Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы Ic

где A, B, R₁, R₂ и n имеют значения, указанные в описании, и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на основе соединений формулы Ic, которые используются в качестве модуляторов АТФ-связывающих кассетных («ABC») транспортеров или их фрагментов, включая регулятор трансмембранной проводимости фиброзно-кистозной дегенерации («CFTR»). Настоящее изобретение также относится к способу модуляции активности ABC-транспортера и к способам лечения заболеваний, опосредованных ABC-транспортером, с использованием соединений формулы Ic. 8 н. и 24 з.п. ф-лы, 3 табл., 118 пр.

 

Текст описание приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы Ic:

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R₁ представляет собой -Z^AR₄, где каждый Z^A представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C_1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z^A необязательно и независимо замещены -CONR^A-,
каждый R₄ представляет собой независимо R^A, где
каждый R^A представляет собой водород;
R₂ представляет собой независимо -Z^BR₅, где каждый Z^B представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C_1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z^B необязательно и независимо замещены -CO-, -CONR^B-, -CO₂-, -OCO-, -O-, -NR^BCO-, -SO₂NR^B- или -NR^BSO₂-,
каждый R₅ представляет собой независимо R^B, галоген, -OH или -OCF₃,
каждый R^B представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу,
или любые две смежные группы R₂ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-7-членный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл;
кольцо А представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное моноциклическое кольцо с 0-1 гетероатомами, выбранными из N, O и S;
кольцо В представляет собой группу, содержащую формулу Ia:
,
где
p равно 0-2,
каждый R₃ и R'₃ представляет собой независимо -Z^CR₆, где каждый Z^C представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C_1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z^C необязательно и независимо замещены -CONR^C-, -O-, -NR^CCO-, -SO₂NR^C- или -NR^CSO₂-,
каждый R₆ представляет собой независимо R^C, галоген, -OH или -CN,
каждый R^C представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу или необязательно замещенный гетероарил,
или любые две смежные группы R₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероцикл; и
n равно 1-3,
при условии, что,
если кольцо А представляет собой незамещенный циклопентил, n равно 1, R₂ представляет собой 4-хлор, и R₁ представляет собой водород, тогда кольцо В не является 2-(трет-бутил)индол-5-илом или (2,6-дихлорфенил(карбонил))-3-метил-1Н-индол-5-илом; и если кольцо А представляет собой незамещенный циклопентил, n равно 0, и R₁ представляет собой водород, тогда кольцо В не является
, или
.

2. Соединение по п.1, в котором R₁ представляет собой -Z^AR₄, Z^A представляет собой связь, и R₄ представляет собой водород.

3. Соединение по п.1, в котором R₂ представляет собой необязательно замещенную разветвленную или прямую C_1-6 алифатическую группу.

4. Соединение по п.3, в котором R₂ представляет собой разветвленную или прямую C_1-6 алифатическую цепь, которая является необязательно замещенной 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси или их сочетаний.

5. Соединение по п.1, в котором R₂ представляет собой необязательно замещенный разветвленный или прямой C_1-5 алкокси.

6. Соединение по п.5, в котором R₂ представляет собой С_1-5 алкокси, который является необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из гидрокси, арила, гетероарила, циклоалифатической группы, гетероциклоалифатической группы или их сочетаний.

7. Соединение по п.1, в котором R₂ представляет собой гидрокси или галоген.

8. Соединение по п.1, в котором R₂ представляет собой -Z^BR₅; Z^B представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C_1-4 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z^B необязательно и независимо замещены -C(O)- или -O-; R₅ представляет собой R^B, галоген, -OH или -OCF₃, и R^B представляет собой водород.

9. Соединение по п.1, в котором две смежные группы R₂ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-7-членный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл, каждый из которых является конденсированным с фенилом формулы I, где карбоцикл или гетероцикл имеет формулу Ib:

каждый из Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ представляет собой независимо связь -CR₇R'₇, -C(O)-, -NR₇- или -O-; каждый R₇ представляет собой независимо -Z^DR₈, где каждый Z^D представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C_1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z^D необязательно и независимо замещены -CO-, -CS-, -CONR^D-, -CO₂-, -OCO-, NR^DCO₂-, -O-, -NR^DCONR^D-, -OCONR^D-, -NR^DNR^D-, -NR^DCO-, -S-, -SO-, -SO₂-,
-NR^D-, -SO₂NR^D-, -NR^DSO₂- или -NR^DSO₂NR^D-;
каждый R₈ представляет собой независимо R^D, галоген, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN, -CF₃ или -OCF₃;
каждый R^D представляет собой независимо водород, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; и
каждый R'₇ представляет собой независимо водород, необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу, гидрокси, галоген, циано, нитро или их сочетания.

10. Соединение по п.9, в котором две смежные группы R₂ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный карбоцикл, который является необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, оксо, алкокси, алкила или их сочетаний.

11. Соединение по п.9, в котором две смежные группы R₂ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-7-членный карбоцикл, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S.

