Замещенные циклоалкиламином производные изохинолона
Настоящее изобретение относится к новым 6-замещенным производным изохинолона формулы (I) или (I′), или к их стереоизомерным формам и/или фармацевтически приемлемым солям, где R2 означает Н или (С1-С6)алкил; R3, R4 и R5 означают Н; R6 и R6′ независимо друг от друга означают Н, (С1-С8)алкил, (С1-С6)алкилен-R′, (С1-С6)алкилен-С(О)О-(С1-С6)алкил, С(О)-(С1-С6)алкилен-R′, или R6 и R6′, вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С5-С6)гетероциклильную группу, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1, 2 или 3 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода или комбинацией различных гетероатомов; R7 означает Н, галоген, (С1-С6)алкил; R8 означает Н; n равно 1; m равно 1, 2, 3, 4 или 5, и L означает О или О-(С1-С6)алкилен; где, R′ означает (С3-С8)циклоалкил, (С5-С10)гетероциклил, (С6-С10)арил; где в остатках R6 и R6′ алкил или алкилен, необязательно, может быть замещен один или более раз группой СООН; и где в остатках R6, и R6′ (С6-С10)арил и (C5-С10)гетероциклил являются незамещенными или замещены один или более раз подходящими группами, независимо выбираемыми из группы, включающей CONH2 и (C1-С6)алкил; где если m равно 3, R6 не может означать Н; где, если m равно 3 и R6 означает (С1-С8)алкил, то алкил замещен один или более раз, и предпочтительно, от одного до трех раз, группой СООН. Также изобретение относится к применению соединения формулы (I) и к лекарственному средству на основе заявленных соединений. Технический результат: получены новые производные изохинолона, ингибирующие Rho-киназу и/или опосредованное Rho-киназой фосфорилирование фосфатазы легкой цепи миозина. 4 н. и 27 з.п. ф-ы, 6 табл.
Данное изобретение касается новых производных изохинолона, описанных формулой изобретения, получения и применения указанных производных для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или опосредованного Rho-киназой фосфорилирования фосфатазы легкой цепи миозина.
Активация малой RhoA GTPазы путем стимуляции агонистом ведет к превращению RhoA из инактивированной GDP-связанной формы в активную GTP-связанную форму с последующим связыванием с Rho-киназой и активацией Rho-киназы. Известны две изоформы, Rho-киназа 1 и Rho-киназа 2. Rho-киназа 2 экспрессируется в гладкомышечных клетках сосудов и эндотелиальных клетках. Активация Rho-киназы 2 под действием активной GTP-связанной RhoA ведет к сенсибилизации кальция гладкомышечных клеток через опосредованное фосфорилированием ингибирование активности фосфатазы легкой цепи миозина и таким образом повышающей регуляции активности регуляторной легкой цепи миозина (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Известно, что Rho-киназа вовлечена в вазоконстрикцию, включая такие нарушения, как развитие миогенного тона и гиперсократимость гладких мышц (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948), бронхиальное сокращение гладких мышц (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), астма (Setoguchi et al. Br J. Pharmacol. 2001, 132, 111-118; Nakahara, et al. Eur J 2000, 389, 103) и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987), гипертензия, легочная гипертензия (Fukumoto et al. Heart, 91, 391-392, 2005, Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-994) и глазная гипертензия и регуляция внутриглазного давления (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), эндотелиальная дисфункция (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), стенокардия (Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-1547, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), нефропатия, включая гипертензионно-индуцированную, негипертензионно-индуцированную и диабетическую нефропатии, почечная недостаточность и окклюзионное поражение периферических артерий (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643), инфаркт миокарда (Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-140, Hattori et al. Circulation, 2004, 109,2234-2239), гипертрофия сердца и сердечная недостаточность (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-668, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747), коронарная болезнь сердца, артериосклероз, рестеноз (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), диабет, диабетические осложнения, утилизация глюкозы и метаболический синдром (Sandu et al. Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-129), половая дисфункция, например эректильная дисфункция полового члена (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), ретинопатия, воспаление, иммунные заболевания, СПИД, остеопороз, нарушения функций желез внутренней секреции, например гиперальдостеронизм, расстройства центральной нервной системы, такие как нейронная дегенерация и повреждение спинного мозга (Hara et al. J Neurosurg 2000, 93, 94), ишемия головного мозга (Uehata et al. Nature 1997, 389, 990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi et al. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto et al. J Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211), спазм мозговых сосудов (Sato et al. Circ Res 2000, 87, 195; Kim et al. Neurosurgery 2000, 46, 440), боль, например невропатическая боль (Tatsumi et al. Neuroscience 2005, 131, 491, Inoue et al. Nature medicine 2004, 10, 712), заражение пищеварительного тракта бактериями (WO 98/06433), развитие и прогрессирование рака, неоплазия, при которой, как было показано, ингибирование Rho-киназы ингибирует рост опухолевых клеток и метастазирование (Itoh et al. Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo, et al. Res Commun 2000, 269, 652), ангиогенез (Uchida et al. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-640 ; Gingras et al. Biochem J 2000, 348, 273), пролиферацию и моторику гладкомышечных клеток сосудов (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), пролиферацию эндотелиальных клеток, ретракцию и моторику эндотелиальных клеток (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269. 633-640), образование стрессорного волокна (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), тромботические нарушения (Kikkawa et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages et al. J Cell Biol 1999,144, 745; Retzer et al. Cell Signal 2000, 12, 645) и агрегацию лейкоцитов (Kawaguchi et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-208; Sanchez-Madrid et al. J Immunol. 2003, 171, 1023-1034, Sanchez-Madrid et al. J Immunol. 2002, 168, 400-410), и резорбцию костей (Chellaiah et al. J Biol Chem. 2003, 278, 29086-29097), активацию системы транспорта Na/H-обмена (Kawaguchi et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-208), болезнь Альцгеймера (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), активацию аддуцина (Fukata et al. J. Biol. Chem. 1998, 273, 5542-5548) и SREB- (стерин-ответный связующий элемент) сигнальную систему и влияния указанной системы на липидный метаболизм (Lin et al. Circ. Res. 2003, 92, 1296-1304).
