Способ прогнозирования безрецидивной выживаемости у больных с метастазами колоректального рака в печени после ее резекции

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии и онкологии. Для прогнозирования безрецидивной выживаемости у больных с метастазами колоректального рака в печени после ее резекции определяют максимальный размер и количество метастазов, наличие билобарного поражения, синхронность метастазов с первичной опухолью - выявление метастазов одновременно с первичной опухолью или в течение 3 мес после нее, наличие опухолевых клеток в лимфоузлах гепатодуоденальной связки и крае резекции, степень дифференцировки метастаза. Затем определяют уровень значимости факторов и находят соответствующее значению клинико-патологического фактора число баллов, полученные баллы суммируют. Далее определяют экспрессию СК 20, β-cat, Ki 67 Max, причем для β-cat определяют экспрессию в ядре, а для Ki 67 Max - индекс пролиферации ≤30% или >30%, затем в зависимости от степени дифференцировки метастаза находят уровень значимости молекулярных факторов и соответствующее значению фактора число баллов, полученные баллы суммируют. Расчет прогноза безрецидивной выживаемости проводят по клинико-патологическим и молекулярным факторам. Способ позволяет осуществить прогнозирование рецидива заболевания после резекции печени по поводу метастатического колоректального рака. 4 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии и онкологии, и предназначено для прогнозирования рецидива заболевания после резекции печени по поводу метастатического колоректального рака.

Метастатический рак печени выявляют более чем в 95% случаев на аутопсии среди всех опухолевидных поражений (Iwatsuki S., Sheahan D., Starzl Т. The changing face of hepatic resection // Curr. Probl. Surg. - 1989. - Vol.25. - P.281-379). В России частота метастазов колоректального рака печени превышает частоту первичного рака в 20-30 раз и составляет 79,3-119,0 человек на 100.000 населения (Патютко Ю.И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени. - М.: Практическая медицина, 2005. - 305 с.). У 25% больных с установленным колоректальным раком находят метастазы в печени. В первые два года после резекции печени рецидив опухоли возникает у 75% больных, а в течение третьего года у 11% (D'Angelica М., Kornprat P., Gonen М. et al. Effect on outcome of recurrence patterns after hepatectomy for colorectal metastases // Ann. Surg. Oncol. - 2010. publishen on line: Nov.2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub med/21042942).

Известен способ определения факторов риска плохой выживаемости у больных с метастазами колоректального рака после резекции печени. В качестве прогностических факторов используются: «позитивный» край резекции (наличие опухолевых клеток в крае резекции), размер опухоли более 8 см, наличие внепеченочных метастазов, включая лимфоузлы, количество метастазов ≥3, период времени между резекцией колоректальной опухоли и резекцией печени ≤3 мес, билобарное поражение. По суммарному количеству набранных баллов прогнозируется общая 5-летняя выживаемость (Iwatsuki S., Dvorchik I., Madariaga J.R. et al. Hepatic resection for metastatic colorectal adenocarcinoma: a proposal of a prognostic scoring system // J.Am.Coll. Surg. - 1999. - Vol.189. - P.291-299).

Известен способ прогнозирования выживаемости у больных с метастазами колоректального рака в печени после ее резекции. Факторами прогноза являются возраст пациента, размер наибольшего метастаза, распространение первичной опухоли на серозную оболочку и поражение лимфоузлов, синхронность метастазов с первичной опухолью, количество метастазов и отступ от края опухоли до линии резекции. Суммарное количество баллов позволяет прогнозировать 2-летнюю выживаемость (Nordlinger В., Guiguet М., Vaillant J.C. et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients // Cancer. - 1996. - Vol.77. - P.1254-1262 - наиболее близкий аналог предлагаемого способа).

Существенным недостатком известного способа является то, что он не учитывает значимость каждого прогностического фактора в конкретном случае, а соответственно, теряется его ценность в прогнозировании выживаемости. Способ также не учитывает совокупность клинико-патологических и молекулярных факторов, что не позволяет точно прогнозировать выживаемость больного. При прогнозировании не используются исходные значения факторов больного, необходимые для построения соответствующего уровня расчета прогноза рецидива. Способ не позволяет прогнозировать выживаемость при отсутствии одного или нескольких используемых в шкале оценки факторов.

