Усовершенствованный способ приготовления радиоактивного аэрозоля
Изобретение относится к способу приготовления вдыхаемого изотопного соединения, пригодного для применения в медицинской диагностике состояния пациента. Заявленный способ включает электролитическую загрузку изотопа в углеродный тигель посредством электролиза из раствора изотопа, который включает свободный изотоп и водорастворимый хлорид натрия. Затем проводят сублимацию хлорида натрия и последующую абляцию изотопа в указанном тигле с образованием абляционного аэрозоля. Полученный аэрозоль непосредственно доставляют пациенту с целью его немедленного использования пациентом. Изобретение также относится к тиглю для применения в указанном способе, который выполнен из графита высокой чистоты и имеет центральную часть, концевые контакты и контактные ножки, причем стенки тигля выполнены пористыми и более тонкими, чем концевые контакты и контактные ножки. Заявленное изобретение обеспечивает снижение количества свободного, незаключенного в углеродную оболочку радионуклида и снижение концентрации водорастворимого хлорида натрия. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 9 ил., 6 табл.
Настоящее изобретение относится к приготовлению вдыхаемых изотопных соединений (включая химические соединения технеция или композиционные материалы и смеси), в частности к усовершенствованным способам их приготовления.
Любое обсуждение существующего уровня техники в какой-либо части настоящего описания не следует рассматривать в качестве допущения, что указанный существующий уровень техники является широко известным или что он является частью общеизвестных сведений в данной области техники.
Настоящее изобретение относится к способу приготовления радиоактивного аэрозоля, например, подобного композиционным материалам, содержащим заключенные в углеродную оболочку меченые технецием наночастицы, которые могут быть применены в медицинской диагностике, включающей получение гамма-сцинтиграфического изображения внутренней части легких пациента, страдающего дисфункцией дыхательных путей. Способы приготовления композиционных материалов, содержащих заключенные в углеродную оболочку меченые технецием наночастицы, хорошо известны.
В патенте США No.5064634, озаглавленном «Способ образования паров радиоактивных металлов», и в патенте США No.5228444, озаглавленном «Устройство для получения облегченной газом радионуклидной композиции», описаны способ и устройство для приготовления таких вдыхаемых аэрозолей, включающих меченые радионуклидами частицы. В частности, описан углеродный тигель, нагреваемый до температуры, находящейся в диапазоне от 1500°С до 2500°С. Позднее было установлено, что полученный аэрозольный продукт состоит из композиционного материала, включающего наночастицы из описанного Senden et al., (J. Nuclear Med. 38: 1327-33, 1997), который также указал на наличие в аэрозоле других изотопов. Было обнаружено, что продукт пригоден для использования в качестве радиоактивного аэрозоля, который можно применять для целей медицинской диагностики, включающей получение гамма-сцинтиграфического изображения внутренней части легких пациента, страдающего дисфункцией дыхательных путей.
В патенте США No.5792241, озаглавленном «Осадитель», описаны способ и устройство для диспергирования композиционного материала, включающего наночастицы, в водной среде.
Описанные выше способы приготовления композиционных материалов, содержащих заключенные в углеродную оболочку меченые технецием наночастицы, уже известные в данной области техники, имеют ряд недостатков.
1. Способы загрузки радионуклида в углеродный тигель генератора обычно ограничиваются испарением раствора радионуклида или прямым добавлением твердого вещества. В настоящее время применение классификации частиц по размерам в паровой фазе при помощи соответствующего оборудования, к сожалению, позволило неожиданно обнаружить, что оба вышеуказанных способа приводят к значительному загрязнению аэрозоля большими (>200 нм в диаметре) частицами хлорида натрия, возникающими из раствора соли, который используют для элюирования генераторов технеция. Загрязнение солью может быть особенно значительным, если для концентрирования элюата радионуклида, поступающего с более слабых или устаревших генераторов технеция, используют многоразовую загрузку тигля. Многоразовую загрузку (т.е. трижды и более) часто используют в клинических условиях, в особенности, в странах, где имеются генераторы технеция лишь с низкой удельной активностью (например, 60 ГБк). Очевидно, что частицы хлорида натрия растворимы в воде и, поэтому, они легко растворяются на влажных поверхностях, например на поверхностях дыхательных путей легких; таким образом, эти частицы могут являться носителями не заключенного в оболочку технеция, находящегося в растворимой форме. Это может приводить к ухудшению изображения легких.
2. Неожиданно было обнаружено, что применение условий, известных на существующем уровне техники, приводит к получению аэрозолей, загрязненных чрезвычайно большим количеством свободного водорастворимого радионуклида. Это происходит из-за быстрой сублимации более летучего хлорида натрия, вытесняющего радионуклид из тигля еще до начала образования вокруг него оболочки из углерода. Наличие не заключенных в оболочку радиоактивных веществ, загрязняющих аэрозоль, может приводить к нежелательным результатам, поскольку эти вещества будут растворяться на поверхности легких пациента и, следовательно, попадать в кругооборот крови и лимфатическую систему. Кроме того, следует ожидать, что загрязнение свободным растворимым радионуклидом будет ухудшать качество изображения дыхательных путей за счет диффузии сигнала с внутренней поверхности легких, что понижает удельное отношение сигнала к уровню шумов. Кроме того, большее значение имеет излишнее систематическое облучение пациента дозами излучения радионуклида, которое продолжает действовать в течение некоторого времени после получения изображения.
3. В патенте США No.5064634 было указано, что условия, позволяющие генерировать аэрозоль, дают плохие результаты. Было установлено, что резистивного нагревания углеродного тигля недостаточно для получения оптимального количества продукта, подходящего для получения изображения.