Таким образом, соединение, обладающее ингибирующим действием на Rho-киназу и/или опосредованное Rho-киназой фосфорилирование фосфатазы легкой цепи миозина, полезно для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых заболеваний с вовлечением Rho-киназы в качестве причины первичного или вторичного заболевания, таких как гипертензия, легочная гипертензия, глазная гипертензия, ретинопатия и глаукома, нарушение периферического кровообращения, окклюзионное поражение периферических артерий (PAOD), коронарная болезнь сердца, стенокардия, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, ишемические болезни, ишемическая недостаточность органа (повреждение концевого органа), пневмофиброз, фиброз печени, печеночная недостаточность, нефропатия, включая гипертензионно-индуцированную, негипертензионно-индуцированную и диабетическую нефропатии, почечная недостаточность, фиброз почки, почечный гломерулосклероз, гипертрофия органа, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром взрослых, тромботические нарушения, удар, спазм мозговых сосудов, ишемия головного мозга, боль, например невропатическая боль, нейронная дистрофия, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременные роды, эректильная дисфункция, нарушения функций желез внутренней секреции, артериосклероз, гипертрофия предстательной железы, диабет и диабетические осложнения, метаболический синдром, рестеноз кровеносных сосудов, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД, остеопатия, такая как остеопороз, заражение пищеварительного тракта бактериями, сепсис, развитие и прогрессирование рака, например злокачественные новообразования молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, яичников, головного мозга и легкого, и соответствующие метастазы.
WO 01/64238 описывает производные изохинолин-5-сульфонамида, необязательно замещенные -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- или -(CH2)0-6-связанной гетероциклической группой, полезные в качестве нейропротективных средств.
WO 2004/106325 (Schering AG) описывает пролекарства ингибитора Rho-киназы фасудила, содержащие простую эфирную или сложноэфирную группу в 1-положении изохинолинового кольца.
WO 2001/039726 в основном описывает замещенные -O-(C0-C10)алкилгетероарилом производные циклогексила, полезные для лечения микробных инфекций.
JP 10087629 A описывает производные изохинолина, полезные для лечения заболеваний, вызванных Heliobacter pylori, таких как, например, гастрит, злокачественное новообразование или язва. Производные изохинолина могут быть замещены OH в 1-положении и предпочтительно являются 5-замещенными посредством X-[(C1-C6)алкилен)]0-1-Y, где X может означать кислород, и Y может означать арил или гетероциклическую группу.
Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) описывают 6-бензилоксиизохинолин, полезный для лечения инфекций, вызванных Heliobacter pylori.
US 5480883 в основном описывает в качестве ингибиторов EGF и/или PDGF рецепторов, полезных для ингибирования клеточной пролиферации, соединения формулы “Ar I-X-Ar II”, где X может означать (CHR1)m-Z-(CHR1)n, например, Z-CH2, в котором Z может означать O, R1 означает водород или алкил, Ar I может означать, наряду с прочим, необязательно замещенный изохинолон и Ar II может означать, наряду с прочим, необязательно замещенную C3-7-моноциклическую насыщенную гетероциклическую систему.
WO 2005/030791 (Merck & Co.) в основном описывает в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения аритмий сердца, удара, застойной сердечной недостаточности и прочие производные изохинолона, необязательно замещенные в 6-положении группой (CReRf)pOR43, где p может равняться нулю и R43 означает, например, (C3-C10)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный NR51R52, где R51 и R52 могут означать водород, (C1-C6)алкил и прочее; или R43 означает группу R81, определяемую как 4-6-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами; замещенные непосредственно связанным, необязательно замещенным арилом или гетероарильным кольцом в 4-положении.
