Активаторы глюкокиназы и фармацевтические композиции, содержащие их в качестве активного ингредиента

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), X представляет собой NH, n обозначает число, равное 0-3, Y представляет собой прямую связь, -(СН₂)_pO-, -(CH₂)_q- или -(CH₂)_qSO₂-, p обозначает число, равное 0-2, q обозначает число, равное 1-3, R1 представляет собой водород, -(CR4R5)_p-A-R6 или -(CR4R5)_q-R6, R2 представляет собой галоген, С₁-С₃-алкил или трифторметил, или представляет собой 5~6-членный гетероарил или гетероциклил, каждый из которых имеет 1-3 гетероатома, выбранных из N и О, или представляет собой необязательно замещенный С₁-С₃-алкилсульфонилом 6~12-членный арил, R3 представляет собой R7-X-B-X′-, В представляет собой прямую связь или представляет собой 5~6-членный гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно содержит оксо, необязательно конденсирован и имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S. Также изобретение относится к фармацевтической композиции для активации глюкокиназы и способу ее получения. Технический результат - соединения формулы (I) в качестве активаторов глюкокиназы. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 11 сх., 3 табл., 222 пр.

 

[Область техники, к которой относится изобретение]

настоящее изобретение относится к новым соединениям, проявляющим превосходную активность в отношении глюкокиназы (активатором глюкокиназы, GKA), и фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента.

[Уровень техники]

Диабет оказывает вредное воздействие на здоровье человека, вызывая различные осложнения. Диабет можно классифицировать как диабет типа 1, при котором инсулин не продуцируется вследствие деструкции панкреатических клеток, и диабет типа 2, при котором инсулин не продуцируется вследствие других состояний или организм не реагирует на инсулин. Диабет типа 2 имеется у 90% или более от общего числа пациентов, страдающих диабетом. Типичные осложнения, сопровождающие диабет, включают гиперлипидемию, гипертензию, ретиноз, почечную недостаточность и т.д. (Zimmer P. et al., Nature, 2001, 414, 782). В качестве терапевтических агентов для диабета применяли сульфонилмочевины (способствующие секреции инсулина в панкретических клетках), бигуаниды (подавляющие продуцирование глюкозы в печени), ингибиторы α-глюкозидазы (подавляющие поглощение глюкозы в кишечнике) и т.д., среди которых за последнее время основное внимание уделяется агонистам активированного пролифератором гамма-рецептора пероксисомы (PPARγ) (тиазолидиндионы, повышающие чувствительность к инсулину). Однако эти агенты обнаруживают некоторые побочные действия, такие как увеличение массы тела, согласно соответствующему механизму действия (Moller D.E., Nature, 2001, 414, 821). Поэтому существует потребность в разработке агента для лечения диабета, который не вызывает такие побочные действия.

У человека с нормальным здоровьем глюкоза в крови надежно регулируется в безопасном и узком физиологическом диапазоне при помощи различных эндокринных глюкостатических систем. Если такие глюкостатические системы не действуют, сначала возникает непереносимость глюкозы, которая постепенно превращается в диабет типа 2. Дисфункция такого контрольного механизма является результатом (i) уменьшения секреции инсулина из панкреатических клеток, (ii) увеличения инсулинорезистентности в печени, клетках жировой ткани и клетках скелетной мышцы и (iii) избыточного продуцирования глюкозы крови печенью.

Согласно многим результатам исследований, полученным в течение последних сорока лет, глюкокиназа, которая принадлежит к ряду гексокиназ IV, принимает участие в первой стадии метаболизма глюкозы для непосредственного регулирования уровня глюкозы в крови, в силу чего она играет важную роль в поддержке гемостаза глюкозы в организме.

Глюкокиназа в панкреатических клетках может определять пороговые величины стимулированной глюкозой секреции инсулина (GSIR) действием в качестве сенсора глюкозы. Глюкокиназа уменьшает содержание глюкозы крови фосфорилированием глюкозы в глюкозо-6-фосфат, потребляя АТФ, и сохранением глюкозо-6-фосфата в клетках (Meglasson M.D. and Matschinsky F.M., Diabetes Metab Rev, 1986, 2, 163).

С другой стороны, глюкокиназа в гепатоцитах обладает способностью кратковременно регулироваться регуляторным белком глюкокиназы. Регуляторный белок глюкокиназы образует комплекс 1:1 с глюкокиназой и действует в качестве “конкурентного ингибитора” против глюкозы для ограничения инактивированной глюкокиназы в ядре и для защиты и стабилизации ее от действия других белков, таких как ферменты разложения и т.д. Описано, что фруктозо-6-фосфат дополнительно стабилизирует регуляторный белок глюкокиназы, тогда как фруктозо-1-фосфат изолирует глюкокиназу от регуляторного белка глюкокиназы и переносит ее из ядра в цитоплазму для сохранения ее активированного состояния (Van Schaftingen E., Eur J Biochem, 1989, 179). Глюкокиназа в гепатоцитах подходящим образом регулирует метаболизм глюкозы в печени. То есть поглощение и продуцирование глюкозы эффективно регулируется при состоянии сытости или голода (Agius L. et al., J. Biol Chem, 1996, 271, 30479).

Как объяснялось выше, глюкокиназа активирует две функции: (i) непосредственную регуляцию глюкозы крови в печени и (ii) облегчение секреции инсулина в физиологическом диапазоне после детекции концентрации глюкозы в поджелудочной железе, и, таким образом, играет очень важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы.

Экспериментальные результаты на многих моделях грызунов позволяют предположить, что глюкокиназа является ключевым регулятором в поддержании гомеостаза глюкозы. Крысы, испытывающие недостаток функции гена глюкокиназы в панкреатических бета-клетках, обнаруживают значительный гипергликемический симптом, и крысы, испытывающие недостаток функции гена глюкокиназы в гепатоцитах, обнаруживают ослабленное поглощение глюкозы и гипергликемический симптом. С другой стороны, когда ген глюкокиназы сверхэкспрессируется в гепатоцитах нормальных крыс, обнаруживается эффект улучшения толерантности к глюкозе (Rossetti L. et al., Am J Physiol, 1997, 273, E743). Но сверхэкспрессия глюкокиназы у диабетических крыс вызывает улучшение толерантности к глюкозе и эффект снижения содержания глюкозы в крови в голодном состоянии (Desai U.J. et al., Am J Diabetes, 2001, 50, 2285).

До настоящего времени клинически описаны приблизительно 200 мутантов гена глюкокиназы человека. Пациенты с MODY-2 (начало развитого диабета молодого пациента)-2, подтипом типа 2 диабета, обнаружили некоторое уменьшение активности глюкокиназы вследствие потери функции мутации и гипергликемию вследствие уменьшения секреции инсулина. Наоборот, пациенты с PNDM (перманентный неонатальный диабет) и PHHI (стойкая гиперинсулинемия, гипогликемия грудного возраста) обнаружили серьезную гипогликемию вследствие активации глюкокиназы на основе усиления функции мутации (Matsinsky F.M. et al., Frontiers in Daibetes, 2004, 16, chapter 4-7). Такие фенотипы связанных с глюкокиназой заболеваний позволяют предположить, что глюкокиназа играет важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы в организме, и это предположение предоставляет ключ для разработки лекарственного средства для повышения активности глюкокиназы.

Согласно последним исследованиям (Nakamura A. et al., Impact of small molecule glucokinase activator on glucose metabolism and beta cell mass, Endocrinology, 2008, Nov.), активаторы глюкокиназы облегчают деление панкреатических бета-клеток, повышая таким образом метаболизм глюкозы поддержанием массы панкреатических клеток. Кроме того, было описано, что метаболизм глюкозы и гипергликемию можно нормализовать восстановлением активности гепатоклеточной глюкокиназы только у модели 20 недельных крыс с ZDF (крыс, страдающих ожирением и сахарным диабетом) (Torres T.P. et al., Restoration of hepatic glucokinase expression corrects hepatic glucose flux and normalize plasma glucose in zucker diabetic fatty rats, 2008, Endocrinology, Oct.), это позволяет предположить, что гепатоцит-специфические активаторы глюкокиназы можно разработать в качестве терапевтических агентов, которые можно применять для диабета типа 1, а также, в будущем, хронического диабета типа 2.

Описано много исследований по активаторам глюкокиназы. В качестве недавно опубликованных патентов можно указать WO 2007/007910 A1, WO 2006/112549 A1, WO 2007/031739, WO 2007/037534, WO 2007/043638, WO 2007/028135, US 20070099930, WO 2007/041365, WO 2007/051847, WO 2007/053345, WO 2007/007910, WO 2006/049304 и т.д.

Авторы настоящего изобретения проводили обширные исследования по активаторам глюкокиназы и в результате этого подтвердили, что производные индола формулы (I) являются эффективными в качестве активаторов глюкокиназы. Тем самым, они завершили настоящее изобретение, которое относится к активаторам глюкокиназы на основе структуры индола.

[Подробное описание изобретения]

[Техническая задача, которую требуется решить]

Задачей настоящего изобретения является предоставление активаторов глюкокиназы, являющихся производными индола формулы (I). Другой задачей настоящего изобретения является предоставление также композиции для профилактики или лечения заболеваний, вызванных снижением активности глюкокиназы, которая содержит указанные соединения в качестве активного ингредиента.

[Средства для разрешения технической задачи]

Настоящее изобретение относится к соединениям следующей формулы (1)

[Формула 1]

в которой

X представляет собой O или NH,

n обозначает число, равное 0-3,

Y представляет собой прямую связь, -(CH₂)_pO-, -(CH₂)_q- или -(CH₂)_qSO₂-,

p обозначает число, равное 0-2,

q обозначает число, равное 1-3,

R1 представляет собой водород, -(CR4R5)_p-A-R6 или -(CR4R5)_q-R6,

p и q имеют значения, указанные выше,

R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-C₅-алкил,

A представляет собой 6~12-членный арил или необязательно оксосодержащий C₃-C₈-циклоалкил или представляет собой 3~10-членный гетероциклил или гетероарил, каждый из которых имеет 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N,

R6 представляет собой водород, гидрокси, галоген, нитро, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-алкилсульфонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил или карбокси,

R2 представляет собой водород, нитро, галоген, C₁-C₆-алкил или трифторметил или представляет собой 5~12-членный гетероарил или гетероциклил, каждый из которых имеет 1-3 гетероатома, выбранных из N и O, или представляет собой необязательно C₁-C₆-алкилсульфонилзамещенный 6~12-членный арил,

R3 представляет собой R7-X-B-X'-,

B представляет собой прямую связь или представляет собой 3~10-членный гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно содержит оксо, необязательно конденсирован и имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S,

X и X' независимо друг от друга представляют собой прямую связь или выбраны из группы, состоящей из -CO-, -(CH₂)_q-, -NR4C(O)-, -NR4-, -OC(O)-, -O-, -(CH₂)_pC(O)-, -(CH₂)_pO-, -(CH₂)_pNR4-, -C(O)NR4- и -S(O)_r, где p и q имеют значения, указанные выше, r обозначает число, равное 0-2, и R4 представляет собой водород или C₁-C₅-алкил,

R7 представляет собой водород, гидрокси, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси, галоген-C₁-C₆-алкил или C₃-C₆-циклоалкил, представляет собой 6~12-членный арил или представляет собой 4~8-членный гетероарил или гетероциклил, каждый из которых имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N и O,

где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил могут быть необязательно замещены и заместителями являются один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, C₁-C₆-алкиламино, ди(C₁-C₆-алкил)амино, C₁-C₆-алкила, галоген-C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилсульфонила, арил-C₁-C₆-алкокси и оксо,

их фармацевтически приемлемым солям или изомерам.

В указанных выше определениях для соединений формулы (1) термин “алкил” означает алифатический углеводородный радикал. Алкилом может быть насыщенный алкил, который не содержит алкенильную или алкинильную часть, или ненасыщенный алкил, который содержит по меньшей мере одну алкенильную или алкинильную часть. “Алкенил” означает группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и “алкинил” означает группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкил может иметь разветвленную или неразветвленную цепь при применении его отдельно или в смешанной форме, такой как алкокси.

Алкильная группа может иметь 1-20 атомов углерода, если не оговорено иначе. Алкильная группа может быть алкильной группой среднего размера, имеющей 1-10 атомов углерода. В противном случае алкильная группа может быть низшим алкилом, имеющим 1-6 атомов углерода. Типичные примеры его включают, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил и т.д. Например, С₁-С₄-алкил имеет 1-4 атома углерода в алкильной цепи и выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.

Термин “алкокси” означает алкилокси, имеющий 1-10 атомов углерода, если не указано иначе.

Термин “циклоалкил” означает насыщенный алифатический 3~10-членный цикл, если не указано иначе. Типичные примеры его включают, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.

Термин “арил” включает по меньшей мере одно кольцо, имеющее систему ковалентных π-электронов, например, моноциклическую или конденсированную полициклическую (т.е. циклы, которые имеют совместную пару атомов углерода) группу. В настоящем описании изобретения арил означает ароматическое 4~10-членное, предпочтительно 6~10-членное моноциклическое или полициклическое кольцо, включающее фенил, нафтил и т.д., если не оговорено иначе.

Термин “гетероарил” означает ароматический 3~10-членный, предпочтительно 4~8-членный, более предпочтительно 5~6-членный цикл, который имеет 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и может быть конденсирован с бензо или С₃-С₈циклоалкилом, если не оговорено иначе. Моноциклический гетероарил включает, но не ограничивается перечисленным, тиазол, оксазол, тиофен, фуран, пиррол, имидазол, изоксазол, изотиазол, пиразол, триазол, триазин, тиадиазол, тетразол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и тому подобное. Бициклический гетероарил включает, но не ограничиваются перечисленным, индол, индолин, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензтиазол, бензтиадиазол, бензтриазол, хинолин, изохинолин, пурин, пуропиридин и тому подобное.

Термин “гетероцикл” означает 3~10-членный, предпочтительно 4~8-членный, более предпочтительно 5~6-членный цикл, который имеет 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, может быть конденсирован с бензо или С₃-С₈циклоалкилом и является насыщенным или содержит 1 или 2 двойных связи, если не указано иначе. Гетероцикл включает, но не ограничивается перечисленным, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, пиран, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, гидрофуран и тому подобное.

Должно быть понятно, что другие термины и аббревиатуры в настоящем описании изобретения имеют значения, обычно применяемые в данной области специалистом, если не указано иначе.

Предпочтительными соединениями среди соединений указанной выше формулы (1) являются соединения, у которых

X представляет собой O или NH,

n обозначает число, равное 0-3,

Y представляет собой прямую связь, -(CH₂)_pO-, -(CH₂)_q- или -(CH₂)_qSO₂-,

p обозначает число, равное 0-2,

q обозначает число, равное 1-3,

R1 представляет собой -(CR4R5)_p-A-R6 или -(CR4R5)_q-R6,

p и q имеют значения, указанные выше,

R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-C₅-алкил,

A представляет собой 6~12-членный арил или необязательно оксосодержащий C₃-C₇-циклоалкил или представляет собой 4~8-членный гетероциклил или гетероарил, каждый из которых имеет 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N,

R6 представляет собой водород, гидрокси, галоген, нитро, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-алкилсульфонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил или карбокси,

R2 представляет собой водород, галоген, C₁-C₆-алкил или трифторметил, представляет собой 5~8-членный гетероарил или гетероциклил, каждый из которых имеет 1-3 гетероатома, выбранных из N и O, или представляет собой необязательно C₁-C₆-алкилсульфонилзамещенный 6~10-членный арил,

R3 представляет собой R7-X-B-X'-,

B представляет собой прямую связь или представляет собой 4~10-членный гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно содержит оксо, необязательно конденсирован и имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S,

X и X' независимо друг от друга представляют собой прямую связь или выбраны из группы, состоящей из -CO-, -(CH₂)_q-, -NR4C(O)-, -NR4-, -OC(O)-, -O-, -(CH₂)_pC(O)-, -C(O)NR4- и -S(O)_r, где p и q имеют значения, указанные выше, r обозначает число, равное 0-2, и R4 представляет собой водород или C₁-C₅-алкил,

R7 представляет собой водород, гидрокси, C₁-C₆-алкил, галоген-C₁-C₆-алкил или C₃-C₆-циклоалкил, представляет собой 6~12-членный арил или представляет собой 4~8-членный гетероарил или гетероциклил, каждый из которых имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N и O,

где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил могут быть необязательно замещены и заместителями являются один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, C₁-C₆-алкиламино, ди(C₁-C₆-алкил)амино, C₁-C₆-алкила, галоген-C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилсульфонила, арил-C₁-C₆-алкокси и оксо.

В соединениях формулы (1) по настоящему изобретению заместитель Y более предпочтительно представляет собой прямую связь, -О-, -(СН₂)О-, -(СН₂)- или -(СН₂)SO₂-.

Заместитель R1 более предпочтительно представляет собой -(CH₂)_p-A-R6 или -(CR4R5)_q-R6, где p обозначает число, равное 0-2, q обозначает число, равное 1-3, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-C₅-алкил, A представляет собой 6~12-членный арил или необязательно оксосодержащий C₃-C₆-циклоалкил или представляет собой 5~6-членный гетероциклил, который имеет 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S и N, и R6 представляет собой водород, галоген, нитро, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-алкилсульфонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил или карбокси. Более предпочтительно, R1 выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, дифторциклогексила, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, (тетрагидропиран-4-ил)метила, тетрагидротиопирана, 4-оксоциклогексила, (1-метансульфонил)пирролидина, (1-ацетил)пиперидина, 4-нитрофенила и метилпропиолата.

Заместитель R2 более предпочтительно представляет собой водород, галоген, C₁-C₃-алкил или трифторметил, представляет собой 5~6-членный гетероарил или гетероциклил, каждый из которых имеет 1-3 гетероатома, выбранных из N и O, или представляет собой необязательно метансульфонилзамещенный 6~10-членный арил. Более предпочтительно, R2 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, метила, этила, пропила, фенила, метансульфонилфенила, пиридина, морфолина, 1,2-имидазола, 1,3-имидазола, пирролидина и пиррола.

В группе R7-X-B-X' заместителя R3 заместитель В более предпочтительно представляет собой прямую связь, представляет собой пиразол, имидазол или оксадиазол, каждый из которых необязательно замещен С₁-С₆-алкилом, или представляет собой 5~9-членный гетероциклил, который необязательно содержит оксо, необязательно является конденсированным и имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О. Более предпочтительно, В представляет собой прямую связь или может быть структурой, выбранной из следующих формул от (i) до (xi):

в которых R7 имеет значения, указанные выше.

Заместитель Х' более предпочтительно представляет собой прямую связь или выбран из группы, состоящей из -CO-, - NR4CO-, -SO₂- и -О-.

Заместитель X более предпочтительно представляет собой прямую связь или выбран из группы, состоящей из -C(О)NR4-, -NR4-, -OC(O)-, -NR4C(О)-, -(CH₂)C(O)-, -S(O)₂- и -C(O)-. Более предпочтительно, X представляет собой прямую связь или выбран из группы, состоящей из -C(O)NH-, -C(O)N(Me)-, -NH-, -N(Me)-, -OC(O)-, -N(Me)C(O)-, -(CH₂)C(O)-, -S(O)₂- и -C(O)-.

Более предпочтительно, заместитель R7 представляет собой водород, гидрокси, С₁-С₆-алкил, галоген-С₁-С₆-алкил или С₄-С₆-циклоалкил, представляет собой необязательно галогензамещенный 6~10-членный арил или представляет собой 5~6-членный гетероарил или гетероциклил, каждый из которых имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N и О. Более предпочтительно, R7 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, метила, трифторметила, этила, трет-бутила, циклогексила, пирролидина, фенила, 2-фторфенила, пиперидина, пиридина, 1,3-пиразина, 1,4-пиразина, фурана, трифторметила, 1,2,3,4-тетразола и тетрагидрофурана.

Типичными соединениями среди соединений формулы (1) являются соединения, выбранные из

[(R)-2-(7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]метанола;

{(R)-2-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-илметанола;

{(R)-2-[7-(тетрагидрофуран-3-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;

{(R)-2-[7-(1-метансульфонилпирролидин-3-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола;

{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;

[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола;

{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;

{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидротиопиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;

[(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола;

{(R)-2-[5-бром-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола;

{(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;

{(R)-2-[5-(пиридин-3-илокси)-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;

циклопентил-[2-((R)-4-пирролидин-1-илметил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]амина;

циклопентил-[2-((R)-4-морфолин-4-илметил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]амина;

циклопентил-[2-((R)-4-диметиламинометил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-1Н-индол-7-ил]амина;

{(R)-2-[5-морфолин-4-илметил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;

[(R)-2-[7-циклопентиламино-5-пиразол-1-илметил-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-имидазол-1-илметил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;

{(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(1H-пиррол-3-илметил)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола;

[7-циклопентиламино-2-((R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-1H-индол-5-ил]метанола;

метилового эфира [(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

этилового эфира [(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]этанола;

метилового эфира {(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанола;

[(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

2-[(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]этанола;

{(R)-2-[5-бром-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

2-{(R)-2-[5-бром-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанола;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

этилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанола;

{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

2-{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанола;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

этилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанола;

{(R)-2-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

2-{(R)-2-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанола;

метилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

этилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

метилового эфира {(R)-2-[5-метокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

{(R)-2-[5-метокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-этокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-пропокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

{(R)-2-[5-фенокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

метилового эфира {(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(пиридин-3-илокси)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

{(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(пиридин-3-илокси)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

метилового эфира {(R)-2-[5-(пиридин-3-илокси)-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

{(R)-2-[5-(пиридин-3-илокси)-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

метилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

{(R)-2-[5-метил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

{(R)-2-[5-метил-7-(4-оксоциклогексиламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

{(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(4-метансульфонилфенокси)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

метилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-феноксиметил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-феноксиметил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

метилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-пирролидин-1-илметил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

метилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанола;

циклопентил-{5-метансульфонилметил-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}амина;

1-(4-{2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона;

2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-морфолин-4-илэтанона;

2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида;

2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(3-морфолин-4-илпропил)ацетамида;

2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-метилацетамида;

2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N,N-диметилацетамида;

2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанона;

2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)этанона;

2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанона;

2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-пиперидин-1-илэтанона;

2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}-N-метилацетамида;

2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}-1-морфолин-4-илэтанона;

2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанона;

2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида;

1-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанона;

2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-метилацетамида;

2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-морфолин-4-илэтанона;

2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-этилацетамида;

2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-метилацетамида;

2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-морфолин-4-илэтанона;

N-метил-2-{(R)-2-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}ацетамида;

1-морфолин-4-ил-2-{(R)-2-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанона;

{5-хлор-2-[(R)-4-(2-диметиламиноэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина;

{5-хлор-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина;

{5-хлор-2-[(R)-4-(2-пиперазин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина;

1-(4-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона;

(5-хлор-2-{(R)-4-[2-(4-этансульфонилпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)циклопентиламина;

1-(4-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона;

(5-хлор-2-{(R)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)циклопентиламина;

1-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперидин-4-ола;

(4-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-2-она;

(5-хлор-2-{(R)-4-[2-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)-этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)циклопентиламина;

{5-хлор-2-[(R)-4-(2-пиперидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина;

(5-хлор-2-{(R)-4-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)циклопентиламина;

{5-хлор-2-[(R)-4-(2-пиразол-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина;

(S)-1-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пирролидин-2-карбоновой кислоты;

{5-хлор-2-[(R)-4-(2-метансульфонилэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина;

этилового эфира 3-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}-5-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты;

3-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}-5-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты;

1-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пирролидин-2-она;

1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;

диметиламида 1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;

трет-бутилового эфира [(S)-1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты;

(2-{(R)-4-[2-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-хлор-1H-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина;

N-[(S)-1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пирролидин-3-ил]ацетамида;

{5-хлор-2-[(R)-4-(2-пиперазин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина;

1-[4-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанона;

1-[4-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-2-тетразол-1-илэтанона;

1-[4-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-3,3,3-трифторпропан-1-она;

[4-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]фуран-2-илметанона;

(5-хлор-2-{(R)-4-[2-(2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина;

(5-хлор-2-{(R)-4-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина;

{2-[(R)-4-(2-аминоэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-фтор-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина;

1-(4-{2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона;

циклопентил-{5-фтор-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}амина;

циклопентил-{2-[(R)-4-(2-диметиламиноэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-фтор-1H-индол-7-ил}амина;

циклопентил-{5-фтор-2-[(R)-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}амина;

циклопентил-(2-{(R)-4-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-фтор-1Н-индол-7-ил)амина;

4-{2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-2-она;

1-(4-{2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона;

циклопентил-{5-фтор-2-[(R)-4-(2-метансульфонилэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина;

{2-[(R)-4-(2-диметиламиноэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-фтор-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина;

{5-фтор-2-[(R)-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина;

{5-фтор-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина;

1-[4-(2-{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этилпиперазин-1-ил)этанона;

(2-{(R)-4-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-фтор-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина;

(5-фтор-2-[(R)-4-(2-метансульфонилэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина;

4-(2-{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-2-она;

1-[4-(2-{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанона;

циклопентил-{2-[(R)-4-(2-метоксиэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина;

циклопентил-{2-[(R)-4-(2-диметиламиноэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина;

циклопентил-{2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина;

циклопентил-{2-[(R)-4-(2-пиперидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина;

{2-[(R)-4-(2-метансульфонилэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина;

1-(4-{2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона;

2-гидрокси-1-[4-(2-{(R)-2-[5-метокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]этанона;

этилового эфира 3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропан-1-ола;

3-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}пропионовой кислоты;

3-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}пропан-1-ола;

3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)пропионамида;

3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-она;

1-(4-{3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропил}пиперазин-1-ил)этанона;

{5-хлор-2-[(R)-4-(3-морфолин-4-илпропил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина;

этилового эфира 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

этилового эфира 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

этилового эфира 3-[(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

3-[(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

этилового эфира 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-этокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-этокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

этилового эфира 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-трифторметокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-трифторметокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;

этилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметокси]уксусной кислоты;

[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметокси]уксусной кислоты;

циклопентил-{2-[(R)-4-(3-циклопентил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина;

циклопентил-{2-[(R)-4-(3-пиперидин-1-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}амина;

[(R)-2-(7-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

1-(4-{2-[(R)-2-(7-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона;

2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-7-фенокси-1Н-индола;

7-фенокси-2-[(R)-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индола;

диметил-{2-[(R)-2-(7-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}амина;

[(S)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

{(S)-2-[7-(1-ацетилпиперидин-4-иламино)-5-метил-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

((S)-2-{7-[(тетрагидропиран-2-илметил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)уксусной кислоты;

((S)-2-{7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)уксусной кислоты;

{(S)-2-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

{(S)-2-[7-(1-ацетилпирролидин-3-иламино)-5-метил-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

[(S)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

((S)-2-{5-фенокси-7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)уксусной кислоты;

{(S)-2-[5-фенокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

{(S)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

[(S)-2-(7-циклобутиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

{(S)-2-[5-метил-7-(тетрагидрофуран-3-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

{(S)-2-[7-(циклопропилметиламино)-5-метил-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

((S)-2-{5-метил-7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)уксусной кислоты;

{(S)-2-[5-метил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

метилового эфира [(S)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;

{(S)-2-[7-(4,4-дифторциклогексиламино)-5-метил-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;

(2-{(S)-4-[2-((R)-3-аминопирролидин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-хлор-1H-индол-7-ил)-циклопентиламина;

(5-хлор-2-{(S)-4-[2-((R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)циклопентиламина;

1-(4-{2-[(S)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона;

1-(4-{2-[(S)-2-(7-амино-5-хлор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона;

1-(4-{2-[(S)-2-(5-метил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона;

{5-метил-2-[(S)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина;

1-(4-{2-[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона;

циклопентил-{5-фенокси-2-[(S)-4-(2-пиперазин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина;

трет-бутилового эфира 4-{2-[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;

циклопентил-(2-{(S)-4-[2-(3-метил-5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-фенокси-1Н-индол-7-ил)амина;

4-{2-[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-2-она;

(4-{2-[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанона;

циклопентил-(5-фенокси-2-{(S)-4-[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)амина;

циклопентил-[2-((S)-4-{2-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]этил}-4,5-дигидротиазол-2-ил)-5-фенокси-1H-индол-7-ил)амина;

1-(4-{2-[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона;

{(R)-1-[2-[(S)-2-{5-метил-7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил]пирролидин-2-ил}метанола;

N-((R)-1-{2-[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пирролидин-3-ил)ацетамида;

(2-{(S)-4-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-фенокси-1H-индол-7-ил)циклопентиламина;

{5-метил-2-[(S)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-илметил)метиламина;

{2-[(S)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-фенокси-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-илметил)амина;

4-[2-((S)-2-{5-фенокси-7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)этил]пиперазин-2-она;

циклопентил-{5-фенокси-2-[(S)-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил)амина;

(4,4-дифторциклогексил)-{2-[(S)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил)амина;

(2-{(S)-4-[2-(3-метил-5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[4,3-пиразин-7-ил]этил)-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-фенокси-1H-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-илметил)амина;

4-[2-((S)-2-{5-фенокси-7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)этил]пиперазин-2-она и

4-(2-{(S)-2-[7-(4,4-дифторциклогексиламино)-5-фенокси-7-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-2-она.

Должно быть понятно, что другие термины и аббревиатуры в настоящем описании имеют значения, обычно применяемые в данной области специалистом, если не указано иначе.

Соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению могут также образовывать фармацевтически приемлемую соль. Такая фармацевтически приемлемая соль включает нетоксичную кислотно-аддитивную соль, содержащую фармацевтически приемлемый анион, например, соль с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и т.д.; соль с органическими кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота и т.д.; или соль с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.д. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль карбоновой кислоты включает, например, соль с щелочными металлами или щелочноземельными металлами, такими как литий, натрий, калий, кальций, магний и т.д.; соль с аминокислотами, такими как лизин, аргинин, гуанидин и т.д., или органическую соль с дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, трис(гидроксиметил)метиламином, диэтаноламином, холином, триэтиламином и т.д. Соединения формулы (1) по настоящему изобретению можно превратить в их соли согласно любому из общепринятых способов.

Соединения формулы (1) по настоящему изобретению могут иметь асимметричный центр(ы) у атома(ов) углерода его структуры и поэтому могут существовать в форме R- или S-изомера, рацемата, смеси диастереомеров или индивидуального диастереомера и т.д. Все изомеры также включены в настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формулы (1). Далее с целью лучшего понимания способы получения соединений формулы (1) ниже иллюстрируются примерными схемами реакций. Однако специалист в области, к которой относится настоящее изобретение, может получить соединения формулы (1) посредством различных путей согласно их структурам, и должно быть понятно, что такие способы находятся в пределах объема настоящего изобретения. Другими словами, соединения формулы (1) можно получить необязательно сочетанием различных синтетических способов, которые описаны в настоящем описании или описаны в известном уровне техники. Способы получения соединений формулы (1) включают даже такие способы и не ограничиваются способами, объясняемыми ниже.

Соединения формулы (1) можно получить согласно нижеследующей схеме реакций (1) восстановлением нитрогруппы соединения (2) с получением аминосоединения (3) и введением заместителя R1 в образовавшуюся аминогруппу. Альтернативно соединения формулы (1) можно получить согласно нижеследующим схемам реакций от (2) до (7) модификацией заместителей R1, R2 и R3 в соединении (4).

Соединение (5) можно получить согласно нижеследующим схемам реакций (8) и (9). Соединение (7) можно получить согласно нижеследующей схеме реакций (10), и соединение (20) можно получить согласно нижеследующей схеме реакций (11).

Схема реакций 1

В указанной выше схеме реакций (1)

а означает Fe, Zn, Pd/C и т.д.,

b означает кетоновое соединение в форме R1=O, триацетоксиборогидрид натрия {NaBH(OAc)₃}, цианоборогидрид натрия (NaBH₃CN) и т.д.,

R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в формуле (1), и

R8 представляет собой Y-R2, где Y и R2 имеют значения, указанные в формуле (1).

Соединения (2) можно получить согласно нижеследующим схемам реакций от (2) до (9).

Соединение (3) можно получить восстановлением соединения (2). Реакцию восстановления можно проводить с применением кислотного катализатора и металла или с применением металлического катализатора в присутствии газообразного водорода.