4. Единственным упоминанием способа нагревания тигля, указанным в патенте США No.5064634, является его нагревание «предпочтительно по меньшей мере до 2200°С». Было обнаружено, что частицы, образующиеся при использовании указанного температурного диапазона, могут быть загрязнены свободным радионуклидом, что опять-таки приводит к получению плохого изображения и систематическому облучению пациента. Кроме того, было выяснено, что при более высоких, чем указанные, температурах образуются более крупные (>200 нм в диаметре) частицы неструктурированного углерода. Полагают, что более крупные частицы приводят к получению менее четкого изображения дыхательных путей, поскольку они проникают в легкие на меньшие расстояния, быстрее осаждаясь на поверхности дыхательных путей.
5. В патенте США No.5064634 не указана ни длительность нагревания тигля в генераторе, ни время пребывания аэрозольного продукта в аппарате перед вдыханием его пациентом. Было обнаружено, что эти факторы являются критическими при приготовлении частиц.
Целью настоящего изобретения является предложение усовершенствованного способа приготовления радиоактивного аэрозоля.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, предложен способ приготовления вдыхаемого изотопного соединения, пригодного для применения в медицинской диагностике состояния пациента, включающий стадии: (а) электролитической загрузки изотопа в углеродный тигель; (б) сублимации любого изотопного носителя в тигле; (в) абляцию изотопа в углеродном тигле с образованием абляционного аэрозоля; (г) непосредственной доставки аэрозоля с целью немедленного использования пациентом.
Предпочтительно, изотоп включает технеций. Предпочтительно, расход электролита, проходящего через тигель, может по существу составлять от 0,1 до 0,7 мл в минуту. Ток через электролитическую ячейку может по существу составлять от 1 до 10 миллиампер. Продолжительность электролиза может по существу составлять от 10 до 60 минут.
Предпочтительно, изотопный носитель может включать соль, оптимально, хлорид натрия. Сублимацию проводят в атмосфере аргона, продувая камеру в течение времени, практически составляющего от 2 до 10 минут. Предпочтительно, температура сублимации по существу составляет от 1200 до 1800°С. Продолжительность сублимации может по существу составлять от 10 до 20 с.
Предпочтительно, абляцию проводят в атмосфере аргона. Время, необходимое для подъема температуры для проведения абляции, может по существу составлять от 0,3 до 0,7 с. Температура абляции может по существу составлять от 2740 до 2780°С. По существу абляция может происходить в течение времени, составляющего от 2,5 до 3,5 с. Подвергнутый абляции изотопный аэрозоль может быть непосредственно доставлен пациенту для проведения медицинской диагностики.
Кроме того, периодически можно осуществлять поглощение аэрозоля водой и его анализ с целью определения эксплуатационной эффективности способа. Анализ предпочтительно может включать анализ содержания свободного пертехнетата или избыточного содержания углерода.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предложен способ приготовления вдыхаемого изотопного соединения, пригодного для применения в медицинской диагностике состояния пациента, включающий по меньшей мере одну из следующих стадий: (а) электролитической загрузки изотопа в углеродный тигель; (б) сублимации любого изотопного носителя в тигле и (в) абляцию предварительно сублимированного изотопа в углеродном тигле с образованием абляционного аэрозоля.
Если не указано особо, то в настоящем описании и формуле изобретения, слова «включает», «включающий» и им подобные означают, что понятие используется в охватывающем, а не в исключающем смысле, то есть в смысле «включающий, но не ограничивающий».
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Ниже, со ссылками на сопроводительные чертежи, будет описан не ограничивающий предпочтительный пример реализации.
На Фиг.1 показана блок-схема стадий предпочтительного примера реализации;
на Фиг.2А и 2В показаны различные виды альтернативных конструкций тигля;
на Фиг.3 показан поперечный разрез электролитического концентратора;
на Фиг.4 и 5 показаны поперечные разрезы частей электролитического концентратора;
на Фиг.6 показан термический профиль плазменной абляции;
на Фиг.7 показаны характеристики паровой фазы аэрозоля, получаемого в соответствии с традиционным способом, и
на Фиг.8 показаны характеристики паровой фазы аэрозоля, получаемого в соответствии со способом, предлагаемым согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения.
Предпочтительные примеры реализации настоящего изобретения позволяют достичь значительного усовершенствования свойств радиоактивного аэрозоля, применяемого для получения изображения дыхательных путей пациента.
Предпочтительный пример реализации включает многостадийный способ, предназначенный для тщательного регулирования получения оптимизированного радиофармацевтического препарата для исследования легких, включающего аэрозоль, состоящий из стабильных радиоактивных наночастиц, которые по существу не растворимы в воде. Предпочтительный пример реализации частично был разработан при углубленном исследовании распределения размеров частиц паровой фазы и физико-химическом анализе жидкой фазы, что позволило выявить точные условия, позволяющие осуществлять промышленное приготовление аэрозоля, особенно пригодного для получения медицинского диагностического изображения и представляющего собой значительно улучшенный продукт по сравнению с существующим уровнем техники. Предпочтительный пример реализации также предпочтительно включает инновационные способы контроля качества радиофармацевтического препарата.
Предпочтительный пример реализации отвечает следующим параметрам:
1) Электролитическая загрузка тигля
Необходимо минимизировать концентрацию водорастворимого хлорида натрия и свободного, не заключенного в оболочку радионуклида (т.е. пертехнетата), загрязняющих аэрозоль. Неожиданно было обнаружено, что эта цель может быть достигнута при использовании нового способа загрузки тигля с применением электролитического концентрирования радионуклида. Также было обнаружено, что стандартная испарительная загрузка тиглей, производимая при помощи традиционных устройств получения композиционных материалов, содержащих заключенные в углеродную оболочку меченые технецием наночастицы, может приводить к получению загрязняющих концентраций пертехнетата, превышающих 20% общей радиоактивности аэрозоля, и может составлять до 60% от радиоактивности аэрозоля, вводимого пациенту. Напротив, было обнаружено, что при электролитической загрузке тиглей загрязнение не заключенным в оболочку пертехнетатом может быть снижено до концентраций, составляющих менее 6%.