WO 2005/030130 (Merck & Co.) в основном описывает в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения аритмий сердца, удара, застойной сердечной недостаточности и прочее производные изохинолона, которые могут быть замещены гидроксилом в 1-положении и необязательно замещены в 6-положении группой (CReRf)pOR43, где p может равняться нулю и R43 означает, например, (C3-C10)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный NR51R52, где R51 и R52 могут означать водород, (C1-C6)алкил и прочее; или R43 означает группу R81, определяемую как 4-6-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами; замещенные непосредственно связанным, необязательно замещенным арилом или гетероарильным кольцом в 4-положении.
WO 03/053330 (Ube) в основном описывает производные изохинолона формулы
в качестве ингибиторов Rho-киназы.
Вариант осуществления данного изобретения представляет соединение формулы (I)
где R2 означает H, галоген или (C1-C6)алкил,
R3 означает
H,
галоген,
(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-R',
OH,
O-R'',
NH2,
NHR'',
NR''R'' или
NH-C(O)-R'',
R4 означает
H,
галоген,
гидрокси,
CN,
(C1-C6)алкил,
R',
(C1-C6)алкилен-R',
R5 означает
H,
галоген,
CN,
NO2,
(C1-C6)алкил,
(C2-C6)алкенил,
R',
(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил,
(C1-C6)алкенилен-(C6-C10)арил,
(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил,
CH(OH)-(C1-C6)алкил,
NH2,
NH-R',
NH-SO2H,
NH-SO2-(C1-C6)алкил,
NH-SO2-R',
NH-C(O)-(C1-C6)алкил,
NH-C(O)-R',
C(O)N[(C1-C6)алкил]2,
C(O)OH или
C(O)O-(C1-C6)алкил;
R6 и R6' независимо друг от друга означают
H,
R',
(C1-C8)алкил,
(C1-C6)алкилен-R',
(C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-O-R',
(C1-C6)алкилен-CH[R']2,
(C1-C6)алкилен-C(O)-R',
(C1-C6)алкилен-C(O)NH2,
(C1-C6)алкилен-C(O)NH-R',
(C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2,
(C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2;
(C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил,
C(O)O-(C1-C6)алкил,
C(O)OR',
C(O)(C1-C6)алкил,
C(O)R',
C(O)NH-(C1-C6)алкил,
C(O)NHR',
C(O)N[(C1-C6)алкил]R'
C(O)N[(C1-C6)алкил]2,
C(O)-(C1-C6)алкилен-R',
C(O)O(C1-C6)алкилен-R',
или R6 и R6', вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C5-C10)гетероциклильную группу;
R7 означает
H,
галоген,
CN,
NO2,
(C1-C6)алкил,
O-(C1-C6)алкил,
(C2-C6)алкенил,
R',
(C1-C6)алкенилен-(C6-C10)арил,
(C1-C6)алкилен-R',
CH(OH)-(C1-C6)алкил,
NH2,
NH-R',
NH-SO2H,
NH-SO2-(C1-C6)алкил,
NH-SO2-R',
SO2-NH2,
SO2-NHR',
NH-C(O)-(C1-C6)алкил,
NH-C(O)-R',
C(O)N[(C1-C6)алкил]2,
C(O)OH или
C(O)O-(C1-C6)алкил;
R8 означает H, галоген или (C1-C6)алкил;
n равно 1, 2, 3 или 4;
m равно 1, 2,3, 4 или 5, и
L означает O или O-(C1-C6)алкилен,
где
R' означает
(C3-C8)циклоалкил,
(C5-C10)гетероциклил,
(C6-C10)арил и
R'' означает
(C3-C8)циклоалкил,
(C5-C10)гетероциклил,
(C6-C10)арил,
(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-R',
(C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-O-R' или
(C1-C6)алкилен-NRxRy; и
где Rx и Ry независимо друг от друга означают
(C1-C6)алкил,
(C5-C10)гетероциклил,
(C6-C10)арил,
(C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил,
(C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил,
(C1-C4)алкилен-NH(C1-C6)алкил,
(C1-C4)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2,
(C1-C4)алкилен-N[(C6-C10)арил]2 или
(C1-C4)алкилен-N[(C5-C10)гетероциклил]2,
где в остатках R4, R5, R6, R6', R7 и R8 алкил, алкилен или циклоалкил, необязательно, может быть замещен один или более раз OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 или CON(CH3)2;
где в остатках R2-R8 алкил или алкилен, необязательно, может быть замещен один или более раз галогеном;
где в остатках R3-R8 (C6-C10)арил и (C5-C10)гетероциклил являются незамещенными или замещены один или более раз подходящими группами, независимо выбираемыми из группы, включающей OH, галоген, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)алкил, C(O)-(C1-C6)арил, COOH, COO(C1-C6)алкил, CONH2, CONH(C1-C6)алкил, CON[(C1-C6)алкил]2, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-OH, (C1-C6)алкилен-NH2, (C1-C6)алкилен-NH(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, O-(C1-C6)алкил, O-C(O)-(C1-C6)алкил, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)алкил, SO2N[(C1-C6)алкил]2, S-(C1-C6)алкил, SO-(C1-C6)алкил, SO2-(C1-C6)алкил, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкил]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)алкил, N[(C1-C6)алкил]2, NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)O-(C1-C6)алкил, NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-(C6-C10)арил, NH-SO2-(C5-C10)гетероциклил, N(C1-C6)алкил-C(O)-(C1-C6)алкил, N(C1-C6)алкил-C(O)O-(C1-C6)алкил, N(C1-C6)алкил-C(O)-NH-(C1-C6)алкил], (C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, O-(C6-C10)арил, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C5-C10)гетероциклил, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил или O-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил,