Кислоты, которые можно применять в реакции восстановления с применением кислотного катализатора и металла, включают, например, неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д., органические карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.д., аминаты, такие как хлорид аммония, предпочтительно хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, хлорид аммония и т.д. Кислоту обычно применяют в количестве 0,01~10 экв., предпочтительно 0,1~5 экв., относительно 1 экв. соединения (2). Металлы, которые можно применять, включают, например, железо, цинк, литий, натрий, олово (обычно хлорид олова) и т.д., особенно предпочтительно железо, цинк, хлорид олова и т.д. Металл обычно применяют в количестве 1~20 экв., предпочтительно 1~10 экв., относительно 1 экв. соединения (2). Реакцию металла в присутствии кислотного катализатора можно проводить в инертном растворителе. В качестве инертного растворителя можно указать, например, алкиловые спирты, такие как метанол, этанол и т.д., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д., алкиловые сложные эфиры, такие как этилацетат и т.д., предпочтительно метанол, этанол, тетрагидрофуран, этилацетат и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 25~120°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Металлические катализаторы, которые можно применять в реакции восстановления с применением металлического катализатора в присутствии газообразного водорода, включают палладий, никель, платину, рутений, родий и т.д., особенно предпочтительно палладий, никель и т.д. Металлический катализатор обычно применяют в количестве 0,001~2 экв., предпочтительно 0,01~1 экв., относительно 1 экв. соединения (2). Давление газообразного водорода обычно бывает в диапазоне 101325~1013250 Па (1~10 атм), предпочтительно 101325~303977 Па (1~3 атм). Реакцию можно проводить в инертном растворителе, например, алкиловых спиртах, таких как метанол, этанол и т.д., простых эфирах, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д., алкилацетатах, таких как метилацетат, этилацетат и т.д., предпочтительно в метаноле, этаноле, этилацетате и т.д. Температура реакции с применением металлического катализатора обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 25~50°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (4) можно получить посредством реакции восстановительного алкилирования соединения (3).

Восстановительное алкилирование аминогруппы соединения (3) можно проводить кетоном с применением восстановительного агента и, если необходимо, с применением кислотного катализатора. Кетон обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1-3 экв., относительно 1 экв. соединения (3). Восстановительные агенты, которые можно применять, включают борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия и т.д. Восстановительный агент обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~3 экв., относительно 1 экв. соединения (3). Кислотные катализаторы, которые можно применять, включают, например, неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д., органические карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.д., аминаты, такие как хлорид аммония, особенно предпочтительно хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту и т.д. Кислоту обычно применяют в количестве 0,1~10 экв., предпочтительно 1~5 экв., относительно 1 экв. соединения (3). Реакцию можно проводить в инертном растворителе, выбранном, например, из простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д., хлоралканов, таких как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан и т.д., предпочтительно в дихлорэтане, хлороформе и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне 10~100°С, предпочтительно -10~50°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (1) или (2) по настоящему изобретению можно получить согласно способам, которые, в частности, приводятся в качестве примеров в следующих схемах реакций от (2) до (9).

Схема реакций 2

В указанной выше схеме реакций (2)

а означает гидроксид металла (например, NaOH, LiOH),

b означает конденсирующий агент (например, EDC, CDI, BOP-Cl) и соединение (7),

c означает PCl₅ или Tf₂O и Ph₃PO,

d означает конденсирующий агент (например, EDC, CDI, BOP-Cl) и соединение (11),

R8 имеют значения, указанные в схеме реакций (1),

R9 представляет собой С₁-С₆-алкил,

R10 представляет собой NO₂ или R1-X, где Х и R1 имеют значения, указанные в формуле (1),

R11 представляет собой р-MeOBn или Ph₃C, и

R3' и R3” независимо друг от друга представляют собой R7-X-B-, где R7, X и В имеют значения, указанные в формуле (1).

Соединение (5) можно получить согласно схемам реакций (8) и (9).

Соединение (6) можно получить посредством реакции гидролиза соединения (5) с применением основания. Основания, которые можно применять, включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д. Основание обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~5 экв., относительно 1 экв. соединения (5). Реакцию гидролиза можно проводить в инертном растворителе, выбранном, например, из воды, алкиловых спиртов, таких как метанол, этанол и т.д., простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 25~120°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (7) можно получить согласно нижеследующим схемам реакций (10) и (11).

Соединение (8) можно получить посредством реакции конденсации соединения (6), являющегося карбоновой кислотой, с аминогруппой соединения (7). Известные конденсирующие агенты, которые можно применять в реакции конденсации, включают, но не ограничиваются перечисленным, карбоимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC), 1,1'-дикарбонилдиимидазол (CDI) и т.д., смешанные с 1-гидроксибензотриазолом (НОВТ) или 1-гидрокси-7-азабензотриазолом (НОАТ), или хлорангидрид бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты (ВОР-Cl), дифенилфосфорилазид (DPPA), N-[диметиламино-1Н-1,2,3-триазол[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминий (HATU) и т.д. Конденсирующий агент обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~3 экв., относительно 1 экв. соединения (6). Количество применяемого НОВТ или НОАТ обычно бывает в диапазоне 1~10 экв., предпочтительно 1~3 экв., относительно 1 экв. соединения (6). Когда в реакции конденсации применяют гидрохлорид амина, кислоту следует удалять с применением основания. Основания, которые можно применять, включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин. Основание обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~3 экв., относительно 1 экв. соединения (7). Реакцию сочетания можно проводить в инертном растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, диэтилового эфира, N,N-диметилформамида и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 25~120°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (9) можно получить циклизацией соединения (8), как описано в Journal of Organic Chemistry, 68(24), 2003, 9506-9509, Tetrahedron, 55(34), 1999, 10271-10282, и т.д.

Когда R11 представляет собой п-метоксибензильную группу (р-MeOBn), реакцию циклизации проводят в растворителе дихлорметане с применением пентахлорида фосфора (PCl₅). PCl₅ обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~3 экв., относительно 1 экв. соединения (8). Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~50°С, предпочтительно 0~25°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Когда R11 представляет собой трифенилметильную группу (Ph₃C), реакцию циклизации проводят в растворителе дихлорметане с применением трифторметансульфонового ангидрида (Tf₂O) и оксида трифенилфосфина (Ph₃PO), который обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~3 экв., относительно 1 экв. соединения (8). Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~50°С, предпочтительно 0~25°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (11) является аминосоединением, которое является коммерчески доступным.

Соединение (12) можно получить посредством реакции конденсации соединения (10), являющегося карбоновой кислотой, с соединением (11) согласно способу получения соединения (8).

Схема реакций 3

В указанной выше схеме реакций (3)

а означает восстанавливающий агент (например, NaBH₄, LiAlH₄),

b означает I₂ или MsCl и т.д.,

с означает основание и соединение (11),

d означает основание и соединение (15),

R8 имеет значения, указанные в схеме реакций (1),

R9 представляет собой С₁-С₆-алкил,

R10 представляет собой NO₂ или R1-X, где Х и R1 имеют значения, указанные в формуле (1),

R12 представляет собой С₁-С₆-алкокси, циано или 5~6-членный гетероарил,

R' и R” имеют значения, указанные в схеме реакций (2), и

W представляет собой уходящую группу, например, галогениды, такие как хлорид, бромид, йодид и т.д., или сульфонаты, такие как метансульфонат, п-толуолсульфонат и т.д.

Соединение (13) можно получить превращением сложноэфирной группы соединения (9) в спиртовую группу. Восстанавливающие агенты, которые можно применять для восстановления сложноэфирной группы в спиртовую группу, включают, например, борогидрид натрия, борогидрид лития, боран, литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H) и т.д. Восстанавливающий агент обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~3 экв., относительно 1 экв. соединения (9). Реакцию можно проводить в инертном растворителе, выбранном, например, из спиртов, таких как метанол, этанол и т.д., простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д., предпочтительно в тетрагидрофуране, диэтиловом эфире и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -78~100°С, предпочтительно -78~50°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (14) можно получить превращением спиртовой группы соединения (13) в уходящую группу W. Уходящую группу W можно ввести посредством реакции галогенирования или сульфирования. Реакцию галогенирования можно проводить с применением галогенирующего агента, выбранного из йода, брома, N-йодсукцинимида (NIS), N-бромсукцинимида (NBS), тетрахлорида углерода (CCl₄), тетрабромида углерода (CBr₄) и т.д., в присутствии основания, такого как имидазол, диметиламинопиридин (DMAP) и т.д., и фосфинов, таких как трифенилфосфин (Ph₃P), трибутилфосфин (Bu₃P) и т.д. Каждый из галогенирующего агента, основания и фосфина обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~3 экв., относительно 1 экв. соединения (13). Данную реакцию можно проводить в инертном растворителе, выбранном, например, из простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д., и дихлорметана, хлороформа и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 0~50°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Реакцию сульфирования можно проводить с применением сульфирующего агента, выбранного из метансульфонилхлорида, п-толуолсульфонилхлоида и т.д., в присутствии органического основания, такого как пиридин, триэтиламин и т.д. Каждый из сульфирующего агента и основания обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~5 экв., относительно 1 экв. соединения (13). Данную реакцию можно проводить в инертном растворителе, выбранном, например, из простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д., хлоралканов, таких как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформа и т.д., предпочтительно в дихлорметане, дихлорэтане и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 0~50°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (16) можно получить реакцией конденсации соединения (11) с соединением (14) с применением основания. В качестве основания можно указать, например, неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д., органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундека-7-ен (DBU) и т.д. Основание обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~5 экв., относительно 1 экв. соединения (14). Данную реакцию можно проводить в инертном растворителе, выбранном, например, из простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д., алкилнитрилов, таких как ацетонитрил, пропионитрил и т.д., амидов, таких как N,N-диметилформамид и т.д., предпочтительно в тетрагидрофуране, ацетонитриле, N,N-диметилформамиде и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 25~120°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (17) можно получить посредством реакции конденсации соединения (14) с соединением (15) согласно способу получения соединения (16).

Схема реакций 4

В указанной выше схеме реакций (4)

а означает конденсирующий агент (например, EDC, CDI, BOP-Cl) и соединение (18),

R8 имеет значения, указанные в схеме реакций (1),

R10 представляет собой NO₂ или R1-X, где Х и R1 имеют значения, указанные в формуле (1), и

R13 представляет собой С₃-С₆-циклоалкил или пиперидинил.

Соединение (18) можно получить согласно способу, описанному в Heterocycles, 60(10), 2087, 2003 или Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11(24), 3164, 2001.

Соединение (19) можно получить посредством реакции конденсации соединения (10) с соединением (18). В качестве агента сочетания можно применять дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC), 1,1'-дикарбонилдиимидазол (CDI) и т.д., но без ограничения перечисленным. Конденсирующий агент обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~3 экв., относительно 1 экв. соединения (10). Данную реакцию можно проводить в инертном растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, диэтилового эфира, N,N-диметилформамида и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 25~120°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Схема реакций 5

В указанной выше схеме реакций (5)

а означает конденсирующий агент (например, EDC, CDI, BOP-Cl),

b представляет собой PCl₅ или Tf₂O и Ph₃PO,

c представляет собой гидроксид металла (например, NaOH, LiOH),

d представляет собой I₂ или MsCl и т.д.,

е представляет собой основание и соединение (11),

R8 имеет значения, указанные в схеме реакций (1),

R10 представляет собой NO₂ или R1-X, где Х и R1 имеют значения, указанные в формуле (1),

R11 представляет собой р-MeOBn или Ph₃C,

R14 представляет собой С₁-С₆-алкил,

R' и R” имеют значения, указанные в схеме реакций (2), и

W представляет собой уходящую группу, например, галогениды, такие как хлорид, бромид, йодид и т.д., или сульфонаты, такие как метансульфонат, п-толуолсульфонат и т.д.

Соединение (20) можно получить согласно схеме реакций (11).

Соединение (21) можно получить с применением соединений (6) и (20) согласно способу получения соединения (8) в схеме реакций (2).

Соединение (22) можно получить с применением соединения (21) согласно способу получения соединения (9) в схеме реакций (2).

Соединение (23) можно получить с применением соединения (22) согласно способу получения соединения (6) в схеме реакций (2).

Соединение (24) можно получить с применением соединения (23) согласно способу получения соединения (14) в схеме реакций (3).

Соединение (25) можно получить с применением соединения (24) согласно способу получения соединения (16) в схеме реакций (3).

Схема реакций 6

В указанной выше схеме реакций (6)

а представляет собой ди-трет-бутилоксидикарбонил (Вос₂О), основание (например, NaOH, K₂CO₃),

b представляет собой бромирующий агент (например, N-бромсукцинимид (NBS)),

c представляет собой ацетат натрия (NaOAc),

d представляет собой кислоту (например, хлористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту),

е представляет собой гидроксид металла (например, NaOH, LiOH),

f представляет собой конденсирующий агент (например, EDC, CDI, BOP-Cl) и соединение (33),

g представляет собой PCl₅,

h представляет собой основание и соединение (33),

R2 имеет значения, указанные в формуле (1),

R9 представляет собой С₁-С₆-алкил,

R11 представляет собой р-MeOBn, и

R15 представляет собой С₁-С₆-алкоксикарбонил и С₁-С₆-алкилкарбонилокси.

Соединение (26) можно получить согласно схеме реакций (9).

Соединение (27) можно получить последовательно защитой аминогруппы соединения (26) с применением Вос₂О в присутствии основания и превращением метильной группы в бромметильную группу с применением бромирующего агента.

Вос₂О, применяемый в реакции защиты аминогруппы, обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~3 экв., относительно 1 экв. соединения (26). Основание обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~3 экв., относительно 1 экв. соединения (26). Для облегчения реакции можно применять катализатор. Применяемым катализатором является диметиламинопиридин (DMAP) и его обычно применяют в количестве 0,01~2 экв., предпочтительно 0,1~0,3 экв., относительно 1 экв. соединения (26). Данную реакцию можно проводить в инертном растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, диэтилового эфира, N,N-диметилформамида, дихлорметана и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 25~120°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Бромирующие агенты, применяемые в реакции бромметилирования, включают N-бромсукцинимид (NBS) и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин и их обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~3 экв., относительно 1 экв. соединения (26). Для облегчения реакции можно применять катализатор. Применяемым катализатором является 2,2'-азидобис-(2-метилпропионитрил) (AIBN) или бензоилпероксид и его обычно применяют в количестве 0,001~2 экв., предпочтительно 0,01~0,3 экв., относительно 1 экв. соединения (26). Данную реакцию можно проводить в инертном растворителе, выбранном из бензола, толуола, тетрахлорида углерода и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 25~120°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (28) можно получить реакцией ацетата натрия (NaOAc) с соединением (27). Ацетат натрия обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~5 экв., относительно 1 экв. соединения (27). Данную реакцию можно проводить в инертном растворителе, например, выбранном из простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д., алкилнитрилов, таких как ацетонитрил, пропионитрил и т.д., амидов, таких как N,N-диметилформамид и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 25~120°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (29) можно получить последовательно удалением группы ВОС с применением кислоты и реакцией гидролиза с применением основания. Применяемой кислотой при удалении группы ВОС является хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота и т.д. Кислоту обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 2~5 экв., относительно 1 экв. соединения (28). Данную реакцию можно проводить в инертном растворителе, например, выбранном из простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан и т.д., алкиловых спиртов, таких как метанол, этанол и т.д., хлоралканов, таких как дихлорметан, хлороформ и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 25~120°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Основания, применяемые в реакции гидролиза, включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д. Основание обычно применяют в количестве 2~20 экв., предпочтительно 2~10 экв., относительно 1 экв. соединения (28). Данную реакцию гидролиза можно проводить в инертном растворителе, например, выбранном из алкиловых спиртов, таких как метанол, этанол и т.д., простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 25~120°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (30) можно получить согласно схемам реакций (10) и (11).

Соединение (31) можно получить посредством реакции конденсации соединения (29) с соединением (30) согласно способу получения соединения (8) в схеме реакций (2).

Соединение (32) можно получить реакцией PCl₅ с соединением (31). В этой реакции с применением PCl₅ одновременно происходит циклизация и хлорирование спиртовой группы. PCl₅ обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~3 экв., относительно 1 экв. соединения (31). Данную реакцию можно проводить в растворителе, выбранном из дихлорметана, хлороформа и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 0~50°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (33) является коммерчески доступным.

Соединение (34) можно получить посредством реакции конденсации соединения (32) с соединением (33) согласно способу получения соединения (16).

Схема реакций 7

В указанной выше схеме реакций (7)

а представляет собой ацилирующий агент [например, R11-CO-Cl, (R11-CO)₂O],

b представляет собой PCl₅,

с представляет собой гидроксид металла (например, NaOH, LiOH),

R11 представляет собой р-MeOBn,

R14 представляет собой С₁-С₆-алкил, и

R15 представляет собой С₁-С₆-алкоксикарбонил или С₁-С₆-алкилкарбонилокси.

Соединение (35) можно получить защитой спиртовой группы соединения (31) ацильной группой и циклизацией с применением PCl₅. Реакцию защиты спиртовой группы проводят с применением основания и ацилирующего агента. Применяемые основания включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и т.д. Основание обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~5 экв. относительно 1 экв. соединения (31). Применяемым ацилирующим агентом является соединение в форме R14-CO-Cl или (R14-CO)₂O (R14=C₁-С₆-алкил). Ацилирующий агент обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~3 экв., относительно 1 экв. соединения (31). Данную реакции можно проводить в растворителе, выбранном из дихлорметана, хлороформа, дихлорэтана и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 0~50°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Для реакции циклизации применяют PCl₅. PCl₅ обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 2~5 экв., относительно 1 экв. соединения (31). Данную реакцию можно проводить в растворителе, выбранном из дихлорметана, хлороформа и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 0~50°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (36) можно получить посредством реакции удаления защиты у гидроксильной группы соединения (35) с применением основания. Применяемые в реакции удаления защиты основания включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д. Основание обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~5 экв., относительно 1 экв. соединения (35). Данную реакцию можно проводить в инертном растворителе, например, выбранном из воды, алкиловых спиртов, таких как метанол, этанол и т.д., простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 25~120°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Схема реакций 8

В указанной выше схеме реакций (8)

а представляет собой нитрит натрия (NaNO₂); хлорид олова (SnCl₂),

b представляет собой кетоновое соединение (39), основание (например, NaOAc),

c представляет собой кислоту (например, полифосфорную кислоту РРА),

d представляет собой NaNO₂,

e представляет собой соединение (42), основание (например, NaOH),

R8 имеет значения, указанные в схеме реакций (1), и

R9 и R10 имеют значения, указанные в схеме реакций (2).

Соединение (37) является коммерчески доступным или его можно получить способом, описанным в Heterocycles, 68(11), 2285-99, 2006, или Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(19), 4903-4906, 2004.

Соединение (38) является коммерчески доступным или его можно получить превращением аминогруппы соединения (37) в гидразиногруппу согласно способу, описанному в Journal of the American Chemical Society, 198(48), 15374-75, 2006.

Альтернативно гидразиносоединение (38) можно получить реакцией аминогруппы соединения (37) с NaNO₂ в присутствии хлористоводородной кислоты с получением диазониевой соли (41), которую без выделения восстанавливают с применением SnCl₂. NaNO₂ обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 2~5 экв., относительно 1 экв. соединения (37). SnCl₂ обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 2~5 экв., относительно 1 экв. соединения (37). Данную реакцию проводят в 1~12 н., предпочтительно 4~8 н. водном растворе хлористоводородной кислоты. Температура реакции бывает в диапазоне -10~50°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~6 ч.

Соединение (39) является коммерчески доступным.

Гидразоновое соединение (40) можно получить посредством реакции конденсации соединения (38) с кетоновым соединением (39). Основание не применяют, когда соединение (38) находится в нейтральной форме, но его нужно применять, когда соединение (38) находится в форме соли кислоты, для получения нейтральной формы. В качестве основания можно применять, например, гидроксиды металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид лития и т.д., карбонаты металлов, такие как бикарбонат натрия, карбонат калия и т.д., ацетаты металлов, такие как ацетат натрия и т.д., органические основания, такие как триэтиламин, пиридин и т.д., предпочтительно ацетат натрия, бикарбонат натрия и т.д. Основание обычно применяют в количестве 1~5 экв., предпочтительно 1~2 экв., относительно 1 экв. соединения (38). Данную реакцию можно проводить в инертном растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, метанола, этанола и т.д. Температура реакции бывает в диапазоне -10~100°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (40) можно также получить реакцией диазониевой соли (41) с соединением (42) в присутствии основания согласно способу перегруппировки Япп-Клингемана, описанному в Organic Process Research & Development, 2, 1988, 214-220. При получении диазониевой соли (41) применяют хлористоводородную кислоту, обычно в количестве 1~10 экв., предпочтительно 2~4 экв., относительно 1 экв. соединения (37). Основанием, применяемым в реакции соединений (41) и (42), является гидроксид натрия, который обычно применяют в количестве 1~20 экв., предпочтительно 1~10 экв., относительно 1 экв. соединения (42). В качестве растворителя применяют 80% водный раствор этанола, и температура реакции бывает в диапазоне -10~50°С. Время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (5) можно получить с применением кислотного катализатора и соединения (40). Кислотой, применяемой при синтезе, является полифосфорная кислота, хлористоводородная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, уксусная кислота и т.д., предпочтительно полифосфорная кислота. Полифосфорную кислоту применяют в отдельности или в виде смеси с ароматическими углеводородами, такими как бензол, толуол и т.д. Температура реакции бывает в диапазоне 25~150°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 5 мин~60 ч, предпочтительно 5 мин~12 ч.

Схема реакций 9

В указанной выше схеме реакций (9)

а представляет собой алкоксид натрия (например, метоксид натрия),

b означает нагрев,

R1 имеет значения, указанные в формуле (1),

R8 имеет значения, указанные в схеме реакций (1), и

R9 представляет собой С₁-С₆-алкил.

Соединение (43) является коммерчески доступным.

Соединение (44) можно получить способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, 31(11), 2145, 1988.

Соединение (45) является коммерчески доступным или его можно получить способом, описанным в WO 2007040289, WO 200601079 или Organic Letters 9(3), 397-400, 2007.

Альтернативно соединение (45) можно получить посредством реакции конденсации соединения (43) с соединением (44) в присутствии основания. Применяемым основанием является метоксид натрия, этоксид натрия и т.д. Основание обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~3 экв. относительно 1 экв. соединения (43). Данную реакцию можно проводить в инертном растворителе, например, выбранном из алкиловых спиртов, таких как метанол, этанол и т.д., простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно -10~25°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (46) можно получить циклизацией соединения (45). Реакцию циклизации можно проводить растворением соединения (45) в инертном растворителе и нагреванием раствора. Инертные растворители, которые можно применять, включают тетрагидрофуран, бензол, толуол и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне 25~200°С, предпочтительно 50~120°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Схема реакций 10

В указанной выше схеме реакций (10)

а представляет собой п-метоксибензилхлорид (PMBCl) или трифенилметилхлорид (TrCl), основание (например, NaOH),

b представляет собой ди-трет-бутилоксидикарбонил (Вос₂О), основание (например, NaOH, K₂CO₃),

с представляет собой алкилхлорформиат (например, EtOCOCl), основание (например, N-метилморфолин),

d представляет собой диазометан (CH₂N₂), основание (например, KOH),

e представляет собой ион серебра (например, бензоат серебра),

f представляет собой кислоту,

g представляет собой MsCl, Et₃N,

h представляет собой п-метоксибензилтиол (PMBSH), NaH,

R9 представляет собой С₁-С₆-алкил, и

R11 представляет собой р-MeOBn или Ph₃C.

Соединение (47) можно получить защитой тиольной группы цистеина с применением п-метоксибензилхлорида (PMBCl) или трифенилметилхлорида (TrCl) в присутствии основания.

PMBCl или TrCl, применяемый в реакции защиты тиольной группы, обычно применяют в количестве 1~5 экв., предпочтительно 1~2 экв., относительно 1 экв. цистеина. Применяемым основанием является гидроксид натрия, карбонат калия и т.д. и его обычно применяют в количестве 1~5 экв., предпочтительно 1~2 экв., относительно 1 экв. цистеина. Эту реакцию можно проводить в инертном растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, метанола, этанола, воды и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 0~50°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (48) можно получить защитой аминогруппы соединения (47) с применением группы ВОС.

Вос₂О, применяемый в реакции защиты аминогруппы, обычно применяют в количестве 1~5 экв., предпочтительно 1~2 экв., относительно 1 экв. цистеина. Применяемое основание выбрано, например, из гидроксидов, таких как гидроксид натрия, гидроксид лития и т.д., карбонатов, таких как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д., органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, триэтиламин и т.д., предпочтительно карбоната калия, триэтиламина и т.д. Данную реакцию можно проводить в инертном растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, метанола, этанола, воды и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 0~50°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (49) можно получить способом, описанным в Helvetica Chimica Acta, 87, 2004, 3131-3159.

1 экв. соединения (48) подвергают реакции с 1~2 экв. этилхлорформиата (EtOCOCl) или изобутилхлорформиата (ⁱBuOCOCl) в растворителе тетрагидрофуране, сохраняемом при комнатной температуре, в присутствии 1~2 экв. основания {например, N-метилморфолина (NMM), триэтиламина и т.д.}, получая при этом ангидридное соединение. Образовавшееся ангидридное соединение подвергают реакции с 1-5 экв. диазометана и 1~5 экв. водного раствора гидроксида калия в растворителе диэтиловом эфире, сохраняемом при 0°С, и затем подвергают реакции с 0,1~2 экв. иона Ag (например, трифторацетата серебра (CF₃CO₂Ag), бензоата серебра и т.д.) и 1~10 экв. алкилового спирта (например, метанола, этанола и т.д.) в темноте при комнатной температуре, получая при этом алкиловый сложный эфир.

Реакцию удаления группы ВОС можно проводить с применением кислоты. Применяемая кислота включает хлористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту и т.д. Кислоту обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 2~5 экв., относительно 1 экв. соединения (48). Эту реакцию можно проводить в инертном растворителе, например, выбранном из простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан и т.д., алкиловых спиртов, таких как метанол, этанол и т.д., хлоралканов, таких как дихлорметан, хлороформ и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 25~120°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (50) можно получить из глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты способом, описанным в Synlett, 15, 2005, 2397-2399, Journal of Organic Chemistry, 66(5), 2001, 1919-1923 и т.д.

Соединение (51) можно получить сульфированием соединения (50). Реакцию сульфирования можно проводить с применением метансульфонилхлорида в присутствии органического основания, такого как пиридин, триэтиламин и т.д. Каждый из сульфирующего агента и основания применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~5 экв., относительно 1 экв. соединения (50). Эту реакцию можно проводить в инертном растворителе, выбранном из дихлорметана, дихлорэтана и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 0~50°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Соединение (7) можно получить реакцией п-метоксибензилтиола (PMBSH) с соединением (51) в присутствии основания и удалением группы ВОС с применением кислоты. Применяемым основанием является гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.д., предпочтительно гидрид натрия. Основание обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 2~5 экв., относительно 1 экв. соединения (51). п-Метоксибензилтиол (PMBSH) обычно применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 2~5 экв., относительно 1 экв. соединения (51). Данную реакцию можно проводить в инертном растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, диметилформамида, N-метилпирролидинона и т.д. Температура реакции обычно бывает в диапазоне -10~200°С, предпочтительно 25~100°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Реакцию для удаления группы ВОС можно проводить таким же способом, как удаление группы ВОС, описанное в способе получения соединения (49).

Схема реакций 11

В указанной выше схеме реакций (11)

а представляет собой алкиловый спирт (например, метанол, этанол), ацетилхлорид или тионилхлорид,

b представляет собой ди-трет-бутилоксидикарбонил (Вос₂О), основание (например, NaOH, K₂CO₃),

c представляет собой восстанавливающий агент (например, NaBH₄),

d представляет собой алкилкарбонилхлорид (например, трет-бутилкарбонилхлорид (^tBuCOCl), основание (например, Et₃N),

e представляет собой кислоту,

R9 представляет собой С₁-С₆-алкил,

R11 представляет собой p-MeOBn или Ph₃C, и

R14 представляет собой С₁-С₆-алкил.

Соединение (52) можно получить этерификацией карбоксильной группы соединения (47) и защитой аминогруппы группой ВОС. Реакцию этерификации можно проводить с применением ацетилхлорида или тионилхлорида в растворителе алкиловом спирте. Ацетилхлорид или тионилхлорид применяют в количестве 1~10 экв., предпочтительно 1~5 экв., относительно 1 экв. соединения (47). Температура реакции обычно бывает в диапазоне 25~200°С, предпочтительно 25~100°С, и время реакции обычно бывает в диапазоне 10 мин~60 ч, предпочтительно 10 мин~12 ч.

Реакцию защиты аминогруппы можно проводить таким же способом, как способ получения соединения (48).

Соединение (20) можно получить из исходного соединения (52) посредством последовательно восстановления сложноэфирной группы, защиты спиртовой группы и удаления ВОС. Реакцию восстановления сложноэфирной группы можно проводить реакцией с алкилхлорформиатом (например, этилхлорформиатом, изобутилхлорформиатом) в растворителе тетрагидрофуране при комнатной температуре в присутствии 1~5 экв. основания (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, N-метилморфолина и т.д.) с получением ангидрида, который затем подвергают реакции с 1~5 экв. борогидрида лития или борогидрида натрия в водном растворе тетрагидрофурана при 0~25°С в течение 10 мин~12 ч.

Реакцию защиты спиртовой группы можно проводить реакцией с алкилкарбонилхлоридом, например, t-BuCOCl, в растворителе дихлорметане при 0~25°С в присутствии 1~5 экв. основания, выбранного из триэтиламина, пиридина и т.д. в течение 10 мин~12 ч.

Реакцию удаления группы ВОС можно проводить растворением реагента в инертном растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, диоксана, этилацетата, дихлорметана и т.д., и реакцией с 1~10 экв. хлористоводородной кислоты или трифторуксусной кислоты при 0~50°С в течение 10 мин~12 ч.

Соединения, способы получения которых конкретно не описаны в настоящем описании, являются известными per se или их можно получить из известного соединения согласно известному способу или аналогичным ему способом.

Соединения формулы (1), полученные указанными выше способами, можно выделить из продукта реакции или очистить различными способами, такими как перекристаллизация, ионофорез, колоночная хроматография на силикагеле, ионообменная хроматография и т.д.

Как указано выше, соединения согласно настоящему изобретению, исходные вещества, промежуточные продукты и т.д. для их получения можно получить различными способами, и следует считать, что такие способы получения соединений формулы (1) находятся в пределах объема настоящего изобретения.

[Активность]

Настоящее изобретение далее относится к фармацевтической композиции для активации глюкокиназы, которая содержит соединения формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли или изомеры в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

Заболевания, которые вызываются дезактивацией глюкокиназы и которые можно предотвратить или лечить фармацевтической композицией по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленным, диабет, осложнения при диабете, ожирение и т.д. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно применять для профилактики или лечения диабета типа 1 или диабета типа 2 и особенно предпочтительно диабета типа 2. Осложнения при диабете, которые можно предотвратить или лечить фармацевтической композицией по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленным, гиперлипидемию, гипертензию, ретиноз, почечную недостаточность и т.д.

Настоящее изобретение далее относится к гипогликемической композиции, которая содержит соединения формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли или изомеры в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

Настоящее изобретение далее относится к способу получения фармацевтической композиции для активации глюкокиназы, более конкретно, для профилактики или лечения диабета, осложнений при диабете или ожирения, который включает стадию смешивания соединений формулы (1), их фармацевтически приемлемых солей или изомеров в качестве активного ингредиента с фармацевтически приемлемыми носителями.

Указанная выше “фармацевтическая композиция” или “гипогликемическая композиция” может содержать фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или их комбинации, если необходимо, вместе с соединениями по настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в живой организм. Существует ряд способов введения соединения, и они включают, но не ограничиваются перечисленным, пероральное, инъецируемое, аэрозольное, парентеральное и местное введение.

Применяемый в контексте термин “носитель” означает вещество, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (ДМСО) является типичным носителем, который применяют для облегчения введения различных органических соединений в клетки или ткани живых организмов.

Применяемый в контексте термин “разбавитель” определяют как вещество, которое разбавляют водой, которая растворяет соединение, а также которое стабилизирует биологически активную форму рассматриваемого соединения. В качестве разбавителей в данной области применяют соли, растворенные в буферном растворе. Обычно применяемым буферным раствором является забуференный фосфатом солевой раствор, который имитирует физиологическую жидкость человека. Буферные разбавители редко изменяют биологические активности соединения, между тем как буферные соли могут регулировать рН раствора при низкой концентрации.

Применяемый в контексте термин “фармацевтически приемлемый” означает свойство, которое не ухудшает биологическую активность и физические свойства соединения.

Соединения по настоящему изобретению можно применять в составе различных, применяемых в фармации лекарственных форм согласно цели применения. При получении фармацевтической композиции по настоящему изобретению активный ингредиент, в частности, соединения формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли или изомеры смешивают с различными фармацевтически приемлемыми носителями, которые можно выбрать согласно получаемому препарату. Например, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно изготовить в виде инъецируемого препарата, перорального препарата и т.д. согласно цели применения.