Достигаемым техническим результатом является то, что на основании вариантов сочетания максимального размера и количества метастазов (МТС) определяют уровень значимости билобарного поражения, синхронности МТС с первичной опухолью, поражении лимфоузлов гепатодуоденальной связки, края резекции и степени дифференцировки МТС для клинико-патологических факторов, а также на основании вариантов степеней дифференцировки - уровень значимости СК 20, β-cat, Ki 67 Max для молекулярных факторов, и в зависимости от уровня их значимости определяют влияние на прогноз. Это позволяет осуществить прогноз рецидива заболевания после резекции печени по поводу метастатического колоректального рака, что в свою очередь позволит индивидуально проводить диагностические и лечебные мероприятия, направленные на улучшение отдаленных результатов, и, в частности, на увеличение безрецидивной выживаемости больных.

Способ прогнозирования безрецидивной выживаемости представляет собой формулу площадей, которая выражает отношение занятой площади факторами к максимально занятой площади факторами риска прогноза. Расчет ведется отдельно для клинико-патологических и молекулярных факторов, и на завершающем этапе проводится модулирование полученных результатов. В случае, когда клинико-патологические или молекулярные факторы «не срабатывают», модулирование этих двух групп факторов позволяет прогнозировать с большой точностью безрецидивную выживаемость.

Система счета представлена 100 балльной шкалой оценки факторов прогноза. В зависимости от значимости каждого фактора ему присваивается соответствующее число баллов, причем, чем больше набирает баллов больной, тем хуже будет прогноз. При возникновении рецидива опухоли до 12 мес - прогноз считается плохим, с 12 мес до 24 мес - умеренным, 24 мес и после - хорошим.

Благодаря структуре построения способа - модульности, возможно прогнозировать безрецидивную выживаемость при условии отсутствия одного или нескольких используемых факторов.

Отношение параметров (исходных данных) факторов прогноза к их значимости, выражаемого в баллах, можно представить в виде двухмерной системы координат. По оси абсцисс откладывается значение фактора, а по оси ординат - баллы. Чем больше значимость фактора в конкретном случае, тем, соответственно, точнее будет прогноз.

Балльная оценка прогноза зависит от исходного уровня основополагающего фактора. Для клинико-патологических факторов таким показателем является сочетание двух факторов: максимального размера и количества метастазов. В зависимости от варианта сочетания этих факторов выделяют четыре исходных уровня расчета прогноза. К другим факторам, которые используются в шкале, относят: синхронность метастазов с первичной опухолью, поражение лимфоузлов гепатодуоденальной связки, наличие опухолевых клеток в крае резекции, билобарное поражение, а также степень дифференцировки метастаза. Для оценки прогноза используется пять степеней дифференцировки метастаза: высокая, умеренная, низкая и сочетание высокой с умеренной и умеренной с низкой.

Реализация способа с использованием принципа «модульности» - прогнозирование при отсутствии данных одного или нескольких факторов - учитывается сумма набранных баллов используемых факторов к их максимальному суммарному количеству баллов.

Значение исходных данных клинико-патологических факторов, выраженных в баллах, представлено в табл.1.

Таблица 1
Клинико-патологические факторы
Клинико-патологический фактор (F)	Уровни значимости факторов в зависимости от размера и количества МТС
I	II	III	IV
Максимальный размер МТС (d), см*	d≤5	d>5	d≤5	d>5
Количество МТС (m)*	m≤4	m≤4	m>4	m>4
Билобарное поражение	да	40	60	80	100
нет	30	40	50	70
Синхронность МТС с первичной опухолью	да	30	40	50	70
нет	0	0	0	0
Поражение лимфоузлов гепатодуоденальной связки	да	70	60	60	80
нет	0	0	0	0
Край резекции	«+»	30	40	50	60
«-»	0	0	0	0
Степень дифференцировки МТС**	ВДАК	10	20	20	30
	ВУДАК	30	30	40	50
	УДАК	30	40	50	60
	УНДАК	70	60	60	80
НДАК	80	70	70	90
Максимальное количество баллов	250	270	310	400
* Примечание: * - факторы оцениваются в комплексе; ** - ВДАК - высокодифференцированная аденокарцинома, ВУДАК - высокоумереннодифференцированная, УДАК - умереннодифференцированная, УНДАК - умереннонизкодифференцированная, НДАК - низкодифференцированная, МТС - метастаз.

В свою очередь при расчете прогноза по молекулярным факторам основанием для уровня расчета является степень дифференцировки метастаза. В зависимости от ее степени выделяют пять исходных уровней расчета прогноза. В качестве молекулярных факторов используются СК 20, β-cat, Ki 67 Max. Балльная оценка проводится на основании интенсивности и типа экспрессии этих факторов.