где (C6-C10)арил или (C5-C10)гетероциклил может быть замещен от одного до трех раз группой, независимо выбираемой из группы, включающей галоген, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил, NH2, NH(C1-C6)алкил, N[(C1-C6)алкил]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)алкил, CONH2, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-(C6-C10)арил или O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил;
или где (C6-C10)арил вицинально замещен O-(C1-C4)алкилен-O группой, в результате чего 5-8-членное кольцо образуется вместе с атомами углерода, к которым присоединены атомы кислорода;
и где арильный или гетероциклильный заместители (C6-C10)арильных и (C5-C10)гетероциклильных групп не могут быть дополнительно замещены содержащей арил или гетероциклил группой;
и где, если m равно 3, R6 не может означать H, (C5-C10)гетероциклил или (C6-C10)арил; и
где, если m равно 3 и R6 означает остаток, выбираемый из группы, включающей
(C1-C8)алкил,
(C3-C8)циклоалкил,
(C1-C6)алкилен-R',
(C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-O-R',
(C1-C6)алкилен-CH[R']2,
(C1-C6)алкилен-C(O)-R',
(C1-C6)алкилен-C(O)NH2,
(C1-C6)алкилен-C(O)NH-R' или
(C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2;
алкил, алкилен или циклоалкил в указанном остатке замещены один или более раз, предпочтительно, от одного до трех раз, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 или CON(CH3)2;
или соответствующие стереоизомерные и/или таутомерные формы, и/или фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) отличается тем, что представляет собой соединение формулы (I´)
Соединения формул (I) и (I´) являются таутомерными формами друг друга и являются частью данного изобретения. Следующие варианты осуществления относятся к соединениям формул (I) и (I´).
R3 предпочтительно означает H, галоген, (C1-C4)алкилен-R', O-R'' или NHR''. Более предпочтительно, R3 означает H или NHR''. Наиболее предпочтительно, R3 означает H, NH-(C5-C6)гетероциклил или NH-фенил, в частности, предпочтительными являются H, NH-(C5-C6)гетероарил, содержащий один или более N атомов, или NH-фенил. В особенности предпочтительный R3 означает H.
Примерами R3 заместителей являются
Предпочтительно, R4 означает H, галоген или (C1-C6)алкил. Более предпочтительно, R4 означает H, галоген или (C1-C4)алкил. Наиболее предпочтительно, R4 означает H.
Предпочтительно, R5 означает H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R'. Более предпочтительно, R5 означает H, галоген, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R'. Наиболее предпочтительно, R5 означает H, галоген, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C6-C10)арил, NH-(C6-C10)арил, (C1-C2)алкил-(C6-C10)арил или (C5-C10)гетероарил. В частности, предпочтительно R5 означает H, галоген, фенил, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C6-C10)арил или (C5-C6)гетероарил. Наиболее предпочтительно R5 означает H, галоген, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил.
Примерами R5 являются водород, фтор, хлор, бром, иод, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил, нитрил, нитро, (п-метокси)фенил, N-анилин, бензил, 2-пропенил, вторбутенил, циклопропил, тетразол, амино, 4-метоксианилин или N-ацетил, предпочтительно, водород, фтор, хлор, бром, иод, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил. Более предпочтительно, R5 означает H, галоген, метил или этил, наиболее предпочтительно, R5 означает H.
Предпочтительно R6 и R6' независимо друг от друга означают
H, (C1-C6)алкил, R', (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C4)алкилен-C(O)-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-C(O)-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)R'C(O)(C1-C6)алкил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)N[(C1-C6)алкил]2 или C(O)(C1-C6)алкилен-R', или
R6 и R6', вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C5-C10)гетероциклильную группу.
В другом предпочтительном варианте осуществления, R6 и R6' независимо друг от друга означают H, (C1-C6)алкил, (C5-C10)гетероциклил, (C3-C8)циклоалкил, (C6-C10)арил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C3-C8)циклоалкил, C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)(C1-C6)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, или R6 и R6', вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C5-C10)гетероциклильную группу.
В более предпочтительном варианте осуществления, R6 означает H, (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил или (C1-C4)алкилен-(C3-C6)циклоалкил и
R6' означает H, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C5-C10)гетероциклил, (C5-C10)арил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C3-C8)циклоалкил, C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)(C1-C6)алкилен-C3-C8)циклоалкил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, или
R6 и R6', вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C5-C10)гетероциклильную группу.