Препараты соединений по настоящему изобретению можно изготовить способами, известными в данной области, в которых применяют фармацевтические носители и эксципиенты, известные в данной области, и можно включить в контейнеры для дозированной лекарственной формы или формы многих доз. Формой препарата могут быть растворы, суспензии или эмульсии в масляной или водной среде, которые могут содержать обычные диспергирующие агенты, суспендирующие агенты или стабилизаторы. Кроме того, препарат может быть, например, в форме сухого порошка, который, как предполагается, восстанавливают растворением в стерильной апирогенной воде перед применением. Соединения по настоящему изобретению можно также применять в препаратах в форме суппозиториев, в которых применяют обычные основы для суппозиториев, такие как какао-масло или другие глицериды. В качестве твердых лекарственных форм для перорального введения можно изготовить капсулы, таблетки, пилюли, порошок и гранулы, особенно применимыми являются капсулы и таблетки. Таблетки и пилюли предпочтительно изготовлять в виде форм, покрытых энтеросолюбильной оболочкой. Твердые лекарственные формы можно получить смешиванием соединений по настоящему изобретению с носителями, например, одним или несколькими разбавителями, такими как сахароза, лактоза, крахмал и т.д., смазывающими веществами, такими как стеарат магния, дезинтегрирующим веществом, связывающим веществом и т.д.

Если необходимо, соединения по настоящему изобретению или содержащие их фармацевтические композиции можно также вводить в комбинации с другими активными агентами, например, другими агентами для лечения диабета.

Доза соединений формулы (1) зависит от предписания врача, учета таких факторов, как масса тела или возраст пациента, конкретная природа заболевания и тяжесть заболевания и т.д. Однако доза, необходимая для лечения взрослого пациента, обычно составляет от приблизительно 1 до 500 мг в день, в зависимости от эффективности и частоты введения. При введении взрослому пациенту посредством внутримышечных или внутривенных путей общая доза обычно от приблизительно 5 до 300 мг в день будет достаточна при введении отдельно в виде одной дозы, но для некоторых пациентов может быть желательна более высокая суточная доза.

Настоящее изобретение далее относится к способу профилактики или лечения заболеваний, которые вызваны дезактивацией глюкокиназы, посредством применения эффективного количества соединений формулы (1), их фармацевтически приемлемых солей или изомеров в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение далее относится к способу получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, которые вызваны дезактивацией глюкокиназы, который содержит стадию смешивания соединений формулы (1), их фармацевтически приемлемых солей или изомеров в качестве активного ингредиента с фармацевтически приемлемыми носителями.

Применяемый в контексте термин “лечение” означает прекращение или задержку развития заболевания при применении для субъекта, у которого проявляется начало симптомов заболевания, и термин “профилактика” означает прекращение или задержку признака начала заболевания при применении для субъекта, у которого не проявляются такие симптомы, но имеется риск начала появления симптомов заболевания.

Настоящее изобретение будет описано более конкретно посредством нижеследующих получений и примеров. Однако должно быть понятно, что они предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, но никоим образом не для ограничения объема настоящего изобретения. В нижеследующих получениях и примерах М означает молярную концентрацию, и н. означает нормальную концентрацию.

[Лучший способ осуществления изобретения]

Получение 1: синтез этилового эфира 2-[(4-фтор-2-нитрофенил)гидразоно]пропионовой кислоты

Этиловый эфир 2-[(4-фтор-2-нитрофенил)гидразоно]пропионовой кислоты

4-Фтор-2-нитроанилин (10 г, 64 ммоль) растворяли в 6 н. хлористоводородной кислоте (64 мл, 0,27 моль), медленно, по каплям к раствору при 0°С добавляли нитрат натрия (4,4 г, 64 ммоль), растворенный в воде (50 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 0°С~комнатная температура. Одновременно этил-2-метилацетоацетат (9,2 мл, 64 ммоль) и гидроксид натрия (19 г, 0,34 моль) растворяли в 80% водном растворе этанола (95 мл) и раствор перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Полученные таким образом два раствора смешивали и перемешивали в течение 8 ч при температуре 0°С~комнатная температура. К реакционному раствору добавляли воду и нерастворимое твердое вещество собирали. Твердое вещество промывали водой и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение (7,9 г, выход 46%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,81 (ушир. c, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 4,36 (кв., 2H), 2,22 (с, 3H), 1,38 (т, 3H).

Получение 2: синтез этилового эфира 5-фтор-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 5-фтор-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Соединение (8,8 г, 33 ммоль), полученное в получении 1, смешивали с полифосфорной кислотой (50 мл) и смесь перемешивали в течение 7 ч при 60°С. К реакционному раствору добавляли воду и нерастворимое твердое вещество собирали. Твердое вещество промывали водой и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,4 г, выход 41%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,55 (ушир. c, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 4,40 (кв., 2H), 1,36 (т, 3H).

Получение 3: синтез гидрохлорида (4-хлор-2-нитрофенил)гидразина

(4-Хлор-2-нитрофенил)гидразин

4-Хлор-2-нитроанилин (40 г, 0,23 моль) растворяли в 12 н. хлористоводородной кислоте (100 мл). При 0°С медленно, по каплям к раствору добавляли нитрат натрия (16 г, 0,23 моль), растворенный в воде (50 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 0°С~комнатная температура. Температуру снижали до 0°С, и к смеси медленно, по каплям, добавляли хлорид олова (II) (132 г, 0,70 моль), растворенный в 12 н. хлористоводородной кислоте (100 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре 0°С~комнатная температура. Образовавшееся желтое твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали небольшим количеством 6 н. HCl и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение (30 г, выход 63%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 9,21 (с, 1Н), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J=2,4, 9,6 Гц, 1Н), 4,74 (ушир. с, 2H).

Получение 4: синтез метилового эфира 2-[(4-хлор-2-нитрофенил)гидразоно]пропионовой кислоты

Метиловый эфир 2-[(4-хлор-2-нитрофенил)гидразоно]пропионовой кислоты

Гидразин (30 г, 0,14 моль), полученный в получении 3, и метилпируват (14,4 мл, 0,16 моль) растворяли в метаноле (300 мл) и к раствору добавляли ацетат натрия (14,2 г, 0,17 моль). Смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Образовавшееся желтое твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и метанолом и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение (30 г, выход 82%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,88 (c, 1Н), 8,21 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=2,4, 9,2 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).

Масс-спектр (ESI, m/z): вычислено для C₁₀H₁₀ClN₃O₄ 271,04, найдено 271,66.

Получение 5: синтез метилового эфира 5-хлор-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 5-хлор-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

К соединению (13 г, 46 ммоль), полученному в получении 4, добавляли полифосфорную кислоту (100 мл), смесь затем нагревали при 100°С в течение 4 ч. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и нерастворимое твердое вещество собирали. Твердое вещество промывали водой и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение (6,0 г, выход 49%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,32 (ушир. с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3H).

Масс-спектр (ESI, m/z): вычислено 254,01, найдено 254,63.

Получение 6: синтез метилового эфира 5-бром-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 5-бром-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

4-Бром-2-нитроанилин (15,6 г, 71,9 ммоль) подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получениях 3-5, получая при этом указанное в заголовке соединение (7,2 г, выход 73%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,33 (ушир. с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,30 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3H).

Получение 7: синтез метилового эфира 5-метил-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 5-метил-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

4-Метил-2-нитроанилин (40 г, 0,26 моль) подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получениях 3-5, получая при этом указанное в заголовке соединение (20 г, выход 32%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,25 (ушир. с, 1Н), 8,08 (3, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 3,87 (с, 3H), 2,44 (с, 3H).

Получение 8: синтез метилового эфира 7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

2-Нитроанилин (30 г, 0,21 моль) подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получениях 3-5, получая при этом указанное в заголовке соединение (11 г, выход 23%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,36 (ушир. с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 3,88 (с, 3H).

Получение 9: синтез метилового эфира 5-метокси-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 5-метокси-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

4-Метокси-2-нитрофениламин (30 г, 0,18 моль) подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получениях 3-5, получая при этом указанное в заголовке соединение (12 г, выход 27%).

Получение 10: синтез 4-этокси-2-нитрофениламина

4-Этоксифениламин	4-Этокси-2-нитрофениламин

4-Этоксианилин (40 г, 0,29 моль) и триэтиламин (61 мл, 0,44 моль) растворяли в дихлорметане (200 мл). По каплям к раствору добавляли уксусный ангидрид (30 мл, 0,32 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 0°С~комнатная температура. К смеси добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния.

Образовавшееся производное ацетамида растворяли в дихлорметане (200 мл) и по каплям при 0°С к раствору добавляли дымящую азотную кислоту (13 мл, 0,29 моль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 0°С~комнатная температура. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния.

Образовавшееся нитратное соединение растворяли в метаноле (100 мл) и тетрагидрофуране (100 мл) и по каплям к раствору добавляли 6 н. гидрид натрия. Смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали до приблизительно рН 7 с применением 6 н. раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, получая при этом указанное в заголовке соединение (44 г, выход 83%).

Получение 11: синтез метилового эфира 5-этокси-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 5-этокси-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

4-Этокси-2-нитроанилин (40 г, 0,22 моль), полученный в получении 10, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получениях 3-5, получая при этом указанное в заголовке соединение (13 г, выход 22%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 10,20 (ушир. с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 4,13 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 1,47 (м, 3H).

Получение 12: синтез метилового эфира 7-нитро-5-фенокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 7-нитро-5-фенокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

4-Аминофенилфениловый простой эфир (20 г, 0,11 моль) подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 10 и получениях 3-5, получая при этом указанное в заголовке соединение (5 г, выход 15%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,26 (ушир. с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,39 (м, 2H), 7,26 (с, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,01 (м, 2H), 4,00 (с, 3H).

Получение 13: синтез этилового эфира 7-нитро-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 7-нитро-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

(Стадия 1)

1-Хлор-4-нитробензол (40 г, 0,25 моль) и 3-гидроксипиридин (36 г, 0,38 моль) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл). К раствору добавляли карбонат калия (52,6 г, 0,38 моль) и смесь перемешивали в течение 20 ч при 100°С. К реакционному раствору добавляли воду и затем экстрагировали его этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, получая при этом 3-(4-нитрофенокси)пиридин.

Полученное таким образом соединение растворяли с применением воды (100 мл), тетрагидрофурана (100 мл) и метанола (100 мл). К раствору добавляли порошок железа (103 г, 1,84 моль) и хлорид аммония (99 г, 1,84 моль) и смесь перемешивали с применением механической мешалки в течение 3 ч при 80°С. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали через целит, промывали метанолом и концентрировали. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали простым эфиром и сушили, получая при этом 4-(пиридин-3-илокси)фениламин (17 г, выход 36%).

(Стадия 2)

	Этиловый эфир 7-нитро-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

4-(Пиридин-3-илокси)фениламин (25 г, 0,13 мол), полученный на стадии 1, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 10 и получениях 3-5, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,2 г, выход 10%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,32 (ушир. с, 1Н), 8,51~8,47 (м, 2H), 8,05 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,42~7,35 (м, 2H), 7,31 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,48 (кв., 2H), 1,47 (т, 3H).

Получение 14: синтез метилового эфира 5-(4-метансульфонилфенокси)-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 5-(4-метансульфонилфенокси)-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

(Стадия 1)

1-Хлор-4-нитробензол (15 г, 95 ммоль) и 4-(метилмеркапто)фенол (13,3 г, 95 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (100 мл). К раствору добавляли карбонат калия (15,8 г, 134 ммоль) и смесь перемешивали в течение 12 ч при 100°С. После завершения реакции добавляли избыточную воду, получая при этом осажденное твердое вещество. Твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом 1-(4-метилсульфанилфенокси)-4-нитробензол.

Полученное таким образом соединение растворяли в дихлорметане (500 мл). К раствору добавляли mCPBA (3-хлорпербензойную кислоту) (83 г, 330 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 0°С~комнатная температура. После завершения реакции добавляли избыточный водный 6 н. раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом и дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, получая при этом 1-(4-метилсульфонилфенокси)-4-нитробензол (28 г, выход 100%).

(Стадия 2)

	4-(4-Метансульфонилфенокси)фениламин

1-(4-Метилсульфонилфенокси)-4-нитробензол (28 г), полученный на стадии 1, растворяли в метаноле (500 мл) и этилацетате (500 мл). К раствору добавляли 10% Pd/C (1,0 г) и смесь перемешивали в течение 3 ч в атмосфере газообразного водорода при нормальном давлении. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали через целит, промывали метанолом, концентрировали и сушили, получая при этом 4-(4-метансульфонилфенокси)фениламин (25 г, выход 100%).

(Стадия 3)

4-(4-Метансульфонилфенокси)фениламин (25 г, 95 ммоль) подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 10 и получениях 3-5, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,9 г, выход 2,4%).

Получение 15: синтез гидрохлорида метилового эфира (R)-3-амино-4-(4-метоксибензилсульфанил)масляной кислоты

Метиловый эфир (R)-3-амино-4-(4-метоксибензилсульфанил)масляной кислоты

(Стадия 1)

(R)-2-Амино-3-(4-метоксибензилсульфанил)пропионовая кислота

К смеси растворителей диэтилового эфира (400 мл) и конц. хлористоводородной кислоты (400 мл) добавляли по каплям в течение 2 ч 4-метоксибензиловый спирт (280 г, 1780 ммоль), растворенный в диэтиловом эфире (400 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Органический слой отделяли и добавляли к раствору, полученному растворением L-цистеина (197 г, 1625 ммоль), и 2 н. водного раствора гидроксида натрия (980 мл) в этаноле (1890 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до 0°С и нейтрализовали до рН 7 с применением 3 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом (R)-2-амино-3-(4-метоксибензилсульфанил)пропионовую кислоту (250 г, 1035 ммоль, выход 64%).

(Стадия 2)

(R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-метоксибензилсульфанил)пропионовая кислота

Соединение (30,7 г, 127,3 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в тетрагидрофуране (150 мл) и воде (150 мл). К раствору добавляли карбонат калия (26,4 г, 190 ммоль) и ди-трет-бутилоксидикарбонил (27,7 г, 127,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор перегоняли при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Остаток охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 3 с применением 3 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Образовавшееся твердое вещество промывали водой и сушили, получая при этом (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-метоксибензилсульфанил)пропионовую кислоту (43 г, 126 ммоль, выход 99%).

(Стадия 3)

трет-Бутиловый эфир[(R)-3-диазо-1-(4-метоксибензилсульфанилметил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты

Соединение (43 г), полученное на стадии 2, 1-метилморфолин (14,5 мл, 132 ммоль) и этилхлорформиат (14,1 мл, 132 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (500 мл) и перемешивали в течение 1 ч при -25°С. Одновременно гидроксид калия (75 г, 1336 ммоль) растворяли в воде (75 мл) и диэтиловом эфире (750 мл), к раствору по каплям в течение 2 ч при 0°С добавляли N-метилнитрозомочевину (26 г, 252 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученные таким образом два раствора смешивали и перемешивали в течение 3 ч при температуре 25°С~комнатная температура. После завершения реакции добавляли воду, и смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой концентрировали, получая при этом трет-бутиловый эфир [(R)-3-диазо-1-(4-метоксибензилсульфанилметил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,25 (д, J=8,8 Гц, м, 2H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,48 (ушир. с, 1Н), 5,29 (м, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 3,79 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 2,76 (д, J=6,0 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H).

(Стадия 4)

Метиловый эфир (R)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(4-метоксибензилсульфанил)масляной кислоты

Соединение, полученное на стадии 3, растворяли в метаноле (1000 мл), к раствору добавляли бензоат серебра (7,1 г, 31,1 ммоль) и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и разделяли колоночной хроматографией, получая при этом метиловый эфир (R)-3-трет-бутоксикарбониламино-4-(4-метоксибензилсульфанил)масляной кислоты (35,2 г, 95,3 ммоль, выход 76%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,24 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,09 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,79 (с, 3H), 3,68 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 2,70~2,52 (м, 4H), 1,44 (с, 9H).

(Стадия 5)

Соединение (35,2 г), полученное на стадии 4, растворяли в дихлорметане (70 мл), к раствору добавляли раствор 4 н. хлористоводородная кислота/1,4-диоксан (71 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали. К остатку добавляли дихлорметан (30 мл) и диэтиловый эфир (150 мл), и образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение (25,5 г, 83,3 ммоль, выход 87%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,21 (ушир. с, 3H), 7,25 (д, 2H), 6,83 (д, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,68 (с, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,29 (м, 1Н), 2,51-2,48 (м, 2H), 2,35-2,31 (м, 2H).

Получение 16: синтез гидрохлорида этилового эфира (R)-3-амино-4-(4-метоксибензилсульфанил)масляной кислоты

Этиловый эфир (R)-3-амино-4-(4-метоксибензилсульфанил)масляной кислоты

L-Цистеин (50 г, 0,41 моль) подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 15, за исключением того, что этанол применяли вместо метанола в стадии 4 получения 15, получая при этом указанное в заголовке соединение (5,2 г, выход 40%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8,37 (ушир. c, 3H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,11 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,70 (с, 2H), 2,81~2,67 (м, 4H), 1,18 (т, 3H).

Получение 17: синтез гидрохлорида этилового эфира (R)-4-амино-5-(4-метоксибензилсульфанил)пентановой кислоты

Этиловый эфир (R)-4-амино-5-(4-метоксибензилсульфанил)пентановой кислоты

(Стадия 1)

Этиловый эфир (R)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-гидроксипентановой кислоты	Этиловый эфир (R)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-метансульфонилоксипентановой кислоты

Этиловый эфир (R)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-гидроксипентановой кислоты (36 г, 137,8 ммоль), который можно получить известным способом, и триэтиламин (38,4 мл, 275,5 моль) растворяли в дихлорметане (200 мл). По каплям к раствору добавляли метансульфонилхлорид (11,7 мл, 151,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 0°С~комнатная температура. К ней добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, получая при этом этиловый эфир (R)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-метансульфонилоксипентановой кислоты.

(Стадия 2)

Этиловый эфир (R)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-(4-метоксибензилсульфанил) пентановой кислоты

Гидрид натрия (5,5 г, 137,8 ммоль) и 4-метоксибензилмеркаптан (15,4 мл, 110,2 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (150 мл) и раствор перемешивали в течение 10 мин при 0°С. К полученному таким образом раствору по каплям добавляли метансульфонат, полученный на стадии 1. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 0°С. После завершения реакции добавляли воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и разделяли колоночной хроматографией, получая при этом этиловый эфир (R)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-(4-метоксибензилсульфанил)пентановой кислоты (21,0 г, выход 38%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,25 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,56 (м, 1Н), 4,12 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 2,53 (м, 2H), 2,33 (т, 2H), 1,93 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,44 (с, 9H), 1,25 (т, 3H).

(Стадия 3)

Соединение (11 г, 62,7 ммоль), полученное на стадии 2, растворяли в дихлорметане (200 мл) и к раствору добавляли раствор 4 н. хлористоводородная кислота/этилацетат (20 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор полностью концентрировали и к нему добавляли диэтиловый эфир (150 мл). Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение (20 г, выход 96%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 8,69 (ушир. с, 3H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,89 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,08 (м, 2H), 3,74 (м, 5H), 3,26 (м, 1Н), 2,76~2,63 (м, 2H), 2,49~2,40 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,20 (т, 3H).

Получение 18: синтез (R)-2-амино-3-(4-метоксибензилсульфанил)пропилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты

(R)-2-Амино-3-(4-метоксибензилсульфанил)пропиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

(Стадия 1)

	Метиловый эфир (R)-2-амино-3-(4-метоксибензилсульфанил)пропионовой кислоты

Соединение (50 г, 207,2 ммоль), полученное на стадии 1 получения 15, растворяли в метаноле (300 мл). По каплям к раствору добавляли ацетилхлорид (21 мл, 207,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 12 ч при 50°С. После завершения реакции реакционный раствор полностью концентрировали, добавляли диэтиловый эфир. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом метиловый эфир (R)-2-амино-3-(4-метоксибензилсульфанил)пропионовой кислоты.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, соль HCl); δ 8,81 (ушир. с, 3H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,28 (м, 1Н), 3,18 (ушир. с, 8H), 2,95 (м, 2H).

(Стадия 2)

Метиловый эфир (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-метоксибензилсульфанил)пропионовой кислоты

Соединение, полученное на стадии 1, растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и воде (200 мл). К раствору добавляли триэтиламин (87 мл, 621,6 ммоль), и при перемешивании по каплям добавляли ди-трет-бутилоксидикарбонил (43,0 г, 196,8 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (100 мл). Смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, и раствор затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, получая при этом метиловый эфир (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-метоксибензилсульфанил)пропионовой кислоты.

(Стадия 3)

трет-Бутиловый эфир [(R)-2-гидрокси-1-(4-метоксибензилсульфанилметил)этил]-карбаминовой кислоты

Соединение, полученное на стадии 2, растворяли в тетрагидрофуране (300 мл). К раствору добавляли борогидрид лития (9,0 г, 414,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С. После завершения реакции добавляли воду, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, получая при этом трет-бутиловый эфир [(R)-2-гидрокси-1-(4-метоксибензилсульфанилметил)этил]карбаминовой кислоты

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 7,24 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,96 (ушир. с, 1Н), 3,78 (с, 3H), 3,76 (ушир. с, 1Н), 3,70 (с, 2H), 3,7~3,66 (м, 3H), 2,58 (м, 2H), 1,44 (с, 9H).

(Стадия 4)

(R)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(4-метоксибензилсульфанил)пропиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение, полученное на стадии 3, растворяли в дихлорметане (300 мл). К раствору добавляли триэтиламин (58 мл, 414,4 ммоль) и триметилацетилхлорид (28 мл, 227,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 ч при 0°С. После завершения реакции добавляли воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и разделяли колоночной хроматографией, получая при этом (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-метоксибензилсульфанил)пропиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (81,0 г, выход 95%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,25 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,71 (м, 1Н), 4,11 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,70 (с, 2H), 2,55 (д, J=6,4 Гц, 2H), 1,52 (с, H), 1,27 (с, 9H).

(Стадия 5)

Соединение (81 г, 196 ммоль), полученное на стадии 4, растворяли в дихлорметане (300 мл), к раствору добавляли раствор 4 н. хлористоводородная кислота/1,4-диоксан (100 мл) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор полностью концентрировали и добавляли диэтиловый эфир. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение (68 г, выход 95%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆; свободная форма); δ 7,24 (д, J=12,0 Гц, 2H), 6,85 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 2H), 4,04 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,80 (с, 3H), 3,68 (с, 2H), 3,10 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 1,18 (с, 9H).

Получение 19: синтез (R)-2-(7-амино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты

(R)-2-(7-Амино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

(Стадия 1)

Метил-7-нитроиндол-2-карбоксилат (13 г, 59 ммоль), полученный в получении 8, растворяли в смеси растворителей тетрагидрофурана и воды (1:1, 300 мл) и к раствору добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (180 мл, 177 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, добавляли избыток 6 н. раствора хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении, получая при этом 7-нитро-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (12 г, выход 99%).

(Стадия 2)

(R)-3-(4-метоксибензилсульфанил)-2-[(7-нитро-1H-индол-2-карбонил)амино]пропиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение 7-Нитроиндол-1Н-карбоновой кислоты (8,2 г, 22,7 ммоль), полученное на стадии 1, и аминосоединение (13,2 г, 27,2 ммоль), полученное в получении 18, растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл) и к раствору добавляли EDC (6,6 г, 25,0 ммоль) и НОВТ (4,6 г, 25,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре и к раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении, концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом (R)-3-(4-метоксибензилсульфанил)-2-[(7-нитро-1H-индол-2-карбонил)амино]пропиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (8,1 г, выход 71%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,47 (ушир. с, 1Н), 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26 (м, 2H), 6,93 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 6,83 (м, 2H), 6,74 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,44 (м, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 3,74 (м, 5H), 2,77 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 1,18 (с, 9H).

(Стадия 3)

(R)-2-(7-нитро-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение (1,6 г, 3,2 ммоль), полученное на стадии 2, растворяли в дихлорметане (50 мл). К раствору добавляли пентахлорид фосфора (1,3 г, 6,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции к смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении, концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом (R)-2-(7-нитро-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (0,8 г, выход 69%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,53 (ушир. с, 1Н), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 1,20 (с, 9H).

(Стадия 4)

(R)-2-(7-амино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение (2,7 г, 7,5 ммоль), полученное на стадии 3, растворяли в смеси растворителей тетрагидрофурана, метанола и воды (1:1:1, 150 мл). Добавляли порошок железа (4,2 г, 74,7 ммоль) и хлорид аммония (4,0 г, 74,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при 60°С с применением механической мешалки. После завершения реакции к смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,0 г, выход 81%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,86 (ушир. с, 1Н), 7,30 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,61 (дд, J=0,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 4,36 (м, 2H), 3,55 (м, 1Н), 3,33 (м, 1Н), 1,18 (с, 9H).

Получение 20: синтез (R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты

(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение (2,0 г, 5,0 ммоль), полученное в получении 19, растворяли в 1,2-дихлорэтане (100 мл). К раствору добавляли циклопентанон (0,8 г, 7,5 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (1,9 г, 7,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции к смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,3 г, выход 54%).

Пример 1: синтез [(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]метанола

[(R)-2-(7-Циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанол

Соединение (1,3 г, 3,3 ммоль), полученное в получении 20, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), метаноле (10 мл) и воде (10 мл). К раствору добавляли гидрат гидроксида лития (0,4 г, 9,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь затем экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (820 мг, выход 80%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 11,17~11,08 (м, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 1,90 (м, 2H), 1,60~1,49 (м, 4H), 1,41~1,24 (м, 2H).

Масс-спектр (ESI, м/z): вычислено 315,14, найдено 315,44.

Пример 2: синтез {(R)-2-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола

{(R)-2-[7-(Тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанол

(Стадия 1)

(R)-2-[7-(Тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение (900 мг, 2,7 ммоль), полученное в получении 19, растворяли в 1,2-дихлорэтане (100 мл). К раствору добавляли тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,8 мл, 8,13 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (1,72 г, 8,13 ммоль) и уксусную кислоту (0,47 мл, 8,13 ммоль) и смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом (R)-2-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,91 (ушир. с, 1Н), 7,01~6,91 (м, 3H), 6,48 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 4,34 (м, 2H), 4,00 (м, 2H), 3,61 (м, 1Н), 3,54 (м, 3H), 3,31 (м, 1Н), 2,05 (м, 2H), 1,55 (м, 2H), 1,16 (с, 9H).

(Стадия 2)

Соединение, полученное на стадии 1, растворяли в метаноле (32 мл), тетрагидрофуране (32 мл) и воде (16 мл). К раствору добавляли 1 н. гидроксид натрия (7 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор перегоняли при пониженном давлении, экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (700 мг, выход 78%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 11,04~10,95 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,92 (м, 2H), 3,68 (м, 1Н), 3,46~3,30 (м, 5H), 1,91 (м, 2H), 1,28 (м, 2H).

Масс-спектр (ESI, м/z): вычислено 331,14, найдено 331,44.

Пример 3: синтез {(R)-2-[7-(тетрагидрофуран-3-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола

{(R)-2-[7-(Тетрагидрофуран-3-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}-метанол

Соединение (940 мг, 2,9 ммоль), полученное в получении 19, и тетрагидрофуран-3-он, применяемый вместо тетрагидро-4Н-пиран-5-она, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 2, получая при этом указанное в заголовке соединение (650 мг, выход 69%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,58 (ушир. с, 1Н), 7,14 (д, J=7,95 Гц, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 6,48 (д, J=7,35 Гц, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 4,15~3,95 ((м, 3H), 3,90~3,65 (м, 4H), 3,50~3,39 (м, 2H), 2,20 (м, 1Н), 1,83 (м, 1Н).

Пример 4: синтез {(R)-2-[7-(1-метансульфонилпирролидин-3-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола

{(R)-2-[7-(1-Метансульфонилпирролидин-3-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанол

(Стадия 1)

трет-Бутиловый эфир 3-{2-[(R)-4-(2,2-диметилпропионилоксиметил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-иламино}пирролидин-1-карбоновой кислоты

Соединение (1,0 мг, 3,0 ммоль), полученное в получении 19, и трет-бутиловый эфир 3-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (1,1 г, 6,0 ммоль), применяемый вместо тетрагидро-4Н-пиран-5-она, подвергали реакции согласно такой же методике, как в стадии 1 примере 2, получая при этом производное пирролидина (853 мг, выход 57%).

(Стадия 2)

(R)-2-[7-(1-Метансульфонилпирролидин-3-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение (460 мг, 0,9 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в метаноле (50 мл) и к раствору добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты (0,8 мл, 2,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре, перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией.

Полученное таким образом соединение (313 мг, 0,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). Добавляли триэтиламин (158 мг, 1,6 ммоль) и метансульфонилхлорид (90 мг, 0,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 0°С~комнатная температура. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, раствор затем экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом сульфонамидное соединение (223 мг, выход 58%).

(Стадия 3)

Соединение (223 мг, 0,47 ммоль), полученное на стадии 2, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 1, получая при этом указанное в заголовке соединение (152 мг, выход 82%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,50 (ушир. с, 1Н), 7,15 (д, J=7,95 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,46 (д, J=7,35 Гц, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,75 (дд, 1Н), 3,59~3,36 (м, 6H), 3,48 (с, 3H), 2,27 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н).

Получение 21: синтез (R)-2-[7-амино-5-фтор-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-илметилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты

(R)-2-[7-Амино-5-фтор-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Этил-5-фтор-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат (6,0 г, 23,8 ммоль), полученный в получении 2, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 19, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,3 г, выход 28%).

Пример 5: синтез [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола

[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанол

Аминосоединение (1,1 г, 3,1 ммоль), полученное в получении 21, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 20 и примере 1, получая при этом указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 58%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,73 (ушир. с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,72 (м, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 3,97 (ушир. с, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,49 (м, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,62 (м, 4H), 1,41 (м, 2H).

Пример 6: синтез {(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола

{(R)-2-[5-Фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанол

Аминосоединение (1,1 г, 3,1 ммоль), полученное в получении 21, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 2, получая при этом указанное в заголовке соединение (750 мг, выход 68%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,45 (ушир. с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,01 (м, 2H), 3,94 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,54~3,43 (м, 5H), 2,03 (м, 2H), 1,50 (м, 2H).

Пример 7: синтез [(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола

[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанол

(Стадия 1)

(R)-2-(7-амино-5-хлор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Метил-5-хлор-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат (3,0 г, 11,8 ммоль), полученный в получении 5, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 19, получая при этом аминосоединение (2,4 г, выход 56%).

(Стадия 2)

Аминосоединение (150 мг, 0,4 ммоль), полученное на стадии 1, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 20 и примере 1, получая при этом указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 36%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,53 (ушир. с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,45 (дд, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,60 (м, 4H), 1,37 (м, 2H).

Пример 8: синтез {(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола

{(R)-2-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанол

Аминосоединение (150 мг, 0,4 ммоль), полученное на стадии 1 примера 7, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 2, получая при этом указанное в заголовке соединение (40 мг, выход 27%).

Пример 9: синтез {(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидротиопиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола

{(R)-2-[5-Хлор-7-(тетрагидротиопиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанол

Аминосоединение (150 мг, 0,4 ммоль), полученное на стадии 1 примера 7, и тетрагидротиопиран-4-он, применяемый вместо тетрагидро-4Н-пиран-4-она, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 2, получая при этом указанное в заголовке соединение (130 мг, выход 85%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,87 (ушир. с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,50 (м, 2H), 3,32 (м, 1Н), 2,76 (м, 4H), 2,29 (м, 2H), 1,56 (м, 2H).

Пример 10: синтез [(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола

[(R)-2-(5-Бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанол

Метил-5-бром-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат (1,3 г, 4,3 ммоль), полученное в получении 6, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 19, получении 20 и примере 1, получая при этом указанное в заголовке соединение (100 мг, выход 6%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,59 (ушир. с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,49 (дд, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,65 (м, 4H), 1,41 (м, 2H).

Пример 11: синтез {(R)-2-[5-бром-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола

{(R)-2-[5-Бром-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанол

Метил-5-бром-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат (1,3 г, 4,3 ммоль), полученный в получении 6, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 19 и примере 2, получая при этом указанное в заголовке соединение (70 мг, выход 4%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,53 (ушир. с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,03 (м, 2H), 3,79 (м, 1Н), 3,56-,3,44 (м, 4H), 2,02 (м, 2H), 1,45 (м, 2H).

Пример 12: синтез [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола

[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанол

Метил-5-метокси-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат (700 мг, 2,8 ммоль), полученный в получении 9, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 19, получении 20 и примере 1, получая при этом указанное в заголовке соединение (80 мг, выход 8%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,23 (ушир. с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 5,89 (м, 1Н), 5,84 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,33 (м, 1Н), 3,29 (с, 3H), 1,91 (м, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,53 (м, 4H).

