Способ получения производных 5,6-дигидро-7н-пирроло[1,2-d][1,4] бензодиазепин-6-она



Способ получения производных 5,6-дигидро-7н-пирроло[1,2-d][1,4] бензодиазепин-6-она
Способ получения производных 5,6-дигидро-7н-пирроло[1,2-d][1,4] бензодиазепин-6-она
Способ получения производных 5,6-дигидро-7н-пирроло[1,2-d][1,4] бензодиазепин-6-она
Способ получения производных 5,6-дигидро-7н-пирроло[1,2-d][1,4] бензодиазепин-6-она
Способ получения производных 5,6-дигидро-7н-пирроло[1,2-d][1,4] бензодиазепин-6-она
Способ получения производных 5,6-дигидро-7н-пирроло[1,2-d][1,4] бензодиазепин-6-она
Способ получения производных 5,6-дигидро-7н-пирроло[1,2-d][1,4] бензодиазепин-6-она

Владельцы патента RU 2455289:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУ ВПО "КубГТУ") (RU)

Изобретение относится к области органической химии и касается синтеза гетероциклических соединений - производных 5,6-дигидро-7Н-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она формулы 1 а-д кипячением 2-амино-N-(2-фуран-2-ил-фенил)-ацетамидов в смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты с последующей обработкой гидрокарбонатом натрия при кипячении. Способ характеризуется простотой выполнения. 2 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 5,6-дигидро-7Н-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 5,6-дигидро-7-Н-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она общей формулы 1, которые могут найти применение как вещества, обладающие биологической активностью.

Соединение R R1
1а СН3 Н
1б СН3 СН3
1в СН3 ОСН3
1г СН3 Сl
1д С2Н5 Сl

В настоящее время производные пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепинона являются мало изученными объектами. Известно лишь, что они могут проявлять противовирусную активность в отношении ВИЧ-инфекций [De Lucca G.V., Otto M.J., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2 (12), 1639-1644].

В литературе описано всего два подхода к синтезу производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она.

Первый подход основан на использовании исходных соединений с уже готовым пиррольным циклом и последующим замыканием диазепинового кольца. Так, при алкилировании 5-(о-аминофенил)пиррола бромоацетилбромидом в дихлорметане в присутствии триэтиламина получают соответствующие 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-оны [Aiello E., Dattolo G., Cirrincione G., Plescia S., Daidone G., J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 209-211]. Выдерживание 2-метил-3-ацетил-5-(2-бромоацетанилидо)пиррола в этаноле при комнатной температуре в течение 24 часов в присутствии t-бутоксида калия также приводит к формированию 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она [Dattolo G., Cirrincione G., Aiello E., J. Heterocycl. Chem., 1980, 17, 701-703].

Другим примером данного подхода является каталитическое восстановление нитрогруппы производных [5-(о-нитрофенил)пирролил-1]уксусной кислоты с образованием 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-онов [Aiello E., Dattolo G., Cirrincione G., Plescia S., Daidone G., J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 209-211].

Второй подход к синтезу производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она заключается в замыкании пиррольного кольца при готовом диазепиновом цикле [De Lucca G.V., Otto M.J., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2 (12), 1639-1644].

К основному недостатку этих методов можно отнести применение труднодоступных реагентов.

В основе заявляемого способа получения производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она 1 лежит кислотно-катализируемая реакция рециклизации фурансодержащих соединений, описанная в работах [а) патент РФ №2323939, Способ получения производных пирроло[1,2-а][1,4]диазепина // Бутин А.В., Строганова Т.А., Василин В.К., Крапивин Г.Д., Неволина Т.А.; б) Butin A.V., Nevolina Т.А., Shcherbinin V.A., Trushkov I.V., Cheshkov D.A., Krapivin G.D. // Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 3316-3327], в которых образование пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина происходит в результате одновременного формирования пирролодиазепинового каркаса.

Задача изобретения - разработка нового способа получения производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она 1.

Техническим результатом является синтез производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она 1, основанный на кислотно-катализируемой рециклизации фуранового цикла, позволяющий обеспечить одновременное формирование диазепинового и пиррольного колец.

Технический результат достигается тем, что в способе получения 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-онов 1а-д реакцию рециклизации фуранового кольца 2-амино-N-(2-фуран-2-ил-фенил)-ацетамидов 3а-д проводят при кипячении в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот (5:1 по объему) в течение 40 минут, после чего добавляют гидрокарбонат натрия (1 г на 1 мл соляной кислоты) и кипятят 20 минут. Вероятно, при кипячении соединений 3а-д в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот происходит раскрытие фуранового цикла с образованием промежуточного 1,4-дикарбонильного соединения А, которое затем при кипячении с гидрокарбонатом натрия циклизуется в соответствующие пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепиноны 1а-д.