В еще более предпочтительном варианте осуществления, R6 означает H, (C1-C6)алкил и R6' означает H, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C6-C10)арил, (C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилен-C(O)N[(C1-C4)алкил]2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, или
R6 и R6', вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C5-C10)гетероциклильную группу.
В дальнейшем, еще более предпочтительном варианте осуществления, R6 означает H, (C1-C6)алкил и R6' означает
H;
(C1-C6)алкил;
(C3-C8)циклоалкил;
(C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил;
(C1-C4)алкилен-O-(C1-C4)алкил;
(C1-C4)алкилен-C(O)N[(C1-C4)алкил]2;
(C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным или замещен один или более раз, предпочтительно, от одного до трех раз, более предпочтительно, один или два раза, группой, независимо выбираемой из группы, включающей (C1-C4)алкил, O(C1-C4)алкил, галоген или фенил, или замещен однократно (C5-C6)гетероциклилом,
где фенил или (C5-C6)гетероциклил является незамещенным или замещен от одного до трех раз галогеном, (C1-C4)алкилом или O(C1-C4)алкилом; или
(C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, где арил является незамещенным или замещен один или более раз, предпочтительно, от одного до трех раз, более предпочтительно, один или два раза, группой, независимо выбираемой из группы, включающей галоген, (C1-C4)алкил, предпочтительно CH3 или CF3, O-(C1-C4)алкил, CN, SO2-NH2; SO2-(C1-C4)алкил, предпочтительно SO2-CH3 или SO2-CF3; SO2-N=CH-N[(C1-C4)алкил]2, предпочтительно SO2-N=N-N(CH3)2, NH-CO-(C1-C4)алкил, предпочтительно NH-CO-CH3, или CO-O-(C1-C4)алкил, или (C6-C10)арил замещен однократно незамещенным фенилом, незамещенным O-фенилом или незамещенным (C5-C6)гетероциклилом;
C(O)(C1-C4)алкил;
C(O)(C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил;
или R6 и R6', вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C5-C6)гетероциклильную группу, которая является незамещенной или замещена от одного до трех раз, предпочтительно, однократно, (C1-C4)алкилом или C(O)O(C1-C4)алкилом;
где (C1-C4)алкильный или (C1-C6)алкильный остаток является незамещенным или замещен от одного до трех раз галогеном, предпочтительно, фтором.
Предпочтительно, образованная гетероциклильная группа представляет собой морфолино, пиперидино, пирролидино или пиперазино, которые могут быть незамещенными или замещенными как указано выше. Более предпочтительно, гетероциклильная группа представляет собой морфолино или 4-этилпиперазинил.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления, R6 означает H, (C1-C6)алкил и R6' означает H, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил,
В другом наиболее предпочтительном варианте осуществления, R6 означает H и R6' означает H, предпочтительно незамещенный (C1-C6)алкил или предпочтительно незамещенный (C3-C8)циклоалкил. В особенности предпочтительно, R6 и R6' означают H.
В одном из вариантов осуществления, R6 не может означать третбутилоксикарбонил, в особенности, если m равно 3.
В качестве примеров таких вариантов осуществления, R6 или R6 ' означают, независимо друг от друга, водород, метил, этил, пропил, изопропил, 3-метилбутил, 2-метилпропил, бутил, пентил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил или заместитель, выбираемый из группы, включающей
или 
Звездочка (*) в представленных в качестве примеров заместителях показывает, где связь соединяется с N-атомом.
Примерами остатков, где NR6 и NR6 ´ образуют гетероциклическое кольцо, являются
или 
Звездочка (*) в представленных в качестве примеров заместителях показывает, где связь соединяется с атомом углерода карбоцикла.
Предпочтительно, R7 означает H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R' или (C1-C6)алкилен-(C3-C8)циклоалкил. Более предпочтительно, R7 означает H, галоген, CN, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкенил, фенил, циклопропил или (C5-C6)гетероарил. Наиболее предпочтительно, R7 означает H, фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси, фенил, нитрил, циклопропил, тиенил или винил, в особенности предпочтительно, R7 означает H, фтор, хлор, метил или метокси. Еще предпочтительней, R7 означает H.
R8 предпочтительно означает H, галоген или (C1-C4)алкил. Более предпочтительно, R8 означает H, Cl, F, метил или этил. Наиболее предпочтительно, R8 означает H.
Предпочтительно, R2 означает H, галоген или (C1-C4)алкил. Предпочтительно, R2 означает H или (C1-C2)алкил. Более предпочтительно, R2 означает H, метил или этил. Наиболее предпочтительно, R2 означает H. R2 может быть связан с любым атомом углерода кольца, включая положение, по которому присоединена связующая группа L.
Предпочтительно, n равно 1, 2 или 3. Более предпочтительно, n равно 1 или 2. Наиболее предпочтительно n равно 1.
Предпочтительно, m равно 2, 3 или 4. Более предпочтительно, m равно 3. В другом варианте осуществления, m равно 1, 2, 4 или 5.
