,2; | |
| +6,0; -4,7 | -2,4; -1,9; +0,7; | -3,1; -0,3; -2,0; | -2,5; -0,2; +1,3; | |
| +1,8 | +2,9 | -1,5 | ||
| Среднее значение, % | -0,11 | -0,11 | +0,03 | -0,03 |
| Дисперсия | 34,65 | 2,93 | 4,37 | 3,87 |
| Стандартное отклонение, % | 5,89 | 1,71 | 2,09 | 1,97 |
В таблице 3 приведены результаты исследования растворимости препарата, подтверждающие пролонгированное высвобождение триметазидина и стабильность показателя в течение срока хранения.
| Таблица 3 | |
| Исследование стабильности препарата, содержащего триметазидин, пролонгированного действия. | |
| Срок хранения | Растворение |
| Через 1 ч - от 25 до 45%. | |
| Через 2 ч - от 43 до 63%. | |
| Через 5 ч - не менее 70%. | |
| 41,2% | |
| 13.01.10 | |
| 52,8% | |
| 0 сут | |
| 78,8% | |
| 29,7% | |
| 05.02.10 | |
| 55,2% | |
| 23 сут | |
| 78,6% | |
| 35,2% | |
| 28.02.10 | |
| 50,8% | |
| 46 сут | |
| 85,2% | |
| 30,8% | |
| 23.03.10 | |
| 54,5% | |
| 69 сут | |
| 98,7% | |
| 39,2% | |
| 15.04.10 | |
| 52,8% | |
| 92 сут | |
| 92,4% | |
| 28,7% | |
| 08.05.10 | |
| 53,7% | |
| 115 сут | |
| 76,9% | |
| 38,4% | |
| 31.05.10 | |
| 61,0% | |
| 138 сут | |
| 75,9% |
В таблице 4 приведены результаты исследования индивидуальных значений концентрации триметазидина (нг/мл) в плазме крови испытуемых после применения препарата. Исследование проводилось на базе ГУЗ ГКБ №23 имени Медсантруд (г.Москва). Всего в исследование были включены 18 добровольцев. Определение концентрации триметазидина проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. В анализе использована субстанция триметазидина дигидрохлорида. Анализ проводили на жидкостном хроматографе «Agilent 1100» (США) с масс-спектрометрическим детектором (электроспрей). Количественное определение проводили методом абсолютной калибровки с использованием программного обеспечения фирмы «Agilent».
| Таблица 4 | ||
| Значения максимальных концентраций (Сmах) триметазидина в крови и времени их достижения (Тmах) | ||
| № | Сmах, нг/мл | Тmах, ч |
| п/п | ||
| 1 | 54,10 | 3,00 |
| 2 | 71,14 | 5,00 |
| 3 | 68,09 | 3,00 |
| 4 | 57,70 | 3,00 |
| 5 | 61,88 | 5,00 |
| 6 | 99,02 | 3,00 |
| 7 | 61,70 | 3,00 |
| 8 | 52,51 | 5,00 |
| 9 | 87,66 | 3,00 |
| 10 | 65,82 | 3,00 |
| 11 | 102,67 | 5,00 |
| 12 | 67,65 | 8,00 |
| 13 | 55,39 | 3,00 |
| 14 | 91,96 | 5,00 |
| 15 | 50,17 | 5,00 |
| 16 | 70,42 | 3,00 |
| 17 | 34,87 | 3,00 |
| 18 | 75,76 | 3,00 |
| Средние значения ± | 68,25 | 3,94 |
| Средние геометрические значения | 66,05 | 3,76 |
| Стандартное отклонение | 17,82 | 1,39 |
| Коэффициент вариации | 25,37 | 34,30 |
| Стандартная ошибка | 4,20 | 0,33 |
| Интервальные значения | 59,64÷ 76,86 |
3,27÷ 4,62 |
В таблице 5 приведены значения максимальных концентраций (Сmах) триметазидина в крови и времени их достижения (Тmах).