Электролитическая загрузка также позволяет непосредственно использовать изотопы, получаемые на более слабых генераторах, а также широко использовать стандартные генераторы технеция, при помощи способа концентрирования радионуклида в углеродном тигле, при котором не возрастает загрузка тигля хлоридом натрия. В свою очередь широкое использование стандартных изотопных генераторов обеспечит значительную экономию средств при покупке радиоизотопов медицинскими учреждениями.
2) Сублимация хлорида натрия, используемого в качестве носителя
Было обнаружено, что двухстадийное нагревание тигля приводит к уменьшению загрязнения аэрозоля растворимым хлоридом натрия; при проведении первой стадии температуру тигля поднимают до значений, достаточных для сублимации хлорида натрия, используемого в качестве носителя (например, 1685°С), а при проведении второй стадии тигель выдерживают при температуре, достаточной для проведения плазменной абляции радионуклида из тигля (например, 2775°С). При проведении первой стадии температуру поднимают с относительно низкой скоростью, достигая значения 1685°С приблизительно за 1 с, и выдерживают при этой температуре от 5 до 20 с, выполняя сублимацию хлорида натрия. При выполнении этой стадии паровую фазу хлорида натрия непрерывно удаляют сопутствующим потоком аргона, поступающим в продувочный фильтр безопасности.
3) Регулирование времени подъема температуры
Эффективные условия для приемлемой абляции в тигле сложнее, чем простое нагревание тигля до необходимой температуры. Конкретно, критичным является промежуток времени, за который тигель достигает необходимой температуры. Кроме того, условия внутри камеры нагревания тигля должны способствовать индукции и поддержанию при этой температуре плазмы, создаваемой переменным током (ПТ плазма). Получение ПТ плазмы необходимо для проведения абляции и капсулирования частиц радионуклида в оболочку из углерода, испаряемого с поверхности тигля. Простого нагревания радионуклида в углеродном тигле недостаточно для приготовления продукта, пригодного для получения изображения. В предпочтительном примере реализации производят не просто резистивное нагревание корпуса тигля, а индуцируют плазму термоионным способом поперек отверстия тигля. Это условие может быть выполнено посредством применения регулируемого микропроцессором источника переменного тока, при помощи которого создают такой температурный профиль тигля, при котором температуру поднимают до установленного значения температуры абляции в течение очень короткого времени (приблизительно 0,4 с). Индукции плазмы также способствует присутствие ионов натрия и продувание газообразным аргоном (так как при высоких температурах аргон легко подвергается ионизации).
4) Регулирование температуры абляции
Размер заключенных в углеродную оболочку наночастиц аэрозоля, получаемого при плазменной абляции графитового тигля при температуре, составляющей, по меньшей мере, 2600-2900°С, напрямую зависит от температуры абляции. Оптимальная температура абляции тигля, необходимая для образования аэрозоля, состоящего из заключенных в углеродную оболочку частиц технеция диаметром менее 100 нм, составляет 2760+/-20°С. При этой температуре получают значительные количества нерастворимых в воде заключенных в углеродную оболочку наночастиц радионуклида, максимальный диаметр которых составляет приблизительно 90 нм, т.е. достаточно малых для глубокого проникновения в дыхательные пути при вдыхании. При контакте с водой такие частицы не выделяют заметных количеств растворимого радионуклида даже в условиях автоклавирования. Продувка генератора аргоном необходима для получения плазмы, состоящей из указанных мелких частиц, поскольку, как полагают, присутствие кислорода селективно разрушает самые мелкие частицы.
С помощью парофазного анализа частиц было обнаружено, что размер частиц получаемого аэрозоля пропорционально зависит от температуры абляции тигля и что заключенные в углеродную оболочку частицы аэрозоля, пригодные для получения изображения (<150 нм в диаметре), получаются в узком температурном диапазоне, который на 500-600°С превышает ранее установленную температуру.
5) Регулирование времени проведения абляции
Для получения достаточного количества капсулированных частиц была определена оптимальная длительность абляции тигля при 2760+/-20°С. В вышеуказанных условиях абляции тигля термоионная плазменная абляция радионуклида происходит очень быстро, и продолжительное нагревание приводит лишь к получению большего количества углеродных частиц, присутствие которых в аэрозоле нежелательно. Оптимальная длительность плазменной абляции при 2760+/-20°С составляет приблизительно от 2,5 до 3,5 с.
Термоионную индукцию плазмы необходимо создавать поперек отверстия тигля; при этом происходит абляция аэрозоля частиц углерода и радионуклида с поверхности тигля. Об этом свидетельствуют следующие факторы:
а) заметное увеличение выхода аэрозоля, содержащего частицы углерода, при работе с тиглем, обработанным хлоридом натрия, по сравнению с необработанным тиглем; известно, что даже следовые количества ионов натрия способствуют протеканию термоионной эмиссии,
б) заметное повышение проводимости загруженного тигля при температуре выше 1800°С, согласующееся с появлением дугового разряда в ионизированном газе (аргон легко ионизуется),
в) видимые изменения поверхности тигля, происходящие под действием дугового разряда.
6) Непосредственная возможность уменьшения появления агрегатов
Неожиданно было обнаружено протекание очень быстрой и явно выраженной агрегации капсулированных частиц аэрозоля. Время агрегации составляет секунды, а не минуты. Соответственно, в предпочтительных примерах реализации, аэрозоль, состоящий из заключенных в углеродную оболочку меченых технецием наночастиц, сразу же может быть доставлен пациенту из генератора, в котором получают частицы из тигля. Тигель следует нагревать в течение очень короткого времени, и, идеально, частицы, непрерывно поступающие из тигля, собирают в токе аргона и транспортируют пациенту в оперативном режиме (on line), без выдержки в камере нагревания тигля. Несмотря на то что температура тигля очень высока, пациент не страдает от тепла, поступающего с аэрозолем, поскольку температура подаваемого пациенту аэрозоля после прохождения через систему генератора/подачи, близка к комнатной.