Количественное значение в баллах молекулярных факторов представлено в табл.2.

Таблица 2
Молекулярные факторы
Молекулярный фактор (F)	Уровни значимости факторов в зависимости от степени дифференцировки МТС (G)
I ВДАК	II ВУДАК	III УДАК	IV УНДАК	V НДАК
Экспрессия СК 20	«+»	80	70	60	80	90
	«+» и «++»	60	60	50	70	70
	«++» и «+»-«+++»	40	50	40	60	60
	«++» и «+++»	30	40	40	50	50
«+++»	20	30	40	40	30
Экспрессия β-cat	«+»	100	80	60	70	90
	«+» и «++»	70	60	60	60	80
	«++»и «+»-«+++»	50	50	50	50	70
«++» и «+++»	40	40	40	50	30
Ядерная экспрессия (при наличии)	«+++»	20	40	40	40	20
	Ядро
	да	100	100	90	90	90
нет	0	0	0	0	0
Индекс пролиферации Ki 67 Max (%)	≤30%	10	40	50	30	30
>30%	80	60	70	80	100
Максимальное количество баллов	360	310	280	320	370

Таким образом, описанный способ прогнозирования безрецидивной выживаемости представляет комплексную полифакторную трехэтапную модульную балльную оценку значимости факторов прогноза.

Способ осуществляется следующим образом.

После резекции печени у больных с метастазами колоректального рака определяют максимальный размер и количество метастазов, наличие билобарного поражения, синхронность метастазов с первичной опухолью (выявление метастазов одновременно с первичной опухолью или в течение 3 мес после нее). С помощью гистологического исследования по стандартной методике определяют наличие опухолевых клеток в лимфоузлах гепатодуоденальной связки и крае резекции, степень дифференцировки метастаза. Затем, на основании вариантов сочетания максимального размера и количества метастазов, в табл.1 выбирают уровень значимости факторов и находят соответствующее значению клинико-патологического фактора число баллов, их суммируют. Для подсчета количества баллов, соответствующих клинико-патологическим факторам, используют формулу:

,

где P(K) - прогноз по клинико-патологическим факторам;

K(F_i; d; m) - функция значимости фактора F_i при определенных значениях d и m, где d - максимальный размер МТС, m - количество МТС;

n - количество используемых факторов;

i - индекс суммирования.

Далее переходят ко второму этапу. С помощью иммуногистохимического исследования пероксидазно-антипероксидазным методом по стандартному протоколу определяют экспрессию СК 20, β-cat, Ki 67 Max. Для β-cat также определяют экспрессию в ядре, а для Ki 67 Max - индекс пролиферации ≤30% или >30%. В табл.2 в зависимости от степени дифференцировки метастаза находят уровень значимости факторов и соответствующее значению фактора число баллов, их суммируют. Для подсчета количества баллов, соответствующих молекулярным факторам, используют формулу:

,

где P(M) - прогноз по молекулярным факторам;

M(F_i; G_j) - функция значимости фактора F_i при определенной степени G_j, j=1,…, 5 (используется пять степеней дифференцировки метастаза);

n - количество используемых факторов;

i - индекс суммирования.

Третьим этапом является моделирование полученной балльной оценки клинико-патологических и молекулярных факторов. Полученное число баллов подставляют в табл.3 и определяют прогноз.

Таблица 3
Моделирование полученной балльной оценки клинико-патологических и молекулярных факторов
Клинико-патологические факторы	Баллы	Молекулярные факторы	Прогноз рецидива
	100-60		Плохой до 12 мес
	59-50		Умеренный 12-23,9 мес
	49-10		Хороший ≥24 мес или нет рецидива

На завершающем, четвертом этапе интерпретируют полученный результат по табл.4.

Таблица 4
Прогноз безрецидивной выживаемости у больных с метастазами колоректального рака в печени после ее резекции
Результат	Интерпретация результата
P(K) и P(M) в области одного прогноза (табл.3)	Прогноз соответствует количеству баллов в табл.3
P(K) и P(M) в разных областях прогноза (табл.3)	0<P(K)-P(M)<15	Прогноз соответствует количеству баллов P(K) в табл.3
	P(K)-P(M)≥15	Прогноз соответствует количеству баллов P(M) в табл.3
P(K)-P(M)<0	Прогноз соответствует количеству баллов P(M) в табл.3
P(K) - в области хорошего прогноза, P(M) - в области плохого прогноза (табл.3)	P(K)-P(M)<0	Прогноз умеренный

Пример 1. Больная К, 60 лет, диагноз: синхронные метастазы колоректального рака в II, IVB, V, VI, VII сегменты печени. mT4N0M0. IV А стадия. Комбинированная передняя резекция прямой кишки с резекцией тела матки, двусторонней тубоовариоэктомией по поводу рака ректосигмоидного отдела толстой кишки. T4N2M1. 21.05.04.

