Новый способ получения иопромида

Настоящее изобретение относится к новому способу получения иопромида, который используется в качестве контрастного вещества для рентгенографии, а также к новому промежуточному соединению (20). Предложенный способ получения иопромида формулы (1) включает взаимодействие хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (19) с 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламином в растворителе диметилацетамиде в присутствии триэтиламина для получения [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииод изофталевой кислоты формулы (20); гидролиз соединения (20) в водном растворе NaOH с получением конечного соединения формулы (1). При осуществлении заявленного способа димерный побочный продукт, образующийся во время процесса получения, может быть удален даже без дополнительной процедуры удаления и, таким образом, иопромид с высокой чистотой может быть получен с высоким выходом. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу получения иопромида, более конкретно к способу получения иопромида путем использования хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (19) и [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (20) в качестве промежуточных продуктов.

(Формула 19)

(Формула 20)

В соответствии с настоящим изобретением образующийся димерный побочный продукт, который приводит к снижению чистоты иопромида, во время процесса получения иопромида может быть легко удален путем простой кристаллизации промежуточного продукта формулы (19) без дополнительной процедуры очистки для удаления димерного побочного продукта и, в итоге, иопромид высокой чистоты может быть получен с высоким выходом.

Уровень техники

В исследованиях внутреннего органа, где разница в поглощении рентгеновских лучей между органом и окружающими его тканями мала, для увеличения разницы в поглощении рентгеновских лучей используются “контрастные вещества”, имеющие разные степени поглощения. Существует два типа контрастных веществ, т.е. позитивные контрастные вещества, которые хорошо поглощают рентгеновское излучение, и негативные контрастные вещества, которые хорошо пропускают рентгеновское излучение, и подходящий тип используется в соответствии с задачей исследования.

Иопромид следующей формулы (1) широко использовался в качестве контрастного вещества для рентгенографии. Способы получения иопромида раскрыты в патенте США № 4364921 (Schering Corporation, Германия) и корейском патенте № 10-0286639.

(Формула 1)

В патенте США № 4364921 раскрываются три способа получения иопромида. Один из них показан на следующей реакционной схеме 1.

(Реакционная схема 1)

В соответствии с вышеприведенной реакционной схемой 1 иопромид формулы (1) получают через стадии взаимодействия дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (2) с метоксиацетилхлоридом в растворителе диметилформамиде с образованием дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (3) и взаимодействия соединения формулы (3) с 2,3-дигидроксипропиламином и, в свою очередь, с 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламином в растворителе диметилформамиде в присутствии основания.

Однако на стадии получения хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (4) путем реакции соединения формулы (3) с 2,3-дигидроксипропиламином в соответствии с вышеприведенной реакционной схемой 1, второй 2,3-дигидроксипропиламин далее присоединяется к соединению формулы (4) с образованием в большом количестве димерного побочного продукта, N,N'-бис(2,2-дигидроксипропил)диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (5), по следующей реакционной схеме 2.

(Реакционная схема 2)

Соответственно, неизбежно образующийся димерный побочный продукт формулы (5) должен быть удален с целью получить иопромид высокой чистоты. В способе в соответствии с реакционной схемой 1 димерный побочный продукт может быть удален через ряд стадий кристаллизации и фильтрации с использованием больших количеств нескольких органических растворителей. Однако в способе в соответствии с реакционной схемой 1 должен быть задействован ряд стадий очистки, и он становится более сложным, и, в конечном счете, имеет недостаток в снижении продуктивности и выхода.

Другие два способа, раскрытые в патенте США № 4364921, являются таковыми с практически той же идеей, как показано на следующих реакционных схемах 3 и 4.

(Реакционная схема 3)

(Реакционная схема 4)

В вышеприведенных реакционных схемах 3 и 4, вместе с модификацией реагирующих функциональных групп, монометиловый эфир 5-нитроизофталевой кислоты формулы (7) в качестве исходного вещества реагирует с 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламином и, в свою очередь, с 2,3-дигидроксипропиламином. В этих способах имеется преимущество в том, что предотвращается образование соединения следующей формулы (6), димерного побочного продукта, который может образоваться путем дальнейшего присоединения 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламина по пути, подобному реакционным схемам 1 и 2.

(Формула 6)

Однако эти способы требуют многих стадий для модификации реагирующих функциональных групп и также требуют ряда стадий фильтрации и сушки для очистки промежуточных продуктов практически на каждой стадии. Таким образом, подобно способу получения по реакционной схеме 1 они не способны избежать низкой продуктивности и низкого выхода и имеют серьезный недостаток в трудности промышленного применения.