Еще одним доводом в пользу непосредственной подачи аэрозоля является то, что в паровой фазе происходит не только аккумулирование радиоактивных частиц с образованием более крупных агрегатов, но и уменьшение фракции радиоактивных частиц более мелких размеров. В то же время, наилучшее изображение более глубоких участков легких получают за счет мелких, а не крупных радиоактивных частиц. Более крупные частицы остаются во внешних участках дыхательных путей и не проникают в самые глубокие участки легких. Кроме того, понятно, что чем большее количество радионуклида доставлено в легкие в виде более мелких нерастворимых частиц, тем меньшее количество радионуклида требуется для получения изображения каждого легкого. Кроме того, любое снижение дозы облучения радиоактивным веществом, поступающим с более крупными частицами, способствует минимизации осложнений, которые могут возникнуть у пациента в результате проведения процедуры получения изображения.
В результате протекания агломерации, размер частиц аэрозоля быстро увеличивается, и крупные агрегаты частиц быстро осаждаются на внутренних частях камеры. Таким образом, несмотря на то что большая часть радиоактивного нуклида первоначально присутствует в виде мелких частиц аэрозоля, прекрасно подходящих для получения хорошего изображения, спустя 3 минуты этот нуклид осаждается на стенках камеры генератора. Если выдержка аэрозоля в камере перед его извлечением превышает несколько минут, то такой аэрозоль обогащен водорастворимым хлоридом натрия и частицами свободного радионуклида.
7) Контроль качества
Для наблюдения за нормальным протеканием генерации аэрозоля устройство генерации оснащено средствами контроля качества. Они позволяют поддерживать стабильную однородность аэрозоля, получаемого для диагностического получения изображения легких. В других системах, в которых отсутствуют такие или подобные средства контроля, имеется риск того, что пациенты не получают оптимальной дозы излучения, необходимой для создания изображения, и, кроме того, не обеспечивается минимизация систематического облучения после проведения процедуры.
Таким образом, предпочтительный пример реализации настоящего изобретения включает средства периодического тестирования получаемого аэрозоля, включающие поглощение заключенных в углеродную оболочку наночастиц радионуклида водной суспензией при помощи электростатического ультразвукового осадителя (например, описанного в патенте США 5792241). Поглощенные частицы находятся в виде стабильной водной суспензии, пригодной для анализа по меньшей мере свободного пертехнетата (способ тонкослойной хроматографии) и избытка углерода (способ, включающий рассеяние света). В этих упрощенных тестах используют базовые контрольные данные из баз данных, полученных при тщательно контролируемых запусках генератора, с которыми сравнивают текущее измерение.
Краткое описание новых композиционных материалов, приготовленных из заключенных в углеродную оболочку меченых технецием наночастиц
Способ приготовления
Способ приготовления аэрозоля, предлагаемый согласно предпочтительному примеру реализации изобретения, состоит из следующих трех операций:
1. Загрузка графитового тигля путем электролитического осаждения радионуклида в сконструированном для этой цели концентрирующем устройстве.
2. Предварительное нагревание тигля в модифицированном генераторе совместно с продувкой аргоном с целью удаления хлорида натрия посредством сублимации при температуре, лежащей ниже температуры кипения радионуклида.
3. Плазменная абляция заключенных в углеродную оболочку частиц радионуклида из графитового тигля с применением тщательно регулируемого температурного профиля с применением сопутствующего потока газообразного аргона, который направляют непосредственно к пациенту.
Указанный трехстадийный способ имеет несколько существенных особенностей по сравнению с традиционными технологиями.
Операция 1
Загрузку радионуклида в графитовый тигель в предлагаемом способе осуществляют при помощи электролитического концентратора. В стандартном способе приготовления композиционных материалов из заключенных в углеродную оболочку меченых технецием наночастиц тигель обычно загружают, испаряя в тигле одну или несколько загрузок раствора радионуклида. Неожиданно было обнаружено, что электролитическая загрузка тиглей позволяет получать аэрозоли с низкими концентрациями загрязняющего водорастворимого хлорида натрия и свободного (незакапсулированного) радионуклида (в виде водорастворимого пертехнетата).
Операция 2
Для обеспечения процедуры предварительного нагревания была модифицирована конструкция генератора композиционных материалов из заключенных в углеродную оболочку меченых технецием наночастиц и изменены условия нагревания графитового тигля. Проведение предварительного нагревания позволяет удалить из загруженного тигля хлорид натрия, который сублимируют при 1685°С в потоке продувочного газообразного аргона. Сублимированный хлорид натрия осаждают на продувочном фильтре.
Операция 3
С целью обеспечения перечисленных ниже условий была произведена модификация конструкции генератора композиционных материалов из заключенных в углеродную оболочку меченых технецием наночастиц, и изменены условия проведения абляции тигля, чтобы обеспечить:
- устранение воздушных пробок в камере нагревания тигля и обеспечение послойной продувки камеры нагревания тигля аргоном с целью эффективного удаления всех следов воздуха до начала нагревания тигля;
- введение управляющих устройств, которые позволяют проводить двухстадийное нагревание, описанное выше, с постоянным током газообразного аргона во время сублимации хлорида натрия и плазменной абляции тигля;
- введение модифицированного температурного профиля абляции тигля - для предпочтительных примеров реализации необходимо, чтобы температура тигля резко возрастала в диапазоне от 2000°С до 2800°С, предпочтительно, в течение 0,4 с;
- введение тщательной регулировки температуры плазменной абляции тигля с целью достижения оптимального диапазона температуры абляции, составляющего от 2750°С до 2780°С, при стабильности, составляющей +/-15°С;
- уменьшение продолжительности абляции тигля с 15 с до 2,5-3,0 с.
Блок-схема осуществления способа
На Фиг.1 показана блок-схема 1, включающая стадии предпочтительного примера реализации.
Предпочтительный пример реализации состоит из ключевых стадий 10 и 11, каждая из которых разделена на ряд операций. Во время первой стадии 10 производят загрузку тигля, а во время второй стадии 11 производят подготовку тигля. При проведении третьей стадии 12 способа производят подготовку пациента к получению изображения его внутренних органов.
