Способ получения 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана и его применение в качестве средства с фунгицидной активностью

Изобретение относится к способу получения соединения 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана формулы (1), обладающего фунгицидной активностью против Bipolaris sorokiniana, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger и Paecilomyces variotii. Сущность способа заключается во взаимодействии смеси этандитиола и формальдегида с гидразингидратом (60%) при мольном соотношении альдегид : этандитиол : гидразин = 40:20:10 при температуре 25°С и атмосферном давлении в течение 2-4 ч. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза соединений с биологической активностью, конкретно, к способу получения 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана формулы (1) на основе трехкомпонентной реакции гидразина, формальдегида и 1,2-этандитиола. Соединение (1), обладающее фунгицидной активностью против Bipolaris sorokiniana, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger и Paecilomyces variotii, может быть использовано для борьбы с микроскопическими грибами при защите растений и материалов,

Известен способ ([1]. В.Р.Ахметова, Г.Р.Надыргулова, С.Р.Хафизова, P.P.Хайруллина, Е.А.Парамонов, Р.В.Кунакова, У.М.Джемилев. Циклоконденсация гидразина, формальдегида и сероводорода в присутствии кислот и оснований. ЖОрХ, 2006, 1, с.151-153) получения N-, S-содержащего бициклического соединения (2) со связью N-N, переспективного в качестве биоцидного средства против патогенных микроорганизмов, трехкомпонентной реакцией гидразина с CH2O и H2S в присутствии промотора BuONa при температуре 0-5°C по схеме:

Известным способом не может быть осуществлен синтез 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана общей формулы (1).

Известен способ ([2]. В.Р.Ахметова, Г.Р.Надыргулова, Н.Н.Мурзакова, З.А.Старикова, М.Ю.Антипин, Р.В.Кунакова. Особенности гетероциклизации гидразина с уксусным альдегидом и H2S // Изв. АН. Сер. хим., 2009, 5, с.1063-1065) получения смеси N- и S-содержащих гетероциклических соединений со связями N-N [(2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октан (3), 2,4,6-триметил-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)амин (4), бис - дитиазинан (5)] взаимодействием гидразина со смесью уксусного альдегида и H2S в соотношениях 1:6:4 при 0°C по схеме:

Известным способом не может быть получен 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинан общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана общей формулы (1).

Известен многокомпонентный фунгицид позаконазол, в составе которого содержится оптически активное производное тетрагидрофурана с триазольным и дигидротриазольным фрагментами, содержащими N-N связи, общей формулы (2), предназначенный для борьбы с грибковыми заболеваниями Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger (http://www.pharmateca.ru/magazines/source/2008/05/pdf/ft159_is11.pdf).

Для производства известного фунгицида необходимо использование труднодоступных оптически активных и дорогостоящих исходных реагентов, процесс получения фунгицида многостадиен.

Известен (H.Kanno. Pure&Appl. Chem. 1987. Vol.59. №8. P.1027-1032) фунгицид бупрофезин общей формулы (3), структура которого содержит тиадиазинановый цикл, предназначенный для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур.

Производство известного фунгицида осуществляется 2-стадийным синтезом и базируется на использовании труднодоступных исходных реагентов.

Известен многокомпонентный препарат для защиты растений - фунгицидное средство в форме коллоидного раствора, активным веществом которого является 1-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-пропил-1,3-диоксолан-2-ил-метил]-1H-1,2,4-триазол (пропиконазол), многостадийный синтез которого требует использования дорогостоящих исходных соединений (Костенко С.В., Соколова Л.А., Подзоров В.В., Каракотов С.Д., Патент РФ 2125797 от 10.02.1999).

Известно фунгицидное средство для борьбы с грибковыми заболеваниями растений на основе производных тиазолил-5-карбонамида формулы (4).

где R3 - 2-фуранил, 2-тиенил, 3-фуранил, 3-тиенил; R1, R2 - циклопропил, C1-C4 - алкил, CH2-O-R4, R4-C1-C4 - алкил (Адольф Хубеле, Патент РФ 2070197 от 10.12.1996) и фунгицидное средство для борьбы с нежелательными грибами при защите растений и материалов на основе производных бензатриазола и их солей формулы (5).