Из-за этих проблем, имеющих место в обычных способах, как указано выше, существует значительная потребность в экономичном способе для получения высокочистого иопромида с высоким выходом путем эффективного удаления димерного побочного продукта.

Подробное описание сущности изобретения

Технический объект

Целью настоящего изобретения является предоставление экономичного способа получения высокочистого иопромида с высоким выходом путем применения новых промежуточных продуктов с целью решить вышеуказанные проблемы в обычных способах, такие как образование в большом количестве димерного побочного продукта, снижение выхода и низкая продуктивность, сопровождающие удаление димерного побочного продукта.

Другой целью изобретения является предоставление нового соединения, используемого в качестве промежуточного продукта в способе получения иопромида.

Технические средства

Настоящее изобретение относится к способу получения иопромида формулы (1) путем использования хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (19) и [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (20) в качестве промежуточных продуктов.

(Формула 19)

(Формула 20)

(Формула 1)

Настоящее изобретение также относится к [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамиду 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (20), который используется в качестве промежуточного продукта в способе получения иопромида.

Эффект изобретения

В соответствии с настоящим изобретением, так как хлорангидрид (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (19) и [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (20) применяются в качестве промежуточных продуктов в способе получения иопромида, и образующийся димерный побочный продукт может быть эффективно удален путем простой кристаллизации промежуточного продукта формулы (19), иопромид высокой чистоты может быть получен с высоким выходом без дополнительных стадий очистки для удаления димерного побочного продукта.

Варианты осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения иопромида формулы (1) путем использования хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (19) и [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (20) в качестве промежуточных продуктов.

Способ получения иопромида формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением показан на следующей реакционной схеме 5.

(Реакционная схема 5)

Стадия 1

Дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (2) используется в качестве исходного вещества. Соединение формулы (2) реагирует с метоксиацетилхлоридом в растворителе диметилацетамиде с образованием дихлорангидрида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (3), который затем используется без дополнительной процедуры очистки для следующей стадии. Соединение формулы (3) реагирует с 2,3-дигидроксипропиламином в растворителе диметилацетамиде в присутствии триэтиламина с образованием хлорангидрида (2,3-дигидроксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (4), как показано на следующей реакционной схеме 6.

(Реакционная схема 6)

В вышеприведенной реакционной схеме, если 2,3-дигидроксипропиламин используется предпочтительно в количестве 0,6-1 эквивалента, более предпочтительно 0,7 эквивалента, соединение формулы (4) может быть получено с приемлемым выходом с минимизацией образования соединения (5), которое представляет собой димерный побочный продукт.

В дополнение, так как непрореагировавшее соединение формулы (3), находящееся в фильтрате, полученном вместе с соединением формулы (4), может быть пущено в повторный цикл в следующую загрузку без дополнительной процедуры извлечения, можно, главным образом, избежать снижения выхода иопромида, которое происходит во время процедуры удаления димерного побочного продукта, образующегося в большом количестве в обычном способе.

Стадия 2

Соединение формулы (4) взаимодействует с уксусным ангидридом в растворителе уксусной кислоте в присутствии серной кислоты в качестве катализатора для превращения в соединение формулы (19). Серная кислота предпочтительно в количестве 0,01-0,2 моль, более предпочтительно 0,05-0,1 моль, на 1-молярную реакцию добавляется при температуре предпочтительно от 0 до 30°С, более предпочтительно от 5 до 25°С. Уксусный ангидрид используется предпочтительно в количестве 0,19-1 л, более предпочтительно 0,35-0,7 л, на 1-молярную реакцию.

N,N'-Бис(2,3-диацетоксипропил)диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты следующей формулы (21), который образуется путем одновременного перевода димерного побочного продукта формулы (5), уже образовавшегося на стадии 1 с конверсией соединения формулы (4) в соединение формулы (19), легко удаляется путем простой процедуры кристаллизации соединения формулы (19). Так, побочный продукт соединения формулы (21) может быть удален даже без дополнительной процедуры удаления. Следовательно, это означает, что димерный побочный продукт соединения формулы (5), который трудно удалить в соответствии с обычным способом, может быть эффективно удален в настоящем изобретении даже без дополнительных процедур очистки.