12. Соединение по п.9, в котором две смежные группы R₂ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из:

13. Соединение по п.1, в котором каждая группа R₂ независимо выбрана из водорода, галогена, -OCH₃, -OH, -CH₂OH, -CH₃ и -OCF₃, или две смежные группы Ra вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют

или

14. Соединение по п.1, в котором кольцо А представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-5 алифатической группы или их сочетаний.

15. Соединение по п.1, в котором кольцо А представляет собой необязательно замещенную 3-7-членную моноциклическую гетероциклоалифатическую группу.

16. Соединение по п.1, в котором кольцо А является одним, выбранным из

в котором каждый R₉ представляет собой независимо -Z^ER₁₀, где каждый Z^E представляет собой независимо связь;
каждый R₁₀ представляет собой независимо R^E,
каждый R^E представляет собой независимо водород; и
q равно 0.

17. Соединение по п.1, в котором кольцо В представляет собой
или

18. Соединение по п.17, в котором кольцо В представляет собой
или

19. Соединение по п.17, в котором R₃ представляет собой необязательно замещенный (алифатическая группа)амидо, который присоединен к положению 2 или 3 на индольном кольце формулы Ia.

20. Соединение по п.17, в котором R'₃ представляет собой , где R₃₁ представляет собой H или C_1-2 алифатическую группу, которая является необязательно замещенной 1-3 группами, выбранными из галогена, -OH или их сочетаний, R₃₂ представляет собой -L-R₃₃, где L представляет собой связь, -CH₂-, -CH₂O-, -CH₂NHS(O)₂-, -CH₂C(O)-, -CH₂NHC(O)- или -CH₂NH-; и R₃₃ представляет собой водород или C_1-2 алифатическую группу, циклоалифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним из -OH, -NH₂ или -CN.

21. Соединение по п.20, в котором R'₃ является независимо выбранным из одного из следующих соединений:

22. Соединение по п.17, в котором R₃ представляет собой водород.

23. Соединение по п.17, в котором каждый R₃ и R'₃ представляет собой независимо -Z^CR₆, где каждый Z^C представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C_1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z^C необязательно и независимо замещены CONR^C-, -O-, -NR^CCO-, -SO₂NR^C- или -NR^CSO₂-, где
каждый R₆ представляет собой независимо R^C, галоген, -OH или - CN, и
каждый R^C представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу или необязательно замещенный гетероарил.

24. Соединение, имеющее структуру соединения с номерами 1-306, как показано ниже:

25. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, которое модулирует АТФ-связывающие кассетные транспортеры, как оно описано в любом из пп.1-24, и фармацевтически приемлемый носитель.

26. Способ модуляции активности ABC-транспортера, включающий стадию приведения указанного ABC-транспортера в контакт с соединением формулы:

или его фармацевтически приемлемой солью, где
R₁ представляет собой -Z^AR₄, где каждый Z^A представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C_1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц,
Z^A необязательно и независимо замещены -CONR^A-,
каждый R₄ представляет собой независимо R^A, где
каждый R^A представляет собой водород;
R₂ представляет собой -Z^BR₅, где каждый Z^B представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C_1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z^B необязательно и независимо замещены -CO-, -CONR^B-, -CO₂-, -OCO-, -O-, -NR^BCO-, -SO₂NR^B- или -NR^BSO₂,
каждый R₅ представляет собой независимо R^B, галоген, -OH или -OCF₃,
каждый R^B представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу,
или любые две смежные группы R₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-7-членный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл;
кольцо А представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-1 гетероатома, выбранных из N, О и S;
кольцо В представляет собой группу, имеющую формулу Ia:
,
где p равно 0-2,
каждый R₃ и R'₃ представляет собой независимо -Z^CR₆, где каждый Z^C представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C_1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z^C необязательно и независимо замещены -CONR^C-, -O-, -NR^CCO-, -SO₂NR^C- или
-NR^CSO₂-,
каждый R₆ представляет собой независимо R^C, галоген, -ОН или - CN,
каждый R^C представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу или необязательно замещенный гетероарил,
или любые две смежные группы R₃ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероцикл, и n равно 1-3.

27. Способ модуляции активности ABC-транспортера, включающий стадию приведения указанного ABC-транспортера в контакт с соединением по любому из пп.1-24 или с фармацевтической композицией по п.25.

28. Способ по п.27, в котором ABC-транспортер представляет собой CFTR.

29. Способ лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента, в котором указанное заболевание выбирают из фиброзно-кистозной дегенерации, эмфиземы, COPD и болезни сухих глаз, причем указанный способ включает стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или 26 или фармацевтической композиции по п.25.

30. Способ модуляции активности ABC-транспортера, включающий стадию приведения указанного ABC-транспортера в контакт с соединением, как указано в п.24.

31. Набор для использования при измерении активности ABC-транспортера или его фрагмента в биологическом образце in vitro, включающий:
(i) композицию, включающую соединение по любому из пп.1-24 или 26; и
(ii) инструкции для:
a) приведения композиции в контакт с биологическим образцом и
b) измерения активности указанного ABC-транспортера или его фрагмента.

32. Набор по п.31, где набор используют для измерения плотности CFTR.