Исходные производные 2-амино-N-(2-фуран-2-ил-фенил)-ацетамида 3а-д (таблица 1) были получены из соответствующих амидов 2а-д в результате снятия фталимидной защиты гидразин гидратом в этаноле [Бутин А.В., Неволина ТА., Щербинин В.А., Учускин М.Г., Сердюк О.В., Трушков И.В., Synthesis., 2010, 17, 2969-2978].

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она, используя доступные фурановые субстраты.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений 1а-д подтверждены данными 1Н, 13С ЯМР-спектроскопии и элементного анализа (таблица 2).

Примеры осуществления заявляемого способа получения 1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она (1в):

Пример 1.

К раствору 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндоло-2-ил)-N-[5-метокси-2-(5-метил-фуран-2-ил)-фенил]-ацетамида (2в) (1.5 г, 3.84 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляют гидразин гидрат (1,95 мл) и кипятят в течение 5 минут (контроль ТСХ), после чего реакционную массу упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют четыреххлористый углерод (20 мл) и тщательно перемешивают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом (3×20 мл); органические фракции объединяют и упаривают при пониженном давлении досуха. К полученному амину 3в в виде масла добавляют ледяную уксусную кислоту (15 мл) и концентрированную соляную кислоту (3 мл) и кипятят 40 мин (контроль ТСХ). Затем в реакционную смесь добавляют гидрокарбонат натрия (3 г), кипятят 20 минут, выливают в воду (100 мл) и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия до рН ~ 7. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и очищают через слой силикагеля (элюент: бензол - петролейный эфир=1:1 по объему). Перекристаллизацией из смеси бензол - петролейный эфир получают соединение 1в в виде прозрачных бесцветных игл. Выход 40% (0.37 г). Тпл=184-185°С.

Найдено для C14H14N2O2, %: С, 69.49; Н, 5.92; N, 11.77.

Вычислено: С, 69.41; Н, 5.82; N, 11.56.

Спектр 1H ЯМР (СDСl3), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 2.35 (с, 3Н, СН3), 3.82 (с, 3Н, ОСН3), 4.46 (с, 2Н, СН2), 6.04 (д, J=3.6 Гц, 1Н, НPyr), 6.23 (д, 7=3.6 Гц, 1Н, НPyr), 6.57 (д, J=2.4 Гц, 1Н, НAr), 6.79 (дд, J=8.4 Гц, J=2.4 Гц, 1Н, НAr), 7.46 (д, J=8.4 Гц, 1Н, HAr), 8.79 (с, 1Н, NH).

Спектр 13С ЯМР (СDСl3), (δ, м. д.): 12.0, 47.8, 55.5, 105.3, 106.5, 108.2, 112.0, 118.1, 128.6, 130.0, 130.3, 133.8, 159.1, 169.1.

Пример 2.

1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-он (1в) получают аналогично, проводя кипячение в смеси уксусной и соляной кислот в течение 80 минут, выход продукта реакции 35%.

Пример 3.

1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-он (1в) получают аналогично, проводя кипячение в смеси уксусной и соляной кислот в течение 20 минут, выход продукта реакции 30%.

Пример 4.

1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-он (1в) получают аналогично, проводя кипячение после добавления гидрокарбоната натрия в течение 10 минут, выход продукта реакции 30%.

Пример 5.

1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-он (1в) получают аналогично, проводя кипячение после добавления соды в течение 60 минут, выход продукта реакции 35%.

Как следует из приведенных примеров, кипячение амина 3в в смеси уксусной и соляной кислот более 40 минут приводит к осмолению реакционной смеси и соответственно к уменьшению выхода целевого продукта. В свою очередь, сокращение продолжительности кипячения реакционной смеси в этих же условиях уменьшает конверсию соединения Зв, снижая выход целевого продукта. Надо отметить, что на выход диазепинона 1в также влияет длительность кипячения реакционной смеси с гидрокарбонатом натрия. Поэтому оптимальным условием получения целевого продукта 1в оказалось кипячение амина 3в в смеси уксусной и соляной кислот в течение 40 минут, а после добавления гидрокарбоната натрия в реакционную смесь проводить кипячение в течение 20 минут. В этом случае выход 1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она (1в) достигает 40%.

