Этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'h-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения



Этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'h-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'h-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'h-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'h-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'h-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'h-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения

Владельцы патента RU 2453549:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пирролов} формулы

где R=CH2Ph, Ph; X=H, Me, OMe. Также изобретение относится к способу их получения. Технический результат: получены новые соединения, обладающие анальгетической активностью, которые также могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пирролов} и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1H-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты, являющиеся продуктами взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с 3-(ариламино)-5,5-диметилциклогекс-2-енонами, образующиеся по следующей схеме (А.Н.Масливец, П.С.Силайчев, М.В.Дмитриев, P.P.Махмудов // патент РФ на изобретение №2387651, МПК C07D 417/10, опубл. 27.04.2010, бюл. №12):

R1=H, Me; R2=H, OMe; R3=H, Me, OMe, Br

К недостаткам данного способа относится невозможность получения этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'H-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'H-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов и расширения арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с 3-ариламино-1H-инден-1-онами в соотношении 1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

I: R=CH2Ph (a), Ph (б);

II: X=H (a), Me (б), ОМе (в);

III: R-CH2Ph, X=H (a), Me (б), ОМе (в); R=Ph, X=H (г), Me (д), ОМе (е).

Процесс ведут при температуре 110-140°C, а в качестве растворителя используют абсолютный толуол либо другие высококипящие инертные апротонные растворители.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'H-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этил 1'-бензил-4-метил-3'7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'H-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилат (IIIб).

К раствору 1.0 ммоль 1-безил-5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (Iа) в 20 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль 3-толиламино-1H-инден-1-она (IIб), кипятили в течение 5 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 62%, т.пл. 290-292°C. Соединение (IIIб) C36H28N2O4.

Найдено, %: C 78.17; H 5.15; N 4.93

Вычислено, %: C 78.24; H 5.11; N 5.07.

Соединение (IIIб) - оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIб), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH в виде широкого пика при 3200 см-1, лактамной карбонильной группы C2'=O и сложноэфирной карбонильной группы при 1678 см-1, кетонной карбонильной группы C7=О при 1626 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIб), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют синглет протонов метильной группы при 2.24 м.д., два дублета протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.57 и 4.61 м.д. с характерной константой спин-спинового взаимодействия (J 16.7 Гц), синглет протона группы NH при 10.96 м.д., а также триплет и мультиплет протонов метильной и метиленовой групп этоксикарбонильного заместителя при 0.61 и 3.58 м.д. соответственно.

Пример 2. Этил 4-метил-3',7-диоксо-1',5'-дифенил-1,6-дигидро-1'H-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилат (IIIг).

К раствору 1.0 ммоль 1,5-дифенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (Iб) в 20 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль 3-толиламино-1H-инден-1-она (IIб) кипятили в течение 8 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 60%, т.пл. 307-308°С. Соединение (IIIг) C35H26N2O4.

Найдено, %: C 78.09; H 4.95; N 5.33.

Вычислено, %: C 78.05; H 4.87; N 5.20.

Соединение (IIIг) - оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIг), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH в виде широкого пика при 3200 см-1, лактамной карбонильной группы C2'=O и сложноэфирной карбонильной группы при 1694 см-1, кетонной карбонильной группы C7=O при 1630 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIг), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют синглет протонов метильной группы при 2.32 м.д., синглет протона группы NH при 11.02 м.д., а также триплет и мультиплет протонов метильной и метиленовой групп этоксикарбонильного заместителя при 0.66 и 3.63 м.д. соответственно.

Пример 3. Фармакологическое исследование этил 1'-бензил-3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'H-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилата (IIIа) и этил 1'-бензил-4-метокси-3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'H-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилата (IIIв) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IIIа, в) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д.Машковский, «Лекарственные средства», т.1, стр.184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIа, в) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Анальгетическая активность соединений (IIIа, в).
№ соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через
2 часа 2.5 часа
Контроль 2% крахм. слизь 50 8.95±0.78 10.75±1.63
Анальгин 93 (ЕД50)   17.56±1.11
IIIa 50   21.60±0.93
IIIв 50   23.60±0.93

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'H-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты (IIIа-е) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

1. Этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'Н-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты общей формулы

где R=CH2Ph, Ph; X=H, Me, OMe.

2. Способ получения этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'Н-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов общей формулы

где R=CH2Ph, Ph; X=H, Me, OMe,
отличающийся тем, что 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионы подвергают взаимодействию с 3-ариламино-1Н-инден-1-онами в соотношении 1:1 в среде высококипящего инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 110-140°С.