Пример 13: синтез {(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола

{(R)-2-[7-Циклопентиламино-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанол

Этиловый эфир 7-нитро-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1,5 ммоль), полученный в получении 13, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 19, получении 20 и примере 1, получая при этом указанное в заголовке соединение (35 мг, выход 6%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,16 (ушир. с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,28 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,28 (д, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,75 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,63 (м, 4H), 1,43 (м, 2H).

Пример 14: синтез {(R)-2-[5-(пиридин-3-илокси)-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола

{(R)-2-[5-(Пиридин-3-илокси)-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанол

Этиловый эфир 7-нитро-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1,5 ммоль), полученный в получении 13, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 19 и примере 2, получая при этом указанное в заголовке соединение (40 мг, выход 6%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,96 (ушир. с, 1Н), 8,36 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,63 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,24 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 4,01~3,94 (м, 3H), 3,75 (м, 1Н), 3,47 (с, 3H), 3,48~3,29 (м, 5H), 1,93 (м, 2H), 1,52 (м, 2H).

Получение 22: синтез (R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметилового эфира метансульфоновой кислоты

(R)-2-(7-Циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

Соединение (820 мг, 2,6 ммоль), полученное в примере 1, растворяли в дихлорметане (50 мл). К раствору добавляли метансульфонилхлорид (0,24 мл, 3,1 ммоль) и триэтиламин (0,81 мл, 3,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 60%).

Пример 15: синтез циклопентил-[2-((R)-4-пирролидин-1-илметил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-1Н-индол-7-ил]амина

Циклопентил-[2-((R)-4-пирролидин-1-илметил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-1Н-индол-7-ил]амин

Соединение (150 мг, 0,38 ммоль), полученное в получении 22, растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). К раствору добавляли пирролидин (0,08 мл, 1,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при 70°С. После завершения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (20 мг, выход 14%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,37 (ушир. с, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 6,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,29 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,86 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 3,33 (м, 2H), 2,78 (м, 2H), 2,61 (м, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,72 (м, 6H), 1,60 (м, 4H).

Пример 16: Синтез циклопентил-[2-((R)-4-морфолин-4-илметил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин

Циклопентил-[2-((R)-4-морфолин-4-илметил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин

Соединение (150 мг, 0,38 ммоль), полученное в получении 22, и морфолин, применяемый вместо пирролидина, подвергают реакции согласно такой же методике, как в примере 15, получая при этом указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 34%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,37 (ушир. с, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 6,29 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,85 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,61 (м, 4H), 3,35 (м, 3H), 2,71 (м, 1Н), 2,54 (м, 2H), 2,44 (м, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,74 (м, 6H), 1,59 (м, 4H).

Пример 17: синтез циклопентил-[2-((R)-4-диметиламинометил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-1Н-индол-7-ил]амина

Циклопентил-[2-((R)-4-диметиламинометил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-1Н-индол-7-ил]амин

Соединение (150 мг, 0,38 ммоль), полученное в получении 22, и диметиламин, применяемый вместо пирролидина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 15, получая при этом указанное в заголовке соединение (20 мг, выход 15%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,87 (ушир., 1Н), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,52 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 3,29 (т, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,29 (с, 6H), 2,04 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,50 (м, 4H).

Пример 18: синтез 2-[2-((R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-1Н-индол-7-иламино]пропионовой кислоты

2-[2-((R)-4-Гидроксиметил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-1Н-индол-7-иламино]пропионовая кислота

Соединение, полученное в получении 19, и метилпируват подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 20 и примере 1, получая при этом указанное в заголовке соединение.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,16 (м, 1Н), 10,43 (ушир., 1Н), 7,04 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,53 (м, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 1,43 (д, 3H).

Пример 19: Синтез {(R)-2-[7-(4-нитрофениламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола

Соединение, полученное в получении 19, и 4-фторнитробензол подвергали реакции в присутствии основания Cs₂CO₃ согласно такой же методике, как в примере 15, получая при этом указанное в заголовке соединение.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,15 (ушир., 1Н), 7,85 (д, 2H), 7,04 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 6,65 (д, 2H), 6,53 (м, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н).

Получение 23: синтез 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 5-метил-7-нитроиндол-1,2-дикарбоновой кислоты

1-трет-Бутиловый эфир-2-метиловый эфир 5-метил-7-нитроиндол-1,2-дикарбоновой кислоты

Соединение (24,0 г, 100 ммоль), полученное в получении 7, растворяли в дихлорметане (500 мл). К раствору добавляли триэтиламин (84 мл, 601 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (600 мг, 5 ммоль) и по каплям добавляли ди-трет-бутилоксидикарбонил (43,7 г, 200 ммоль), растворенный в дихлорметане (100 мл). Смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, получая при этом указанное в заголовке соединение (34,0 г, выход 100%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,80 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 3,93 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 1,62 (с, 9H).

Получение 24: синтез 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 5-бромметил-7-нитроиндол-1,2-дикарбоновой кислоты

1-трет-Бутиловый эфир-2-метиловый эфир 5-бромметил-7-нитроиндол-1,2-дикарбоновой кислоты

Соединение (34 г, 101,7 ммоль), полученное в получении 23, растворяли в тетрахлориде углерода (100 мл). К раствору добавляли N-бромсукцинимид (27,2 г, 152,6 ммоль) и AIBN (1,7 г, 10,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 ч при 80°С. После завершения реакции реакционный раствор перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (48,0 г, выход 100%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,01 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 4,60 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,62 (с, 9H).

Получение 25: синтез 1-трет-бутилового-2-метилового эфира 5-ацетоксиметил-7-нитроиндол-1,2-дикарбоновой кислоты

1-трет-Бутиловый-2-метиловый эфир 5-ацетоксиметил-7-нитроиндол-1,2-дикарбоновой кислоты

Соединение (10,0 г, 24,2 ммоль), полученное в получении 24, растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл). К раствору добавляли ацетат натрия (2,4 г, 29,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор перегоняли при пониженном давлении. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,7 г, выход 50%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7,99 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 5,22 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 1,63 (с, 9H).

Получение 26: синтез метилового эфира 5-ацетоксиметил-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 5-ацетоксиметил-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Соединение (4,7 г, 12,0 ммоль), полученное в получении 25, растворяли в дихлорметане (50 мл). К раствору добавляли 2 н. раствор хлористоводородной кислоты (30 мл, 60 ммоль) и смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и перегоняли при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,5 г, выход 100%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,33 (ушир. с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 5,24 (с, 2H), 3,99 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).

Получение 27: синтез 5-гидроксиметил-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

5-Гидроксиметил-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновая кислота

Соединение (3,5 г, 12,0 ммоль), полученное в получении 26, растворяли в смеси растворителей тетрагидрофуран, метанол и вода (1:1:1, 100 мл). К раствору добавляли гидрат гидроксида лития (1,5 г, 35,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После перегонки смеси при пониженном давлении к остатку добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,3 г, выход 81%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,02 (ушир. с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 5,43 (ушир. с, 1Н), 4,64 (с, 2H).

Получение 28: синтез (R)-2-[(5-гидроксиметил-7-нитро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-3-(4-метоксибензилсульфанил)пропилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты

(R)-2-[(5-Гидроксиметил-7-нитро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-3-(4-метоксибензилсульфанил)пропиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение (2,2 г, 9,3 ммоль), полученное в получении 27, подвергали реакции согласно такой же методике, как в стадии 2 получения 19, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,0 г, выход 84%).

Получение 29: синтез (R)-2-(5-хлорметил-7-нитро-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты

(R)-2-(5-Хлорметил-7-нитро-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение (1,0 г, 1,9 ммоль), полученное в получении 28, растворяли в дихлорметане (30 мл). К раствору добавляли пентахлорид фосфора (0,8 г, 3,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,7 г, выход 90%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 12,89 (ушир. с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 4,73 (с, 2H), 4,61 (м, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 1,20 (с, 9H).

Пример 20: синтез {(R)-2-[5-морфолин-4-илметил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола

{(R)-2-[5-Морфолин-4-илметил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанол

Соединение, полученное в получении 29, морфолин и тетрагидропиран-4-он подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в примере 15, получении 20 и примере 1, получая при этом указанное в заголовке соединение (20 мг, выход 12%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,77 (ушир. с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,99 (м, 2H), 3,76 (м, 1Н), 3,75 (м, 4H), 3,51 (с, 2H), 3,45 (м, 5H), 2,51 (ушир. с, 4H), 2,00 (м, 2H), 1,45 (м, 2H).

Пример 21: Синтез {(R)-2-[7-циклопентиламино-5-пиразол-1-илметил-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола

{(R)-2-[7-Циклопентиламино-5-пиразол-1-илметил-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанол

(Стадия 1)

(R)-2-(7-Нитро-5-пиразол-1-илметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение (300 мг, 0,73 ммоль), полученное в получении 29, растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). К раствору добавляли карбонат калия (300 мг, 2,2 ммоль) и пиразол (149 мг, 2,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении, получая при этом производное пиразола (225 мг, выход 70%).

(Стадия 2)

Соединение (300 мг, 0,68 ммоль), полученное на стадии 1, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в стадии 4 получения 19, получении 20 и примере 1, получая при этом указанное в заголовке соединение (42 мг, выход 24%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 11,05 (ушир. с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,23 (м, 1Н), 5,30 (с, 2H), 4,71 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,66 (м, 2H), 3,42 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,52 (м, 4H), 1,26 (м, 2H).

Пример 22: синтез [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-имидазол-1-илметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола

[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-имидазол-1-илметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанол

Соединение (300 мг, 0,73 ммоль), полученное в получении 29, и имидазол вместо пиразола подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 21, получая при этом указанное в заголовке соединение (65 мг, выход 23%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 11,10 (ушир. с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,87 (м, 2H), 6,16 (с, 1Н), 5,05 (с, 2H), 4,77 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,73 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 1,59 (м, 4H), 1,38 (м, 2H).

Пример 23: синтез {(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(1Н-пиррол-3-илметил)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола

{(R)-2-[7-Циклопентиламино-5-(1Н-пиррол-3-илметил)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанол

Соединение (300 мг, 0,73 ммоль), полученное в получении 29, и пиррол, применяемый вместо пиразола, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 21, получая при этом указанное в заголовке соединение (65 мг, 23%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 11,04 (ушир. с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 6,88 (м, 2H), 6,61 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,13 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,99 (с, 2H), 3,69 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,55 (м, 4H), 1,32 (м, 2H).

Пример 24: синтез [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола

[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанол

Соединение (330 мг, 0,81 ммоль), полученное в получении 29, и метансульфинат натрия, применяемый вместо пиразола, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 21, получая при этом указанное в заголовке соединение (152 мг, 46%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 11,10 (ушир. с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,26 (с, 2H), 3,99 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,43 (м, 2H), 2,73 (с, 3H), 1,96 (м, 2H), 1,57 (м, 4H), 1,35 (м, 2H).

Получение 30: синтез (R)-2-{[5-(2,2-диметилпропионилоксиметил)-7-нитро-1Н-индол-2-карбонил]амино}-3-(4-метоксибензилсульфанил)пропилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты

(R)-2-{[5-(2,2-Диметилпропионилоксиметил)-7-нитро-1Н-индол-2-карбонил]-амино}-3-(4-метоксибензилсульфанил)-пропиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение (3,1 г, 6,0 ммоль), полученное в получении 28, растворяли в дихлорметане (50 мл). К раствору добавляли триэтиламин (1,2 г, 12,0 ммоль) и пивалоилхлорид (0,8 г, 6,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при 0°С. После завершения реакции добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,6 г, выход 98%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,47 (ушир. с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,92 (с, 1Н), 6,83 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2H), 4,56 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 3,75 (с, 3H), 3,74 (с, 2H), 2,82 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 1,25 (с, 9H), 1,20 (с, 9H).

Получение 31: синтез (R)-2-[5-(2,2-диметилпропионилоксиметил)-7-нитро-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-илметилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты

(R)-2-[5-(2,2-Диметилпропионилоксиметил)-7-нитро-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение (3,6 г, 5,9 ммоль), полученное в получении 30, подвергали реакции согласно такой же методике, как в стадии 3 получения 19, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,0 г, выход 72%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 12,91 (ушир. с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 5,40 (м, 1Н), 5,23 (с, 2H), 4,64 (м, 2H), 4,09 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 1,27 (с, 9H), 1,19 (с, 9H).

Получение 32: синтез (R)-2-[7-амино-5-(2,2-диметилпропионилоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-илметилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты

(R)-2-[7-Амино-5-(2,2-диметилпропионилоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение (2,0 г, 4,2 ммоль), полученное в получении 31, подвергали реакции согласно такой же методике, как в стадии 4 получения 19, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,0 г, выход 53%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,08 (ушир. с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,09 (с, 2H), 4,95 (м, 1Н), 4,40 (м, 2H), 3,58 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 1,20 (с, 9H), 1,12 (с, 9H).

Пример 25: синтез [7-циклопентиламино-2-((R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-1H-индол-5-ил]метанола

[7-Циклопентиламино-2-((R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-1H-индол-5-ил]метанол

Соединение (100 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 34, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 20 и примере 1, получая при этом указанное в заголовке соединение (10 мг, выход 13%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,63 (ушир. с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,73 (с, 2H), 4,06 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,66 (м, 2H), 3,48 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 1,79 (м, 2H), 1,43 (м, 4H), 1,26 (м, 2H).

Получение 35: синтез 1-трет-бутилового эфира-2-этилового эфира 5-бромметил-7-нитроиндол-1,2-дикарбоновой кислоты

1-трет-Бутиловый эфир-2-этиловый эфир 5-бромметил-7-нитроиндол-1,2-дикарбоновой кислоты

(Стадия 1)

Этиловый эфир 5-метил-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

4-Метил-2-нитроанилин (20 г, 131 ммоль) подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 1 и получении 2, получая при этом этиловый эфир 5-метил-7-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (16 г, выход 49%).

(Стадия 2)

Соединение (15,1 г, 60,8 ммоль), полученное на стадии 1, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 23 и получении 24, получая при этом указанное в заголовке соединение (6,3 г, выход 24%).

Получение 33: Синтез 5-хлор-7-нитро-1Н-индолкарбоновой кислоты

5-Хлор-7-нитро-1Н-индолкарбоновая кислота

Соединение (15,0 г, 59,1 ммоль), полученное в получении 5, растворяли в тетрагидрофуране (300 мл) и метаноле (100 мл). Моногидрат гидроксида лития (7,43 г, 177 ммоль) растворяли в воде (100 мл) и раствор добавляли к реакционному раствору, который затем перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор перегоняли при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана и метанола. Остаток нейтрализовали до рН приблизительно 6 с применением 3 н. раствора хлористоводородной кислоты. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение (13,1 г, выход 92%).

Получение 34: синтез метилового эфира [(R)-2-(7-амино-5-хлор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(7-амино-5-хлор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

(Стадия 1)

Метиловый эфир (R)-3-[(5-хлор-7-нитро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-4-(4-метоксибензилсульфанил)масляной кислоты

Соединение (12,5 г, 52,0 ммоль), полученное в получении 33, и соединение (19,1 г, 62,4 ммоль), полученное в получении 15, растворяли в N,N-диметилформамиде (200 мл). К раствору добавляли триэтиламин (8,7 мл, 62,4 ммоль), НОВТ (14,0 г, 104 ммоль) и EDC (16,9 г, 88,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, экстрагировали этилацетатом и промывали с применением насыщенного раствора бикарбоната натрия и насыщенного водного раствора хлорида аммония, соответственно. Органический слой концентрировали и разделяли колоночной хроматографией, получая при этом метиловый эфир (R)-3-[(5-хлор-7-нитро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-4-(4-метоксибензилсульфанил)масляной кислоты (20,2 г, 41,0 ммоль, выход 79%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,47 (ушир. с, 1Н), 8,24 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,89 (с, 1Н), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,58 (м, 1Н), 3,75 (с, 3H), 3,73 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 2,86 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н).

(Стадия 2)

Метиловый эфир [(R)-2-(5-хлор-7-нитро-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение, полученное на стадии 1, растворяли в дихлорметане (200 мл). К раствору добавляли пентахлорид фосфора (17,1 г, 82 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и добавляли диэтиловый эфир (200 мл). Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом метиловый эфир [(R)-2-(5-хлор-7-нитро-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,48 (ушир. с, 1Н), 8,22 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,96 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,00 (м, 1Н), 3,76 (с, 3H), 3,71 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н).

(Стадия 3)

Метиловый эфир [(R)-2-(7-амино-5-хлор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение, полученное на стадии 2, растворяли в тетрагидрофуране (200 мл), метаноле (200 мл) и воде (200 мл). К раствору добавляли порошок железа (22,9 г, 410 ммоль) и хлорид аммония (21,9 г, 410 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°С с применением механической мешалки. После завершения реакции к смеси добавляли тетрагидрофуран (300 мл). Смесь фильтровали через целит, промывали тетрагидрофураном (100 мл), перегоняли при пониженном давлении и концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (9,0 г, выход 68%).

Пример 26: синтез метилового эфира [(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение (4,9 г, 15,1 ммоль), полученное в получении 34, растворяли в дихлорэтане (100 мл). К раствору добавляли циклопентанон (2,7 мл, 30,3 ммоль), уксусную кислоту (0,86 мл, 15,1 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (6,42 г, 30,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 36 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл), концентрировали и разделяли колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (5,15 г, выход 87%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,51 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 3,58 (с, 3H), 3,19 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 1,93 (м, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,56 (м, 4H).

FAB МС(m/e) = 392.

Пример 27: синтез [(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота

Соединение (1,5 г, 3,83 ммоль), полученное в примере 26, растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и метаноле (50 мл). Моногидрат гидроксида лития (640 мг, 15,3 ммоль) растворяли в воде (50 мл) и раствор добавляли к реакционному раствору, который затем перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор перегоняли при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана и метанола. К остатку добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (13,1 г, выход 92%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 12,51 (ушир. с, 1Н), 11,51 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 1,93 (м, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,56 (м, 4H).

FAB МС (m/e) = 378.

Пример 28: синтез этилового эфира [(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Этиловый эфир [(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение (4,5 г, 18,7 ммоль), полученное в получении 33, и соединение (6,3 г, 19,7 ммоль), полученное в получении 16, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 34 и примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (840 мг, выход 11%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,01 (ушир. с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,80 (с, 2H), 6,43 (с, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 4,07 (кв., 2H), 3,81 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,04 (м, 2H), 1,64 (м, 4H), 1,49 (м, 2H), 1,20 (т, 3H).

Пример 29: синтез 2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]этанола

2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]этанол

Соединение (550 мг, 1,4 ммоль), полученное в примере 26, растворяли в тетрагидрофуране (50 мл). К раствору добавляли 1 М раствор борогидрида лития в тетрагидрофуране (2,11 мл, 2,11 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при повышении температуры реакции от -60°С до 0°С. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (510 мг, выход 100%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,47 (1H, с), 6,79 (1H, с), 6,67 (1H, с), 6,11 (1H, с), 6,09 (1H, м), 4,65 (1H, т), 4,54 (1H, м), 3,80 (2H, м), 3,61 (2H, м), 3,52 (1H, м), 3,15 (1H, м), 2,47 (1H, м), 1,97 (2H, м), 1,68 (2H, м), 1,54 (4H, м).

FAB МС (m/e) = 364.

Пример 30: синтез метилового эфира {(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

Метиловый эфир {(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

Соединение (1,0 г, 3,1 ммоль), полученное в получении 34, растворяли в 1,2-дихлорэтане (100 мл). К раствору добавляли тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,57 мл, 6,18 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (1,31 г, 6,18 ммоль) и уксусную кислоту (0,18 мл, 3,09 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,5 г, выход 40%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,52 (1H, с), 6,81 (1H, с), 6,71 (1H, с), 6,28 (1H, с), 6,07 (1H, д), 4,90 (1H, м), 3,86 (2H, м), 3,64 (3H, с), 3,62 (2H, м), 3,44 (2H, т), 2,82-2,71 (2H, м), 1,94 (2H, м), 1,40 (2H, м).

FAB МС (m/e) = 408.

Пример 31: синтез {(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

{(R)-2-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусная кислота

Соединение (400 мг, 1,0 ммоль), полученное в примере 30, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (360 мг, выход 92%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 12,43 (1H, с, ушир.), 11,53 (1H, с), 6,81 (1H, с), 6,71 (1H, с), 6,28 (1H, с), 6,06 (1H, д), 4,87 (1H, м), 3,87 (2H, м), 3,62 (2H, м), 3,44 (2H, т), 3,19 (1H, м), 3,74 (1H, м), 2,63 (1H, м), 1,94 (2H, м), 1,41 (2H, м).

FAB МС (m/e) = 394.

Пример 32: синтез 2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанола

2-{(R)-2-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанол

Соединение (2,5 г, 6,12 ммоль), полученное в примере 30, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 29, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,19 г, 5,76 ммоль, выход 94%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,48 (1H, с), 6,81 (1H, с), 6,68 (1H, с), 6,28 (1H, с), 6,05 (1H, д), 4,66 (1H, квин.), 4,54 (1H, т), 3,87 (2H, м), 3,61-3,54 (3H, м), 3,44 (2H, т), 3,15 (1H, м), 1,99-1,93 (3H, м), 1,73 (1H, м), 1,40 (2H, м), 1,20 (1H, м).

FAB МС (m/e) = 380.

Получение 35: синтез метилового эфира [(R)-2-(7-амино-5-бром-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(7-амино-5-бром-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метил-5-бром-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат (2,7 г, 9,0 ммоль), полученный в получении 6, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33 и получении 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (585 мг, выход 18%).

Пример 33: синтез [(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

[(R)-2-(5-Бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота

Соединение (340 мг, 0,9 ммоль), полученное в получении 35, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 26 и примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (250 мг, выход 66%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 12,50 (ушир. с, 1Н), 7,10 (см 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 3,89 (м, 2H), 3,40 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,08 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,66 (м, 4H).

Пример 34: синтез 2-[(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]этанола

2-[(R)-2-(5-Бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]этанол

(Стадия 1)

Соединение (582 мг, 1,58 ммоль), полученное в получении 35, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 26, получая при этом циклопентиламиносоединение (430 мг, выход 62%).

(Стадия 2)

Соединение (150 мг, 0,34 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в тетрагидрофуране (8 мл). К раствору добавляли борогидрид лития (15 мг, 0,69 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (135 мг, выход 96%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,42 (ушир. с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 4,67 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,91 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 2,10 (м, 4H), 1,74 (м, 2H), 1,4 (м, 4H).

Пример 35: синтез {(R)-2-[5-бром-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

{(R)-2-[5-Бром-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусная кислота

Соединение (50 мг, 0,14 ммоль), полученное в получении 44, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 30 и примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (54 мг, выход 88%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 7,07 (м, 2H), 6,50 (с, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 4,03 (м, 2H), 3,91 (м, 1Н), 3,70-3,41 (м, 4H), 3,11 (м, 1Н), 2,83 (м, 2H), 2,52 (м, 1Н), 2,04 (м, 2H), 1,69 (м, 2H).

Пример 36: Синтез 2-{(R)-2-[5-бром-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанола

2-{(R)-2-[5-Бром-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанол

Соединение (50 мг, 0,14 ммоль), полученное в получении 35, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 30 и стадии 2 примера 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (35 мг, выход 59%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,50 (ушир. с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 4,67 (м, 2H), 4,05 (м, 4H), 3,63 (м, 4H), 3,18 (т, 1Н), 2,12 (м, 4H), 1,64 (м, 4H).

Получение 36: синтез метилового эфира [(R)-2-(7-амино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(7-амино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Этил-5-фтор-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат (2,3 г, 9,1 ммоль), полученный в получении 2, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33 и получении 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (650 мг, выход 23%).

Пример 37: синтез [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота

Соединение (361 мг, 1,2 ммоль), полученное в получении 36, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 26 и примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (189 мг, выход 44%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,09 (ушир. с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,45 (дд, 1Н), 6,07 (дд, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 1,96 (м, 2H), 1,71 (м, 2H), 1,58 (м, 4H).

Пример 38: Синтез этилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Этиловый эфир [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение (80 мг, 0,22 ммоль), полученное в примере 37, растворяли в этаноле (2 мл). К раствору добавляли ацетилхлорид (0,1 мл) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 58%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,71 (ушир. с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,23 (дд, 1Н), 5,07 (м, 1Н), 3,99 (кв., 2H), 3,91 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,00 (м, 2H), 1,63 (м, 4H), 1,40 (м, 2H), 1,12 (т, 3H).

Пример 39: синтез 2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанола

2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-фтор-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанол

Соединение (90 мг, 0,29 ммоль), полученное в получении 36, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 26 и стадии 2 примера 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (46 мг, выход 46%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,90 (ушир. с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,26 (дд, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,08 (м, 2H), 3,88 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 3,15 (т, 1Н), 2,10 (м, 4H), 1,74 (м, 2H), 1,62 (м, 4H).

Пример 40: синтез {(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

{(R)-2-[5-Фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусная кислота

Соединение (852 мг, 2,8 ммоль), полученное в получении 36, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 30 и примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (970 мг, выход 92%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,45 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,22 (дд, 1Н), 6,16 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 4,91 (м, 1Н), 3,88 (м, 2H), 3,66 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,48 (м, 2H), 3,22 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,99 (м, 2H), 1,40 (м, 2H).

Пример 41: синтез 2-{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанола

2-{(R)-2-[5-Фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанол

Соединение (1,24 г, 4,0 ммоль), полученное в получении 36, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 30 и стадии 2 примера 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (810 мг, выход 55%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,69 (ушир. с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 4,02 (м, 4H), 3,55 (м, 4H), 3,15 (м, 1Н), 2,04 (м, 4H), 1,54 (м, 2H).

Получение 37: синтез метилового эфира [(R)-2-(7-амино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(7-амино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метил-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат (14,0 г, 63,6 ммоль), полученный в получении 8, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33 и получении 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (6,5 г, выход 35%).

Пример 42: синтез [(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

[(R)-2-(7-Циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота

(Стадия 1)

Соединение (5,0 г, 17,3 ммоль), полученное в получении 37, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 26, получая при этом метиловый эфир.

(Стадия 2)

Соединение, полученное на стадии 1, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (5,44 г, 2 стадии, выход 91%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,77 (ушир. с, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,97 (м, 2H), 6,43 (д, 1Н), 5,34 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,01 (м, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,59 (м, 4H).

Пример 43: синтез этилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Этиловый эфир [(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение (500 мг, 1,46 ммоль), полученное в примере 42, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 38, получая при этом указанное в заголовке соединение (420 мг, выход 78%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,12 (ушир. с, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 5,07 (м, 1Н), 4,09 (кв., 2H), 3,87 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,01 (м, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,62 (м, 4H), 1,46 (м, 2H), 1,81 (т, 3H).

Пример 44: синтез 2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанола

2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанол

Соединение (1,46 г, 5,06 ммоль), полученное в получении 37, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 26 и стадии 2 примера 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,44 г, выход 78%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,28 (1H, с), 6,77-6,74 (2H, м), 6,69 (1H, с), 6,25 (1H, д), 5,78 (1H, д), 4,65 (1H, квин.), 4,53 (1H, т), 3,82 (1H, м), 3,60 (2H, м), 3,51 (1H, м), 3,11 (1H, м), 1,99-1,91 (3H, м), 1,75-1,67 (3H, м), 1,56-1,54 (4H, м).

FAB МС (m/e) = 330.

Пример 45: синтез {(R)-2-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

{(R)-2-[7-(Тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусная кислота

Соединение (1,32 г, 4,58 ммоль), полученное в получении 37, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 30 и примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,25 г, выход 76%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 12,42 (1H, с, ушир.), 11,34 (1H, с), 6,80 (1H, д), 6,72 (1H, с), 6,33 (1H, д), 5,79 (1H, д), 4,86 (1H, квин.), 3,88 (2H, м), 3,60-3,52 (2H, м), 3,42 (2H, т), 3,17 (1H, м), 2,74 (1H, м), 2,59 (1H, м), 1,94 (2H, м), 1,39 (2H, м).

FAB МС (m/e) = 360.

Пример 46: синтез 2-{(R)-2-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанола

2-{(R)-2-[7-(Тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанол

Соединение (529 мг, 1,83 ммоль), полученное в получении 37, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 30 и стадии 1 примера 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (340 мг, выход 54%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,29 (1H, с), 6,79 (2H, м), 6,70 (1H, с), 6,33 (1H, д), 5,76 (1H, д), 4,66 (1H, квин.), 4,54 (1H, т), 3,88 (2H, м), 3,62-3,59 (3H, м), 3,53 (1H, т), 3,43 (2H, м), 3,12 (1H, м), 1,96 (3H, м), 1,75 (1H, м), 1,40 (2H, м).

FAB МС (m/e) = 346.

Получение 38: синтез метилового эфира [(R)-2-(7-амино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(7-амино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метил-5-метокси-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат (2,5 г, 6,0 ммоль), полученный в получении 9, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33 и получении 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,0 г, выход 52%).

Пример 47: синтез метилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение (1,0 г, 3,13 ммоль), полученное в получении 38, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (490 мг, выход 40%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,24 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,22 (1H, с), 5,89 (1H, д), 5,84 (1H, с), 4,83 (1H, квин.), 3,77 (1H, м), 3,64 (3H, с), 3,59 (3H, с), 3,56 (1H, м), 3,15 (1H, м), 2,69 (1H, м), 2,58 (1H, м), 1,90 (2H, м), 1,67 (2H, м), 1,51 (4H, м).

FAB МС (m/e) = 388.

Пример 48: синтез [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота

Соединение (300 мг, 0,78 ммоль), полученное в примере 47, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (240 мг, выход 82%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 12,54 (1H, с, ушир.), 11,21 (1H, с), 6,63 (1H, с), 6,23 (1H, с), 5,89 (1H, д), 5,84 (1H, с), 4,84 (1H, квин.), 3,77 (1H, м), 3,64 (3H, с), 3,56 (1H, м), 3,15 (1H, м), 2,69 (1H, м), 2,58 (1H, м), 1,90 (2H, м), 1,67 (2H, м), 1,52 (4H, м).

FAB МС (m/e) = 374.

Пример 49: Синтез этилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Этиловый эфир [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение (200 мг, 0,54 ммоль), полученное в примере 48, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 38, получая при этом указанное в заголовке соединение (124 мг, выход 57%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,73 (ушир. с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 5,07 (м, 1Н), 4,00-3,88 (м, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,76 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 1,98 (м, 2H), 1,61 (м, 4H), 1,40 (м, 2H), 1,12 (т, 3H).

Пример 50: синтез метилового эфира {(R)-2-[5-метокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

Метиловый эфир {(R)-2-[5-метокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

Соединение (4,8 г, 14,8 ммоль), полученное в получении 38, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 30, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 42%).

Пример 51: синтез {(R)-2-[5-метокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

{(R)-2-[5-Метокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусная кислота

Соединение (30 мг, 0,07 ммоль), полученное в примере 50, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (8,7 г, выход 30%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,21 (ушир. с, 1Н), 6,64 (м, 1Н), 6,26 (м, 1Н), 5,95 (м, 1Н), 5,84 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,64 (с, 3H), 3,63-3,49 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,17 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 1,94 (м, 2H), 1,72 (м, 1Н), 1,38 (м, 2H).

Пример 52: синтез [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-этокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-этокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота

Метил-5-этокси-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат (1,5 г, 5,7 ммоль), полученный в получении 11, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33, получении 34, примере 26 и примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (150 мг, выход 7%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,24 (ушир. с, 1Н), 6,65 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,26 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 5,92 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 5,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,89 (м, 1Н), 3,94 (кв., 2H), 3,81 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 1,94 (м, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,61 (м, 4H), 1,31 (т, 3H).

Получение 39: синтез этилового эфира 7-нитро-5-пропокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 7-нитро-5-пропокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

2-Нитро-4-пропоксифениламин (20 г, 102 ммоль) подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 1 и получении 2, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,5 г, выход 5%).

Пример 53: синтез [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-пропокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-пропокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота

Этил-5-пропокси-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат (1,4 г, 4,82 ммоль), полученный в примере 39, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33, получении 34, примере 26 и получении 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (70 мг, выход 4%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 12,79 (ушир. с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 5,14 (ушир. с, 1Н), 3,88 (м, 3H), 3,41 (м, 2H), 3,07 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,03 (м, 2H), 1,82 (м, 3H), 1,69 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,04 (т, 3H).

Получение 40: Синтез метилового эфира [(R)-2-(7-амино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(7-амино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метил-5-фенокси-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат (550 мг, 1,84 ммоль), полученный в получении 12, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33 и получении 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (150 мг, выход 16%).

Пример 54: синтез [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота

Соединение (65 мг, 0,13 ммоль), полученное в получении 40, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 26 и примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (20 мг, выход 35%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,92 (ушир. с, 1Н), 7,28 (м, 2H), 7,00 (м, 4H), 6,56 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 5,34 (ушир. с, 1Н), 3,81 (ушир. с, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,22 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 2,76~2,62 (м, 2H), 1,96 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,58 (м, 4H).