Загрузка 10 тигля
Стадия 10 загрузки тигля включает три операции, включающие элюирование 15 генератора технеция солевым раствором, загрузку 16 электролитического концентратора элюатом и загрузку 17 тигля посредством электролиза.
Тигель предпочтительно имеет следующие характеристики:
- материал, из которого изготовлен тигель, предпочтительно представляет собой графит высокой чистоты, например, доступный под торговой маркой G347S и поставляемый Tokai Carbon Co. Ltd., Япония;
- предпочтительные размеры тигля составляют приблизительно 32 мм в длину, 6,35 мм в ширину и 6,35 мм в высоту. Могут быть использованы и тигли других размеров, однако на размер тигля накладывает ограничения способность механического генератора нагревать тигель до необходимой температуры под действием электрического тока со скоростью, достаточной для инициирования и поддержания условий плазменной абляции. Самым важным ограничивающим фактором является величина электрического тока, отбираемого из сети питания генератора, который при обычной работе должен составлять менее 20 ампер;
- объем тигля может изменяться в любом диапазоне до 300 мкл. Для получения описываемых в настоящей спецификации результатов использовали небольшие овальные тигли и более крупные тигли овальной и шестиугольной формы, объем которых составлял от 100 мкл до приблизительно 140 мкл. Величина объема тигля ограничена лишь способностью генератора возбуждать более высокое сопротивление в тигле с большим объемом;
- форму тигля главным образом выбирают так, чтобы сконцентрировать выделение тепла (т.е. электрическое сопротивление) в центральной части тигля. Для достижения этой цели стенки тигля выполняют более тонкими, чем концевые контакты и контактные ножки;
- перед использованием, для удаления прилипших частиц углерода, полученных в результате обточки, тигли очищают действием ультразвука.
Первоначально изотопы технеция получают в виде пертехнетата натрия, элюируемого солевым раствором из алюминиевой основы генератора, предназначенного для разложения молибдена, что является стандартным коммерческим способом получения изотопа технеция. Затем технеций концентрируют в углеродном тигле способом электролитической концентрации. Примеры форм углеродных тиглей показаны на Фиг.2А и 2В.
Способ с применением электролитического концентратора позволяет извлекать из генераторов технеция изотопы с низкой активностью элюата. Уровень загрязнения пертехнетатом получаемых таким способом наночастиц составляет менее 6%, т.е. меньше, чем при испарительных способах получения наночастиц.
На Фиг.3 изображено поперечное сечение одного из подходящих типов электролитического концентратора 33, применяемого для концентрации элюата. Тигель 34, являющийся катодом концентратора, помещен на прокладку 35 из силиконовой резины внутри камеры 36, образованной двумя парными деталями 37, 38. Тигель фиксируют на месте при помощи стопора 39 и винта 40, регулирующего давление. Анод ячейки состоит из тонкой платиновой проволоки 41, которая расположена по центру трубки, по которой подают жидкость. Эта трубка посредством поликарбонатной втулки 44 соединена с конической трубкой Люэра 43 для ввода жидкости. Солевой раствор изотопа закачивают в камеру 36 и выводят через выводной наконечник Люэра 45 в резервуар, в котором производят рециркуляцию раствора. Внешние корпуса 37, 38 могут быть изготовлены из тефлона или материалов с тефлоновым покрытием.
На Фиг.4 и 5 более подробно показано, как устроен катодный тигель; конкретно, на Фиг.4 показан вид сбоку, а на Фиг.5 показан вид сверху. Тигель 34 соединен с контактом 46 платиновой проволоки, который прикреплен к тиглю силиконовой резиной 49. Проволока присоединена к контактному винту 48, который образует отрицательный полюс блока питания.
Типичные рабочие параметры показаны в нижеследующей Таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Операция способа | Параметр | Диапазон | Предпочтительное значение |
| Загрузка концентратора | Расход электролита, протекающего через тигель | 0,1-0,7 мл/мин | 0,33 мл/мин |
| Постоянный ток через электролитическую ячейку | 1-10 мА | 5 мА | |
| Продолжительность электролиза | 10-60 мин | 30 мин |
Солевой элюат из генератора технеция подвергают непрерывной циркуляции через пористые стенки графитового тигля под давлением шлангового насоса. Тигель 34 образует катод электролитической ячейки, а анод состоит из тонкой платиновой проволоки 44, расположенной в отверстии тигля. Радионуклид осаждается на поверхности графита внутри отверстия тигля. Накопление радионуклида в тигле удобно отслеживать, измеряя потери радиоактивности циркулирующей жидкости, например, при помощи счетчика Гейгера, помещенного через несколько петель циркуляционной трубки 46.
Применяя описанную установку в качестве электролитического концентратора, технеций концентрируют на внутренней поверхности графитового тигля за счет объединенного действия электролиза и непрерывного перекачивания солевого раствора изотопа.
Подготовка тигля 11
Из Фиг.1 видно, что стадия 11 подготовки тигля включает операции помещения 18 тигля в генератор, продувку 19 нагревательной камеры аргоном и удаление хлорида натрия посредством сублимации.
Неожиданно было обнаружено, что тщательно регулируемая операция предварительного нагревания, проводимая после загрузки, но до начала генерирования частиц, оказывает заметное влияние на природу наночастиц, которые затем подвергаются плазменной абляции с поверхности тигля при более высокой температуре. При проведении операции предварительного нагревания удаляют носитель, которым обычно является хлорид натрия, предпочтительно, при помощи его испарения и уноса потоком инертного газа, например, аргона, который выдерживают при подходящей температуре в течение заданного времени. Было обнаружено, что условия, указанные в нижеследующей Таблице 2, подходят для проведения сублимации хлорида натрия. Для других носителей можно соблюдать аналогичный протокол, в который внесены соответствующие изменения температуры и времени достижения нужной температуры. Температура кипения носителя должна быть ниже температурного диапазона, который приводит к уносу изотопа из тигля.