X1-H, Hal, NO2, AlkHal с C1-C6; X2-H, Hal, C1-C8, NO2, OHal, AlkHal с C1-C6; X3-H, Hal, C1-C8, AlkHal с C1-C6 (Л.Ассман, Р.Тиманн, М.Кулер, X.Шраге, К.Штенцель. Патент РФ 2158740).

Синтезы указанных соединений многостадийны и базируются на использовании дорогостоящих исходных реагентов.

Целью изобретения является получение соединения дитиазепинанового ряда, в качестве средства с фунгицидной активностью в одну технологическую стадию из доступных исходных реагентов.

Результат достигается тем, что в качестве соединения дитиазепинанового ряда, обладающего фунгицидной активностью, предлагается 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинан формулы (1).

Сущность способа заключается в предварительном перемешивании формальдегида с этандитиолом при температуре 25°C в течение 30 мин с последующим добавлением гидразингидрата (60%), взятых в мольном соотношении формальдегид : этандитиол : гидразингидрат = 40:20:10, и перемешиванием 2-4 ч при температуре 25°C и атмосферном давлении. Выделяют 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинан формулы (1) с выходом 64-87%. Реакция протекает по схеме:

3,3'-би-1,5,3-дитиазепинан формулы (1) образуется только лишь с участием формальдегида, этандитиола и гидразина, взятых в мольном соотношении 40:20:10. При другом соотношении реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других альдегидов (например, арилзамещенные альдегиды), других серусодержащих соединений (например, алкил-, арилдитиолы) или других замещенных гидразинов (например, алкилгидразины, арилгидразины, алкиларилгидразины) целевой продукт (1) не образуется.

Реакции проводили при температуре 25°C. При температуре выше 25°C (например, 60°C) снижается селективность реакции, увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 25°C (например, -10°C) снижается скорость реакции.

Выявление фунгицидной активности осуществлено с использованием микроскопических грибов Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporium, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger и Paecilomyces variotii, которые вызывают различные заболевания сельскохозяйственных растений, в том числе корневые гнили зерновых культур и древесины (Микроорганизмы-возбудители болезней растений / Под ред. Билай В.И. - Киев: Наукова думка, 1988, 552 с.). Кроме того, Aspergillus fumigatus и Aspergillus niger являются также распространенными контаминантами различных натуральных и синтетических материалов, способных вызывать аллергические реакции и микозы у людей с ослабленной иммунной системой (Саттон Д., Фотергилл А., Ринальди М. Определитель патогенных и условно аптогенных грибов. - М.: Мир, 2001, 486 с.). Микроскопические грибы поддерживаются в коллекции микроорганизмов Института биологии УНЦ РАН.

Для испытаний использовали растворы (1) в ДМФА. Оценка влияния растворителя ДМФА на тест-культуры грибов показала отсутствие негативного воздействия на развитие микроскопических грибов.

Влияние раствора бис-дитиазипинана (1) в ДМФА на тест культуры видоспецифично и зависит от концентрации испытуемого раствора. Так, в концентрации 0.13% и выше продукт (1) полностью подавляет развитие Paecilomyces variotii и задерживает развитие остальных тест-культур в концентрации 0.04-0.2% (табл.1).

Таблица 1
Влияние 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана (1) на развитие тест-культур грибов через 7 суток инкубирования
Виды Концентрация 1 в ДМФА Контроль
0.04% 0.09% 0.13% 0.16% 0.2%
Диаметр зоны подавления роста грибов, (мм)
Bipolaris sorokiniana Спорообразов. Задержка разв. 13.0±2.9 12.8±0.8* Задержка развития Спорообразов.
Fusarium oxysporum 11.7±3.1∗∗ Задержка развития 17.3±5.6 17.8±4.2 16.3±7.8∗∗ Спорообразов.
Aspergillus fumigatus 14.3±3.1 Задержка развития 21.3±3.1∗ Нет 23.3±4.1∗∗ Спорообразов.
A.niger Спорообразов. Задержка развития Задержка развития Нет развития 19.0±2.7∗ Спорообразов.
Paecilomyces variotii Спорообразов. Задержка развития Нет развития Нет развития Нет развития Спорообразов.
∗ - вне зоны действия вещества - задержка развития гриба
∗∗ - в зоне действия вещества - задержка развития гриба, вне зоны действия - спорообразование

Таким образом, 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинан (1) проявляет фунгистатический эффект по отношению к Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporium, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger и фунгицидный эффект по отношению к Paecilomyces variotii.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение (1) может быть использовано при предпосевной обработке семян, при опрыскивании надземной части растения в период бутанизации, при обработке полимерных природных и синтетических материалов.