Пример 55: синтез {(R)-2-[5-фенокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

{(R)-2-[5-Фенокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусная кислота

Соединение (65 мг, 0,13 ммоль), полученное в получении 40, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 30 и примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (13 мг, выход 22%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,98 (ушир. с, 1Н), 7,28 (м, 2H), 7,00 (м, 4H), 6,58 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 5,34 (ушир. с, 1Н), 3,98 (ушир. с, 2H), 3,70 (м, 1Н), 3,50 (м, 3H), 3,21 (м, 2H), 2,74 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 2,05 (м, 2H), 1,58 (м, 2H).

Получение 41: синтез метилового эфира {(R)-2-[7-амино-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

Метиловый эфир {(R)-2-[7-амино-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

Этиловый эфир 7-нитро-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,1 ммоль), полученный в получении 13, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33 и получении 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (160 мг, выход 14%).

Пример 56: синтез метилового эфира {(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

Метиловый эфир {(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

Соединение (80 мг, 0,21 ммоль), полученное в получении 41, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (45 мг, выход 48%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,89 (ушир. с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,22 (м, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 4,13 (ушир. с, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,59 (с, 3H), 3,20 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 1,98 (м, 2H), 1,61 (м, 4H), 1,46 (м, 2H).

Пример 57: синтез {(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

{(R)-2-[7-Циклопентиламино-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусная кислота

Соединение (35 мг, 0,08 ммоль), полученное в примере 56, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (15 мг, выход 44%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,86 (ушир. с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 5,33 (ушир. с, 1Н), 3,80 (ушир. с, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 1,96 (м, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,58 (м, 4H).

Пример 58: синтез метилового эфира {(R)-2-[5-(пиридин-3-илокси)-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

Метиловый эфир {(R)-2-[5-(пиридин-3-илокси)-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

Соединение (480 мг, 0,21 ммоль), полученное в получении 41, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 30, получая при этом указанное в заголовке соединение (35 мг, выход 36%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,48 (ушир. с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,87 (м, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,59 (м, 1Н), 3,44 (м, 2H), 3,23 (м, 1Н), 2,81 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,43 (м, 2H).

Пример 59: синтез {(R)-2-[5-(пиридин-3-илокси)-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

{(R)-2-[5-(Пиридин-3-илокси)-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусная кислота

Соединение (25 мг, 0,05 ммоль), полученное в примере 58, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (15 мг, выход 58%).

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄); δ 8,14 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,25 (м, 2H), 6,76 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 3,40 (м, 2H), 3,21 (м, 2H), 3,12 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 1,93 (м, 2H), 1,46 (м, 2H).

Получение 42: синтез метилового эфира [(R)-2-(7-амино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(7-амино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метил-5-метил-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат (3,4 г, 14,5 ммоль), полученный в получении 7, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33 и получении 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 39%).

Пример 60: синтез метилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение (1,7 г, 5,67 ммоль), полученное в получении 42, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,2 г, выход 58%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,19 (1H, с), 6,62 (1H, с), 6,55 (1H, с), 6,07 (1H, с), 5,75 (1H, д), 4,88 (1H, квин.), 3,79 (1H, м), 3,63-3,57 (5H, м), 3,17 (1H, м), 2,82-2,73 (2H, м), 2,23 (3H, с), 1,94 (2H, м), 1,68 (2H, м), 1,55 (3H, м).

FAB МС (m/е) = 372.

Пример 61: синтез [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота

Соединение (12 мг, 0,03 ммоль), полученное в примере 60, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (5 мг, выход 43%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 12,42 (1H, с, ушир.), 11,21 (1H, с), 6,61 (1H, с), 6,54 (1H, с), 6,02 (1H, с), 5,76 (1H, д), 4,87 (1H, квин.), 3,77 (1H, м), 3,62 (2H, т), 3,16 (1H, м), 2,81-2,72 (2H, м), 2,23 (3H, с), 1,94 (2H, м), 1,68 (2H, м), 1,55 (3H, м).

FAB МС (m/е) = 358.

Пример 62: синтез {(R)-2-[5-метил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

{(R)-2-[5-Метил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусная кислота

Соединение (55 мг, 0,18 ммоль), полученное в получении 42, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 30 и примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (47 мг, выход 70%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 11,85 (ушир. с, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 5,32 (м, 1Н), 3,99 (м, 2H), 3,71 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,54 (м, 2H), 3,23 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,31 (с, 3H), 2,06 (м, 2H), 1,58 (м, 2H).

Получение 43: синтез метилового эфира {(R)-2-[7-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-иламино)-5-метил-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

Метиловый эфир {(R)-2-[7-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-иламино)-5-метил-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

Соединение (98 мг, 0,32 ммоль), полученное в получении 42, и моноэтиленацеталь 1,4-циклогександиона, применяемый вместо циклопентанона, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (31 мг, выход 23%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,62 (ушир. с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 3,96 (м, 4H), 3,72 (с, 3H), 3,64 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 2,37 (с, 3H), 2,08 (м, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,69 (м, 4H).

Пример 63: синтез {(R)-2-[5-метил-7-(4-оксоциклогексиламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

{(R)-2-[5-Метил-7-(4-оксоциклогексиламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусная кислота

Соединение (40 мг, 0,09 ммоль), полученное в получении 43, растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), метаноле (2 мл) и воде (2 мл). К раствору добавляли моногидрат гидроксида лития (8 мг, 0,18 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией.

Очищенное таким образом соединение растворяли в ацетоне (5 мл). К раствору добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (5 мг) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (7 мг, выход 20%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 11,99 (ушир. с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,34 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,66 (м, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,43-2,35 (м, 5H), 2,26 (м, 2H), 1,97 (м, 2H).

Получение 44: синтез метилового эфира {(R)-2-[7-амино-5-(4-метансульфонилфенокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

Метиловый эфир {(R)-2-[7-амино-5-(4-метансульфонилфенокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

Соединение (900 мг, 2,30 ммоль), полученное в получении 14, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33 и получении 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (328 мг, выход 31%).

Пример 64: синтез {(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(4-метансульфонилфенокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты

{(R)-2-[7-Циклопентиламино-5-(4-метансульфонилфенокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусная кислота

Соединение (320 мг, 0,7 ммоль), полученное в получении 44, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 26 и примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (45 мг, выход 13%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,71 (ушир. с, 1Н), 7,81 (д, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,65 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 3,12 (с, 3H), 1,87 (м, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,53 (м, 4H).

Получение 45: синтез метилового эфира (R)-3-[(5-гидроксиметил-7-нитро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-4-(4-метоксибензилсульфанил)масляной кислоты

Метиловый эфир (R)-3-[(5-гидроксиметил-7-нитро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-4-(4-метоксибензилсульфанил)масляной кислоты

Соединение (12,9 г, 54,8 ммоль), полученное в получении 27, подвергали реакции согласно такой же методике, как в стадии 1 получения 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (15,3 г, выход 57%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,43 (ушир. с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,25 (м, 2H), 6,92 (д, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 4,86 (м, 2H), 4,59 (м, 1Н), 3,76 (с, 3H), 3,73 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 2,88 (м, 1Н), 2,82 (м, 2H), 2,73 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н).

Получение 46: синтез метилового эфира [(R)-2-(5-хлорметил-7-нитро-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(5-хлорметил-7-нитро-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение (4,8 г, 0,8 ммоль), полученное в получении 45, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 29, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,2 г, выход 88%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 12,82 (ушир. с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 4,74 (с, 2H), 4,03 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н).

Получение 47: синтез метилового эфира [(R)-2-(7-нитро-5-феноксиметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(7-нитро-5-феноксиметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение (500 мг, 1,4 ммоль), полученное в получении 46, растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). К раствору добавляли гидрид калия (82 мг, 2,0 ммоль) и фенол (192 мг, 2,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при температуре 0°С~комнатная температура. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (55 мг, выход 6%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,46 (ушир. с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,31 (м, 2H), 7,25 (с, 1Н), 7,00 (м, 3H), 5,19 (с, 2H), 5,06 (м, 1Н), 3,77 (с, 3H), 3,71 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н).

Пример 65: синтез метилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-феноксиметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-феноксиметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение (33 мг, 0,08 ммоль), полученное в получении 47, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в стадии 3 получения 34 и примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (16 мг, выход 43%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 9,49 (ушир. с, 1Н), 7,27 (м, 2H), 7,10 (с, 1Н), 7,01 (м, 2H), 6,93 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 5,07 (с, 2H), 5,02 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,71 (с, 3H), 3,65 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,04 (м, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,58 (м, 4H).

Пример 66: синтез [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-феноксиметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-феноксиметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота

Соединение (11 мг, 0,02 ммоль), полученное в примере 65, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (5 мг, выход 45%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 11,79 (ушир. с, 1Н), 7,26 (м, 2H), 7,02 (м, 2H), 6,99 (с, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,35 (м, 1Н), 5,07 (с, 2H), 3,89 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,00 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,59 (м, 4H), 1,75 (м, 2H).

Получение 48: синтез метилового эфира [(R)-2-(7-нитро-5-пирролидин-1-илметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(7-нитро-5-пирролидин-1-илметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение (87 мг, 0,24 ммоль), полученное в получении 46, и пирролидин, применяемый вместо диметиламина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 15, получая при этом указанное в заголовке соединение (56 мг, выход 58%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 8,28 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 4,10 (с, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,68 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 2,92 (м, 4H), 2,66 (м, 1Н), 1,98 (м, 4H).

Пример 67: синтез метилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-пирролидин-1-илметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-пирролидин-1-илметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение (56 мг, 0,14 ммоль), полученное в получении 48, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в стадии 3 получения 34 и примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (13 мг, выход 21%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,20 (ушир. с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,01 (м, 1Н), 4,04 (с, 2H), 4,02 (м, 1Н), 3,73 (с, 3H), 3,65 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 3,10 (м, 4H), 2,87 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,06 (м, 3H), 1,95 (м, 4H), 1,65 (м, 3H), 1,47 (м, 2H).

Получение 49: синтез метилового эфира [(R)-2-(5-метансульфонилметил-7-нитро-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(5-метансульфонилметил-7-нитро-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение (110 мг, 0,30 ммоль), полученное в получении 55, и метансульфинат, применяемый вместо диметиламина, подвергали реакциям согласно такой же методике, как в примере 15, получая при этом указанное в заголовке соединение (92 мг, выход 74%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,55 (ушир. с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 5,06 (м, 1Н), 4,40 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,48 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,86 (с, 3H), 2,71 (м, 1Н).

Пример 68: синтез метилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение (92 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 49, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в стадии 3 получения 34 и примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (31 мг, выход 31%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,22 (ушир. с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 4,27 (с, 2H), 3,87 (м, 1Н), 3,61 (с, 3H), 3,22 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,72 (с, 3H), 2,66 (м, 1Н), 2,03 (м, 2H), 1,64 (м, 4H), 1,46 (м, 2H).

Пример 69: синтез [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота

Соединение (29 мг, 0,07 ммоль), полученное в примере 68, подвергали реакциям согласно такой же методике, как в примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (19 мг, выход 67%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,68 (ушир. с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,18 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 4,35 (с, 2H), 3,84 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,84 (с, 3H), 2,55 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,97 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,58 (м, 4H).

Пример 70: синтез 2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанола

2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанол

Соединение (720 мг, 1,60 ммоль), полученное в примере 68, растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). К раствору добавляли 2 М раствор борогидрида лития в тетрагидрофуране (1,6 мл, 3,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (292 мг, выход 43%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,41 (ушир. с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,28 (с, 2H), 3,96 (м, 3H), 3,59 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 2,05 (м, 4H), 1,72 (м, 2H), 1,60 (м, 4H).

Получение 50: синтез циклопентил-{2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-метансульфонилметил-1H-индол-7-ил}амина

Циклопентил-{2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-метансульфонилметил-1H-индол-7-ил}амин

Соединение (178 мг, 0,42 ммоль), полученное в примере 70, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). К раствору добавляли йод (161 мг, 0,63 ммоль), трифенилфосфин (166 мг, 0,63 ммоль) и имидазол (86 мг, 1,23 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (120 мг, выход 54%).

Пример 71: Синтез циклопентил-{5-метансульфонилметил-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина

Циклопентил-{5-метансульфонилметил-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амин

Соединение (116 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 50, растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл). К раствору добавляли морфолин (57 мг, 0,66 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (68 мг, выход 64%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,60 (ушир. с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 4,26 (с, 2H), 3,86 (м, 1Н), 3,57 (м, 5H), 3,19 (м, 1Н), 2,72 (с, 3H), 2,45 (м, 2H), 2,32 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,66 (м, 4H), 1,41 (м, 2H).

Пример 72: синтез 1-(4-{2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона

1-(4-{2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанон

Соединение (129 мг, 0,24 ммоль), полученное в получении 50, и 1-ацетилпиперазин, применяемый вместо морфолина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 71, получая при этом указанное в заголовке соединение (54 мг, выход 42%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,62 (ушир. с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,26 (с, 2H), 3,87 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,30 (м, 2H), 3,16 (м, 1Н), 2,72 (с, 3H), 2,46 (м, 2H), 2,31 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (м, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,64 (м, 4H), 1,45 (м, 2H).

Пример 73: синтез 2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-морфолин-4-илэтанона

2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-морфолин-4-илэтанон

Соединение (50 мг, 0,13 ммоль), полученное в примере 27, растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл). К раствору добавляли морфолин (17 мг, 0,20 ммоль), EDC (43 мг, 0,23 ммоль) и НОВТ (36 мг, 0,26 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (22 мг, выход 37%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,52 (ушир. с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,41 (м, 8H), 3,12 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 1,93 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,56 (м, 4H).

Пример 74: синтез 2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида

2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамид

Соединение (50 мг, 0,13 ммоль), полученное в примере 27, и 4-(2-аминоэтил)морфолин, применяемый вместо морфолина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 73, получая при этом указанное в заголовке соединение (22 мг, выход 34%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,53 (ушир. с, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,53 (м, 5H), 3,20 (м, 3H), 2,60 (м, 1Н), 2,32 (м, 7H), 1,93 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,53 (м, 4H).

Пример 75: синтез 2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(3-морфолин-4-илпропил)ацетамида

2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(3-морфолин-4-илпропил)ацетамид

Соединение (50 мг, 0,13 ммоль), полученное в примере 27, и 4-(3-аминопропил)морфолин, применяемый вместо морфолина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 73, получая при этом указанное в заголовке соединение (23 мг, выход 35%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,52 (ушир. с, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,51 (м, 5H), 3,10 (м, 3H), 2,59 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 2,25 (м, 6H), 1,93 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,53 (м, 6H).

Пример 76: синтез 2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-метилацетамида

2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-метилацетамид

Соединение (50 мг, 0,13 ммоль), полученное в примере 27, и метиламин, применяемый вместо морфолина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 73, получая при этом указанное в заголовке соединение (45 мг, выход 87%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,52 (ушир. с, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,13 (м, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,58 (м, 4H), 2,39 (м, 1Н), 1,93 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,56 (м, 4H).

Пример 77: синтез 2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N,N-диметилацетамида

2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N,N-диметилацетамид

Соединение (50 мг, 0,13 ммоль), полученное в примере 27, и диметиламин, применяемый вместо морфолина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 73, получая при этом указанное в заголовке соединение (26 мг, выход 49%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,53 (ушир. с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,95 (с, 3H), 2,87 (м, 1Н), 2,83 (с, 3H), 2,65 (м, 1Н), 1,93 (м, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,53 (м, 4H).

Пример 78: синтез 2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанона

2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон

Соединение (40 мг, 0,11 ммоль), полученное в примере 27, и 1-метилпиперазин, применяемый вместо морфолина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 73, получая при этом указанное в заголовке соединение (21 мг, выход 43%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,52 (ушир. с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 3,42 (м, 4H), 3,35 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 2,24 (м, 4H), 2,13 (с, 3H), 1,93 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,55 (м, 4H).

Пример 79: синтез 2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)этанона

2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)этанон

Соединение (40 мг, 0,11 ммоль), полученное в примере 27, и 3-диметиламинопирролидин, применяемый вместо морфолина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 73, получая при этом указанное в заголовке соединение (24 мг, выход 48%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,53 (ушир. с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,62 (м, 3H), 3,30 (м, 1Н), 3,17 (м, 2H), 2,78 (м, 1Н), 2,53 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,93 (м, 2H), 1,69 (м, 3H), 1,59 (м, 5H).

Пример 80: синтез 2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанона

2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанон

Соединение (40 мг, 0,11 ммоль), полученное в примере 27, и 3-пирролидинол, применяемый вместо морфолина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 73, получая при этом указанное в заголовке соединение (19 мг, выход 40%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,54 (ушир. с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,63 (м, 3H), 3,47 (м, 2H), 3,32 (м, 2H), 3,17 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 1,93 (м, 3H), 1,80 (м, 1Н), 1,68 (м, 2H), 1,53 (м, 4H).

Пример 81: синтез 2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-пиперидин-1-илэтанона

2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-пиперидин-1-илэтанон

Соединение (40 мг, 0,11 ммоль), полученное в примере 27, и пиперидин, применяемый вместо морфолина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 73, получая при этом указанное в заголовке соединение (27 мг, выход 57%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,52 (ушир. с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,38 (м, 3H), 3,14 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 1,93 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,48 (м, 10H).

Пример 82: синтез 2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}-N-метилацетамида

2-{(R)-2-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}-N-метилацетамид

Соединение (44 мг, 0,11 ммоль), полученное в примере 31, растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл). К раствору добавляли метиламин (0,08 мл, 2 М раствор в ТГФ, 0,17 ммоль), EDC (36 мг, 0,19 ммоль) и НОВТ (30 мг, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (18 мг, выход 37%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,54 (ушир. с, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 6,08 (м, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,85 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,15 (м, 1Н), 2,06 (м, 4H), 2,37 (м, 1Н), 1,93 (м, 2H), 1,39 (м, 2H).

Пример 83: синтез 2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}-1-морфолин-4-илэтанона

2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}-1-морфолин-4-илэтанон

Соединение (44 мг, 0,11 ммоль), полученное в примере 31, и морфолин, применяемый вместо метиламина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 82, получая при этом указанное в заголовке соединение (35 мг, выход 68%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,53 (ушир. с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 6,08 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 3,86 (м, 2H), 3,47 (м, 12H), 3,15 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 1,94 (м, 2H), 1,39 (м, 2H).

Пример 84: синтез 2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанона

2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон

Соединение (100 мг, 0,28 ммоль), полученное в примере 37, растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). К раствору добавляли 1-метилпиперазин (36 мг, 0,36 ммоль), EDC (90 мг, 0,47 ммоль) и НОВТ (75 мг, 0,55 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (78 мг, выход 64%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,44 (ушир. с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,52 (дд, 1Н), 6,19 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 6,07 (дд, 1Н), 4,99 (м, 1Н), 3,84 (м, 2H), 3,65 (м, 1Н), 3,49 (м, 4H), 3,20 (м, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,28 (м, 4H), 2,17 (с, 3H), 1,98 (м, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,58 (м, 4H).

Пример 85: синтез 2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида

2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамид

Соединение (100 мг, 0,28 ммоль), полученное в примере 37, и 4-(2-аминоэтил)морфолин, применяемый вместо 1-метилпиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 84, получая при этом указанное в заголовке соединение (80 мг, выход 60%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,46 (ушир. с, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,18 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 6,07 (дд, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,53 (м, 4H), 3,20 (м, 3H), 2,73 (м, 1Н), 2,45 (м, 3H), 2,34 (м, 4H), 1,98 (м, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,59 (м, 4H).

Пример 86: синтез 1-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанона

1-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанон

Соединение (100 мг, 0,28 ммоль), полученное в примере 37, и 1-ацетилпиперазин, применяемый вместо 1-метилпиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 84, получая при этом указанное в заголовке соединение (60 мг, выход 55%).

Пример 87: синтез 2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-метилацетамида

2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-метилацетамид

Соединение (83 мг, 0,22 ммоль), полученное в примере 48, растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). К раствору добавляли метиламин (0,17 мл, 2 М раствор в ТГФ, 0,33 ммоль), EDC (72 мг, 0,38 ммоль) и НОВТ (60 мг, 0,44 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (39 мг, выход 46%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,22 (ушир. с, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,64 (с, 3H), 3,52 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,58 (м, 4H), 2,35 (м, 1Н), 1,91 (м, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,53 (м, 4H).

Пример 88: синтез 2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-морфолин-4-илэтанона

2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-морфолин-4-илэтанон

Соединение (83 мг, 0,22 ммоль), полученное в примере 48, и морфолин, применяемый вместо метиламина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 87, получая при этом указанное в заголовке соединение (24 мг, выход 24%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,21 (ушир. с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,65 (с, 3H), 3,60 (м, 1Н), 3,58-3,33 (м, 8H), 3,13 (м, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 1,91 (м, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,53 (м, 4H).

Пример 89: синтез 2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-этилацетамида

2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-этилацетамид

Соединение (9 мг, 0,03 ммоль), полученное в примере 42, растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл). К раствору добавляли гидрохлорид этиламина (3 мг, 0,03 ммоль), EDC (8 мг, 0,04 ммоль), НОВТ (5 мг, 0,04 ммоль) и триэтиламин (8 мг, 0,08 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (4 мг, выход 41%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,66, 7,08~6,99 (м, 2H), 6,92 (д, 1Н), 6,55 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 5,88 (м, 1Н), 5,02 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,32~3,18 (м, 3H), 2,67 (1H, м), 2,52 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 1,72~1,53 (м, 6H), 1,08 (м, 3H).

Пример 90: синтез 2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-метилацетамида

2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-метилацетамид

Соединение (97 мг, 0,28 ммоль), полученное в примере 42, и метиламин, применяемый вместо этиламина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 89, получая при этом указанное в заголовке соединение (34 мг, выход 34%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,33 (ушир. с, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,58 (м, 3H), 2,38 (м, 1Н), 1,93 (м, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,54 (м, 4H).

Пример 91: синтез 2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-морфолин-4-илэтанона

2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-морфолин-4-илэтанон

Соединение (97 мг, 0,28 ммоль), полученное в примере 42, и морфолин, применяемый вместо этиламина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 89, получая при этом указанное в заголовке соединение (19 мг, выход 16%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,32 (ушир. с, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 5,81 (м, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,59-3,39 (м, 8H), 3,15 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 1,93 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,54 (м, 4H).

Пример 92: синтез N-метил-2-{(R)-2-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}ацетамида

N-Метил-2-{(R)-2-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}ацетамид

Соединение (80 мг, 0,22 ммоль), полученное в примере 45 и применяемое вместо соединения, полученного в примере 48, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 87, получая при этом указанное в заголовке соединение (17 мг, выход 20%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,34 (ушир. с, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,54 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,14 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,59 (м, 3H), 2,38 (м, 1Н), 1,95 (м, 2H), 1,40 (м, 2H).

Пример 93: синтез 1-морфолин-4-ил-2-{(R)-2-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанона

1-Морфолин-4-ил-2-{(R)-2-[7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанон

Соединение (80 мг, 0,22 ммоль), полученное в примере 45 и применяемое вместо соединения, полученного в примере 42, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 91, получая при этом указанное в заголовке соединение (12 мг, выход 13%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,34 (ушир. с, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 5,77 (м, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,57-3,38 (м, 11H), 3,15 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 1,95 (м, 2H), 1,40 (м, 2H).

Получение 51: синтез {5-хлор-2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина

{5-Хлор-2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламин

Соединение (520 мг, 1,43 ммоль), полученное в примере 28, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 50, получая при этом указанное в заголовке соединение (524 мг, выход 77%).

Пример 94: синтез {5-хлор-2-[(R)-4-(2-диметиламиноэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина

{5-Хлор-2-[(R)-4-(2-диметиламиноэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламин

Соединение (52 мг, 0,11 ммоль), полученное в получении 51, растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл). К раствору добавляли диметиламин (1,1 мл, 2 М раствор в ТГФ, 2,2 ммоль) и карбонат калия (300 мг, 2,17 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (29 мг, выход 68%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,07 (ушир. с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 2,19 (с, 6H), 2,02 (м, 3H), 1,81 (м, 4H), 1,69 (м, 4H).

Пример 95: синтез {5-хлор-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}циклопентиламина

{5-Хлор-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}циклопентиламин

Соединение (52 мг, 0,11 ммоль), полученное в получении 51, и морфолин, применяемый вместо диметиламина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 94, получая при этом указанное в заголовке соединение (18 мг, выход 38%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,46 (1H, с), 6,79 (1H, с), 6,68 (1H, с), 6,11 (1H, с), 6,09 (1H, д), 4,61 (1H, квин.), 3,81 (1H, м), 3,57 (4H, м), 3,15 (1H, м), 2,50-2,43 (3H, м), 2,35 (4H, м), 1,95 (2H, м), 1,80 (1H, м), 1,68 (2H, м), 1,57-1,49 (4H, м), 1,21 (1H, м).

FAB МС (m/е) = 434.

Пример 96: синтез {5-хлор-2-[(R)-4-(2-пиперазин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина

{5-Хлор-2-[(R)-4-(2-пиперазин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламин

Соединение (250 мг, 0,53 ммоль), полученное в получении 51, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). К раствору добавляли 1-трет-бутоксикарбонилпиперазин (980 мг, 5,28 ммоль) и карбонат калия (730 мг, 5,28 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°С. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении.

Полученное таким образом соединение растворяли в дихлорметане (50 мл) и к раствору добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (1,3 мл, 5,28 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор перегоняли при пониженном давлении, получая при этом твердое вещество. Твердое вещество промывали этиловым простым эфиром и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение (125 мг, выход 55%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,48 (1H, с), 6,79 (1H, с), 6,67 (1H, с), 6,11 (1H, с), 6,10 (1H, д), 4,61 (1H, м), 3,80 (1H, м), 3,54 (1H, м), 3,15 (1H, м), 2,93 (2H, м), 2,50-2,41 (2H, м), 2,31 (3H, м), 1,95 (4H, м), 1,79 (1H, м), 1,68 (3H, м), 1,57-1,50 (4H, м), 1,20 (1Н, м).

FAB МС (m/е) = 432.

Пример 97: синтез 1-(4-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона

1-(4-{2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанон

Соединение (80 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 51, и 1-ацетилпиперазин, применяемый вместо диметиламина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 94, получая при этом указанное в заголовке соединение (26 мг, выход 33%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,47 (ушир. с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,11 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,39 (м, 4H), 3,15 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,32 (м, 4H), 1,95 (м, 4H), 1,80 (м, 1Н), 1,68 (м, 2H), 1,53 (м, 4H).

Пример 98: синтез (5-хлор-2-{(R)-4-[2-(4-этансульфонилпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)циклопентиламина

(5-Хлор-2-{(R)-4-[2-(4-этансульфонилпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)циклопентиламин

Соединение (40 мг, 0,11 ммоль), полученное в получении 51, и 1-этилсульфонилпиперазин, применяемый вместо диметиламина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 94, получая при этом указанное в заголовке соединение (17 мг, выход 39%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 11,29 (ушир. с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,92 (ушир. с, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 2,95 (м, 2H), 2,80 (м, 4H), 2,42-2,28 (м, 4H), 2,03 (м, 4H), 1,74 (м, 3H), 1,63 (м, 4H), 1,43 (м, 1Н), 1,32 (т, 3H).

Пример 99: синтез 1-(4-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона

1-(4-{2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

Соединение (85 мг, 0,20 ммоль), полученное в примере 96, растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл). К раствору добавляли гликолевую кислоту (22 мг, 0,30 ммоль), EDC (64 мг, 033 ммоль) и НОВТ (53 мг, 0,39 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (41 мг, выход 44%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,47 (ушир. с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,04 (м, 2H), 3,81 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,43 (м, 2H), 3,16 (м, 1Н), 2,52 (м, 2H), 2,35 (м, 4H), 1,95 (м, 3H), 1,81 (м, 1Н), 1,68 (м, 2H), 1,53 (м, 4H).

Пример 100: синтез (5-хлор-2-{(R)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)циклопентиламина

(5-Хлор-2-{(R)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)циклопентиламин

Соединение (80 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 51, и 1-метилпиперазин, применяемый вместо диметиламина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 94, получая при этом указанное в заголовке соединение (24 мг, выход 32%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,47 (ушир. с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,40 (м, 10H), 2,13 (с, 3H), 1,95 (м, 3H), 1,78 (м, 1Н), 1,68 (м, 2H), 1,53 (м, 4H).

Пример 101: синтез 1-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперидин-4-ола

1-{2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперидин-4-ол

Соединение (80 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 51, и 4-гидроксипиперидин, применяемый вместо диметиламина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 94, получая при этом указанное в заголовке соединение (28 мг, выход 37%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,48 (ушир. с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,32 (м, 4H), 3,16 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,32 (м, 5H), 1,71 (м, 5H), 1,57 (м, 5H).

Пример 102: синтез (4-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-2-она

(4-{2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-2-он

Соединение (80 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 51, и 2-оксопиперазин, применяемый вместо диметиламина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 94, получая при этом указанное в заголовке соединение (38 мг, выход 51%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,48 (ушир. с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,13 (м, 3H), 2,92 (м, 2H), 2,56 (м, 3H), 1,96 (м, 3H), 1,80 (м, 1Н), 1,68 (м, 2H), 1,53 (м, 4H).

Пример 103: синтез (5-хлор-2-{(R)-4-[2-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)циклопентиламина

(5-Хлор-2-{(R)-4-[2-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)циклопентиламин

Соединение (80 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 51, и 3-диметиламинопирролидин, применяемый вместо диметиламина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 94, получая при этом указанное в заголовке соединение (21 мг, выход 27%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,47 (ушир. с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,11 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,66 (м, 2H), 2,56 (м, 2H), 2,41 (м, 2H), 2,27 (м, 1Н), 1,93 (м, 3H), 1,71 (м, 4H), 1,53 (м, 4H).

Пример 104: синтез {5-хлор-2-[(R)-4-(2-пиперидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина

{5-Хлор-2-[(R)-4-(2-пиперидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламин

Соединение (80 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 51, и пиперидин, применяемый вместо диметиламина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 94, получая при этом указанное в заголовке соединение (30 мг, выход 41%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,52 (ушир. с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,29 (м, 4H), 3,17 (м, 1Н), 2,60 (м, 4H), 1,95 (м, 3H), 1,68 (м, 2H), 1,58 (м, 9H).

Пример 105: синтез (5-хлор-2-{(R)-4-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)циклопентиламина

(5-Хлор-2-{(R)-4-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)циклопентиламин

Соединение (80 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 51, и 1,1-диоксид тиоморфолина, применяемый вместо диметиламина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 94, получая при этом указанное в заголовке соединение (31 мг, выход 38%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,48 (ушир. с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,09 (м, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 3,07 (м, 4H), 2,89 (м, 4H), 2,67 (м, 2H), 1,94 (м, 3H), 1,81 (м, 1Н), 1,68 (м, 2H), 1,53 (м, 4H).

Пример 106: синтез {5-хлор-2-[(R)-4-(2-пиразол-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина

{5-Хлор-2-[(R)-4-(2-пиразол-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламин

Соединение (81 мг, 0,11 ммоль), полученное в примере 51, растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). К раствору добавляли пиразол (58 мг, 0,85 ммоль) и гидрид натрия (21 мг, 60%, 0,85 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (24 мг, выход 34%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,50 (1H, с), 7,76 (1H, с), 7,42 (1H, с), 6,80 (1H, с), 6,70 (1H, с), 6,22 (1H, с), 6,17 (1H, с), 6,11 (1H, д), 4,49 (1H, квин.), 4,32 (2H, м), 3,80 (1H, м), 3,53 (1H, т), 3,12 (1H, т), 2,38 (1H, м), 2,14 (1H, м), 1,92 (2H, м), 1,68 (2H, м), 1,59-1,50 (4H, м).

FAB МС (m/е) = 414.

Пример 107: синтез (S)-1-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пирролидин-2-карбоновой кислоты

(S)-1-{2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пирролидин-2-карбоновая кислота

Соединение (200 мг, 0,42 ммоль), полученное в примере 51, растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). К раствору добавляли гидрохлорид метилового эфира пирролидин-2-карбоновой кислоты (700 мг, 4,22 ммоль) и карбонат калия (1,2 г, 8,44 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°С. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении.

Полученное таким образом соединение растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), метаноле (10 мл) и воде (10 мл). К раствору добавляли моногидрат гидроксида лития (71 мг, 1,70 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (34 мг, выход 18%).

¹Н ЯМР (CDCl₃, м.д.); δ 12,04 (1H, с), 11,02 (1H, с), 6,85 (1H, с), 6,69 (1H, с), 6,31 (1H, с), 6,24 (1H, м), 4,37 (1H, м), 4,10 (1H, м), 3,86 (1H, м), 3,79 (1H, м), 3,59 (1H, м), 3,28 (1H, м), 3,17 (1H, м), 2,88 (2H, м), 2,59 (1H, м), 2,21 (1H, м), 2,06-1,59 (11H, м), 1,23 (1H, м).