| Таблица 5 | |||||||||||
| Индивидуальные значения концентраций триметазидина (нг/мл) в плазме крови испытуемых после применения препарата | |||||||||||
| № | Время после введения препарата, ч | ||||||||||
| п/п | 0,00 | 1,00 | 2,00 | 3,00 | 4,00 | 5,00 | 6,00 | 8,00 | 10,00 | 12,00 | 24,00 |
| 1 | 0,00 | 29,69 | 52,01 | 54,10 | 51,00 | 47,91 | 44,19 | 35,47 | 19,85 | 12,07 | 2,11 |
| 2 | 0,00 | 22,99 | 48,78 | 58,90 | 65,02 | 71,14 | 47,18 | 23,23 | 23,44 | 15,04 | 3,26 |
| 3 | 0,00 | 25,78 | 55,72 | 68,09 | 54,77 | 41,44 | 40,50 | 39,56 | 36,18 | 21,56 | 3.41 |
| 4 | 0,00 | 23,09 | 48,27 | 57,70 | 53,00 | 48,30 | 35,13 | 21,97 | 18,67 | 11,38 | 2,01 |
| 5 | 0,00 | 14,81 | 38,66 | 52,40 | 57,14 | 61,88 | 46,09 | 30,31 | 17,69 | 10,99 | 2,11 |
| 6 | 0,00 | 38,63 | 82,00 | 99,02 | 79,48 | 59,94 | 55,02 | 50,09 | 41,10 | 24,57 | 3,95 |
| 7 | 0,00 | 23,44 | 50,56 | 61,70 | 58,64 | 55,58 | 48,75 | 41,92 | 26,48 | 16,18 | 2,89 |
| 8 | 0,00 | 23,63 | 42,64 | 45,54 | 49,03 | 52,51 | 39,06 | 25,61 | 18,52 | 12,47 | 3,15 |
| 9 | 0,00 | 40,54 | 77,92 | 87,66 | 70,90 | 54,15 | 45,04 | 35,93 | 21,64 | 13,65 | 2,79 |
| 10 | 0,00 | 33,50 | 61,08 | 65,82 | 65,25 | 64,69 | 59,60 | 44,51 | 25,37 | 14,60 | 1,88 |
| 11 | 0,00 | 28,43 | 58,77 | 69,72 | 86,19 | 102,67 | 73,91 | 45,15 | 31,43 | 19,09 | 3,32 |
| 12 | 0,00 | 11,48 | 30,45 | 41,58 | 52,57 | 63,56 | 65,61 | 67,65 | 54,51 | 32,69 | 5,34 |
| 13 | 0,00 | 20,63 | 45,04 | 55,39 | 47,85 | 40,31 | 31,46 | 22,61 | 16,75 | 11,33 | 2,90 |
| 14 | 0,00 | 23,14 | 57,78 | 76,65 | 84,31 | 91,96 | 70,02 | 48,07 | 25,09 | 14,38 | 1,80 |
| 15 | 0,00 | 26,35 | 46,82 | 49,33 | 49,75 | 50,17 | 44,47 | 38,77 | 23,55 | 13,85 | 2,03 |
| 16 | 0,00 | 25,27 | 56,46 | 70,42 | 50,80 | 31,18 | 30,53 | 29,87 | 22,35 | 13,46 | 2,25 |
| 17 | 0,00 | 15,88 | 30,79 | 34,87 | 31,03 | 27,20 | 23,11 | 19,03 | 12,27 | 8,61 | 2,44 |
| 18 | 0,00 | 27,16 | 60,72 | 75,76 | 72,23 | 68,70 | 56,80 | 44,90 | 28,28 | 17,03 | 2,84 |
| Средние значения | 0,00 | 25,25 | 52,47 | 62,48 | 59,94 | 57,41 | 47,58 | 36,93 | 25,73 | 15,72 | 2,80 |
| Стандартное отклонение | 0,00 | 7,45 | 13,55 | 16,13 | 14,34 | 18,92 | 13,86 | 12,43 | 10,04 | 5,77 | 0,88 |
| Коэффициент вариации | - | 28,68 | 25,09 | 25,09 | 23,25 | 32,03 | 28,31 | 32,71 | 37,93 | 35,64 | 30,56 |
| Стандартная ошибка | - | 1,76 | 3,19 | 3,80 | 3,38 | 4,46 | 3,27 | 2,93 | 2,37 | 1,36 | 0,21 |
| Интервальные значения | 21,65÷ | 45,92÷ | 54,69÷ | 53,01÷ | 48,26÷ | 40,88÷ | 30,92÷ | 20,88÷ | 12,93÷ | 2,38÷ | |
| - | 28,85 | 59,02 | 70,27 | 66,87 | 66,55 | 54,28 | 42,93 | 30,59 | 18,51 | 3,23 |
В таблице 6 приведены варианты рецептуры заявленного состава.
| Таблица 6 | ||||||
| Компоненты | Рецептуры | |||||
| 1 | 2 | 3 | ||||
| мг | % | мг | % | мг | % | |
| Ядро | ||||||
| Триметазидина дигидрохлорид | 35,0 | 8,0 | 35,0 | 10,0 | 35,0 | 12,0 |
| Гипромеллоза | 90,0 | 20,6 | 120,0 | 34,3 | 140,0 | 47,94 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 295,85 | 67,6 | 180,3 | 51,5 | 103,5 | 35,45 |
| Магния стеарат | 2,1 | 0,48 | 2,6 | 0,74 | 2,9 | 0,99 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,9 | 0,21 | 1,2 | 0,34 | 1,5 | 0,51 |
| Масса ядра: | 423,85 | 96,88 | 339,1 | 96,88 | 282,9 | 96,88 |
| Оболочка: | ||||||
| Гипромеллоза | 10,19 | 2,33 | 6,0 | 1,71 | 4,52 | 1,55 |
| Макрогол 4000 (ПЭГ) | 0,70 | 0,16 | 1,5 | 0,43 | 1,84 | 0,63 |
| Титана диоксид | 2,76 | 0,63 | 3,4 | 0,97 | 2,74 | 0,94 |
| Масса таблетки: | 437,5 | 100 | 350,0 | 100 | 292,0 | 100 |
Настоящим изобретением также заявляется способ изготовления матричной таблетки.