(Формула 5)

(Формула 21)

Стадия 3

Соединение формулы (19) реагирует с 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламином в растворителе диметилацетамиде в присутствии триэтиламина в качестве основания для превращения в соединение формулы (20). Путем гидролиза соединения формулы (20) в водном растворе NaOH без дополнительной дальнейшей очистки может быть получен иопромид формулы (1).

Настоящее изобретение будет пояснено более конкретно при помощи следующих примеров. Однако эти примеры не имеют целью ограничить объем настоящего изобретения.

Пример 1. Синтез хлорангидрида (2,3-дигидроксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (формула 4).

Дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (13,7 кг, 23 моль) растворяли в диметилацетамиде (17,2 кг) и смесь охлаждали до 15°С. Метоксиацетилхлорид (3,74 кг, 34,5 моль) добавляли туда по каплям в течение 2 часов и затем перемешивали смесь в течение 15 часов. После подтверждения исчезновения исходного вещества при помощи ВЭЖХ-анализа реакции к реакционной смеси последовательно добавляли метиленхлорид (45,7 кг) и воду (11,5 кг) при перемешивании, затем перемешивание останавливали, и слои разделялись. Полученный органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия и концентрировали при помощи перегонки при пониженном давлении. К раствору полученного концентрата, растворенному в диметилацетамиде (43, 1 кг), добавляли триэтиламин (1,95 кг, 19,32 моль) и затем по каплям добавляли туда раствор 2,3-дигидроксипропиламина (1,47 кг, 16,13 моль), растворенный в диметилацетамиде (10,78 кг), в течение 5 часов, поддерживая температуру 0-5°С. После дополнительного перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь концентрировали при помощи перегонки при пониженном давлении и к концентрату добавляли по каплям метилендихлорид (213,33 кг) в течение 5 часов с образованием твердого вещества. Твердое вещество отфильтровали и соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества (10,98 кг, выход 66,1%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): 10,2, 10,06 (2с, 1Н); 8,79, 8,71, 8,63 (3т, 1Н); 4,5-4,0 (шир., 2Н); 4,04, 4,00 (2с, 2Н); 3,71-3,66 (м, 1Н); 3,48, 3,47 (2с, 3Н); 3,40-3,36 (м, 2Н), 3,36-3,27 (м, 1Н); 3,2-3,09 (м, 1Н).

Пример 2. Синтез хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (формула 19).

Хлорангидрид (2,3-дигидроксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (9,97 кг, 13,8 моль) диспергировали в уксусной кислоте, затем добавляли туда безводную уксусную кислоту (7,45 кг) и охлаждали смесь до 5°С. Туда медленно добавляли серную кислоту (135 г) и смесь перемешивали в течение 1 часа. К полученному прозрачному раствору добавляли тригидрат ацетата натрия (376 г) и растворяли при 0-5°С. Затем добавляли воду (96,6 кг) в течение 3 часов, поддерживая температуру при 0-10°С с образованием твердого вещества. Полученное твердое вещество отфильтровывали и соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества (10,04 кг, выход 90,2%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): 10,12, 9,99 (2с, 1Н); 8,91, 8,80 (2т, 1Н); 5,10-5,06 (м, 1Н); 4,32-4,27 (м, 1Н); 4,20-4,16 (м, 1Н); 4,01, 4,00 (2с, 2Н); 3,52-3,37 (м, 2Н); 3,47, 3,46 (2с, 3Н); 2,02 (с, 6Н).

Пример 3. Синтез [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-дигидроксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (иопромида).

Хлорангидрид (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (7,23 кг, 8,97 моль) растворяли в диметилацетамиде (12,6 кг), добавляли туда триэтиламин (1,95 кг, 19,32 моль) и добавляли туда по каплям раствор 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламина (943 г, 8,97 моль), растворенного в диметилацетамиде (4,2 кг), при комнатной температуре. После дополнительных 2 часов при перемешивании раствор концентрировали при помощи перегонки при пониженном давлении. К водному раствору полученного [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты, растворенного в воде, добавляли раствор гидроксида натрия (897 г, 22,43 моль), растворенного в воде, и реакционную смесь перемешивали в течение 10 часов, поддерживая температуру 20-25°С. Реакционный раствор пропускали через колонку с катионнообменной смолой и колонку с анионообменной смолой с образованием бесцветного и прозрачного водного раствора. Полученный водный раствор перегоняли при пониженном давлении для полного удаления воды, кристаллизовали из этанола и фильтровали, получая белый кристаллический иопромид (6,032 кг, выход 85%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): 10,07, 10,03, 9,97, 9,90 (4с, 1Н); 8,66, 8,57, 8,52 (3т, 1Н); 4,76-4,74 (м, 1Н); 4,72, 4,67 (2т, 1Н); 4,59-4,58 (м, 1Н); 4,54-4,44 (м, 1Н); 4,00 (с, 2Н); 3,89-3,88 (м, 1Н); 3,69-3,68 (м, 2Н); 3,47 (с, 3Н); 3,44-3,38 (м, 4Н); 3,23-3,17 (м, 3Н), 2,85-2,83 (4с, 3Н).