FAB МС (m/е) = 461.

Пример 108: синтез {5-хлор-2-[(R)-4-(2-метансульфонилэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина

{5-Хлор-2-[(R)-4-(2-метансульфонилэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламин

Соединение (50 мг, 0,11 ммоль), полученное в примере 51, растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл). К раствору добавляли метансульфинат натрия (54 мг, 0,55 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (19 мг, выход 45%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,39 (ушир. с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,17 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,26 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 1,70 (м, 4H), 1,51 (м, 2H).

Пример 109: синтез этилового эфира 3-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}-5-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 3-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}-5-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

Соединение (150 мг, 0,31 ммоль), полученное в получении 51, и этиловый эфир 5-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты, применяемый вместо пиразола, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 106, получая при этом указанное в заголовке соединение (74 мг, выход 47%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,49 (ушир. с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 6,08 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,16 (м, 4H), 3,81 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,46 (с, 3H), 2,11 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,53 (м, 4H), 1,22 (м, 3H).

Пример 110: синтез 3-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}-5-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

3-{2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}-5-метил-3H-имидазол-4-карбоновая кислота

Соединение (35 мг, 0,07 ммоль), полученное в примере 109, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), метаноле (10 мл) и воде (10 мл). К раствору добавляли моногидрат гидроксида лития (29 мг, 0,70 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (17 мг, выход 52%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,50 (1H, с), 7,71 (1H, с), 6,80 (1H, с), 6,72 (1H, с), 6,17 (1H, с), 6,08 (1H, м), 4,55 (1H, м), 4,13 (2H, м), 3,80 (1H, м), 3,55 (2H, м), 2,19-2,15 (2H, м), 1,95 (3H, м), 1,68 (3H, м), 1,51 (5H, м).

FAB МС (m/е) = 472.

Пример 111: синтез 1-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пирролидин-2-она

1-{2-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пирролидин-2-он

Соединение (80 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 51, и пирролидинон, применяемый вместо диметиламина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 94, получая при этом указанное в заголовке соединение (17 мг, выход 36%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,49 (ушир. с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,18 (м, 2H), 1,91 (м, 5H), 1,80 (м, 1Н), 1,68 (м, 2H), 1,53 (м, 4H).

Получение 52: синтез {5-хлор-2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина

{5-Хлор-2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин

Соединение (3,7 г, 10,2 ммоль), полученное в примере 32, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). К раствору добавляли имидазол (2,1 г, 30,6 ммоль), трифенилфосфин (4,0 г, 15,3 ммоль) и йод (3,9 г, 15,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при температуре 0°С~комнатная температура. После завершения реакции добавляли этилацетат (100 мл) и смесь промывали водой (2×100 мл). Органический слой концентрировали и остаток разделяли колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,0 г, 4,07 ммоль, выход 40%).

Получение 53: синтез этилового эфира 1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперидин-3-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперидин-3-карбоновой кислоты

Соединение (300 мг, 0,63 ммоль), полученное в получении 52, растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). К раствору добавляли этиловый эфир пиперидин-3-карбоновой кислоты (1,97 мл, 12,7 ммоль) и карбонат калия (1,75 г, 12,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (150 мг, выход 46%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,48 (1H, с), 6,82 (1H, с), 6,67 (1H, с), 6,29 (1H, с), 6,04 (1H, д), 4,61 (1H, квин.), 4,47 (1H, м), 3,87 (2H, м), 3,62 (2H, кв.), 3,56 (2H, м), 3,44-3,39 (4H, м), 3,14 (2H, м), 2,52 (1H, м), 2,37-2,30 (6H, м), 1,96-1,92 (3H, м), 1,81 (1H, м), 1,42 (2H, м), 1,28 (3H, т).

FAB МС (m/е) = 519.

Пример 112: синтез 1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперидин-3-карбоновой кислоты

1-(2-{(R)-2-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперидин-3-карбоновая кислота

Соединение (135 мг, 0,28 ммоль), полученное в получении 53, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 110, получая при этом указанное в заголовке соединение (90 мг, выход 58%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 13,17 (1H, с), 11,94 (1H, с), 6,80 (1H, с), 6,68 (1H, с), 6,28 (1H, с), 6,04 (1H, д), 4,62 (1H, квин.), 4,47 (1H, м), 3,87 (2H, м), 3,56 (2H, м), 3,44-3,39 (4H, м), 3,14 (2H, м), 2,52 (1H, м), 2,37-2,30 (6H, м), 1,96-1,92 (3H, м), 1,80 (1Н, м), 1,40 (2H, м).

FAB МС (m/е) = 491.

Пример 113: синтез диметиламида 1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперидин-3-карбоновой кислоты

Диметиламид 1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперидин-3-карбоновой кислоты

Соединение (84 мг, 0,18 ммоль), полученное в примере 112, растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл). К раствору добавляли диметиламин (0,13 мл, 2 М раствор в ТГФ, 0,27 ммоль), EDC (58 мг, 0,30 ммоль) и НОВТ (48 мг, 0,35 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (18 мг, выход 20%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,48 (1H, с), 6,81 (1H, с), 6,69 (1H, с), 6,28 (1H, с), 6,04 (1H, д), 4,60 (1H, квин.), 3,87 (2H, м), 3,56 (2H, м), 3,44 (2H, т), 3,16 (1H, м), 2,97 (3H, с), 2,95 (1H, м), 2,88-2,76 (2H, м), 2,74 (5H, м), 1,96 (4H, м), 1,80 (2H, м), 1,66 (2H, м), 1,50-1,37 (3H, м), 1,23 (1H, м).

FAB МС (m/е) = 518.

Пример 114: синтез трет-бутилового эфира [(S)-1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир [(S)-1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты

Соединение (300 мг, 0,63 ммоль), полученное в получении 52, и трет-бутиловый эфир (S)-пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты, применяемый вместо этилового эфира пиперидин-3-карбоновой кислоты, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 53, получая при этом указанное в заголовке соединение (210 мг, выход 61%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,48 (ушир. с, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,28 (м, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,86 (м, 3H), 3,59 (м, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,44 (м, 2H), 3,14 (м, 1Н), 2,71-2,58 (м, 2H), 2,25 (м, 1Н), 1,95 (м, 4H), 1,75 (м, 1Н), 1,52 (м, 1Н), 1,39 (м, 2H), 1,37-1,32 (м, 11H).

Пример 115: синтез (2-{(R)-4-[2-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-хлор-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина

(2-{(R)-4-[2-((S)-3-Аминопирролидин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-хлор-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин

Соединение (150 мг, 0,27 ммоль), полученное в примере 114, растворяли в дихлорметане (30 мл). К раствору добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (0,34 мл, 1,35 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор перегоняли при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество промывали этиловым простым эфиром и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение (92 мг, выход 75%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.) δ 10,92 (1H, с), 8,63 (2H, с, ушир.), 6,86 (1H, с), 6,83 (1H, с), 6,43 (1H, с), 6,11 (1H, м), 4,72 (1H, м), 3,65 (5H, м), 3,45 (5H, м), 3,22 (3H, м), 2,37 (2H, м), 2,19 (3H, м), 1,90 (2H, м), 1,49 (2H, м).

FAB МС (m/е) = 448.

Пример 116: синтез N-[(S)-1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пирролидин-3-ил]ацетамида

N-[(S)-1-(2-{(R)-2-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пирролидин-3-ил]ацетамид

Соединение (85 мг, 0,19 ммоль), полученное в примере 115, растворяли в дихлорметане (10 мл). К раствору добавляли диизопропилэтиламин (0,13 мл, 0,75 ммоль) и ацетилхлорид (0,013 мл, 0,19 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (39 мг, выход 42%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.) δ 11,49 (1H, с), 7,97 (1H, с), 6,81 (1H, с), 6,69 (1H, с), 6,28 (1H, с), 6,05 (1H, д), 4,64 (1H, квин.), 4,12 (1H, м), 3,85 (2H, м), 3,53 (2H, м), 3,44 (2H, т), 3,34 (2H, м), 3,15 (1H, т), 2,72-2,60 (3H, м), 2,39 (1H, м), 2,05-1,87 (4H, м), 1,80-1,72 (4H, м), 1,53 (1H, м), 1,37 (2H, м).

FAB МС (m/е) = 490.

Пример 117: синтез {5-хлор-2-[(R)-4-(2-пиперазин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина

{5-Хлор-2-[(R)-4-(2-пиперазин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин

Соединение (100 мг, 0,2 ммоль), полученное в получении 52, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 96, получая при этом указанное в заголовке соединение (25 мг, выход 30%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,42 (1H, с), 6,83 (1H, с), 6,74 (1H, с), 6,30 H, с), 6,02 (1H, д), 4,69 (1H, м), 3,85 (1H, м), 3,52-3,42 (6H, м), 3,35 (3H, м), 3,20 (2H, м), 2,16 (2H, м), 1,92 (3H, м), 1,42 (3H, м).

FAB MS (m/e) = 448.

Пример 118: синтез 1-[4-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанона

1-[4-(2-{(R)-2-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанон

Соединение (23 мг, 0,05 ммоль), полученное в примере 117, растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). К раствору добавляли гликолевую кислоту (15,1 мг, 0,2 ммоль), триэтиламин (28 мкл, 0,2 ммоль), EDC (45 мг, 0,23 ммоль) и НОВТ (40 мг, 0,29 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (5 мг, выход 19%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,48 (ушир. с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,69 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 6,05 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 4,04 (м, 2H), 3,87 (м, 2H), 3,56 (м, 1Н), 3,45 (м, 4H), 3,29 (м, 4H), 3,16 (м, 1Н), 2,36 (м, 4H), 1,96 (м, 3H), 1,80 (м, 1Н), 1,40 (м, 2H).

Пример 119: синтез 1-[4-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-2-тетразол-1-илэтанона

1-[4-(2-{(R)-2-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-2-тетразол-1-илэтанон

Соединение (61 мг, 0,14 ммоль), полученное в примере 117, и 1Н-тетразол-1-уксусную кислоту, применяемую вместо гликолевой кислоты, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 118, получая при этом указанное в заголовке соединение (31 мг, выход 48%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,48 (1H, с), 9,26 (1H, с), 6,81 (1H, с), 6,70 (1H, с), 6,29 (1H, с), 6,04 (1H, д), 5,60 (2H, с), 4,64 (1H, квин.), 3,87 (2H, м), 3,57 (2H, м), 3,47-3,41 (7H, м), 3,17 (2H, м), 2,58 (1H, м), 2,39 (2H, м), 1,99-1,93 (4H, м), 1,81 (1H, м), 1,40 (2H, м).

FAB МС (м/e) = 558.

Пример 120: синтез 1-[4-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-3,3,3-трифторпропан-1-она

1-[4-(2-{(R)-2-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-3,3,3-трифторпропан-1-он

Соединение (66 мг, 0,15 ммоль), полученное в примере 117, растворяли в дихлорметане (10 мл). К раствору добавляли диизопропилэтиламин (0,08 мл, 0,44 ммоль) и 2,5-диоксопирролидин-1-иловый эфир 3,3,3-трифторпропионовой кислоты (29 мг, 0,13 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (6 мг, выход 9%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, м.д.); δ 11,47 (1H, с), 6,81 (1H, с), 6,69 (1H, с), 6,28 (1H, с), 6,09 (1H, д), 4,62 (1H, квин.), 3,87 (2H, м), 3,56 (4H, м), 3,47-3,38 (7H, м), 3,16 (1H, м), 2,53 (1H, м), 2,37-2,30 (4H, м), 1,94 (3H, м), 1,81 (1H, м), 1,40 (2H, м).

FAB МС (м/e) = 558.

Пример 121: синтез [4-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]фуран-2-илметанона

[4-(2-{(R)-2-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]фуран-2-илметанон

Соединение (100 мг, 0,20 ммоль), полученное в получении 52, и фураноилпиперазин, применяемый вместо этилового эфира пиперидин-3-карбоновой кислоты, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 53, получая при этом указанное в заголовке соединение (19 мг, выход 17%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,48 (ушир. с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,59 (м, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,86 (м, 2H), 3,57 (м, 6H), 3,44 (м, 2H), 3,16 (м, 2H), 2,56 (м, 1Н), 1,96 (м, 3H), 1,83 (м, 1Н), 1,41 (м, 2H).

Пример 122: синтез (5-хлор-2-{(R)-4-[2-(2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина

(5-Хлор-2-{(R)-4-[2-(2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин

Соединение (100 мг, 0,20 ммоль), полученное в получении 52, и 1-(2-пиразинил)пиперазин, применяемый вместо этилового эфира пиперидин-3-карбоновой кислоты, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 53, получая при этом указанное в заголовке соединение (13 мг, выход 12%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,48 (ушир. с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 3,86 (м, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,53 (м, 4H), 3,18 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н), 1,95 (м, 2H), 1,83 (м, 1Н), 1,40 (м, 2H).

Пример 123: синтез (5-хлор-2-{(R)-4-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина

(5-Хлор-2-{(R)-4-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1H-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин

Соединение (100 мг, 0,20 ммоль), полученное в получении 52, и 1-(2-пиримидил)пиперазин, применяемый вместо этилового эфира пиперидин-3-карбоновой кислоты, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 53, получая при этом указанное в заголовке соединение (10 мг, выход 9%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,49 (ушир. с, 1Н), 8,31 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 6,06 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 3,86 (м, 2H), 3,69 (м, 4H), 3,58 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,35 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 2,43 (м, 3H), 2,00 (м, 1Н), 1,96 (м, 2H), 1,40 (м, 2H).

Получение 54: Синтез циклопентил-{5-фтор-2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина

Циклопентил-{5-фтор-2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амин

Соединение (120 мг, 0,35 ммоль), полученное в примере 39, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 50, получая при этом указанное в заголовке соединение (110 мг, выход 70%).

Пример 124: синтез {2-[(R)-4-(2-аминоэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-фтор-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина

{2-[(R)-4-(2-Аминоэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-фтор-1Н-индол-7-ил}циклопентиламин

(Стадия 1)

{2-[(R)-4-(2-Азидоэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-фтор-1Н-индол-7-ил}циклопентиламин

Соединение (100 мг, 0,22 ммоль), полученное в примере 54, растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл). К раствору добавляли азид натрия (43 мг, 0,66 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 70°С. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом азидосоединение (75 мг, выход 9%).

(Стадия 2)

Соединение (70 мг, 0,19 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). К раствору добавляли воду (4 мкл, 0,21 ммоль) и трифенилфосфин (55 мг, 0,31 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. После завершения реакции реакционный раствор перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (45 мг, выход 69%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃/ДМСО-d₆); δ 11,28 (ушир. с, 1Н), 6,80 (ушир. с, 2H), 6,80 (д, J=2,0 Гц), 6,50 (дд, 1Н), 6,16 (дд, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,24 (м, 2H), 3,02 (м, 1Н), 2,13~1,55 (м, 10H).

Получение 55: синтез 2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этилового эфира метансульфоновой кислоты

2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Соединение (1,0 г, 2,87 ммоль), полученное в примере 39, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 22, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,1 г, выход 90%).

Пример 125: синтез 1-(4-{2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона

1-(4-{2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанон

Соединение (100 мг, 0,23 ммоль), полученное в получении 55, растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). К раствору добавляли триэтиламин (48 мг, 0,47 ммоль) и 1-ацетилпиперазин (92 мг, 0,70 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при 50°С. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (60 мг, выход 56%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,47 (ушир. с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,66 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,26 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,59 (м, 2H), 3,49 (м, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,44 (м, 2H), 2,34 (м, 1Н), 2,23 (м, 2H), 2,14 (м, 1Н), 2,05 (с, 3H), 1,93 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,71 (м, 5H), 1,48 (м, 2H).

Пример 126: синтез циклопентил-{5-фтор-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина

Циклопентил-{5-фтор-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амин

Соединение (100 мг, 0,23 ммоль), полученное в получении 55, и морфолин, применяемый вместо 1-ацетилпиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 125, получая при этом указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 52%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,92 (ушир. с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,64 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,24 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,54 (м, 4H), 3,47 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,33 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 2,04 (м, 3H), 1,77 (м, 1Н), 1,65 (м, 4H), 1,47 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н).

Пример 127: синтез циклопентил-{2-[(R)-4-(2-диметиламиноэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-фтор-1Н-индол-7-ил}амина

Циклопентил-{2-[(R)-4-(2-диметиламиноэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-фтор-1Н-индол-7-ил}амин

Соединение (100 мг, 0,23 ммоль), полученное в получении 55, и диметиламин, применяемый вместо 1-ацетилпиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 125, получая при этом указанное в заголовке соединение (40 мг, выход 47%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,99 (ушир. с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,60 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,22 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,42 (с, 6H), 2,01 (м, 3H), 1,81 (м, 1Н), 1,62 (м, 2H), 1,55 (м, 4H).

Пример 128: синтез циклопентил-{5-фтор-2-[(R)-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина

Циклопентил-{5-фтор-2-[(R)-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амин

Соединение (100 мг, 0,23 ммоль), полученное в получении 55, и пирролидин, применяемый вместо 1-ацетилпиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 125, получая при этом указанное в заголовке соединение (30 мг, выход 33%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,39 (ушир. с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,25 (дд, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,07 (м, 3H), 2,71 (м, 1Н), 2,09 (м, 2H), 1,95 (м, 4H), 1,77 (м, 2H), 1,65 (м, 4H).

Пример 129: синтез циклопентил-(2-{(R)-4-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-фтор-1Н-индол-7-ил)амина

Циклопентил-(2-{(R)-4-[2-(1,1-диоксо-1-лямбда-*6*-тиоморфолин-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-фтор-1Н-индол-7-ил)амин

Соединение (100 мг, 0,23 ммоль), полученное в получении 55, и 1,1-диоксид тиоморфолина, применяемый вместо 1-ацетилпиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 125, получая при этом указанное в заголовке соединение (10 мг, выход 9%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,05 (ушир. с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,60 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,26 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,62 (т, 1Н), 3,49 (кв., 1Н), 3,18 (кв., 1Н), 3,00 (м, 8H), 2,74 (м, 2H), 2,05 (м, 3H), 1,79 (м, 2H), 1,63 (м, 4H).

Пример 130: синтез 4-{2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-2-она

4-{2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-2-он

Соединение (200 мг, 0,44 ммоль), полученное в получении 55, растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). К раствору добавляли 2-оксопиперазин (87 мг, 0,88 ммоль) и карбонат калия (118 мг, 0,88 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (650 мг, выход 27%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,26 (ушир. с, 1Н), 7,26 (ушир. с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,58 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,22 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,53 (т, 1Н), 3,19 (м, 5H), 2,57 (м, 4H), 2,04 (м, 3H), 1,95 (м, 1Н), 1,74 (м, 2H), 1,62 (м, 2H).

Пример 131: синтез 1-(4-{2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона

1-(4-{2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

Соединение (500 мг, 1,09 ммоль), полученное в получении 55, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 96 и примере 99, получая при этом указанное в заголовке соединение (100 мг, выход 19%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,26 (ушир. с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,63 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,22 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,10 (с, 2H), 3,77 (м, 1Н), 3,57 (м, 2H), 3,41 (м, 1Н), 3,14 (кв., 1Н), 3,00 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,38 (м, 3H), 2,12 (м, 2H), 2,02 (м, 4H), 1,85 (м, 1Н), 1,77 (м, 1Н), 1,63 (м, 4H), 1,36 (м, 1Н), 1,26 (м, 1Н).

Пример 132: синтез циклопентил-{5-фтор-2-[(R)-4-(2-метансульфонилэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина

Циклопентил-{5-фтор-2-[(R)-4-(2-метансульфонилэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амин

Соединение (50 мг, 0,12 ммоль), полученное в получении 55, и йодид натрия (88 мг, 0,59 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и раствор перемешивали в течение 6 ч при 50°С. К раствору добавляли метансульфинат натрия (60 мг, 0,59 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (14 мг, выход 29%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,89 (ушир. с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,28 (дд, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 3,83 (т, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,13 (м, 2H), 2,84 (с, 3H), 2,27 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,68 (м, 6H), 1,51 (м, 2H).

Получение 56: синтез 2-{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этилового эфира метансульфоновой кислоты

2-{(R)-2-[5-Фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Соединение (740 мг, 2,03 моль), полученное в примере 44, подвергали реакции по такой же методике, как в получении 22, получая при этом указанное в заголовке соединение (750 мг, выход 84%).

Пример 133: синтез {2-[(R)-4-диметиламиноэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-фтор-1Н-индол-7-ил}(тетрагидропиран-4-ил)амина

{2-[(R)-4-Диметиламиноэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-фтор-1Н-индол-7-ил}(тетрагидропиран-4-ил)амин

Соединение (100 мг, 0,23 ммоль), полученное в получении 56, и диметиламин, применяемый вместо 1-ацетилпиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 125, получая при этом указанное в заголовке соединение (21 мг, выход 23%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,27 (ушир. с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,60 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,22 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 4,13 (м, 2H), 3,59 (м, 4H), 3,04 (м, 1Н), 2,55 (с, 4H), 2,04 (м, 6H), 1,65 (м, 2H), 1,26 (м, 2H).

Пример 134: синтез {5-фтор-2-[(R)-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина

{5-Фтор-2-[(R)-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин

Соединение (100 мг, 0,23 ммоль), полученное в получении 56, и пирролидин, применяемый вместо 1-ацетилпиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 125, получая при этом указанное в заголовке соединение (29 мг, выход 30%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,16 (ушир. с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,68 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,26 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,17 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,60 (м, 5H), 3,17 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,67 (м, 5H), 2,09 (м, 3H), 1,90 (м, 4H), 1,57 (м, 2H).

Пример 135: синтез {5-фтор-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина

{5-Фтор-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин

Соединение (100 мг, 0,23 ммоль), полученное в получении 56, и морфолин, применяемый вместо 1-ацетилпиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 125, получая при этом указанное в заголовке соединение (16 мг, выход 16%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,16 (ушир. с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,64 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,23 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,66 (м, 4H), 3,51 (м, 4H), 3,18 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,49 (м, 4H), 2,07 (м, 4H), 1,80 (м, 1Н), 1,54 (м, 2H).

Пример 136: синтез 1-[4-(2-{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этилпиперазин-1-ил)этанона

1-[4-(2-{(R)-2-[5-Фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]этанон

Соединение (100 мг, 0,23 ммоль), полученное в получении 56, и 1-ацетилпиперазин подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 125, получая при этом указанное в заголовке соединение (24 мг, выход 22%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,20 (ушир. с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,68 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,27 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,01 (м, 3H), 3,61 (м, 4H), 3,30 (м, 2H), 3,20 (м, 1Н), 2,51 (м, 2H), 2,33 (м, 4H), 2,06 (м, 7H), 1,99 (м, 1Н), 1,49 (м, 2H).

Пример 137: синтез (2-{(R)-4-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-фтор-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина

(2-{(R)-4-[2-(1,1-Диоксо-1лямбда-*6*-тиоморфолин-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-фтор-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин

Соединение (100 мг, 0,23 ммоль), полученное в получении 56, и 1,1-диоксид тиоморфолина, применяемый вместо 1-ацетилпиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 125, получая при этом указанное в заголовке соединение (28 мг, выход 25%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 6,93 (с, 1Н), 6,64 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,28 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,03 (м, 2H), 3,55 (м, 3H), 3,26 (м, 2H), 3,17 (м, 3H), 3,05 (м, 4H), 2,95 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,09 (м, 4H), 1,82 (м, 1Н), 1,65 (м, 2H).

Пример 138: синтез (5-фтор-2-[(R)-4-(2-метансульфонилэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина

(5-Фтор-2-[(R)-4-(2-метансульфонилэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин

Соединение (50 мг, 0,11 ммоль), полученное в получении 56, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 132, получая при этом указанное в заголовке соединение (18 мг, выход 38%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,15 (ушир. с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,26 (дд, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,56 (м, 4H), 3,36 (м, 1Н), 3,24 (м, 2H), 3,12 (м, 1Н), 2,91 (с, 3H), 2,32 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,54 (м, 2H).

Получение 57: синтез {5-фтор-2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина

{5-Фтор-2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин

Соединение (3,2 г, 8,82 моль), полученное в примере 41, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 50, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,9 г, выход 46%).

Пример 139: синтез 4-(2-{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-2-она

4-(2-{(R)-2-[5-Фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-2-он

Соединение (200 мг, 0,44 ммоль), полученное в получении 57, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 130, получая при этом указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 51%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,07 (ушир. с, 1Н), 7,70 (ушир. с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,61 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,22 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 5,19 (м, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,05 (д, J=12,0 Гц, 2H), 3,55 (м, 4H), 3,33 (м, 3H), 3,14 (м, 1Н), 2,73 (м, 4H), 2,10 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,58 (м, 4H).

Пример 140: синтез 1-[4-(2-{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанона

1-[4-(2-{(R)-2-[5-Фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанон

Соединение (500 мг, 1,06 ммоль), полученное в получении 57, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 96 и примере 97, получая при этом указанное в заголовке соединение (100 мг, выход 19%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,19 (ушир. с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,65 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,23 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,18 (с, 2H), 3,98 (м, 2H), 3,61 (м, 2H), 3,47 (м, 4H), 3,16 (м, 3H), 2,42 (м, 3H), 2,17 (м, 5H), 1,90 (м, 2H), 1,40 (м, 2H).

Получение 58: синтез циклопентил-{2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина

Циклопентил-{2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амин

Соединение (1,68 г, 5,10 моль), полученное в примере 44, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 50, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,75 г, выход 78%).

Пример 141: синтез циклопентил-{2-[(R)-4-(2-метоксиэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина

Циклопентил-{2-[(R)-4-(2-метоксиэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амин

Соединение (100 мг, 0,23 ммоль), полученное в получении 58, растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). К раствору добавляли метоксид натрия (61 мг, 1,15 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°С. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (154 мг, выход 19%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 10,62 (ушир. с, 1Н), 7,03 (д, J=7,95 Гц, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,48 (д, J=7,35 Гц, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,46 (м, 2H), 3,20 (м, 4H), 2,05~1,87 (м, 4H), 1,70~1,38 (м, 6H).

Пример 142: синтез циклопентил-{2-[(R)-4-(2-диметиламиноэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}амина

Циклопентил-{2-[(R)-4-(2-диметиламиноэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}амин

Соединение (150 мг, 0,34 ммоль), полученное в получении 58, и диметиламин, применяемый вместо 2-оксопиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 130, получая при этом указанное в заголовке соединение (38 мг, выход 31%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,28 (ушир. с, 1Н), 6,78 (м, 2H), 6,24 (м, 2H), 5,80 (м, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 2,17 (с, 6H), 1,93 (м, 3H), 1,79-1,65 (м, 3H), 1,54 (м, 4H).

Пример 143: синтез циклопентил-{2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина

Циклопентил-{2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амин

Соединение (150 мг, 0,34 ммоль), полученное в получении 58, и морфолин, применяемый вместо 2-оксопиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 130, получая при этом указанное в заголовке соединение (48 мг, выход 35%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,27 (ушир. с, 1Н), 6,78 (м, 2H), 6,70 (м, 1Н), 6,24 (м, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,55-3,49 (м, 4H), 3,13 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,36 (м, 4H), 1,96 (м, 3H), 1,80 (м, 1Н), 1,68 (м, 2H), 1,54 (м, 4H).

Пример 144: синтез циклопентил-{2-[(R)-4-(2-пиперидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина

Циклопентил-{2-[(R)-4-(2-пиперидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амин

(Стадия 1)

Соединение метилового сложного эфира (68 мг, 0,19 ммоль), полученное на стадии 1 примера 42, растворяли в дихлорметане (4 мл). При -78°С добавляли диизобутилалюминийгидрид (0,13 мл, 1,5 М раствор в CH₂Cl₂, 0,21 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакции добавляли раствор тартрата калия-натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении, получая при этом альдегидное соединение (62 мг, выход 100%).

(Стадия 2)

Альдегидное соединение (23 мг, 0,07 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в дихлорэтане (2 мл). К раствору добавляли пиперидин (9 мг, 0,11 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (19 мг, 0,09 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (10 мг, выход 36%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,34 (ушир. с, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,30~2,00 (м, 8H), 2,69~1,40 (м, 14H).

Получение 59: синтез {2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина

{2-[(R)-4-(2-Йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин

Соединение (340 мг, 0,98 моль), полученное в примере 46, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 50, получая при этом указанное в заголовке соединение (370 мг, выход 83%).

Пример 145: синтез {2-[(R)-4-(2-метансульфонилэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина

{2-[(R)-4-(2-Метансульфонилэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин

Соединение (50 мг, 0,11 ммоль), полученное в получении 59, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 108, получая при этом указанное в заголовке соединение (18 мг, выход %).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,02 (ушир. с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,01 (м, 2H), 3,61-3,47 (м, 4H), 3,33 (м, 1Н), 3,15 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,25 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,51 (м, 2H).

Получение 60: синтез 2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанола

2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанол

Соединение (2,40 г, 6,19 ммоль), полученное в примере 47, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 70, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,20 г, выход 54%).

Получение 61: синтез циклопентил-{2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-метокси-1Н-индол-7-ил}амина

Циклопентил-{2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-метокси-1Н-индол-7-ил}амин

Соединение (1,20 г, 3,34 ммоль), полученное в получении 60, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 50, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,23 г, выход 78%).

Пример 146: синтез 1-(4-{2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона

1-(4-{2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

Соединение (500 мг, 1,07 ммоль), полученное в получении 61, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 96 и примере 97, получая при этом указанное в заголовке соединение (20 мг, выход 4%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,13 (ушир. с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,07 (с, 2H), 3,81 (м, 8H), 3,55 (м, 2H), 3,39 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,35 (м, 3H), 2,10 (м, 2H), 1,99 (м, 3H), 1,84 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,62 (м, 4H), 1,44 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н).

Получение 62: синтез 2-{(R)-2-[5-метокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанола

2-{(R)-2-[5-Метокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанол

Соединение (4,00 г, 9,91 ммоль), полученное в примере 50, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 70, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,80 г, выход 75%).

Получение 63: синтез {2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-метокси-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина

{2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-метокси-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин

Соединение (2,80 г, 7,46 ммоль), полученное в получении 62, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 50, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,65 г, выход 73%).

Пример 147: синтез 2-гидрокси-1-[4-(2-{(R)-2-[5-метокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]этанона

2-Гидрокси-1-[4-(2-{(R)-2-[5-метокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]этанон

Соединение (500 мг, 1,03 ммоль), полученное в получении 63, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в примере 96 и примере 97, получая при этом указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 10%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,13 (ушир. с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 4,13 (м, 2H), 3,97 (м, 3H), 3,84 (м, 3H), 3,62 (м, 2H), 3,47 (м, 4H), 3,03 (м, 3H), 2,43 (м, 3H), 2,17 (м, 5H), 1,98 (м, 3H), 1,44 (м, 2H).

Получение 64: синтез этилового эфира 3-[(R)-2-(7-амино-5-хлор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-[(R)-2-(7-амино-5-хлор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Являющееся кислотой соединение (2,0 г, 8,3 ммоль), полученное в получении 33, и соединение, гидрохлорид этилового эфира (R)-4-амино-5-(4-метоксибензилсульфанил)пентановой кислоты (3,4 г, 10,2 ммоль), полученное в получении 17, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,76 г, выход 26%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,00 (ушир. с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,07 (м, 2H), 3,88 (ушир. с, 2H), 3,55 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,50 (т, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,22 (т, 3H).

Пример 148: Синтез этилового эфира 3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Соединение (760 мг, 2,1 ммоль), полученное в получении 64, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (450 мг, выход 51%).

Получение 65: синтез гидрохлорида циклогексилового эфира (R)-4-амино-5-(4-метоксибензилсульфанил)пентановой кислоты

Циклогексиловый эфир (R)-4-амино-5-(4-метоксибензилсульфанил)пентановой кислоты

Циклогексиловый эфир (R)-4-трет-бутоксикарбониламино-5-гидроксипентановой кислоты (6,5 г, 20,6 ммоль) подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 17, получая при этом указанное в заголовке соединение (7,5 г, выход 97%).

Получение 66: синтез циклогексилового эфира 3-[(R)-2-(7-амино-5-хлор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Циклогексиловый эфир 3-[(R)-2-(7-амино-5-хлор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Соединение (3,9 г, 16,2 ммоль), полученное в получении 33, и соединение (7,5 г, 19,5 ммоль), полученное в получении 65, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 34, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,6 мг, выход 40%).

Получение 67: синтез циклогексилового эфира 3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Циклогексиловый эфир 3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Соединение (1,30 г, 3,20 ммоль), полученное в получении 66, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 29, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,15 мг, выход 76%).