Связующая группа L может быть связана с кольцом в любом положении через атом углерода кольца. В предпочтительном варианте осуществления, m равно 3 и L присоединена в 4-положение аминоциклогексанового кольца
или L присоединена в 3-положение аминоциклогексанового кольца
во всех стереохимических формах.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, L присоединена в 4-положение аминоциклогексанового кольца.
В другом предпочтительном варианте осуществления, L означает O-метилен, O-этилен или, предпочтительно, O. Более предпочтительно, m равно 3 и L означает O-метилен, O-этилен или O, присоединенный в 4-положение аминоциклогексанового кольца.
В остатках R2-R8 алкил или алкилен, необязательно, может быть замещен один или более раз галогеном. Предпочтительно, алкил или алкилен замещен один или более раз галогеном, выбираемым из хлора или брома, но может быть замещен фтором однократно, или большее число раз, например, быть перфторированным. Предпочтительно, галоген означает фтор. Более предпочтительно, алкил или алкилен не является галогенированным.
В остатках R4, R5, R6, R6', R7 и R8 алкил, алкилен или циклоалкил, необязательно, может быть замещен один или более раз группой, независимо выбираемой из OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 или CON(CH3)2.
В случае замещения, число заместителей предпочтительно выбирают из 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно, из 1 или 2 и, еще предпочтительней, число заместителей равно 1. Предпочтительно алкилен или циклоалкил является незамещенным. Более предпочтительно, алкил, алкилен или циклоалкил является незамещенным. Предпочтительно алкил, алкилен или циклоалкил в R4, R5, R7 и R8 является незамещенным. В другом варианте осуществления, алкил, алкилен или циклоалкил в R4, R5, R6, R7 и R8 является незамещенным.
В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения одна или несколько, или все группы, содержащиеся в соединениях формулы (I) или (I´), независимо друг от друга могут иметь любые из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных определений вышеуказанных групп, или любое одно или некоторые определения, включенные в определения групп и указанные выше, все комбинации, более предпочтительных или наиболее предпочтительных и/или частных определений составляют предмет данного изобретения. Также, что касается всех предпочтительных вариантов осуществления, изобретение включает соединения формулы (I) или (I´) во всех стереоизомерных формах и смеси стереоизомерных форм во всех соотношениях, и их фармацевтически приемлемые соли.
Термин “*-“ в представленных в качестве примеров заместителях, см. выше, означает место присоединения заместителя, что подразумевает, например, для R3 заместителя
и m равного 3, соединение формулы
Предпочтительным вариантом осуществления является соединение формулы (I),
где R2 означает водород, галоген или (C1-C6)алкил;
R3 означает H, галоген, (C1-C4)алкилен-R', O-R'' или NHR'';
R4 означает H, галоген или (C1-C6)алкил;
R5 означает H, (C1-C6)алкил, галоген, CN, (C2-C6)алкенил, (C6-C10)арил, NH-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C5-C10)гетероциклил или (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил;
R6 и R6' независимо друг от друга означают H, R', (C1-C8)алкил, (C1-C6)алкилен-R', (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-R', (C1-C6)алкилен-CH[R']2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-R', (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C4)алкил]2, (C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C3-C8)циклоалкил, C(O)(C5-C10)гетероциклил, C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)-(C1-C6)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил,
или R6 и R6', вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C5-C6)гетероциклильную группу;
R7 означает H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил или R';
R8 означает H, галоген или (C1-C6)алкил;
m равно 2, 3 или 4,
n равно 1, 2 или 3, и
L означает O, O-метилен или O-этилен;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Другим предпочтительным вариантом осуществления является соединение формулы (I),
где R2 означает H или (C1-C4)алкил;
R3 означает H, галоген или NHR'', где R'' принимает вышеуказанные значения;
R4 означает H, галоген или (C1-C4)алкил;
R5 означает H, (C1-C6)алкил, галоген, (C2-C4)алкенил, (C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил или (C5-C10)гетероциклил;
R6 и R6' независимо друг от друга означают H, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкил, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C3)алкилен-R', C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C3-C8)циклоалкил, C(O)(C5-C10)гетероциклил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил или C(O)(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил;
R7 означает H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, O(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил или R';
R8 означает H, галоген или (C1-C6)алкил;
m равно 2, 3 или 4;
n равно 1, 2 или 3, и
L означает O;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В особенности предпочтительным вариантом осуществления является соединение формулы (I),
где R2 означает H, (C1-C4)алкил;
R3 означает H, NH-(C5-C6)гетероарил или NH-фенил;
R4 означает H, галоген или (C1-C4)алкил;
R5 означает H, (C1-C4)алкил, галоген, (C1-C4)алкенил, (C6-C10)арил, (C1-C2)алкил-(C6-C10)арил или (C5-C6)гетероарил;
R6 означает H, (C3-C6)циклоалкил или (C1-C4)алкил;
R6' означает H, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкил, (C1-C3)алкилен-R', C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C3-C6)циклоалкил, C(O)(C5-C6)гетероциклил, C(O)(C1-C3)алкилен-(C3-C6)циклоалкил, C(O)(C1-C3)алкилен-(C5-C6)гетероциклил или C(O)(C1-C3)алкиленфенил;
R7 означает H, галоген, CN, (C1-C4)алкил, O(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкенил, фенил, циклопропил, (C5-C6)гетероарил;
R8 означает H, галоген или (C1-C4)алкил;
m равно 3;