Существенные отличия предлагаемого способа

В отличие от известных в предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются доступные формальдегид, этандитиол и гидразингидрат (60%). Предлагаемый способ позволяет в одну технологическую стадию синтезировать индивидуальный 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинан с фунгицидной активностью общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, снабженный механической мешалкой, капельной воронкой при температуре 25°C помещают 40 ммоль формальдегида, перемешивают и 20 ммоль этандитиола в течение 30 мин, добавляют 10 ммоль гидразина (гидразингидрат 60%) и перемешивают при температуре ~25°C в течение 3 ч, экстрагируют хлороформом, выделяют 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинан с выходом 81%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.2

Таблица 2
№№ п/п Мольное соотношение формальдегид : этандитиол : гидразин Время реакции, час Выход (1), %
1 40:20:10 3 81
2 -«- 4 87
3 -«- 2 64

Все опыты проводили при температуре 25°C. Исходные формальдегид, этандитиол и гидразин взяты в мольном соотношении 40:20:10.

Спектральные характеристики 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана общей формулы (1). Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., J, Гц, 20°C): 2.94 (с, 8H, CH2(6, 7, 11, 12)); 4.55 (с, 8H, CH2(2, 4, 9, 14)). Спектр ЯМР 13C (δ, м.д.): 37.84 (C-6, 7, 11, 12); 56.18 (C-2, 4, 9, 14).

Соединение (1) является эффективным средством борьбы против Bipolaris sorokiniana, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger и Paecilomyces variotii, его синтез осуществляется в одну технологическую стадию исходя из доступных реагентов в отличие от многостадийных синтезов известных средств, применяемых для борьбы с грибковыми заболеваниями растений и материалов.

Общая методика оценки фунгицидной активности соединения (1)

Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Практикум по микробиологии / Под ред. Егорова Н.С. - М.: Изд-во МГУ, 1976, 307 с.).

1. Способ получения 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана общей формулы (1)

отличающийся тем, что предварительно приготовленную при 25°С смесь этандитиола и формальдегида подвергают взаимодействию с гидразингидратом (60%) при мольном соотношении формальдегид:этандитиол:гидразин = 40:20:10 при температуре 25°С и атмосферном давлении в течение 2-4 ч.

2. Применение 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана в качестве средства с фунгицидной активностью для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxsporum, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger и Paecilomyces variotii.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным 1,3,4-тиадиазолинов (I), тиадиазинонов (II) и тиадиазепинов (III), полученным на основе тиогидразидов оксаминовых кислот, которые могут быть использованы для подавления патогенных бактерий, в частности воздействовать на систему секреции III типа у патогенов, общей формулы: где R представляет собой Н; R1 представляет собой Н, пиридинил; фенил, замещенный алкилом С1-С5, Hal, СF3; группу , где Х представляет собой S, замещенную алкилом С1-С5, COOR4; R2, R3 представляют собой алкил С1-С5, пиридинил, фенил, замещенный Hal, ОН, OR4 , a R4 представляет собой незамещенный алкил С1-С4.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I), где R представляет собой замещенную или незамещенную тиазолильную группу, имеющую формулу (а) или (b); R4 и R5 , каждый независимо, выбран из i) водорода; ii) замещенного или незамещенного С1-С6 линейного, С3 -С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила; iii) замещенного или незамещенного фенила; iv) замещенного или незамещенного гетероарила, содержащего 5 или 6 атомов в кольце и 1 или 2 гетероатома, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода, серы и комбинации их; или R 4 и R5 могут быть взяты вместе, образуя насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов; указанные заместители независимо выбраны из одной или более групп, выбранных из С1-С6 линейного, С3-С 6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила, галогена, гидроксила или циано; R6 представляет собой группу, выбранную из i) водорода; ii) замещенного или незамещенного С1-С6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила; iii) замещенного или незамещенного фенила или iv) замещенного или незамещенного гетероарила, содержащего 5 или 6 атомов в кольце и 1 или 2 гетероатома, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода, серы и комбинации их; причем указанные заместители независимо выбраны из одной или более групп, выбранных из C1-C 6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила, галогена, гидроксила или циано; R1 выбран из i) водорода; ii) C1-C6 линейного или С3-С 6 разветвленного алкила; iii) замещенного или незамещенного фенила или iv) замещенного или незамещенного бензила; причем указанные заместители независимо выбраны из одной или более групп, выбранных из С1-С6 линейного, С3 -С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила, галогена, гидроксила или циано; R2 выбран из i) С1-С6 линейного или С 3-С6 разветвленного алкила или ii) С1 -С6 линейного или С3-С6 разветвленного алкокси; R3 представляет собой водород или С1 -С4 линейный или С3-С6 разветвленный алкил.