Пример 149: синтез 3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

3-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовая кислота

Сложноэфирное соединение (500 мг, 1,05 ммоль), полученное в получении 67, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (400 мг, выход 97%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, соль Na); δ 11,69 (ушир. с, 1Н), 6,82 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 2,08~1,96 (м, 6H), 1,72 (м, 2H), 1,58 (м, 4H).

Пример 150: синтез 3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропан-1-ола

3-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропан-1-ол

Соединение (650 мг, 1,37 ммоль), полученное в получении 67, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 70, получая при этом указанное в заголовке соединение (210 мг, выход 41%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,42 (ушир. с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 3,75 (м, 2H), 3,65 (м, 1Н), 1,95 (м, 7H), 1,51 (м, 4H), 1,31 (м, 2H).

Получение 68: синтез циклогексилового эфира 3-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}пропионовой кислоты

Циклогексиловый эфир 3-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}пропионовой кислоты

Соединение (1,30 г, 3,20 ммоль), полученное в получении 66, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 30, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,24 г, выход 79%).

Пример 151: синтез 3-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}пропионовой кислоты

3-{(R)-2-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}пропионовая кислота

Сложноэфирное соединение (500 мг, 1,05 ммоль), полученное в получении 68, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (250 мг, выход 59%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, соль Na); δ 11,53 (ушир. с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 3,91 (м, 2H), 3,49 (м, 4H), 3,21 (м, 1Н), 2,50 (м, 2H), 2,01 (м, 4H), 1,43 (м, 2H).

Пример 152: синтез 3-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}пропан-1-ола

3-{(R)-2-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}пропан-1-ол

Соединение (650 мг, 1,33 ммоль), полученное в получении 68, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 70, получая при этом указанное в заголовке соединение (150 мг, выход 29%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ 11,00 (ушир. с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,89 (ушир. с, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,51 (м, 4H), 3,10 (м, 1Н), 1,97 (м, 2H), 1,83 (м, 3H), 1,74 (м, 1Н), 1,44 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н).

Пример 153: синтез 3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)пропионамида

3-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)пропионамид

Соединение (150 мг, 0,38 ммоль), полученное в примере 149, и 4-(2-аминоэтил)морфолин, применяемый вместо морфолина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 70, получая при этом указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 26%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,13 (ушир. с, 1Н), 7,06 (ушир. с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 3,88 (м, 2H), 3,77 (с, 4H), 3,45 (м, 2H), 3,07 (м, 1Н), 2,70 (м, 6H), 2,44 (м, 2H), 2,10 (м, 3H), 1,95 (м, 1Н), 1,71 (м, 2H), 1,64 (м, 2H), 1,54 (м, 2H).

Пример 154: синтез 3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-она

3-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

Соединение (150 мг, 0,38 ммоль), полученное в примере 149, и 1-метилпиперазин, применяемый вместе морфолина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 73, получая при этом указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 28%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,26 (ушир. с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,59 (м, 3H), 3,30 (м, 2H), 3,14 (м, 1Н), 2,45 (м, 4H), 2,30 (м, 5H), 2,04 (м, 4H), 1,70 (м, 4H), 1,52 (м, 2H).

Получение 69: синтез 3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропилового эфира метансульфоновой кислоты

3-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропиловый эфир метансульфоновой кислоты

Соединение (140 мг, 0,37 ммоль), полученное в примере 154, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 22, получая при этом указанное в заголовке соединение (120 мг, выход 71%).

Пример 155: синтез 1-(4-{3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропил}пиперазин-1-ил)этанона

1-(4-{3-[(R)-2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропил}пиперазин-1-ил)этанон

Соединение (100 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 69, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 125, получая при этом указанное в заголовке соединение (49 мг, выход 46%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,33 (ушир. с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,65 (м, 2H), 3,56 (м, 1Н), 3,45 (м, 2H), 3,13 (м, 1Н), 2,43 (м, 6H), 2,04 (м, 2H), 1,72 (м, 8H), 1,54 (м, 2H).

Пример 156: синтез {5-хлор-2-[(R)-4-(3-морфолин-4-илпропил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина

{5-Хлор-2-[(R)-4-(3-морфолин-4-илпропил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламин

Соединение (100 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 69, и морфолин, применяемый вместо 1-ацетилпиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 125, получая при этом указанное в заголовке соединение (43 мг, выход 44%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,07 (ушир. с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 3,94 (м, 4H), 3,55 (м, 1Н), 3,04 (м, 3H), 2,04 (м, 7H), 1,71 (м, 3H), 1,61 (м, 4H), 1,26 (м, 3H).

Пример 157: синтез этилового эфира 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Соединение (2,0 г, 8,6 ммоль), полученное в получении 7, и соединение (3,4 г, 10,2 ммоль), полученное в получении 17, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33, получении 34 и примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (500 мг, выход 15%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,75 (ушир. с, 1Н), 6,82 (д, 2H), 6,32 (с, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,01 (кв., 2H), 3,83 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,44 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,01 (м, 4H), 1,64 (м, 4H), 1,40 (м, 2H).

Пример 158: Синтез 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

3-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовая кислота

Соединение (300 мг, 0,75 ммоль), полученное в примере 157, растворяли в тетрагидрофуране (25 мл) и метаноле (25 мл). К раствору добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (4,0 мл, 4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (235 мг, выход 84%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 11,34 (ушир. с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 5,05 (ушир. д, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 2,28 (с, 3H), 2,09~1,93 (м, 5H), 1,78~1,54 (м, 7H).

Получение 70: синтез этилового эфира 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Соединение (2,6 г, 8,4 ммоль), полученное в получении 12, и соединение (3,4 г, 10,2 ммоль), полученное в получении 17, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33, получении 34 и примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,0 г, выход 25%).

Пример 159: синтез 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

3-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовая кислота

Соединение (600 мг, 1,26 ммоль), полученное в получении 70, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 158, получая при этом указанное в заголовке соединение (430 мг, выход 76%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,59 (ушир. с, 1Н), 7,29 (м, 2H), 7,01 (м, 1Н), 6,92 (м, 2H), 6,67 (с, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 5,99 (д, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,08 (м, 2H), 2,03 (м, 1Н), 1,90 (м, 2H), 1,81 (м, 1Н), 1,71 (м, 2H), 1,56 (м, 4H).

Пример 160: синтез этилового эфира 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Соединение (2,2 г, 8,9 ммоль), полученное в получении 2, и соединение (3,6 г, 10,7 ммоль), полученное в получении 17, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33, получении 34 и примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,1 г, выход 31%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,48 (ушир. с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,69 (м, 1Н), 6,30 (м, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,19~4,02 (м, 3H), 3,84 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,51 (м, 2H), 2,07 (м, 4H), 1,74~1,46 (м, 6H), 1,21 (м, 3H).

Пример 161: синтез 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

3-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовая кислота

Соединение (1,0 г, 2,48 ммоль), полученное в примере 160, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 158, получая при этом указанное в заголовке соединение (430 мг, выход 46%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,63 (ушир. с, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 6,09 (м, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,09~1,74 (м, 12H).

Пример 162: синтез этилового эфира 3-[(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-[(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Соединение (2,1 г, 7,01 ммоль), полученное в получении 6, и соединение (2,3 г, 6,89 ммоль), полученное в получении 17, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33, получении 34 и примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (530 мг, выход 16%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,02 (ушир. с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,74 (м, 1Н), 4,11 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,59 (кв., 1Н), 3,16 (кв., 1Н), 2,52 (м, 2H), 2,06 (м, 4H), 1,72 (м, 3H), 1,49 (м, 2H), 1,19 (т, 3H).

Пример 163: синтез 3-[(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

3-[(R)-2-(5-Бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовая кислота

Соединение (420 мг, 0,88 ммоль), полученное в примере 162, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 158, получая при этом указанное в заголовке соединение (350 мг, выход 91%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,77 (ушир. с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,31 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 2,05 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,77 (м, 3H), 1,58 (м, 4H).

Получение 71: синтез этилового эфира 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Соединение (1,64 г, 7,49 ммоль), полученное в получении 8, и соединение (3,50 г, 10,46 ммоль), полученное в получении 17, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33, получении 34 и примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,23 г, выход 43%).

Пример 164: синтез 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

3-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовая кислота

Соединение (1,0 г, 2,59 ммоль), полученное в получении 71, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 158, получая при этом указанное в заголовке соединение (560 мг, выход 60%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,46 (ушир. с, 1Н), 6,85 (м, 2H), 6,70 (с, 1Н), 6,27 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 5,94 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,05 (м, 2H), 1,97 (м, 3H), 1,78 (м, 3H), 1,56 (м, 4H).

Получение 72: синтез этилового эфира 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Соединение (2,1 г, 8,5 ммоль), полученное в получении 9, и соединение (3,4 г, 10,2 ммоль), полученное в получении 17, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33, получении 34 и примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (700 мг, выход 20%).

Пример 165: синтез 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

3-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовая кислота

Соединение (700 мг, 1,69 ммоль), полученное в получении 72, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 158, получая при этом указанное в заголовке соединение (430 мг, выход 66%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,28 (ушир. с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 5,97 (м, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,68 (с, 3H), 3,48 (м, 2H), 3,08 (м, 1Н), 2,00 (м, 5H), 1,75 (м, 3H), 1,57 (м, 4H).

Пример 166: синтез этилового эфира 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-этокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-этокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Соединение (2,4 г, 9,0 ммоль), полученное в получении 11, и соединение (3,0 г, 8,98 ммоль), полученное в получении 17, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33, получении 34 и примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 16%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 9,79 (ушир. с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,11 (кв., 2H), 4,03 (кв., 2H), 3,83 (м, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,49 (м, 2H), 2,02 (м, 4H), 1,69 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,25 (т, 3H), 1,19 (т, 3H).

Пример 167: синтез 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-этокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

3-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-этокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовая кислота

Соединение (300 мг, 0,70 ммоль), полученное в примере 166, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 158, получая при этом указанное в заголовке соединение (210 мг, выход 71%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,37 (ушир. с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 3,93 (кв., 2H), 3,82 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,44 (м, 2H), 1,97 (м, 4H), 1,71 (м, 2H), 1,57 (м, 4H), 1,32 (т, 3H).

Получение 73: синтез метилового эфира 7-нитро-5-трифторметокси-1Н-индолкарбоновой кислоты

Метиловый эфир 7-нитро-5-трифторметокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

4-Трифторметокси-2-нитроанилин (10,0 г, 45,0 ммоль) подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в получениях 3-5, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,0 г, выход 22%).

Пример 168: синтез этилового эфира 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-трифторметокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-трифторметокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

Соединение (2,7 г, 8,96 ммоль), полученное в получении 73, и соединение (3,0 г, 8,98 ммоль), полученное в получении 17, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33, получении 34 и примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (900 мг, выход 21%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 10,97 (ушир. с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,05-3,89 (м, 3H), 3,78 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,16 (м, 2H), 2,42 (м, 2H), 2,00 (м, 4H), 1,63 (м, 2H), 1,45 (м, 1Н), 1,34 (м, 1Н).

Пример 169: синтез 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-трифторметокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты

3-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-трифторметокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовая кислота

Соединение (750 мг, 1,60 ммоль), полученное в примере 168, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 158, получая при этом указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 5%).

¹Н ЯМР (40 МГц, ДМСО-d₆); δ 11,61 (ушир. с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,60 (м, 2H), 3,20 (м, 1Н), 2,42 (м, 2H), 1,99 (м, 4H), 1,71 (м, 2H), 1,58 (м, 4H).

Пример 170: синтез этилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметокси]уксусной кислоты

Этиловый эфир [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметокси]уксусной кислоты

Соединение (50 мг, 0,15 ммоль), полученное примере 5, растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). К раствору добавляли этиловый эфир бромуксусной кислоты (30 мг, 0,18 ммоль) и гидрид натрия (8 мг, 0,18 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (15 мг, выход 24%) и являющееся кислотой соединение (40 мг, выход 68%) примера 171.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,16 (ушир. с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,66 (дд, J=2,4, 9,2 Гц, 1Н), 6,30 (дд, J=2,4, 11,8 Гц, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 4,25 (кв., 2H), 4,13 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,87 (м, 1Н), 3,76 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,56 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 2,07 (м, 2H), 1,67 (м, 4H), 1,51 (м, 2H), 1,30 (т, 3H).

Пример 171: синтез [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметокси]уксусной кислоты

[(R)-2-(7-Циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметокси]уксусная кислота

Указанное в заголовке соединение дополнительно получали в примере 170.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 12,70 (ушир. с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,57 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,23 (д, J=12 Гц, 1Н), 5,13 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 4,07 (м, 2H), 3,89 (м, 1Н), 3,63 (м, 3H), 2,03 (м, 2H), 1,58 (м, 6H).

Пример 172: синтез циклопентил-{2-[(R)-4-(3-циклопентил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина

Циклопентил-{2-[(R)-4-(3-циклопентил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амин

Соединение (140 мг, 0,41 ммоль), полученное в примере 42, растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). К раствору добавляли 1,1'-дикарбонилдиимидазол (73 мг, 0,45 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. К смеси добавляли N-гидроксициклопентанкарбоксамидин (260 мг, 2,03 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 ч при 80°С. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (100 мг, выход 56%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,62 (ушир. с, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 3,83 (м, 2H), 3,64 (м, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 1,97 (м, 4H), 1,73 (м, 4H), 1,60 (м, 6H), 1,46 (м, 2H), 1,34 (м, 2H).

Пример 173: синтез циклопентил-{2-[(R)-4-(3-пиперидин-1-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина

Циклопентил-{2-[(R)-4-(3-пиперидин-1-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амин

Соединение (140 мг, 0,41 ммоль), полученное в примере 42, и N-гидроксипиперидинкарбоксамидин, применяемый вместо N-гидроксициклопентанкарбоксамидина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 172, получая при этом указанное в заголовке соединение (100 мг, выход 54%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 10,56 (ушир. с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 5,23 (м, 1Н), 3,83 (м, 2H), 3,64 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,17 (м, 2H), 3,01 (м, 1Н), 1,95 (м, 2H), 1,68-1,43 (м, 11H), 1,35 (м, 1Н).

Получение 74: синтез метилового эфира 7-фенокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 7-фенокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты

(Стадия 1)

Метиловый эфир (Z)-2-азидо-3-(3-феноксифенил)акриловой кислоты

3-Феноксибензальдегид (16,1 г, 81,3 ммоль) растворяли в метаноле (300 мл). К раствору добавляли метоксид натрия (70,3 г, 25%, 325,3 ммоль) и метилазидоацетат (42,0 г, 325,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 ч при -10°С. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (18,5 г, выход 77%).

(Стадия 2)

Соединение (18,5 г, 62,6 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в ксилоле (100 мл) и перемешивали в течение 4 ч при 120°С. После завершения реакции реакционный раствор перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,9 г, выход 29%).

Получение 75: синтез гидрохлорида метилового эфира (R)-3-амино-4-тритилсульфанилмасляной кислоты

Метиловый эфир (R)-3-амино-4-тритилсульфанилмасляной кислоты

(Стадия 1)

Гидрохлорид L-цистеина (50 г, 284,7 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (200 мл). К раствору добавляли тритилхлорид (119 г, 427,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли 10% ацетат натрия (1,5 л). Смесь фильтровали с получением твердого вещества, которое затем добавляли к ацетону (1,5 л) и перемешивали в течение 30 мин при 50°С. Нерастворимое твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили, получая при этом тритилсоединение (80 мг, выход 78%).

(Стадия 2)

Соединение (34 г, 154 ммоль), полученное на стадии 1, подвергали реакциям согласно таким же методикам, как в стадиях 2 5 получения 15, получая при этом указанное в заголовке соединение (26 г, выход 39%).

Получение 76: синтез метилового эфира [(R)-2-(7-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [(R)-2-(7-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

Соединение (4,9 г, 18,3 ммоль), полученное в получении 74, и соединение (10,4 г, 24,3 ммоль), полученное в получении 75, подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в получении 33, получении 34 и примере 26, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,48 г, выход 57%).

Пример 174: синтез [(R)-2-(7-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты

[(R)-2-(7-Фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота

Соединение (500 мг, 1,36 ммоль), полученное в получении 76, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 27, получая при этом указанное в заголовке соединение (300 мг, выход 63%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ 12,17 (ушир. с, 1Н), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,28 (ушир. с, 1Н), 7,16 (м, 2H), 7,08 (м, 2H), 6,84 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н).

Получение 77: синтез 2-[(R)-2-(7-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанола

2-[(R)-2-(7-Фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанол

Соединение (2,56 г, 6,99 ммоль), полученное в получении 76, растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). К раствору добавляли борогидрид лития (7 мл, 2,0 М раствор в ТГФ, 14,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при 0°С. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,20 г, выход 93%).

Получение 78: синтез 2-[(R)-4-(2-йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-7-фенокси-1Н-индола

2-[(R)-4-(2-Йодэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-7-фенокси-1Н-индол

Соединение (2,20 г, 6,50 ммоль), полученное в получении 77, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 50, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,80 г, выход 62%).

Пример 175: синтез 1-(4-{2-[(R)-2-(7-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона

1-(4-{2-[(R)-2-(7-Фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанон

Соединение (100 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 78, растворяли в ацетонитриле (3 мл). К раствору добавляли 1-ацетилпиперазин (29 мг, 2,2 ммоль) и карбонат калия (93 мг, 0,67 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°С. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (40 мг, выход 41%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,73 (ушир. с, 1Н), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (м, 2H), 7,11 (т, 1Н), 7,07 (м, 3H), 6,91 (с, 1Н), 6,78 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,71 (м, 1Н), 3,58 (м, 2H), 3,48 (м, 1Н), 3,38 (м, 2H), 3,11 (т, 1Н), 2,56 (м, 2H), 2,50 (м, 4H), 2,06 (с, 3H), 1,98 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н).

Пример 176: синтез 2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-7-фенокси-1H-индола

2-[(R)-4-(2-Морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-7-фенокси-1H-индол

Соединение (100 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 78, и морфолин, применяемый вместо 1-ацетилпиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 175, получая при этом указанное в заголовке соединение (40 мг, выход 45%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,17 (ушир. с, 1Н), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, 2H), 7,13 (т, 1Н), 7,05 (м, 3H), 6,93 (с, 1Н), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,68 (м, 1Н), 3,72 (м, 4H), 3,70 (т, 1Н), 3,14 (т, 1Н), 2,62 (м, 2H), 2,51 (м, 4H), 2,07 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н).

Пример 177: синтез 7-фенокси-2-[(R)-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индола

7-Фенокси-2-[(R)-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол

Соединение (100 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 78, и пирролидин, применяемый вместо 1-ацетилпиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 175, получая при этом указанное в заголовке соединение (80 мг, выход 93%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,37 (ушир. с, 1Н), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, 2H), 7,10 (т, 1Н), 7,05 (м, 3H), 6,92 (с, 1Н), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,67 (м, 1Н), 3,54 (т, 1Н), 3,14 (т, 1Н), 2,57 (м, 2H), 2,51 (м, 4H), 2,07 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 1,77 (м, 4H).

Пример 178: синтез диметил-{2-[(R)-2-(7-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}амина

Диметил-{2-[(R)-2-(7-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}амин

Соединение (100 мг, 0,22 ммоль), полученное в получении 78, и диметиламин, применяемый вместо 1-ацетилпиперазина, подвергали реакции согласно такой же методике, как в примере 175, получая при этом указанное в заголовке соединение (70 мг, выход 87%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 9,31 (ушир. с, 1Н), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (т, 2H), 7,10 (т, 1Н), 7,05 (м, 3H), 6,92 (с, 1Н), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,65 (м, 1Н), 3,54 (т, 1Н), 3,14 (т, 1Н), 2,57 (м, 2H), 2,27 (с, 6H), 2,04 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н).

Получение 79: синтез изопропилового эфира (S)-3-амино-4-(4-метоксибензилсульфанил)масляной кислоты

Изопропиловый эфир (S)-3-амино-4-(4-метоксибензилсульфанил)масляной кислоты

(Стадия 1)

Коммерчески доступный 1-метиловый эфир (S)-2-ВОС-аминоянтарной кислоты (2,4 г, 10 ммоль) растворяли в DCM (30 мл) и к раствору добавляли триэтиламин (2,8 мл, 20 ммоль). Добавляли изопропанол (660 мг, 11 ммоль), EDC (2,5 г, 26 ммоль) и HOBt (2,3 г, 30 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органическое вещество экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом соединение (2,3 г, выход 87%).

(Стадия 2)

Соединение (57,8 г, 200 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в метаноле (200 мл). К раствору добавляли LiBH₄ (1 н. раствор в ТГФ, 400 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при сохранении температуры 10°С или ниже. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до 0°С. Для гашения реакции медленно добавляли воду, и метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органическое вещество экстрагировали EtOAc и сушили над MgSO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом соединение (39 г, выход 75%).

(Стадия 3)

Соединение (36 г, 137,8 ммоль), полученное на стадии 2, и триэтиламин (38,4 мл, 275,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл). По каплям к раствору добавляли метансульфонилхлорид (11,7 мл, 151,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 0°С~комнатная температура. После завершения реакции добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты. Органическое вещество экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, получая при этом соединение.

(Стадия 4)

Гидрид натрия (5,5 г, 137,8 ммоль) и 4-метоксибензилмеркаптан (15,4 мл, 110,2 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (150 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С. К образовавшемуся раствору по каплям добавляли соединение (46,7 г, 137,8 ммоль), полученное на стадии 3, и смесь перемешивали в течение 4 ч при 0°С. Для гашения реакции к смеси добавляли воду. Органическое вещество экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с получением соединения.

(Стадия 5)

Соединение (24 г, 62,7 ммоль), полученное на стадии 4, растворяли в дихлорметане (200 мл). К раствору добавляли раствор 4 н. хлористоводородная кислота/этилацетат (20 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель полностью удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира (150 мл) и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение (20 г, выход 96%).

Примеры 179-196

Индолкарбоновые кислоты, полученные в получениях 5, 7, 8 и 12, и аминосоединение, полученное в получении 79, подвергали реакции согласно такой же методике, как в получении 34, получая при этом производные индола, которые затем подвергали последовательно реакциям с коммерчески доступными карбонилсоединениями согласно таким же методикам, как в примерах 26 и 27, получая при этом соединения примеров, как показано в следующей таблице.

Пример	R3	R2'	R1
Данные 1Н ЯМР
179	карбоксил	хлор	циклопентил
(400 МГц, ДМСО-d6, м.д.); δ 12,51 (ушир. с, 1Н), 11,51 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,14 (д, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 1,93 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,56 (м, 4Н)

180	карбоксил	метил	1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил
(400 МГц, CDCl3); δ 11,94 (ушир. с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 5,33 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 3,76-3,68 (м, 5Н), 3,47-3,41 (м, 3Н), 2,74-2,63 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,04 (м, 2Н), 1,56 (м, 2Н)
181	Карбоксил	Н	(тетрагидропиран-2-ил)метил
(400 МГц, CDCl3); δ 11,68 (ушир. с, 1Н), 7,06-6,98 (м, 3Н), 6,45 (с, 1Н), 5,32 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,77-3,61 (м, 2Н), 3,43 (м, 1Н), 3,28-3,21 (м, 3Н), 2,80 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 1,83 (м, 1Н), 1,71 (м, 1Н), 1,62-1,42 (м, 4Н)
182	карбоксил	Н	тетрагидропиран-4-ил
(400 МГц, CDCl3); δ 11,87 (ушир. с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 6,50 (м, 1Н), 5,39 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,80-3,62 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,29 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н)

183	карбоксил	Н	(тетрагидропиран-4-ил)метил
(400 МГц, CDCl3); δ 11,89 (ушир. с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 6,44 (м, 1Н), 5,39 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,77 (м, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 3,13 (м, 2Н), 2,78 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,79 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н)
184	карбоксил	метил	1-ацетилпирролидин-3-ил
(400 МГц, CDCl3); δ 10,13 (ушир. с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 3,67 (м, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,38 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,23 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н)
185	карбоксил	Н	циклопентил
(400 МГц, CDCl3); δ 11,74 (ушир. с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 5,48 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,04 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,61-1,48 (м, 4Н)
186	карбоксил	фенокси	(тетрагидропиран-1-ил)метил
(400 МГц, CDCl3); δ 11,95 (ушир. с, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,06-6,96 (м, 4Н), 6,58 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 5,33 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 3,58-3,47 (м, 3Н), 2,23 (м, 1Н), 2,78-2,62 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 1,26 (м, 2Н)

187	карбоксил	фенокси	тетрагидропиран-4-ил
(400 МГц, CDCl3); δ 11,94 (ушир. с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 5,35 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,25 (м, 1Н), 2,09-1,73 (м, 7Н)
188	карбоксил	хлор	тетрагидропиран-4-ил
(400 МГц, CDCl3); δ 11,21 (ушир. с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 4,89 (ушир. с, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,42 (м, 2Н), 1,80 (м, 4Н)
189	карбоксил	метил	циклобутил
(400 МГц, CDCl3); δ 11,82 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 5,30 (ушир. с, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,05~3,75 (м, 5Н), 3,66 (м, 1Н), 3,19 (с, 1Н), 2,79-2,61 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,23 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н)
190	карбоксил	метил	тетрагидрофуран-3-ил
(400 МГц, CDCl3/МеОН-d4); δ 11,24 (ушир. с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 2,78 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,23 (м, 1Н), 1,18 (м, 1Н), 0,52 (м, 2Н), 0,24 (м, 2Н)

191	карбоксил	метил	циклопропилметил
(400 МГц, CDCl3); δ 11,92 (ушир. с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 6,29 (ушир. с, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 3,70 (м, 1Н), 3,37 (м, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 3,08 (м, 2Н), 2,72 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 1,91 (м, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,41 (м, 2Н)
192	карбоксил	метил	(тетрагидропиран-4-ил)метил
(400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,35 (ушир. с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,81 (ушир. с, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,77~2,69 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,23 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н), 1,65~1,58 (м, 4Н), 1,32 (м, 2Н)
193	карбоксил	метил	тетрагидропиран-4-ил
(400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,88 (ушир. с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 2,87~2,70 (м, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 1,93 (м, 2Н), 1,76~1,56 (м, 6Н)
194	МеО2С-	метил	циклопентил
(400 МГц, CDCl3); δ 10,66 (ушир. с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 3,20 (дд, 1Н), 2,85 (дд, 2Н), 2,65 (дд, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,66~1,53 (м, 4Н), 1,45~1,33 (м, 5Н)

195	карбоксил	фенокси	циклопентил
(400 МГц, ДМСО-d6; соль Na); δ 11,85 (ушир. с, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 7,01 (т, 1Н), 6,93 (д, J=8 Гц, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,48 (д, J=4 Гц, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,55 (т, 1Н), 3,20 (кв., 1Н), 2,62 (дд, 1Н), 2,15 (кв., 1Н), 1,90 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н)
196	карбоксил	метил	4,4-дифторциклогексил-1-ил
(400 МГц, CDCl3); δ 11,94 (ушир. с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 5,35 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,25 (м, 1Н), 2,09-1,73 (м, 7Н)

Примеры 197-222

Промежуточные сложные эфиры для получения соединений примеров 179, 185, 186, 192, 193, 195 и 196 и коммерчески доступные аминосоединения подвергали последовательно реакциям согласно таким же методикам, как в примере 129, получении 50 и примере 71, получая при этом соединения примеров, как показано в следующей таблице.

Пример	R3	R2'	R1
Данные 1Н ЯМР
197	(3S)-3-(амино)пирролидин-1-ил	хлор	циклопентил
(400 МГц, MeOD); δ 7,51 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,95-3,8 (м, 5Н), 3,67 (м, 3Н), 3,44 (дд, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,40-2,25 (м, 3Н), 2,10 (м, 2Н), 1,91 (м, 4Н), 1,71 (м, 2Н)
198	(3S)-3-(диметиламинофенил)-этиламино-пирролидин-1-ил	хлор	циклопентил
(500 Гц, CDCl3); δ 7,16 (т, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,61 (м, 3Н), 6,34 (с, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 3,45-3,25 (ушир. с, 2Н), 3,25-3,05 (ушир. с, 2Н), 3,03 (т, 1Н), 3,05-2,95 (ушир. с, 1Н), 2,92 (с, 6Н), 2,38 (ушир. с, 1Н), 2,05-1,85 (м, 5Н), 1,80-1,65 (м, 4Н), 1,58 (м, 1Н)

199	(1-(ацетил)пиперазин-4-ил	хлор	циклопентил
(500 Гц, CDCl3); δ 10,17 (ушир. с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,15 (дд, 1Н), 2,46 (м, 2Н), 2,36 (м, 1Н), 2,26 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 2,04 (м, 2Н), 1,96 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 1,66 (м, 3Н), 1,48 (м, 2Н)
200	(1-(ацетил)пиперазин-4-ил	хлор	Н
(500 Гц, ДМСО-d6); δ 11,70 (ушир. с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,46 (с, 2Н), 7,36 (м, 3Н), 7,09 (т, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,97 (д, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 2,90 (ушир. с, 2Н)
201	2-оксопиперазин-4-ил	метил	тетрагидропиран-4-ил
(500 МГц, CDCl3); δ 11,05 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,71-4,67 (м, 1Н), 4,03-4,01 (м, 2Н), 3,62-3,47 (м, 4Н), 3,30-3,20 (м, 2Н), 3,15 (д, 2Н), 3,11-3,08 (м, 1Н), 2,59-2,53 (м, 4Н), 2,42-2,36 (м, 3Н), 2,09-2,04 (м, 2Н), 1,95-1,92 (м, 1Н), 1,84-1,81 (м, 1Н), 1,59-1,51 (м, 2Н)

202	морфолин-4-ил	метил	тетрагидропиран-4-ил
(400 МГц, CDCl3); δ 10,91 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 3,60-3,41 (м, 7Н), 3,17 (, 1Н), 2,40 (м, 2Н), 2,36 (м, 3Н), 2,29 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 2,04~1,79 (м, 4Н), 1,39 (м, 2Н)
203	1-(гидроксиметил-карбонил)пиперазин-4-ил	фенокси	циклопентил
(400 МГц, CDCl3); δ 10,7 (1Н, ушир. с), 7,30-7,27 (2Н, м), 7,04-6,97 (3Н, м), 6,86 (1Н, с), 6,62 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,28 (1Н, д, J=2,5 Гц), 4,87-4,80 (1Н, м), 3,80-3,75 (1Н, м), 3,59-3,55 (2Н, м), 3,49-3,45 (1Н, м), 3,18-3,08 (2Н, м), 3,03-3,01 (1Н, м), 2,47-2,38 (3Н, м), 2,24-2,14 (3Н, м), 2,05-1,88 (4Н, м), 1,84-1,55 (8Н, м), 1,49-1,39 (2Н, м)
204	пиперазин-1-ил	фенокси	циклопентил
(400 МГц, CDCl3); δ 7,40-7,36 (4Н, м), 7,16-7,12 (1Н, м), 7,04-7,02 (2Н, м), 6,94 (1Н, с), 4,20-4,15 (1Н, м), 3,99-3,94 (1Н, м), 3,91-3,80 (5Н, м), 3,75-3,63 (6Н, м), 3,58-3,48 (1Н, м), 2,44-2,40 (2Н, м), 2,09-2,07 (2Н, м), 1,91-1,89 (4Н, м), 1,71-1,69 (2Н, м)

205	1-ВОС-пиперазин-4-ил	фенокси	циклопентил
(400 МГц, CDCl3); δ 10,7 (1Н, с), 7,30-7,26 (2Н, м), 7,03-6,98 (3Н, м), 6,85 (1Н, с), 6,62 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,26 (1Н, д, J=2,4 Гц), 4,82-4,77 (1Н, м), 3,87 (1Н, ушир. с), 3,78-3,74 (1Н, м), 3,59-3,54 (1Н, м), 3,31 (4Н, ушир. с), 3,19-3,14 (1Н, м), 2,48-2,35 (2Н, м), 2,26 (1Н, ушир. с), 2,17 (1Н, ушир. с), 2,03-1,91 (4Н, м), 1,84-1,75 (1Н, м), 1,67-1,53 (4Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,42-1,35 (1Н, м)
206		фенокси	циклопентил
(400 МГц, CDCl3); δ 10,9 (1Н, ушир. с), 7,32-7,28 (2Н, м), 7,05-6,99 (3Н, м), 6,90 (1Н, с), 6,59 (1Н, д, J=1,6 Гц), 6,29 (1Н, д, J=2,0 Гц), 4,77-4,74 (1Н, м), 4,06-3,99 (1Н, м), 3,95-3,82 (4Н, м), 3,62-3,57 (1Н, м), 3,18-3,14 (1Н, м), 2,87-2,80 (3Н, м), 2,77-2,74 (1Н, м), 2,00-1,98 (4Н, м), 1,69 (2Н, ушир. с), 1,60-1,56 (6Н, м)