| Таблица 2 | |||
| Стадия способа | Параметр | Диапазон | Предпочтительное значение |
| Предваритель- ное нагревание тигля для удаления хлорида натрия |
Продувка камеры нагревания тигля аргоном - расход газа | 6-14 л/мин | 8 л/мин |
| Продувка камеры нагревания тигля аргоном - продолжительность | 3-10 мин | 6 мин | |
| Продолжительность нагревания тигля до достижения им температуры сублимации хлорида натрия | 0,8-1,5 с | 1,0 с | |
| Температура сублимации хлорида натрия из тигля | 1200-1800°С | 1685°С | |
| Продолжительность сублимации хлорида натрия из тигля | 5-20 с | 10 с |
Предпочтительные рабочие условия, указанные в Таблице 2, а именно 1685°С в течение 10 с, обеспечивают испарение хлорида натрия при нагревании тигля и продувке инертным газом. Способ предпочтительно проводят в модифицированном подходящим образом устройстве, например, аналогичном описанному в патенте США 5064634. Ранее не было известно, что продолжительность операции предварительного нагревания влияет на следующие параметры:
1. Эмиссию углерода с поверхности тигля в результате плазменной абляции. Было обнаружено, что предварительное нагревание тигля по меньшей мере в течение 5 с при температуре, превышающей температуру кипения хлорида натрия (т.е. 1685°С), но ниже температуры индуцирования термоионной плазмы (т.е. 2750°С), заметно снижает количество свободного углерода, который затем подвергается абляции и удаляется с поверхности тигля.
2. Уровень загрязнения дисперсии наночастиц пертехнетатом. Предварительное нагревание тигля по меньшей мере в течение 5 с приводит к значительному снижению концентрации водорастворимого пертехнетата, загрязняющего дисперсию наночастиц. Наночастицы, получаемые после продолжительного предварительного нагревания тигля, более стабильны при нагревании, то есть во время автоклавирования из суспензии таких наночастиц в раствор выделяется меньшее количество свободного пертехнетата.
Плазменная абляция
Тигель, предварительно нагретый в стадии 11, мгновенно нагревают в соответствии с профилем нагрева, показанным на Фиг.6, до температуры 2740-2780°С (71) в течение 3 с под действием устройства с электронным сервоусилителем, при помощи которого получают точно регулируемый профиль нагревания тигля, включающий быстрое нагревание 72 (например, 0,3 с), за которым следует плоское плато 71 с температурой, приблизительно равной 2760°С+/-20°С в течение заранее заданного времени. Такие условия создают при помощи модификации электронного контроллера, описанного в патенте США 5064634. В предпочтительном примере реализации режим нагревания отличается от режима нагревания, описанного в патенте США 5064634, в котором лишь кратко указано нагревание углеродного тигля, содержащего твердый радионуклид, до температуры 2200°С под действием сопротивления. Напротив, способ, предлагаемый согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения, включает предварительный нагрев тигля и удаление носителя перед проведением эмиссии наночастиц, а также точное поддержание температуры во время индукции термоионной плазмы и абляции частиц. Предпочтительные рабочие условия предпочтительного примера реализации указаны в Таблице 3.
| Таблица 3 | |||
| Стадия способа | Параметр | Диапазон | Предпочтительное значение |
| Плазменная абляция | Продувка камеры нагревания тигля аргоном - расход газа | 2-4 л/мин | 3 л/мин |
| Продолжительность нагревания тигля до достижения им температуры зажигания плазмы | 0,3-0,7 с | 0,4 с | |
| Температура тигля при плазменной абляции | 2470-2780°С | 2765°С | |
| Продолжительность плазменной абляции | 2,5-3,5 с | 3,0 с |
На Фиг.6 показан реальный температурный профиль для регулируемой ПТ плазменной абляции графитового тигля, производимой при 2800°С в течение 2,5 с, и показан быстрый промежуток 72, равный приблизительно 0,3 с, возрастания температуры до максимальной температуры абляции.
В описываемом примере реализации, максимальный ток, необходимый для достижения быстрого возрастания температуры до максимальной температуры абляции, составляет 572 ампера, и при поддержании температуры плато 71 этот ток снижают до 508 ампер; тем не менее, действительное значение тока может меняться в зависимости от типа устройства. Температуру отслеживают при помощи калиброванного оптического пирометра Luxtron при длине волны, равной 950 нм.
На Фиг.7 и Фиг.8 показаны сравнительные характеристики паровой фазы аэрозолей, полученных способом, предлагаемым согласно настоящему изобретению, Фиг.8, и традиционным способом, Фиг.7. При помощи электростатического классификатора, счетчика частиц и определителя размеров (TSI Incorporated) были получены типичные значения, характеризующие частицы паровой фазы аэрозоля, полученного в соответствии с традиционным способом (Фиг.7), и аэрозоля, полученного способом, предлагаемым согласно предпочтительному примеру реализации изобретения (Фиг.8). Результаты показаны для 5 последовательных сканирований каждого приготовленного аэрозоля; интервалы между сканированиями составляли 40 с.
При первичном рассмотрении было обнаружено, что аэрозоль, полученный традиционным способом, оставляет видимый осадок белого хлорида натрия на 1-микронном фильтре взвешенных частиц, помещенном в транспортном трубопроводе аппарата, в то время как аэрозоль, полученный в соответствии с настоящим изобретением, не оставляет такого осадка. В соответствии с традиционным способом аэрозоль оставляют в генераторе в течение 3 минут после окончания абляции тигля, и, когда спустя указанное время аэрозоль поступает в измеритель размера частиц, 50% сканированных частиц имеют диаметр менее 185 нм, а 50% отсканированной массы состоит из частиц с диаметром менее 311 нм (Фиг.7, сканирование №1). Напротив, в соответствии со способом, предлагаемым согласно предпочтительному примеру реализации изобретения, аэрозоль поступает из генератора по мере его приготовления, и 50% поступающих частиц имеют диаметр менее 92 нм, и 50% частиц имеют диаметр менее 235 нм (Фиг.8, сканирование №1).