Пример 4. Синтез [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (формула 20).

Хлорангидрид (2,3-диацетоксипропил)амида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты (80,65 г, 0,1 моль) растворяли в диметилацетамиде (140,5 г), затем добавляли туда триэтиламин (11,13 г, 0,11 моль) и добавляли туда по каплям раствор 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламина (10,5 г, 0,1 моль), растворенного в диметилацетамиде (46,9 г), при комнатной температуре. После дополнительных 2 часов перемешивания получившееся твердое вещество отфильтровывали и затем фильтрат концентрировали при помощи перегонки при пониженном давлении. К полученному концентрату добавляли по каплям диэтиловый эфир с образованием твердого вещества. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и получали соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества (85,8 г, выход 98%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): 10,10, 10,06, 10,00, 9,92 (4с, 1Н); 8,93, 8,83, 8,78 (3м, 1Н); 5,09 (шир., 1Н); 4,78-4,74 (м, 1Н); 4,62-4,58 (м, 1Н); 4,34-4,26 (м, 1Н); 4,22-4,16 (м, 1Н); 4,00 (с, 2Н); 3,89 (шир., 1Н); 3,72-3,65 (м, 1Н); 3,49-3,40 (шир., 2Н); 3,47 (с, 3Н); 3,48-3,38 (м, 2Н); 3,22-3,12 (м, 1Н); 3,07-3,04 (м, 1Н); 2,87-2,82 (м, 2Н); 2,03 (с, 3Н); 2,02 (с, 3Н).

1. Способ получения иопромида формулы (1), включающий:
взаимодействие хлорангидрида (2,3-диацетоксипропил)амида 5 метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (19) с 2,3-дигидрокси-N-метилпропиламином в растворителе диметилацетамиде в присутствии триэтиламина для получения [(2,3-дигидрокси-N-метилпропил)-(2,3-диацетоксипропил)]диамида 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (20); и
гидролиз соединения (20) в водном растворе NaOH:

2. Способ по п.1, в котором иопромид формулы (1) получают в соответствии с реакционной схемой 5:

3. Способ по п.2, в котором соединение формулы (4) получают в соответствии с реакционной схемой 6:

в котором соединение формулы (2) взаимодействует с метоксиацетилхлоридом в растворителе диметилацетамиде для получения соединения формулы (3), и соединение формулы (3) взаимодействует с 2,3-дигидроксипропиламином в растворителе диметилацетамиде в присутствии триэтиламина для получения соединения формулы (4).

4. Способ по п.3, в котором соединение формулы (3) взаимодействует с 0,6-1,0 эквивалентами 2,3-дигидроксипропиламина.

5. Способ по п.4, в котором соединение формулы (3) взаимодействует с 0,7 эквивалентами 2,3-дигидроксипропиламина.

6. Способ по п.3, в котором соединение формулы (3), находящееся в фильтрате, образовавшемся во время процедуры очистки соединения формулы (4), рециркулируют.

7. Способ по п.2, в котором соединение формулы (4) взаимодействует с уксусным ангидридом в растворителе уксусной кислоте в присутствии катализатора серной кислоты и превращается в соединение формулы (19).

8. Способ по п.7, в котором добавляют серную кислоту в количестве 0,01-0,2 моль на 1-молярную реакцию при температуре 0-30°С и используют уксусный ангидрид в количестве 0,19-1,0 л на 1-молярную реакцию.

9. Способ по п.2, в котором N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (5), полученный на стадии 1, превращают в N,N'-бис(2,3-диацетоксипропил)диамид 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты формулы (21):

10. Способ по п.9, в котором соединение формулы (21) удаляют при помощи процедуры очистки соединения формулы (19).

11. Соединение формулы (20):