4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным диазепана формулы (I) где А, X, R3, R4 , R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13 , n и m имеют значения, указанные в описании и формуле изобретения, а также к их физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы в которой R1 означает а) адамантил, гидроксиадамантил или трифтометилфенил; R2 означает водород, метил, этил или циклопропил; один из R3 и R4 означает алкил, циклоалкил, галогеналкил или отсутствует, а другой означает а) водород, алкил, пиридинил, циклоалкил, циклоалкилалкил или галогеналкил; b) фенил или фенил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, галогеналкила и алкоксигруппы; с) фенилалкил, где фенилалкил необязательно замещен одним-тремя галогенами; е) нафтил или тетрагидронафтил; f) фенилалкоксиалкил; g) гидроксиалкил; или h) пиридинилоксиалкил или пиридинилоксиалкил, замещенный цианогруппой; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкан или пиперидин, где циклоалкил и пиперидин необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из арила и арилалкила; один из R5 и R 6 означает водород, изопропил, изобутил или галогеналкил, а другой означает водород или отсутствует; и к их фармацевтически приемлемым солям, при условии, что 1,3-дигидро-4-фенил-1-(3-(трифторметил)фенил)-2Н-имидазол-2-он исключен, и в случае если один из R3 и R4 означает метил, этил, н-пропил или н-бутил, а другой означает водород или отсутствует, тогда R2 не означает водород или метил.

Изобретение относится к соединениям формулы: где X выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, этинила, циклопропила, метила, этила, изопропила, метокси и винила; Y представляет собой водород или фтор; R4 и R5 представляют собой водород или низший алкил; один из R1 и R8 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, замещенного низшего алкила, низшего алкенила, замещенного низшего алкенила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила и замещенного циклоалкенила, а другой представляет собой водород; один из R6 и R7 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, замещенного низшего алкила, низшего алкенила, замещенного низшего алкенила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила и замещенного циклоалкенила, а другой представляет собой водород, цианогруппу или низший алкил; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и замещенного низшего алкила; R 3 выбран из группы, состоящей из кислорода, серы и NNH(C=O)OR 9; R9 представляет собой низший алкил или замещенный низший алкил; где термин "замещенный" означает замещение 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, диоксо-низшего алкилена, галогена, гидрокси, -CN, -CF3, -NH2 , -N(H, низший алкил), N(низший алкил)2, аминокарбонила, карбокси, -NO2, низшего алкокси, тио-низшего алкокси, низшего алкилсульфонила, аминосульфонила, низшего алкилкарбонила, низшего алкилкарбонилокси, низшего алкоксикарбонила, низший алкилкарбонил-NH, фтор-низшего алкила, фтор-низшего алкокси, низший алкокси-карбонил-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, карбамоил-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, -NH2- низший алкокси, -N(H, низший алкил)-низший алкокси, -N(низший алкил)2-низший алкокси, бснзилокси-низший алкокси, моно- или ди-низшего алкила, замещенного аминосульфонилом и низшим алкилом, который необязательно может быть замещен галогеном, гидрокси, -NH2, -N(H, низший алкил) или -N(низший алкил)2; термин "гетероарил" означает ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую до двух колец; и термин "гетероцикл" означает замещенный или незамещенный 5-8 членный, моно- или бицикличсский, ароматический или неароматический углеводород, где 1-3 атома углерода заменены гетероатомом, выбранным из атома азота, кислорода или серы; и к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам.

Изобретение относится к новым индол-3-ил-карбонил-азаспиропроизводным формулы I: где R1 означает H, -(CH 2)m-Ra, где Ra означает NRiRii, фенил, возможно замещенный одним или более чем одним В, -(CH2)n-(CO)-R b, где Rb представляет собой NRiR ii; существует один или более чем один R2, где каждый R2 является таким же или отличным и означает один или более чем один Н, галогено; R3 означает Н, C1-6-алкил; В означает галогено; Ri и R ii каждый независимо означает Н, C1-6-алкил, C1-6-алкил-NRiiiRiv; Riii и Riv каждый независимо означает C1-6-алкил; m равно 1-6; n равно 1-4; А означает группу (а), (b): где R4 означает Н или C 1-6-алкил; R5 означает фенил, возможно замещенный галогено; или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что 1-(1Н-индол-3-илкарбонил)-4-(1,3-диоксолан-2-ил)пиперидин исключен.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу, выбранную из групп формулы (III-1): и где R9 представляет собой 1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой,2) арильную группу,3) аралкильную группу, 4) гетероарилалкильную группу,5) гетероарильную группу, где арильная, аралкильная, гетероарилалкильная и гетероарильная группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или 1-3 атомами галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой;R 10 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или низшую алкилсульфонильную группу;X9-X12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена, или цианогруппой или атомом галогена;R3 представляет собойa) группу формулы (II-1): где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу; ml равно целому числу 3; илиb) группу формулы (II-2): где R6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу 1 или 2;X1-X4 все представляют собой атомы углерода, либо 1 из Х1-Х 4 представляет собой атом азота, и остальные представляют собой атомы углерода;и где «гетероарил» в каждом случае относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.

Изобретение относится к новым производным азаиндола, обладающим ингибирующей активностью в отношении JAK-2 и JAK-3 киназы, или их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина формулы 1 в качестве анальгезирующего средства.
Изобретение относится к медицине, акушерству, гинекологии и включает оценку состояния родильниц, в зависимости от чего выбирают тактику лечения. .

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1'-А) (где значения радикалов раскрыты в формуле изобретения), а также к солям таких соединений и фармацевтическим композициям на основе таких соединений.

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтическому гелю с обезболивающим и противовоспалительным действием на основе кетопрофена. .

Изобретение относится к области органической химии. .
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2012-06-20 2013-03-19T17:49:34
Наверх