Диагноз поставлен на основании УЗИ, СКТ, данных гистологического исследования.

Проведена операция: атипичная резекция II, IVB, V, VI, VII сегментов печени, термоабляция очага на границе 2 и 4А сегментов, холецистэктомия, удаление лимфоузлов гепатодуоденальной связки.

Исходные данные клинико-патологических факторов (K) (табл.1):

1. Максимальный размер МТС - 3 см, количество МТС - 7 (соответствует III уровню значимости факторов, максимальное количество баллов - 310);

2. Билобарное поражение - да (80 баллов);

3. Синхронность МТС с первичной опухолью - да - (50 баллов);

4. Поражение лимфоузлов гепатодуоденальной связки - нет (0 баллов);

5. «Позитивный» край резекции - да (50 баллов);

6. Степень дифференцировки МТС - УДАК (50 баллов).

Исходные данные молекулярных факторов (M) (табл.2):

1. Степень дифференцировки МТС - умеренная (соответствует III уровню значимости факторов, максимальное количество баллов - 280);

2. СК 20 - экспрессия «+++» (40 баллов);

3. β-cat - экспрессия «+» - «+++», ядерной экспрессии - нет (50 баллов);

4. Ki 67 Max - 33% (70 баллов).

Расчет прогноза безрецидивной выживаемости по клинико-патологическим и молекулярным факторам: P(K)=80+50+50+50=230; 230/310×100=74 балла - прогноз плохой, P(M)=40+50+70=160; 160/280×100=57 баллов - прогноз умеренный.

Модулирование результата: P(K) и P(M) в разных областях прогноза (табл.4), следовательно, P(K)-P(M)≥15, прогноз соответствует количеству баллов P(M) в табл.3 - прогноз будет умеренным.

Прогнозирование безрецидивной выживаемости при условии отсутствия данных нескольких факторов: в группе клинико-патологических факторов: поражение лимфоузлов гепатодуоденальной связки и край резекции, в группе молекулярных - СК 20.

Расчет прогноза безрецидивной выживаемости по клинико-патологическим и молекулярным факторам: P(K)=80+50+50=180; 180/220×100=86 баллов - прогноз плохой, P(M)=50+70=120; 120/220×100=55 баллов - прогноз умеренный.

Модулирование результата: P(K) и P(M) в разных областях прогноза (табл.4), следовательно, P(СР)-P(M)≥15, прогноз соответствует количеству баллов P(M) в табл.3 - прогноз будет умеренным.

При наблюдении в отдаленном периоде рецидив заболевания возник через 20 мес после проведения операции.

Пример 2. Больной С., 70 лет, диагноз: метахронные метастазы колоректального рака в IVA, V, VII, VIII сегменты печени. mT4NoMo. IVA стадия. Лапароскопическая правосторонняя гемиколонэктомия 31.05.2002 по поводу рака восходящей ободочной кишки T3NoMo.

Проведена операция: правосторонняя гемигепатэктомия, сегментэктомия IVA, удаление лимфоузлов гепатодуоденальной связки.

Исходные данные клинико-патологических факторов (K) (табл.1):

1. Максимальный размер МТС - 2 см, количество МТС - 5 (соответствует III уровню значимости факторов, максимальное количество баллов - 310);

2. Билобарное поражение - да (80 баллов);

3. Синхронность МТС с первичной опухолью - нет (0 баллов);

4. Поражение лимфоузлов гепатодуоденальной связки - нет (0 баллов);

5. «Позитивный» край резекции - нет (0 баллов);

6. Степень дифференцировки МТС - УНДАК (60 баллов).

Исходные данные молекулярных факторов (М) (табл.2):

1. Степень дифференцировки МТС - умеренно-низкая (соответствует IV уровню значимости факторов, максимальное количество баллов - 320);

2. СК 20 - экспрессия «++» (60 баллов);

3. β-cat - экспрессия «+» - «++», ядерной экспрессии - нет (60 баллов);

4. Ki 67 Max - 33% (80 баллов).

Расчет прогноза безрецидивной выживаемости по клинико-патологическим и молекулярным факторам: P(K)=80+60=140; 140/310×100=45 баллов - прогноз хороший, P(M)=60+60+80=200; 200/310×100=63 балла - прогноз плохой.