В обоих случаях при первом сканировании задерживали самое большое количество частиц и наибольшую массу порошкообразного материала; при последующих сканированиях наблюдали уменьшение этих количеств по мере уноса частиц из камеры потоком газа. Тем не менее, при первом сканировании аэрозоля, полученного в соответствии с традиционным способом (сканирование №1, Фиг.7), обнаружили всего лишь 0,55×109 частиц/литр (8,5 мкг/л), в то время как при первом сканировании аэрозоля, полученного в соответствии с предпочтительным примером реализации изобретения (сканирование №1, Фиг.8), обнаружили 5,8×109 частиц/литр (22 мкг/л). Десятикратное снижение количества частиц (и снижение в 2,6 раза средней массы частиц) в аэрозоле, полученном в соответствии с традиционным способом, происходило из-за значительных потерь внутри камеры, в которой продукт оставался в течение 3 минут до проведения измерений размеров частиц.
При проведении последующих сканирований наблюдали тенденцию возрастания размеров и масс сканированных частиц аэрозоля. Это было особенно заметно в результатах, полученных при сканировании продукта, приготовленного в соответствии с предпочтительным примером реализации, в то время как в аэрозоле, приготовленном в соответствии с традиционным способом, частицы уже оставляли в генераторе в течение трех минут, что приводило к менее заметному увеличению размера частиц при последующих сканированиях. Изменение размеров частиц происходит из-за протекания агломерации более мелких частиц.
Таким образом, можно заключить, что при помощи парофазного анализа были обнаружены следующие значительные отличия настоящего изобретения от традиционных способов:
1) было обнаружено, что аэрозоль, полученный в соответствии с традиционным способом, сильно загрязнен крупными частицами хлорида натрия;
2) в соответствии с предпочтительным примером реализации может быть получено приблизительно в 10 раз большее по сравнению с традиционными способами количество частиц, создающих изображение внутренних органов, не загрязненных хлоридом натрия;
3) в среднем диаметр частиц, получаемых в соответствии со способом, предлагаемым согласно предпочтительному примеру реализации, в два раза меньше по сравнению с диаметром частиц, получаемых в соответствии с традиционными способами и при условии, что эти частицы доставляют к пациенту немедленно после их приготовления (т.е. при минимальном времени выдержки в генераторе), а более мелкие частицы более удобны для получения изображения легких пациента.
Способы проверки качества конечного продукта
В предпочтительном примере реализации предоставлен способ проверки качества получаемого аэрозоля, включающий следующие стадии, проводимые через определенные промежутки времени для проверки работы оборудования:
1) поглощение заключенных в углеродную оболочку наночастиц радионуклида водной суспензией при помощи электростатического ультразвукового осадителя (например, описанного в патенте США 5792241);
2) анализ содержания свободного растворимого пертехнетата в полученной водной суспензии при помощи метода тонкослойной хроматографии (ТСХ);
3) анализ избыточного содержания углерода в полученной водной суспензии при помощи рассеяние света (метод светового рассеяния);
4) анализ распределения размера частиц радиоактивного вещества в полученной водной суспензии при помощи шприц-фильтров, снабженных гидрофильными мембранами с известным размером пор (метод фильтрования);
Ультразвуковой осадитель можно эксплуатировать с рабочими параметрами, перечисленными в Таблице 4.
| Таблица 4 | |||
| Компонент способа | Параметр | Диапазон | Предпочтительное значение |
| Параметры осадителя, отбирающего частицы для проведения контроля качества | Высокое напряжение ионного источника платиновой иглы (анода) | 5-10 кВ, ток ограничен до 15 мкА | Поддержание 8 кВ при токе 8 мкА |
| Частота кристалла ультразвукового аппарата | 1,4-1,7 МГц | 1,7 МГц | |
| Мощность ультразвукового аппарата | 10-40 Вт | 20 Вт | |
| Расход аргона через осадитель | 3-6 л/мин | 4 л/мин |
При помощи указанного осадителя компоненты получаемого в генераторе аэрозоля можно поглощать стабильной водной суспензией, которая затем пригодна для определения:
а) содержания свободного растворимого пертехнетата (метод ТСХ);
б) избыточного содержания углерода (метод светового рассеяния);
в) размера нерастворимых частиц (метод фильтрования).
Кроме того, повторное определение с помощью ТСХ растворимого пертехнетата, проведенное после отстаивания в течение нескольких часов при комнатной температуре или после автоклавирования при 121°С в течение 20 минут, также дает некоторую меру стабильности частиц, которая в свою очередь отражает полноту заключения частиц радионуклида в углеродную оболочку.
Свойства полученной жидкой фазы компонентов аэрозоля, полученного в соответствии с традиционным способом, и аэрозоля, полученного в соответствии со способом предпочтительного примера реализации, проанализированные после захвата частиц водой в электростатическом осадителе, указаны в нижеследующих Таблицах 5 и 6:
| Таблица 5 | |
| Традиционный способ | |
| Пертехнециат (% радиоактивности) | Другие свойства |
| При отборе: | Оптические свойства: прозрачный, как |
| Среднее 42%, диапазон 23-69% | вода |
| После автоклавирования: | Радиоактивность в фильтрате при 220 нм: |
| Среднее 61%, диапазон 52-77% | Среднее 67%, диапазон 56-84% |
| Таблица 6 | |
| Способ, предлагаемый согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения | |
| Пертехнетат (% радиоактивности) | Другие свойства |
| При отборе: | Оптические свойства: сероватый |
| Среднее 0,9%, диапазон 0,1-5,3% | мутный материал |
| После автоклавирования: | % Радиоактивность в фильтрате при |
| Среднее 4,1%, диапазон 0,8-10,3% | 220 нм: |
| Среднее 31%, диапазон 18-53% |
При проведении вышеуказанных определений аэрозоль, полученный в соответствии с традиционным способом, выдували из генератора после выдержки в генераторе в течение 3 минут, и продувочный газ (аргон) пропускали в осадитель в течение 6 минут при расходе 4 л/мин. Аэрозоль, полученный согласно предпочтительному примеру реализации настоящего изобретения, выдували из генератора по мере его приготовления, и продувочный газ (аргон) также пропускали в осадитель в течение 6 минут при расходе 4 л/мин.