207	2-оксопиперазин-4-ил	фенокси	циклопентил
(400 МГц, CDCl3); δ 10,7 (1Н, ушир. с), 7,30-7,26 (2Н, м), 7,03-7,00 (3Н, м), 6,82 (1Н, с), 6,60 (1Н, д, J=2,0 Гц), 3,25 (1Н, д, J=2,0 Гц), 4,74-4,71 (2Н, м), 3,83 (1Н, ушир. с), 3,56-3,52 (1Н, м), 3,50-3,26 (2Н, м), 3,20-3,10 (2Н, м), 2,68-2,61 (4Н, м), 2,01-1,86 (4Н, м), 1,73-1,58 (8Н, м)
208	1-[(тетрагидрофуран-2-ил)карбонил]-пиперазин-4-ил	фенокси	циклопентил
(400 МГц, CDCl3); δ 10,67-10,58 (1Н, м), 7,30-7,27 (2Н, м), 7,04-6,98 (м, 3Н), 6,85 (1Н, д, J=1,2 Гц), 6,62 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,27 (1Н, ушир. с), 4,84-4,78 (1Н, м), 4,58-4,54 (м, 1Н), 3,96-3,91 (1Н, м), 3,87-3,71 (3Н, м), 3,59-3,42 (3Н, м), 3,19-3,14 (1Н, м), 2,47-2,37 (2Н, м), 2,33-2,16 (4Н, м), 2,07-1,87 (6Н, м), 1,83-1,75 (4Н, м), 1,68-1,56 (1Н, м), 1,49-1,40 (2Н, м)

209	1-(пиридин-2-ил)пиперазин-4-ил	фенокси	циклопентил
(400 МГц, CDCl3); δ 10,3 (1Н, с), 8,19-8,18 (1Н, м), 7,49-7,45 (1Н, м), 7,29-7,25 (2Н, м), 7,03-6,98 (3Н, м), 6,85 (1Н, с), 6,64-6,60 (3Н, м), 6,28 (1Н, д, J=2,4 Гц), 4,82-4,78 (1Н, м), 3,79 (1Н, ушир. с), 3,60-3,55 (1Н, м), 3,49-3,45 (4Н, м), 3,21-3,17 (1Н, м), 2,55-2,41 (6Н, м), 1,99 (3Н, ушир. с), 1,88-1,86 (1Н, м), 1,70 (3Н, ушир. с), 1,61-1,47 (3Н, м)
210	1-(2-фторфенил)пиперазин-4-ил	фенокси	циклопентил
(400 МГц, CDCl3); δ 10,7 (1Н, с), 7,29-7,25 (2Н, м), 7,07-6,98 (5Н, м), 6,95-6,88 (2Н, м), 6,86 (1Н, с), 6,23 (1Н, д, J=1,6 Гц), 6,28 (1Н, д, J= 1,6 Гц), 4,88-4,81 (1Н, м), 3,89 (1Н, ушир. с), 3,60-3,56 (1Н, м), 3,23-3,18 (1Н, м), 2,99 (4Н, ушир. с), 2,54-2,43 (5Н, м), 2,04-1,94 (3Н, м), 1,98-1,82 (2Н, м), 1,68-1,37 (6Н, м)

211	1-(ацетил)пиперазин-4-ил	фенокси	циклопентил
(400 МГц, CDCl3); δ 10,6 (1Н, с), 7,31-7,27 (2Н, м), 7,04-6,98 (3Н, м), 6,84 (1Н, с), 6,60 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,27 (1Н, д, J=1,6 Гц), 4,77-4,72 (1Н, м), 4,30 (1Н, ушир. с), 3,81 (1Н, ушир. с), 3,74 (1Н, ушир. с), 3,64-3,55 (2Н, м), 3,41 (1Н, ушир. с), 3,17-3,10 (2Н, м), 2,89 (1Н, ушир. с), 2,68-2,63 (3Н, м), 2,56-2,48 (2Н, м), 2,06 (3Н, с), 2,03-1,90 (4Н, м), 1,72 (2Н, ушир. с), 1,60-1,56 (4Н, м)
212	(2R)-2-(гидроксиметил)-пирролидин-1-ил	метил	(тетрагидропиран-4-ил)метил
(CDCl3, 400 МГц); δ 10,25 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,67-4,58 (м, 2Н), 4,16-4,09 (м, 1Н), 4,00-3,94 (м, 2Н), 3,73-3,68 (м, 1Н), 3,50-3,36 (м, 2Н), 3,11 (д, 2Н), 2,99-2,94 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,15-2,07 (м, 2Н), 2,02-1,92 (м, 3Н), 1,76-1,73 (м, 2Н), 1,42-1,36 (м, 2Н), 1,14-1,08 (м, 2Н), 0,86-0,81 (м, 2Н), 0,73-0,68 (м, 2Н)

213	(3R)-3-(ацетиламино)-пирролидин-1-ил	фенокси	циклопентил
(500 Гц, CDCl3); δ 11,45 (ушир. с, 1Н), 8,14 (ушир. с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,62-3,52 (м, 2Н), 3,13 (м, 1Н), 3,08-3,00 (м, 2Н), 2,84 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,05 (м, 4Н), 2,00 (с, 3Н), 1,80 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н)
214	(4-(бензил)пиперазин-1-ил	фенокси	циклопентил
(500 Гц, CDCl3); δ 7,32-7,24 (м, 7Н), 7,01 (м, 3Н), 6,77 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 3,08 (дд, 1Н), 2,80 (ушир. с, 8Н), 2,60 (ушир. с, 2Н), 2,11-1,99 (м, 4Н), 1,80 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,61 (м, 2Н)

215	морфолин-4-ил	метил	(тетрагидропиран-4-ил)метил
(500 МГц, CDCl3); δ 11,13 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,81-4,78 (м, 1Н), 3,87 (д, 2Н), 3,60-3,46 (м, 5Н), 3,35-3,30 (м, 2Н), 3,19-3,17 (м, 1Н), 3,01 (ушир., 2Н), 2,38-2,36 (м, 7Н), 2,14 (ушир., 2Н), 1,91-1,88 (м, 1Н), 1,75-1,71 (м, 2Н), 1,28-1,21 (м, 2Н)
216	морфолин-4-ил	фенокси	(тетрагидропиран-4-ил)метил
(400 МГц, CDCl3); δ 10,19 (ушир. с, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,01 (м, 3Н), 6,84 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 3,93 (м, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 3,63-3,55 (м, 6Н), 3,35 (м, 6Н), 3,19 (м, 1Н), 3,04 (м, 2Н), 2,46 (м, 2Н), 2,34 (м, 4Н), 2,00 (м, 1Н), 1,83 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 1,30 (м, 2Н)
217	2-оксопиперазин-4-ил	фенокси	(тетрагидропиран-4-ил)метил
(400 МГц, CDCl3); δ 10,7 (ушир. с, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,00 (м, 3Н), 6,85 (ушир. с, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,60 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 3,49-3,36 (м, 6Н), 3,15-3,06 (м, 4Н), 2,80 (м, 1Н), 2,71 (м, 3Н), 1,95-1,91 (м, 3Н), 1,72 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н)

218	пирролидин-1-ил	фенокси	циклопентил
(500 МГц, CDCl3); δ 7,31-7,27 (2Н, м), 7,03-7,00 (1Н, м), 6,96-6,94 (2Н, м), 6,50 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,17 (1Н, д, J=2,0 Гц), 4,73-4,66 (1Н, м), 3,86 (ушир. с, 1Н), 3,74-3,58 (2Н, м), 3,46-3,37 (4Н, м), 3,23-3,19 (1Н, м), 2,24-2,10 (6Н, м), 2,10-1,80 (2Н, м), 1,70-1,65 (5Н, м)
219	морфолин-4-ил	Н	4,4-дифторциклогексил-1-ил
(400 МГц, CDCl3); δ 9,67 (ушир. с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 3,65 (м, 6Н), 3,55 (дд, J=8 Гц, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,15 (дд, J=8 Гц, 1Н), 2,52-2,29 (м, 9Н), 2,15-2,04 (м, 4Н), 1,96-1,90 (м, 2Н), 1,58-1,51 (м, 2Н)
220		фенокси	(тетрагидропиран-4-ил)метил
(500 МГц, CDCl3); δ 9,47 (ушир. с), 6,88 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,87 (ушир. с, 1Н), 4,12-4,00 (м, 2Н), 3,85 (ушир. с, 4Н), 3,66 (м, 1Н), 3,58 (т, 2Н), 3,08 (ушир. с, 4Н), 2,95 (м, 1Н), 2,85-2,70 (м, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,10 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н)

221	2-оксопиперазин-4-ил	фенокси	(тетрагидропиран-4-ил)метил
(500 МГц, CDCl3); δ 11,03 (с, 1Н), 8,19 (ушир. с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,84-4,65 (м, 3Н), 4,24 (м, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 3,82-3,55 (м, 4Н), 3,31 (м, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 3,14 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 1,81 (д, 2Н), 1,39 (м, 2Н)
222	2-оксопиперазин-4-ил	фенокси	4,4-дифторциклогексил-1-ил
(400 МГц, CDCl3); δ 10,14 (ушир. с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,53 (дд, J=8 Гц, 1Н), 3,39 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 3,22-3,08 (м, 4Н), 2,78-2,65 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н), 2,28-2,04 (м, 4Н), 1,96-1,86 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н)

Соединения согласно настоящему изобретению испытывали в экспериментах на ферментных и животных моделях в нижеследующих экспериментах 1 и 2, чтобы оценить их эффективности.

Эксперимент 1: анализ ферментативной активности глюкокиназы

Глюкокиназу, известную как гексокиназа IV (изоформа 1 GK человека, панкреатическая форма, и изоформа 2 GK человека, печеночная форма), клонировали в вектор экспрессии рЕТ15 fx (Novagen, Co.), трансформированный в штамм BL21 E. coli (DE3) (Invitrogen Co.), экспрессировали и очищали с применением колонки с содержащим никель сорбентом. Затем глюкокиназу, полученную после диализа, применяли в следующем анализе.

Анализ глюкокиназы проводили измерением поглощения согласно общепринятому способу. Короче говоря, глюкокиназа превращает глюкозу субстрата в глюкозо-6-фосфат в обычных условиях, и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа необратимо превращает глюкозо-6-фосфат в глюконат-6-фосфат. Во время такой процедуры образуется NADH и его поглощение измеряют для вычисления ферментативной активности.

При измерении ферментативной активности каждое соединение 2-кратно разводили от максимальных до минимальных концентраций, и 2 мкл каждого раствора добавляли в 96-луночный УФ-планшет (BD bioscience). Добавляли 60 мкл первой смеси (конечные концентрации 25 мМ Hepes, 25 мМ KCl, 2 мМ MgCl₂, 1 мМ DTT) и тщательно смешивали. Добавляли 38 мкл смеси фермента (конечные концентрации 1 мМ АТФ, 1 мМ NAD, 5 мМ глюкоза, 0,85 Ед. G6PDH, 37 нМ GK) (конечный объем 100 мкл), и смесь подвергали реакции в течение 10 мин при комнатной температуре. Поглощение NADH измеряли при 340 нм с применением УФ-спектрометра (Molecular Device).

Способности соединений согласно настоящему изобретению активировать данный фермент представлены в виде АС_1,5 (концентрация соединения, при которой ферментативная активность увеличивается в 1,5 раза, нМ), которые находятся в диапазоне от 0,001 мкМ до 30 мкМ или меньше, предпочтительно от 0,001 мкМ до 10 мкМ, более предпочтительно от 0,001 мкМ до 1 мкМ. Способности репрезентативных соединений активировать фермент показаны в таблице 1.

Таблица 1
Соединение примера	АС1,5 (нМ)	Соединение примера	АС1,5 (нМ)	Соединение примера	АС1,5 (нМ)	Соединение примера	АС1,5 (нМ)
1	22	2	41	3	184	4	217
5	7	6	31	7	7	8	32
9	24	10	6	11	14	12	25
13	12	14	8	15	400	16	64
21	15	22	112	23	19	24	32
26	7	27	4	28	8	32	22
30	28	31	16	32	18	36	5
34	11	35	6	36	12	40	3
38	18	39	6	40	17	41	17
46	96	47	27	48	9	49	35
50	28	51	167	52	20	53	97
54	18	55	29	56	17	57	21
58	14	59	28	60	29	61	11
62	36	63	119	64	17	65	23
69	64	70	32	71	31	72	51
73	25	74	14	75	21	76	14
77	27	78	25	79	19	80	21
81	6	82	22	83	45	84	27
85	18	86	23	87	10	88	19
89	32	90	37	91	72	92	112
93	239	94	15	95	11	96	5
97	6	98	7	99	5	100	11
101	10	102	7	103	16	104	13
105	6	106	14	107	63	108	15

109	26	110	30	111	11	112	81
121	40	122	60	123	62	124	24
125	23	126	20	127	21	128	16
129	67	130	14	131	10	132	13
137	23	138	36	139	38	140	52
141	24	142	85	143	37	144	122
145	138	146	29	147	52	148	12
149	12	150	10	151	14	152	14
153	12	154	14	155	12	156	22
157	24	158	16	159	17	160	12
161	10	162	21	163	5	164	25
165	12	166	43	167	28	168	15
169	9	170	12	171	23	176	178
173	114	178	21	175	71	180	56

Эксперимент 2: Способности активаторов глюкокиназы к снижению уровня глюкозы крови после их однократного перорального введения самцам мыши C57BL/6

Активаторы глюкокиназы согласно настоящему изобретению перорально вводили в виде одной дозы в количестве 30 мг/кг массы тела самцам мыши C57BL/6 на 24 ч. Среду для активаторов выбирали в зависимости от их растворимости из дистиллированной воды, буферного раствора HCl с рН 1,2, 0,5% раствора метилцеллюлозы в дистиллированной воде, смеси 10% гелуцир/буферный раствор HCl с рН 1,2 (1/1). Активаторы глюкокиназы растворяли в выбранной среде до среднего объема 0,1 мл/10 г массы тела на основе массы тела, измеренной в день эксперимента.

Уровень глюкозы крови измеряли разрезанием вены хвоста за 1 ч (время = -1) до измерения уровня глюкозы крови, отбором крови из вены хвоста непосредственно перед введением активатора глюкокиназы (время = 0) и через 1, 2, 4, 8, 12, 24 ч после введения, загрузкой ее в автоматический глюкометр (Accu-Chek® Active, Roche, USA), прикапыванием 5 мкл крови на желтую прокладку полоски Accu-Chek® Active glucose и регистрацией измеряемой величины.

Мышей, которые участвовали в эксперименте, разделяли на группы (n=0, в случае группы с введением только среды n=4) за день до эксперимента, так чтобы каждая группа имела постоянное среднее и стандартное отклонение для уровня глюкозы крови после 4 ч голодания. Мышей кормили по желанию (ad libitum).

Площадь глюкозы крови под кривой (AUC) относительно контроля с введением среды вычисляли для анализа в течение 24 ч после введения активаторов глюкокиназы. Снижающие уровень глюкозы крови активности в % репрезентативных соединений относительно контроля с введением 100% среды показаны в следующей таблице 2.

Таблица 2
Соединение примера	Гипогликемическая способность (% среды)	Среда
27	75%	Дистиллированная вода
33	81%	Дистиллированная вода
37	67%	Дистиллированная вода
38	71%	0,5% раствор метилцеллюлозы в дистиллированной воде
42	57%	Дистиллированная вода
52	62%	Дистиллированная вода
54	52%	Дистиллированная вода
61	54%	Дистиллированная вода
96	81%	Дистиллированная вода
99	72%	Дистиллированная вода
158	66%	Дистиллированная вода
159	63%	Дистиллированная вода
164	73%	Дистиллированная вода
167	64%	Дистиллированная вода
174	51%	Дистиллированная вода

1. Производные индола следующей формулы (1):

в которой X представляет собой NH,
n обозначает число, равное 0-3,
Y представляет собой прямую связь, -(СН₂)_pO-, -(CH₂)_q- или -(CH₂)_qSO₂-,
р обозначает число, равное 0-2,
q обозначает число, равное 1-3,
R1 представляет собой водород, - (CR4R5)_p-A-R6 или -(CR4R5)_q-R6,
р и q имеют значения, указанные выше,
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород или С₁-С₃-алкил,
А представляет собой фенил или необязательно оксосодержащий С₃-С₆-циклоалкил, который необязательно замещен двумя атомами галогена, или представляет собой 5-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями и который имеет 1 гетероатом, выбранный из О, S и N, где заместители выбраны из атомов галогена,
R6 представляет собой водород, нитро, C₁-С₃-алкилкарбонил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена, или карбокси,
R2 представляет собой галоген, С₁-С₃-алкил или трифторметил, или представляет собой 5-6-членный гетероарил или гетероциклил, каждый из которых имеет 1-3 гетероатома, выбранных из N и О, или представляет собой необязательно замещенный С₁-С₃-алкилсульфонилом 6-12-членный арил,
R3 представляет собой R7-X-B-X′-,
В представляет собой прямую связь или представляет собой 5-6-членный гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно содержит оксо, необязательно конденсирован и имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S,
X и X′ независимо друг от друга представляют собой прямую связь или выбраны из группы, состоящей из -СО-, -(CH₂)_q-, NR4C(O)-, -NR4-, -ОС(О)-, -О-, - (СН₂)_pC(О)-, -(СН₂)_pO-, -(CH₂)_pNR4-, -C(O)NR4- и -S(O)_r-, где
р и q имеют значения, указанные выше, r обозначает число, равное 2, и R4 представляет собой водород или С₁-С₃-алкил,
R7 представляет собой водород, гидрокси, С₁-С₃алкил, С₁-С₄-алкокси, галоген-С₁-С₃-алкил или циклопентил, представляет собой фенил, необязательно замещенный ди(С₁-С₃-алкил)амино или галогеном, или представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный метилом, или 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный 1 или 2 оксогруппами, каждый из которых имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N и О,
или их изомеры.

2. Соединения по п.1, где
X представляет собой NH,
n обозначает число, равное 0-3,
Y представляет собой прямую связь, -(СН₂)_pO-, -(CH₂)_q- или -(CH₂)_qSO₂-,
р обозначает число, равное 0-2,
q обозначает число, равное 1-3,
R1 представляет собой -(CR4R5)_p-A-R6 или -(CR4R5)_q-R6,
р и q имеют значения, указанные выше,
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород или С₁-С₃-алкил,
А представляет собой фенил или необязательно оксосодержащий С₃-С₆-циклоалкил, который необязательно замещен двумя атомами галогена, или представляет собой 5-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями и который имеет 1 гетероатом, выбранный из О, S и N, где заместители выбраны из атомов галогена,
R6 представляет собой водород, нитро, С₁-С₃-алкилкарбонил или карбокси,
R2 представляет собой галоген, С₁-С₃-алкил или трифторметил, представляет собой 5-6-членный гетероарил или гетероциклил, каждый из которых имеет 1-3 гетероатома, выбранных из N и О, или представляет собой необязательно замещенный С₁-С₃-алкилсульфонилом 6-10-членный арил,
R3 представляет собой R7-X-B-X′-,
В представляет собой прямую связь или представляет собой 5-6-членный гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно содержит оксо, необязательно конденсирован и имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S,
X и X′ независимо друг от друга представляют собой прямую связь или выбраны из группы, состоящей из -СО-, -(CH₂)_q-, NR4C(O)-, -NR4-, -ОС(О)-, -О-, -(СН₂)_pC(О)-, -C(O)NR4- и -S(O)_r, где р и q имеют значения, указанные выше, r обозначает число, равное 2, и R4 представляет собой водород или С₁-С₃-алкил, и
R7 представляет собой водород, гидрокси, С₁-С₄-алкил, галоген-С₁-С₃-алкил или циклопентил, представляет собой фенил, необязательно замещенный ди(С₁-С₃-алкил)амино или галогеном, или представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный метилом, или 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный 1 или 2 оксогруппами, каждый из которых имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N и О.

3. Соединения по п.2, в которых R1 представляет собой -(CH₂)_p-A-R6 или - (CR4R5)_q-R6, где р обозначает число, равное 0-2, q обозначает число, равное 1-3, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород или С₁-С₃-алкил, А представляет собой фенил или необязательно оксосодержащий С₃-С₆-циклоалкил, который может быть замещен двумя атомами галогена, или представляет собой 5-6-членный гетероциклил, который имеет 1 гетероатом, выбранный из О, S и N, и R6 представляет собой водород, нитро, С₁-С₃-алкилкарбонил или карбокси.

4. Соединения по п.3, в которых R1 выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, дифторциклогексила, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, (тетрагидропиран-4-ил)метила, тетрагидротиопирана, 4-оксоциклогексила, (1-ацетил)пиперидина и 4-нитрофенила.

5. Соединения по п.2, в которых Y представляет собой прямую связь, -О-, - (СН₂)О, -(СН₂)- или -(CH₂)SO₂-.

6. Соединения по п.2, в которых R2 представляет собой галоген, C₁-C₃-алкил или трифторметил, представляет собой 5-6-членный гетероарил или гетероциклил, каждый из которых имеет 1-3 гетероатома, выбранных из N и О, или представляет собой необязательно замещенный метансульфонилом 6-10-членный арил.

7. Соединения по п.6, в которых R2 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила, этила, пропила, фенила, метансульфонилфенила, пиридина, морфолина, 1,2-имидазола, 1,3-имидазола, пирролидина и пиррола.

8. Соединения по п.2, в которых В представляет собой прямую связь, пиразол, имидазол или оксадиазол или 5-6-членный гетероциклил, который необязательно содержит оксо, необязательно является конденсированным и имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О.

9. Соединения по п.8, в которых В представляет собой прямую связь или выбран из следующих формул (i)-(xi):



в которых R7 имеет значения, указанные в п.1 или 2.

10. Соединения по п.2, в которых X′ представляет собой прямую связь или выбран из группы, состоящей из -СО-, - NR4CO-, -SO₂- и -О-.

11. Соединения по п.2, в которых X представляет собой прямую связь или выбран из группы, состоящей из -C(O)NR4-, -NR4-, -ОС(О)-, -NR4C(O)-, - (СН₂)С(О)-, -S(O)₂- и -С(О)-.

12. Соединения по п.11, в которых X представляет собой прямую связь или выбран из группы, состоящей из -C(O)NH-, -C(O)N(Me)-, -NH-, -N(Me)-, - ОС(О)-, - N(Me)C(O)-, -(CH₂)C(O)-, -S(O)₂- и -С(О)-.

13. Соединения по п.2, в которых R7 представляет собой водород, гидрокси, С₁-С₄-алкил, галоген-С₁-С₃-алкил или циклопентил, представляет собой необязательно галогензамещенный фенил или представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный метилом, или 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный 1 или 2 оксогруппами, каждый из которых имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N и О.

14. Соединения по п.13, в которых R7 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, метила, трифторметила, этила, трет-бутила, пирролидина, фенила, 2-фторфенила, пиперидина, пиридина, 1,3-пиразина, 1,4-пиразина, фурана, 1,2,3,4-тетразолаитетрагидрофурана.

15. Соединения по п.2, которые выбраны из группы, состоящей из
[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола;
{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;
[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола;
{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;
{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидротиопиран-4-иламино)-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;
[(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола;
{(R)-2-[5-бром-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил} метанола;
[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола;
{(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;
{(R)-2-[5-(пиридин-3-илокси)-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;
{(R)-2-[5-морфолин-4-илметил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;
[(R)-2-[7-циклопентиламино-5-пиразол-1-илметил-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}метанола;
[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-имидазол-1-илметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил} метанола;
{(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(1Н-пиррол-3-илметил)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил} метанола;
[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]метанола;
[7-циклопентиламино-2-((R)-4-гидроксиметил-4,5-дигидротиазол-2-ил)-1Н-индол-5-ил]метанола;
метилового эфира [(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
этилового эфира [(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]этанола;
метилового эфира {(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил} этанола;
[(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
2-[(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]этанола;
{(R)-2-[5-бром-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
2-{(R)-2-[5-бром-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил} этанола;
[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
этилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанола;
{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
2-{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этанола;
метилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5 -метокси-1 Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
этилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
метилового эфира {(R)-2-[5-метокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
{(R)-2-[5-метокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-этокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-пропокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
{(R)-2-[5-фенокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
метилового эфира {(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
{(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(пиридин-3-илокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
метилового эфира {(R)-2-[5-(пиридин-3-илокси)-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
{(R)-2-[5-(пиридин-3-илокси)-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
метилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5 -метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
{(R)-2-[5-метил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
{(R)-2-[5-метил-7-(4-оксоциклогексиламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
{(R)-2-[7-циклопентиламино-5-(4-метансульфонилфенокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
метилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-феноксиметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-феноксиметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
метилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-пирролидин-1-илметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
метилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанола;
циклопентил-{5-метансульфонилметил-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил} амина;
1-(4-{2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метансульфонилметил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона;
2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-морфолин-4-илэтанона;
2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида;
2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(3-морфолин-4-илпропил)ацетамида;
2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-метилацетамида;
2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N,N-диметилацетамида;
2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанона;
2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)этанона;
2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанона;
2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-пиперидин-1-илэтанона;
2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}-N-метилацетамида;
2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}-1-морфолин-4-илэтанона;
2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанона;
2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамида;
1-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этанона;
2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-метилацетамида;
2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-морфолин-4-илэтанона;
{5-хлор-2-[(R)-4-(2-диметиламиноэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина;
{5-хлор-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина;
{5-хлор-2-[(R)-4-(2-пиперазин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина;
1-(4-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона;
(5-хлор-2-{(R)-4-[2-(4-этансульфонилпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)циклопентил амина;
1-(4-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона;
(5-хлор-2-{(R)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)циклопентил амина;
1-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил} пиперидин-4-ола;
(4-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-2-она;
(5-хлор-2-{(R)-4-[2-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)-этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)циклопентиламина;
{5-хлор-2-[(R)-4-(2-пиперидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина;
(5-хлор-2-{(R)-4-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)циклопентиламина;
{5-хлор-2-[(R)-4-(2-пиразол-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}циклопентиламина;
(S)-1-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пирролидин-2-карбоновой кислоты;
{5-хлор-2-[(R)-4-(2-метансульфонилэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина;
этилового эфира 3-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}-5-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
3-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}-5-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
1-{2-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пирролидин-2-она;
1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
диметиламида 1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперидин-3-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира [(S)-1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты;
(2-{(R)-4-[2-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-хлор-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина;
N-[(S)-1-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пирролидин-3-ил]ацетамида;
{5-хлор-2-[(R)-4-(2-пиперазин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина;
1-[4-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанона;
1-[4-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-2-тетразол-1-илэтанона;
1-[4-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-3,3,3-трифторпропан-1-она;
[4-(2-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]фуран-2-илметанона;
(5-хлор-2-{(R)-4-[2-(2,3,5,6-тетрагидро-[1,2′]бипиразинил-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина;
(5-хлор-2-{(R)-4-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина;
{2-[(R)-4-(2-аминоэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-фтор-1Н-индол-7-ил}циклопентиламина;
1-(4-{2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона;
циклопентил-{5-фтор-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}амина;
циклопентил-{2-[(R)-4-(2-диметиламиноэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-фтор-1Н-индол-7-ил}амина;
циклопентил-{5-фтор-2-[(R)-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил} амина;
циклопентил-(2-{(R)-4-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-фтор-1Н-индол-7-ил)амина;
4-{2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-2-она;
1-(4-{2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона;
циклопентил-{5-фтор-2-[(R)-4-(2-метансульфонилэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил} амина;
{2-[(R)-4-(2-диметиламиноэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-5-фтор-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина;
{5-фтор-2-[(R)-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина;
{5-фтор-2-[(R)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина;
1-[4-(2-{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этилпиперазин-1-ил)этанона;
(2-{(R)-4-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-фтор-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина;
(5-фтор-2-[(R)-4-(2-метансульфонилэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амина;
4-(2-{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-2-она;
1-[4-(2-{(R)-2-[5-фтор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксиэтанона;
1-(4-{2-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона;
2-гидрокси-1-[4-(2-{(R)-2-[5-метокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-1-ил]этанона;
этилового эфира 3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;
3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;
3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропан-1-ола;
3-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}пропионовой кислоты;
3-{(R)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}пропан-1-ола;
3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-N-(2-морфолин-4-илэтил)пропионамида;
3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-она;
1-(4-{3-[(R)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропил}пиперазин-1-ил)этанона;
{5-хлор-2-[(R)-4-(3-морфолин-4-илпропил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}циклопентиламина;
этилового эфира 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;
3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;
3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;
этилового эфира 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;
3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;
этилового эфира 3-[(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;
3-[(R)-2-(5-бром-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;
3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;
этилового эфира 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-этокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;
3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-этокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;
этилового эфира 3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-трифторметокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;
3-[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-трифторметокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]пропионовой кислоты;
этилового эфира [(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметокси]уксусной кислоты;
[(R)-2-(7-циклопентиламино-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-илметокси]уксусной кислоты;
[(S)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
{(S)-2-[7-(1-трифторацетилпиперидин-4-иламино)-5-метил-1H-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
{(S)-2-[7-(1-ацетилпирролидин-3-иламино)-5-метил-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
((S)-2-{5-фенокси-7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)уксусной кислоты;
{(S)-2-[5-фенокси-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
{(S)-2-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
[(S)-2-(7-циклобутиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
{(S)-2-[5-метил-7-(тетрагидрофуран-3-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
{(S)-2-[7-(циклопропилметиламино)-5-метил-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
((S)-2-{5-метил-7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)уксусной кислоты;
{(S)-2-[5-метил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
метилового эфира [(S)-2-(7-циклопентиламино-5-метил-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусной кислоты;
{(S)-2-[7-(4,4-дифторциклогексиламино)-5-метил-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}уксусной кислоты;
(2-{(S)-4-[2-((R)-3-аминопирролидин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-хлор-1Н-индол-7-ил)-циклопентиламина;
(5-хлор-2-{(S)-4-[2-((3S)-3-диметиламинофенил)-этиламино-пирролидин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)циклопентиламина;
1-(4-{2-[(S)-2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона;
1-(4-{2-[(S)-2-(5-метил-7-(тетрагидропиран-4-иламино)-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-2-она;
{5-метил-2-[(S)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амина;
1-(4-{2-[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона;
циклопентил-{5-фенокси-2-[(S)-4-(2-пиперазин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил} амина;
трет-бутилового эфира 4-{2-[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
циклопентил-(2-{(S)-4-[2-(3-трифторметил-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-фенокси-1Н-индол-7-ил)амина;
4-{2-[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-2-она;
(4-{2-[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанона;
циклопентил-(5-фенокси-2-{(S)-4-[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)амина;
циклопентил-[2-((S)-4-{2-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]этил}-4,5-дигидротиазол-2-ил)-5-фенокси-1Н-индол-7-ил)амина;
1-(4-{2-[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пиперазин-1-ил)этанона;
{(R)-1-[2-[(S)-2-{5-метил-7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил]пирролидин-2-ил}метанола;
N-((R)-1-{2-[(S)-2-(7-циклопентиламино-5-фенокси-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]этил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(2-{(S)-4-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил]-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-фенокси-1Н-индол-7-ил)циклопентиламина;
4-[2-((S)-2-{5-фенокси-7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)этил]пиперазин-2-она;
циклопентил-{5-фенокси-2-[(S)-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил)амина;
(4,4-дифторциклогексил)-{2-[(S)-4-(2-морфолин-4-илэтил)-4,5-дигидротиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил)амина;
(2-{(S)-4-[2-(3-трифторметил-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-пиразин-7-ил]этил)-4,5-дигидротиазол-2-ил}-5-фенокси-1Н-индол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-илметил)амина;
4-[2-((S)-2-{5-фенокси-7-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидротиазол-4-ил)этил]пиперазин-2-она и
4-(2-{(S)-2-[7-(4,4-дифторциклогексиламино)-5-фенокси-7-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидротиазол-4-ил}этил)пиперазин-2-она.

16. Фармацевтическая композиция для активации глюкокиназы, которая содержит соединения формулы (1) по п.1, их фармацевтически приемлемые соли или изомеры в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

17. Композиция по п.16 для профилактики или лечения диабета, осложнений при диабете, связанных с диабетом заболеваний или ожирения.

18. Композиция по п.17, где диабетом является диабет типа 1.

19. Композиция по п.17, где диабетом является диабет типа 2.

20. Композиция по п.17, где осложнениями при диабете являются неврологическое заболевание, гиперлипидемия, гипертензия, ретиноз или почечная недостаточность.

21. Композиция по п.16, которая является гипогликемической композицией.

22. Способ получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, вызванных дезактивацией глюкокиназы, включающий стадию смешивания соединений формулы (1) по п.1, их фармацевтически приемлемых солей или изомеров в качестве активного ингредиента с фармацевтически приемлемыми носителями.