Модулирование результата: P(K) в области хорошего прогноза и Р(М) в области плохого прогноза (табл.3). P(K)-P(M)<0, прогноз будет умеренным (табл.4).

При наблюдении в отдаленном периоде рецидив возник через 22-23 мес - прогноз умеренный.

Пример 3. Больная Т., 61 год, диагноз: синхронные метастазы колоректального рака в IVB, V сегменты печени. mT3N0M0. III стадия. Правостороння гемиколонэктомия по поводу рака восходящей ободочной кишки. T4N0M1. 9.03.2008.

Проведена операция: сегментэктомия IVB-V, холецистэктомия, удаление лимфоузлов гепатодуоденальной связки.

Исходные данные клинико-патологических факторов (K) (табл.1):

1. Максимальный размер МТС - 3 см, количество МТС - >4 (соответствует III уровню значимости факторов, максимальное количество баллов - 310);

2. Билобарное поражение - да (80 баллов);

3. Синхронность МТС с первичной опухолью - да - (50 баллов);

4. Поражение лимфоузлов гепатодуоденальной связки - нет (0 баллов);

5. «Позитивный» край резекции - нет (0 баллов);

6. Степень дифференцировки МТС - УДАК (50 баллов).

Исходные данные молекулярных факторов (M) (табл.2):

1. Степень дифференцировки МТС - умеренная (соответствует III уровню значимости факторов, максимальное количество баллов - 280);

2. СК 20 - экспрессия «+++» (40 баллов);

3. β-cat - экспрессия «+» - «++», ядерной экспрессии - нет (60 баллов);

4. Ki 67 Max - 33% (70 баллов).

Расчет прогноза безрецидивной выживаемости по клинико-патологическим и молекулярным факторам: P(K)=80+50+50=180; 180/310×100=58 баллов - прогноз умеренный. P(M)=40+60+70=170; 170/280×100=61 балл - прогноз плохой.

Модулирование результата: P(K) и P(M) в разных областях прогноза (табл.4). P(K)-P(M)<0, прогноз соответствует количеству баллов P(M) в табл.3 - прогноз будет плохим.

При наблюдении в отдаленном периоде рецидив возник через 8 мес - прогноз плохой.

Способ прогнозирования безрецидивной выживаемости у больных с метастазами колоректального рака в печени после ее резекции, заключающийся в том, что после резекции печени у больных с метастазами (МТС) колоректального рака определяют максимальный размер и количество метастазов, наличие билобарного поражения, синхронность метастазов с первичной опухолью - выявление метастазов одновременно с первичной опухолью или в течение 3 мес. после нее, наличие опухолевых клеток в лимфоузлах гепатодуоденальной связки и крае резекции, степень дифференцировки метастаза, затем на основании вариантов сочетания максимального размера и количества метастазов по таблице 1 «Клинико-патологические факторы», содержащейся в описании, определяют уровень значимости факторов и находят соответствующее значению клинико-патологического фактора число баллов, полученные баллы суммируют, после чего по формуле определяют балльное значение прогноза по клинико-патологическим факторам Р(K):
,
где K(F_i;d;m) - функция значимости фактора F_i при определенных значениях d и m, где d - максимальный размер МТС, m - количество МТС;
n - количество используемых факторов;
i - индекс суммирования,
далее определяют экспрессию СК 20, β-cat, Ki 67 Max, причем для β-cat определяют экспрессию в ядре, а для Ki 67 Max - индекс пролиферации ≤30% или >30%, затем в зависимости от степени дифференцировки метастаза по таблице 2 «Молекулярные факторы», содержащейся в описании, находят уровень значимости факторов и соответствующее значению фактора число баллов, полученные баллы суммируют, после чего по формуле определяют балльное значение прогноза по молекулярным факторам Р(М)

где M(F_i;G_j) - функция значимости фактора F_i при определенной степени G_i, где j=1, …, 5 - степень дифференцировки метастаза;
n - количество используемых факторов;
i - индекс суммирования,
затем по таблице 3 «Моделирование полученной балльной оценки клинико-патологических и молекулярных факторов», содержащейся в описании, отдельно определяют прогноз по клинико-патологическим факторам и молекулярным факторам; далее определяют прогноз безрецидивной выживаемости по таблице 4 «Прогноз безрецидивной выживаемости у больных с метастазами колоректального рака в печени после ее резекции», содержащейся в описании.