Заявляемым способом получен ряд производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она 1 а-д.

Способ получения производных 5,6-дигидро-7Н-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она общей формулы 1

Соединение R R1
а СН3 Н
б СН3 СН3
в СН3 ОСН3
г СН3 Сl
д C2H5 Сl

характеризующийся тем, что реакцию рециклизации фуранового кольца 2-амино-N-(2-фуран-2-ил-фенил)-ацетамидов 3 проводят при кипячении в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот в соотношении 5:1 по объему в течение 40 мин, после чего добавляют гидрокарбонат натрия в расчете 1 г на 1 мл соляной кислоты и кипятят 20 мин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области антивирусной терапии и, в частности, к ненуклеозидным соединениям, которые ингибируют ВИЧ обратную транскриптазу и применяются для лечения болезней, опосредуемых вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Изобретение относится к аморфной форме N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]-пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида, способам ее получения, фармацевтическим композициям для ингибирования GABA-рецепторов, включающим указанную форму, а также к ее применению в качестве лекарственного средства для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, для индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности.

Изобретение относится к замещенным пиразолопиримидиновым производным формулы (I), где Y1, Y2, Y 3, Y4 представляют собой N или С-, где, по меньшей мере, две группы из Y1-Y4 представляют собой атом углерода, R1 представляет собой хлор или бром, R2-R7 представляют собой, например, водород, метил или этил; и R10 и R11 независимо представляют собой, например, водород или С1-С 6алкил, их оптическим изомерам и фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым кислотно-аддитивным солям производного пирролопиримидинона, представленного формулой (1), которые выбирают из гентизатной, малеатной, нитратной, фумаратной и полутартратной солей, которые обладают улучшенными свойствами при их использовании, в частности повышенной стабильностью.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к полиморфу 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола, в частности к новой кристаллической фосфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

Изобретение относится к соединению формулы I в которой: Х8 представляет собой N, а X 5 и X6 представляют собой СН; R7 представляет собой фенил или C5-6-гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы и тиола, или фенила, или метоксигруппы, -С(=O)СН3, -С(=O)ОСН3, -С(=O)ОСН2СН3, -С(=O)ОС(СН 3)3, -C(=O)NH2, -С(=O)NHCH3 , -C(=O)N(CH3)2, -С(=O)NHCH2 CH3, -С(=O)N(СН2СН3)2 , -NH2, -NHCH3, -N(СН3) 2, -NHCH(СН3)2, -N(СН2 СН3)2 или C1-4-алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой; RN3 и RN4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинового, тиоморфолинового, пиперидинильного, пиперазинильного, гомопиперазинильного и пирролидинильного кольца, необязательно замещенного на атоме углерода одной или двумя C1-4-алкильными группами; R2 представляет собой NRN5RN6, где RN5 и R N6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинового, тиоморфолинового, пиперидинильного, пиперазинильного, гомопиперазинильного и пирролидинильного кольца, необязательно замещенного на атоме углерода одной или двумя C1-4-алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль, и где "С5-6 -гетероарил" означает гетероарильную группу, выбранную из фурана, тиофена, пиррола, имидазола, пиразола, триазола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, оксадиазола, тетразола, оксатриазола, изоксазина, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина и триазина; и где "С3-5-гетероциклил", как здесь используется, относится к одновалентной структуре, получаемой путем удаления атома водорода из кольцевого атома гетероциклического соединения, где эта структура содержит 5 или 6 кольцевых атомов, из которых от 1 до 4 являются кольцевыми гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы; и при условии, что когда R2 представляет собой незамещенную морфолиновую группу, RN3 и R N4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенную морфолиновую группу, R7 не представляет собой незамещенный фенил, и когда R2 представляет собой незамещенный пиперидинил, RN3 и RN4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный пиперидинил, R7 не представляет собой незамещенный фенил.

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 5,6-дигидро-4H-бензо[f]пирроло[1,2- ] [1,4] диазепин-6-она. .

Изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1, обладающим ингибирующим действием активности тирнозинкиназы, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, опосредованных активностью данных рецепторов.

Изобретение относится к области химии, химико-фамацевтической промышленности и медицины и касается соединений формулы (1), которые могут быть полезны в качестве антипсихотических средств.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при оперативных вмешательствах, в том числе и по поводу удаления злокачественных опухолей различных локализаций.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при проведении оперативных вмешательств по поводу рака молочной железы.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при лапароскопических гинекологических операциях у женщин репродуктивного возраста.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2012-07-10 2013-03-19T16:55:28
Наверх