Концентрацию растворимого пертехнетата определяли при помощи разделения частиц водной суспензии методом ТСХ, используя в качестве неподвижной фазы стекловолокно, пропитанное силикагелем (Gelman), а в качестве подвижной фазы - метилэтилкетон. Содержание пертехнетата также определяли при помощи ТСХ после автоклавирования суспензии при 121°С в течение 20 минут в запаянном флаконе.
Фильтрование выполняли при помощи шприц-фильтров, снабженных мембранами (Millipore) из гидрофильного смешанного сложного эфира целлюлозы (СЭЦ).
Основные свойства жидкой фазы, полученной из приготовленного аэрозоля:
1. Аэрозоль, полученный в соответствии с традиционным способом, сильно загрязнен водорастворимым пертехнетатом.
2. Значительное количество радиоактивных частиц, полученных в соответствии с традиционным способом, имеют низкую целостность (неполное заключение в углеродную капсулу), в результате чего после автоклавирования получают значительно большее количество водорастворимого пертехнетата.
3. В соответствии со способом, предлагаемым согласно предпочтительному примеру реализации, количество водорастворимого пертехнетата, загрязняющего аэрозоль, может быть уменьшено по меньшей мере в 10 раз.
4. Частицы аэрозоля, полученные в соответствии со способом, предлагаемым согласно настоящему изобретению, имеют большую целостность и при автоклавировании выделяют меньшие количества водорастворимого пертехнетата.
В соответствии с предпочтительным примером реализации изобретения получают аэрозоль с оптимальными свойствами для получения диагностического изображения легких. Новый способ обеспечивает значительное и существенное повышение качества радиофармацевтического вещества, а именно:
1) 90% снижение уровня загрязнения растворимым радионуклидом;
2) 50% уменьшение максимального размера частиц, направляемых в легкие;
3) по меньшей мере, 50% снижение затрат медицинского учреждения на приготовление изотопа.
Предпочтительным примером реализации настоящего изобретения также предоставлены новые способы контроля качества радиофармацевтического вещества.
Применение указанного способа в медицинской диагностике пациента снижает используемую дозу радиоактивного вещества, необходимую для получения каждого изображения, и снижает систематическую дозу облучения пациента попавшим внутрь изотопом после проведения процедуры.
В настоящем описание представлены предпочтительные признаки настоящего изобретения. В них могут быть внесены изменения, очевидные для специалистов в данной области техники, не выходящие за область, защищаемую настоящим изобретением.
1. Способ приготовления вдыхаемого изотопного соединения, пригодного для применения в медицинской диагностике состояния пациента, включающий стадии:
(а) электролитической загрузки изотопа в углеродный тигель посредством электролиза из раствора изотопа, включающего свободный изотоп и водорастворимый хлорид натрия;
(б) сублимации хлорида натрия, оставшегося в тигле после стадии (а);
(в) последующей абляции изотопа в указанном углеродном тигле с образованием абляционного аэрозоля;
(г) непосредственной доставки аэрозоля пациенту с целью немедленного использования аэрозоля.
2. Способ по п.1, в котором указанный изотоп включает технеций.
3. Способ по п.1 или 2, в котором расход электролита, проходящего через тигель во время указанной электролитической загрузки, по существу, составляет от 0,1 до 0,7 мл/мин.
4. Способ по п.1, в котором ток через углеродный тигель во время указанной электролитической загрузки, по существу, составляет от 1 до 10 мА.
5. Способ по п.1, в котором продолжительность электролитической загрузки, по существу, составляет от 10 до 60 мин.
6. Способ по п.1, в котором указанный изотопный растворитель также включает соль.
7. Способ по п.1, в котором указанный изотопный растворитель также включает соль, такую как хлорид натрия.
8. Способ по п.1, в котором указанную сублимацию проводят в атмосфере аргона.
9. Способ по п.8, в котором указанную сублимацию проводят в атмосфере аргона продувкой камеры в течение времени, практически составляющего от 2 до 10 мин.
10. Способ по п.1, в котором температура сублимации, по существу, составляет от 1200 до 1800°С.
11. Способ по п.10, в котором продолжительность сублимации, по существу, составляет от 5 до 20 с.
12. Способ по п.1, в котором указанную абляцию проводят в атмосфере аргона.
13. Способ по п.1, в котором время подъема температуры для проведения абляции, по существу, составляет от 0,3 до 0,7 с.
14. Способ по п.1, в котором температура указанной абляции, по существу, составляет от 2740 до 2780°С.
15. Способ по п.1, в котором указанную абляцию проводят в течение времени, по существу, составляющего от 2,5 до 3,5 с.
16. Способ по п.1, в котором полученный абляцией изотопный аэрозоль непосредственно доставляют пациенту для проведения медицинской диагностики.
17. Способ по п.1, в котором указанный аэрозоль периодически поглощают водой и анализируют с целью определения эксплуатационной эффективности указанного способа.
18. Способ по п.17, в котором указанный анализ включает анализ содержания свободного пертехнетата или избыточного содержания углерода.
19. Способ приготовления вдыхаемого изотопного соединения, пригодного для применения в медицинской диагностике состояния пациента, включающий стадии:
(а) электролитическую загрузку изотопа в углеродный тигель, причем указанный изотоп осаждают из раствора в указанный углеродный тигель посредством электролиза;
(б) сублимацию любого указанного раствора и любых солевых примесей, оставшихся в указанном углеродном тигле; и
(в) абляцию изотопа, электролитически осажденного в указанный углеродный тигель, с образованием абляционного аэрозоля.
20. Тигель для применения в способе по любому из предшествующих пунктов, выполненный из графита высокой чистоты и имеющий центральную часть, концевые контакты и контактные ножки, причем стенки тигля выполнены пористыми и более тонкими, чем концевые контакты и контактные ножки.