В вышеуказанном прототипе используется способ приготовления таблетки, при котором осуществляют мокрую грануляцию смешением триметазидина, поливидона и разбавителя и увлажняют смесь. Затем полученный гранулят смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой, добавляют замасливатель и способствующий текучести агент, а затем прессуют и высушивают полученную смесь.
При осуществлении указанного способа на исходные вещества, используемые для изготовления таблеток, оказывается воздействие повышенной влажности и температуры, что может влиять на химические свойства компонентов, что нежелательно при изготовлении лекарственных средств.
Технической задачей предлагаемого способа изготовления матричной таблетки является обеспечение оптимальных условий для сохранения химических свойств исходных веществ, используемых для изготовления таблетки.
Техническим результатом применения предлагаемого способа является возможность избежать воздействия на смесь повышенных влажности и температуры и обеспечение высокой производительности за счет упрощения технологического процесса изготовления.
Указанный технический результат достигается за счет того, что способ изготовления матричной таблетки с основой из вышеуказанных веществ содержит следующие этапы: перемешивают триметазидин гидрохлорид и кремний диоксид коллоидный в лопастном смесителе и калибруют. Далее полученную смесь смешивают с гипромеллозой и целлюлозой микрокристаллической и опудривают магния стеаратом. Опудренную смесь прессуют с последующим нанесением на ядра таблеток пленочного покрытия из водной суспензии, содержащей гипромеллозу, макрогол, титана диоксид.
Способ изготовления матричных таблеток с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли осуществляют следующим образом.
Перемешивают в течение 30-60 сек в лопастном смесителе при скорости вращения лопасти 600 об/мин смесь порошков, состоящую из триметазидина гидрохлорида или его фармацевтически приемлемой соли и кремния диоксида коллоидного. Полученную смесь калибруют на вертикальном грануляторе через сетку с размером отверстий 0,45 мм. Откалиброванный концентрат смешивают 10 минут при скорости 10-15 оборотов в минуту в смесителе барабанного типа с целлюлозой микрокристаллической и гипромеллозой. Затем смесь опудривают магния стеаратом путем перемешивания в этом же смесителе в течение 5 минут.
Опудренную смесь таблетируют на роторном прессе с установленным прессинструментом цилиндрической двояковыпуклой формы диаметром 10,0 мм.
С использованием реактора и коллоидной мельницы из гипромелозы, макрогола, титана диоксида и воды очищенной готовят раствор-суспензию для нанесения пленочного покрытия. Полученный раствор распыляют через форсунки на движущиеся в перфорированном барабане ядра таблеток с одновременной сушкой подогретым воздухом до достижения необходимой массы таблетки.
Заявляемое изобретение, таким образом, обеспечивает оптимальный количественный и качественный состав компонентов для изготовления матричных таблеток с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечивающих высокую точность дозирования и постепенное высвобождение активного вещества в течение длительного периода времени и при достаточной механической прочности таблетки.
1. Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина, состоящая из ядра, содержащего в качестве действующего вещества триметадизидин или его фармацевтически приемлемые соли и вспомогательные вещества, а также растворяющуюся оболочку, отличающаяся тем, что ядро содержит 8-12% триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли при следующем содержании компонентов, мас.%:
| Триметазидина дигидрохлорид | 8-12 |
| Гипромеллоза | 20,0-50,0 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 33,38-68,18 |
| Магния стеарат | 0,5-1,0 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,2-0,5 |
2. Матричная таблетка по п.1, отличающаяся тем, что оболочка содержит 1,25-2,50% гипромеллозы.
3. Матричная таблетка по п.1, отличающаяся тем, что оболочка содержит 0,16-0,63% Макрогол 4000 (ПЭГ).
4. Матричная таблетка по п.1, отличающаяся тем, что оболочка содержит 0,63-0,94% титана диоксида.
5. Матричная таблетка по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что при изготовлении матричной таблетки с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина смешивают триметазидин дигидрохлорид и кремний диоксид коллоидный и калибруют, далее полученную смесь смешивают с гипромеллозой и целлюлозой микрокристаллической и опудривают магния стеаратом, затем опудренную смесь прессуют с последующим нанесением на ядра таблеток пленочного покрытия из водной суспензии, содержащей гипромеллозу, макрогол, титана диоксид.