Изобретение относится к соединениям индола или индазола следующей формулы (I): в которой n равно целому числу от 1 до 3, m равно 0 или 1, А представляет собой фенил, Х представляет собой С или N, R1 представляет собой водород, алкил или -(CH2)rNR7R8, где r равно целому числу от 1 до 5 и R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или алкилкарбонил или могут вместе образовывать необязательно алкилзамещенную алкиленовую цепь, где необязательно один метилен заменен на атом N, R2 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкокси или триалкилсилил, представляет собой -(CH2)pCO2R7 , -(CH2)pOR7, -(CH2 )pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7, NHC(O)R10, -(CH 2)pS(O)2R7 или (CH 2)p-гетероцикл-R10, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, R10 представляет собой водород, оксо, алкилсульфонил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкокси, алкил или гетероцикл, R3 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или фенил, или представляет собой -(СН 2)n-гетероцикл или -(СН2)n -арил, где n равно целому числу от 0 до 3, при условии, что R 3 представляет собой фенил, когда Х представляет С и m=0, R4 представляет собой -YR11, где Y представляет собой прямую связь или -(CR7R8)P Y'-, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, Y' выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR12-, -NR 12C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O) q- и -S(O)qNR12-, где R12 представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, q равно целому числу от 0 до 2, R11 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, гидрокси, тиола, карбокси, алкила и -(CH2)tB-R13, где t равно целому числу от 0 до 3, В представляет собой гетероцикл, гетероарил или арил, R13 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбоксиалкил, алкилкарбонилокси, алкил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил или алкилсульфонил, R 5 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил, R6 представляет собой -(CR 7R8)p-Z-D-W-R14, где Z представляет собой прямую связь, или выбран из группы, состоящей из -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12- и -S(O)y -, y равно целому числу 1 или 2, D представляет собой прямую связь или представляет собой циклоалкил, гетероарил или гетероцикл, W представляет собой прямую связь, или представляет собой -NR 7-, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O)y -, -S(O)yNR12- или -NR12S(O) y-, где R14 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, арил или аралкил, R 5 и R6 вместе представляют собой алкиленовую цепь, при условии, что R6 представляет собой циклоалкил или гетероциклил, когда Х представляет собой N, где гетероарил представляет собой 5-6-членный ароматический цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, гетероцикл представляет собой 3-8-членный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители, один или несколько, выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкила, алкокси, карбоксиалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, арилалкокси и оксо, и к их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R означает тиазолильную группу формулы (II); R2 и R3 выбирают из водорода, С1-С3 линейного алкила; R4 выбран из С1-С 3линейного или С3 циклического алкила, фенила и тиофенила; Z означает группу формулы -(L)n-R 1; R1 выбирают из: i) С1-С3 линейного или разветвленного алкила, необязательно замещенного С1-С4алкоксикарбонилом, галогеном; ii) незамещенного фенила или замещенного одним, двумя заместителями, выбранными из галогена, метокси- или гидроксигруппы, С1 -С4алкоксикарбонила; iii) диоксопиперазинила и 2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ила, замещенных С1-С3алкилом; или iv) гетероарильных колец, содержащих 5-10 атомов, выбранных из тиазола, триазола, 1Н-имидазола, тиадиазола, оксазола, изоксазола, оксадиазола, бензодиоксола, бензо(1,4)диоксепанила, пиридина, пиримидина, 1Н-индола, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинила, которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из: а) гидрокси; b) С1-С3алкила (который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из: i) фенила; ii) С1-С4алкоксикарбонила; iii) нафталенила; iv) 2-метилтиазолила); с) NHC(О)С1-С 3алкила; d) С1-С4алкоксикарбонила; е) 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-фенилэтила; f) метоксибензила; g) фенила, который может быть замещен С1-С4 алкокси, галогеном, метоксикарбонилом или NHC(O)CH3 ; h) (метокси-2-оксоэтил)карбамоила; L означает группу, выбранную из: i) C(O)NH[C(R5aR5b)]w-; ii) -C(O)[C(R6aR6b)]x-; iii) -C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-; iv) -SO2[C(R8aR8b)]z-; R5a, R5b, R6a, R6b , R7a, R7b, R8a и R8b , каждый независимо означает: i) водород; ii) C1-C 3 линейный алкил, который может быть замещен 1 или 2 атомами галогена; iii) фенил, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена и низшего алкокси; iv) гетероарильные кольца, выбранные из имидазолила, имидазолила, замещенного метилом, бензо(1,4)оксазинила, оксадиазолила, замещенного метилом; индекс n равен 0 или 1; индексы w, х, y и z, каждый независимо, равен от 1 до 3.

Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолов общей формулы , где R1, R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, замещенные или незамещенные арил, или гетероарил, или аралкил, алкил, циклоалкил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл (не обязательно замещеные пиперазин и пиперидин).

Изобретение относится к новым карбостирильным соединениям, представленным общей формулой (1) или к их солям с обычными фармацевтически приемлемыми кислотами или фармацевтически приемлемыми основными соединениями, обладающим активностью в отношении промотирования продукции TFF2, к фармацевтической композиции на их основе, к средству на основе предлагаемых соединений, применяемому при расстройстве, на которое повышающая регуляция TFF оказывает профилактический и/или терапевтический эффект, к применению предлагаемых соединений для изготовления данного средства и к способу получения предлагаемых соединений.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IVa), которые ингибируют связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP).1н.и 3 з.п. .

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где символы имеют следующие значения: кольцо А представляет собой или X представляет собой простую связь, -CH2-, -NR3-, -O-, -S-, R1 представляет собой галоген; фенил; пиридил; (С3-C8) циклоалкил, или (C1-С6) алкил, или (С 2-С6) алкенил, каждый из которых может содержать галоген, -CONH2, фенил или (С3-С8 )циклоалкил в качестве заместителя, R2 представляет собой -CN, -O-(С1-С6)алкил, -C(=O)H, галоген или (С1-С6)алкил, который может быть замещен с помощью галогена или -ОН, R3 может образовывать морфолино или 1-пирролидинил вместе с R1 и азотом, и, когда -Х- представляет собой простую связь, R1 и R2 могут в комбинации образовывать 5-членное кольцо и дополнительно содержать (C1-С6)алкил в качестве заместителя, R4 представляет собой следующее кольцо: , , , , , , , , , или где любая одна из связей от кольца связана с оксазольным кольцом, R5 представляет собой -Н; (С1-С6)алкил, который может быть замещен не менее одной группой, выбранной из ряда, содержащего: -C(=O)NR XRY -NHRX и -ORX-(С 2-С6)алкенил-; -С(=O)H; -C(=O)NRX RY, RX и RY могут быть одинаковыми или отличатся друг от друга и представлять собой -H или (C 1-С6) алкил.

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (1) в свободной форме или форме соли. .

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (1) в свободной форме или форме соли. .

Изобретение относится к триэтиламмониевой соли тозилметакриловой кислоты следующей формулы: . .

Изобретение относится к сельскому хозяйству. .

Изобретение относится к сельскому хозяйству. .

Изобретение относится к сельскому хозяйству. .
Наверх