n равно 1 и
L означает O;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В варианте осуществления, данное изобретение касается соединения формулы (I) или формулы (I´), независимо выбираемого из группы
15 Амид 1-[4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)циклогексил]пиперидин-4-карбоновой кислоты,
16 7-Хлор-6-(4-пиперидин-1-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он,
17 7-Хлор-6-(4-морфолин-4-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он,
19 7-Хлор-6-(4-пирролидин-1-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он,
21 7-Хлор-6-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексилокси]-2H-изохинолин-1-он,
23 Этиловый эфир [4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)цис-циклогексиламино]уксусной кислоты,
24 [4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)цис-циклогексиламино]уксусная кислота,
27 7-Метил-6-(4-пирролидин-1-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он,
28 N-[4-(7-Метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)транс-циклогексил]-3-пиперидин-4-илпропионамид,
29 N-[4-(7-Метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)транс-циклогексил]-2-пиперидин-4-илацетамид,
30 N-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)цис-циклогексил]-3-пиперидин-4-илпропионамид,
31 N-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)цис-циклогексил]-2-пиперидин-4-илацетамид,
43 6-((1S,3S)-3-Аминоциклопентилокси)-2H-изохинолин-1-он,
44 6-((1S,3S)-3-Аминоциклопентилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
45 6-((1S,3R)-3-Аминоциклопентилокси)-2H-изохинолин-1-он,
46 6-((1S,3R)-3-Аминоциклопентилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
47 6-((цис-4-Аминоциклогептилокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-он или
48 7-Хлор-6-(цис-4-аминоциклогептилокси)-2H-изохинолин-1-он,
или их стереоизомерные формы и/или фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления, данное изобретение касается соединения формулы (I) или формулы (I´), независимо выбираемого из группы
49 6-(цис-4-Аминоциклогептилокси)-2H-изохинолин-1-он,
54 6-(3-Аминоциклобутокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
55 цис-6-(3-Аминоциклобутилметокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
56 транс-6-(3-Аминоциклобутилметокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
62 6-(5-Аминоциклооктилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
65 5-(1-Бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-пропилциклооктиламин,
66 6-(5-Амино-5-пропилциклооктилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
68 6-(5-Бензиламино-5-пропилциклооктилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
69 7-Хлор-6-(5-этиламино-5-пропилциклооктилокси)-2H-изохинолин-1-он,
70 7-Хлор-6-(цис-3-изопропиламиноциклобутокси)-2H-изохинолин-1-он,
71 6-(3-цис-Бензиламиноциклобутокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
72 6-(3-транс-Бензиламиноциклобутокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он,
73 7-Хлор-6-(3-цис-дибензиламиноциклобутокси)-2H-изохинолин-1-он,
74 7-Хлор-6-(3-транс-дибензиламиноциклобутокси)-2H-изохинолин-1-он или
75 7-Хлор-6-(3-транс-диэтиламиноциклобутокси)-2H-изохинолин-1-он,
или их стереоизомерные формы и/или фармацевтически приемлемые соли.
(Номер соединения приведен для ссылки)
Как и в любом из вариантов осуществления изобретения, в предыдущих вариантах осуществления, включающих предпочтительные, более предпочтительные, наиболее предпочтительные или характерные примеры определений соединений по данному изобретению, одна или несколько, или все группы могут иметь любые из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных вышеуказанных определений, или любое одно или некоторые определения, включенные в определения групп и указанные выше.
Схема замещения изохинолина нумеруется согласно правилам ИЮПАК:
Все ссылки на “соединение (соединения) формулы (I) или (I´)” относятся в дальнейшем к соединению (соединениям) вышеуказанной формулы (I) или (I´), и их фармацевтически приемлемым солям, и/или стереоизомерным формам, полиморфам и сольватам. Также включены описанные здесь физиологически функциональные производные.
Под фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) или (I´) имеются в виду как органические, так и неорганические соли, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985)). По причине физической и химической устойчивости и растворимости преимущество отдается для кислотных групп, среди прочего, солям натрия, калия, кальция и аммония; преимущество отдается для основных групп, среди прочего, солям малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, метилсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот, или сульфоновых кислот, таким как, например, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, метансульфонаты, ацетаты, лактаты, малеаты, фумараты, малаты, глюконаты, и солям аминокислот, природных оснований или карбоновых кислот. Получение фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) или (I´), способных к солеобразованию, включая соответствующие стереоизомерные формы, осуществляют, по существу, известным способом. Соединения формулы (I) образуют устойчивые соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или необязательно замещенного аммония с основными реагентами, такими как гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты, алкоголяты и аммиак, или органическими основаниями, например, такими как триметил- или триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, трометамол или другие основные аминокислоты, например лизин, орнитин или аргинин. Когда соединения формулы (I) или (I´) имеют основные группы, устойчивые кислотно-аддитивные соли могут также быть получены с сильными кислотами. Подходящими фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями соединений по изобретению являются соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислота, и органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислота.
Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, таким как, например, трифторацетат, также входят в объем изобретения в качестве полезных промежуточных соединений для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для применения в нетерапевтических целях, например in vitro.
Термин “физиологически функциональное производное”, используемый здесь, означает любое физиологически допустимое производное соединения формулы (I) или (I´) по изобретению, например N-оксид, которое при введении млекопитающему, например, такому как человек, способно образовывать (непосредственно или опосредованно) соединение формулы (I) или (I´), или его активный метаболит.
Физиологически функциональное производное включает пролекарства соединений по изобретению, как описано, например, в H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Такие пролекарства могут быть превращены в процессе обмена in vivo в соединение по изобретению. Такие пролекарства могут сами по себе быть активными или нет.
Изобретение касается соединений формулы (I) или (I´) в виде их стереоизомерных форм, которые включают рацематы, рацемические смеси, чистые энантиомеры и диастереомеры, и смеси указанных форм.
Соединения по изобретению могут также существовать в различных полиморфных формах, например как аморфные и кристаллические полиморфные формы. Все полиморфные формы соединений по изобретению входят в объем данного изобретения и составляют дополнительный аспект изобретения.
Если радикалы или заместители присутствуют неоднократно в соединениях формулы (I) или (I´), то все, независимо друг от друга, имеют указанное значение и являются идентичными или различными.
Термины (C1-C2)алкил, (C1-C4)алкил, (C1-C6)алкил, (C1-C8)алкил и соответствующие алкиленовые заместители подразумевают углеводородный остаток, который может быть линейным, т.е. неразветвленным, или разветвленным, и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Указанный термин также употребляется, если алкильная группа существует как заместитель на другой группе, например в алкоксигруппе (O-алкил), S-алкильной или -O(C1-C6)алкилен-O-, алкоксикарбонильной группе или арилалкильной группе. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, н-изомеры всех указанных групп, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, вторбутил, третбутил или третпентил. Алкильные или алкиленовые группы могут - если не указано иное - быть галогенированными однократно или несколько раз, например, алкильные группы могут быть фторированными, например перфторированными. Примерами галогенированных алкильных групп являются CF3 и CH2CF3, OCF3, SCF3, или -O-(CF2)2-O-.
Алкенилом являются, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил (= аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил.
Алкинилом являются, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (= пропаргил) или 2-бутинил.
Галоген означает фтор, хлор, бром или иод.
(C3-C8)циклоалкильными группами являются циклические алкильные группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода в кольце, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклооктил, которые могут также быть замещенными и/или содержать 1 или 2 двойных связи (ненасыщенные циклоалкильные группы), как, например, циклопентенил или циклогексенил, могут быть связаны через любой атом углерода.
(C6-C10)арильная группа означает ароматическое кольцо или кольцевую систему, содержащую два ароматических кольца, являющихся конденсированными или иначе связанными, например фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил, альфа- или бета-тетралон-, инданил- или индан-1-онильная группа. Предпочтительной (C6-C10)арильной группой является фенил.
(C5-C10)гетероциклильная группа означает моно- или бициклическую систему колец, где один или несколько атомов углерода могут быть заменены одним или несколькими гетероатомами, как, например, 1, 2 или 3 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода, 1 или 2 атомами серы, или комбинациями различных гетероатомов. Гетероциклильные остатки могут быть присоединены в любом положении, например, в 1-положении, 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении. (C5-C10)гетероциклильные группы могут быть (1) ароматическими [= гетероарильные группы] или (2) насыщенными, или (3) смешанными ароматическими/насыщенными.
Подходящая (C5-C10)гетероциклильная группа включает акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофурил, бензоморфолинил, бензотиенил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4H-карбазолил, карболинил, фуранил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, хромен-2-онил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фурил, фуразанил, гомоморфолинил, гомопиперазинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пролинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридонил, пиридооксазолы, пиридоимидазолы, пиридотиазолы, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиенил, триазолил, тетразолил и ксантенил. Пиридил означает 2-, 3- и 4-пиридил. Тиенил означает как 2-, так и 3-тиенил. Фурил означает как 2-, так и 3-фурил. Также включены соответствующие N-оксиды указанных соединений, например 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил. Замещения в (C5-C10)гетероциклильных остатках могут осуществляться по свободным атомам углерода или по атомам азота.
Предпочтительными примерами (C5-C10)гетероциклильных остатков являются пиразинил, пиридил, пиримидинил, пиразолил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, тиенил, бензофурил, хинолинил, тетразолил и триазолил. Предпочтительным (C5-C10)гетероциклильным остатком является (C5-C6)гетероциклил.
(C6-C10)арильные и (C5-C10)гетероциклильные группы являются незамещенными или, если не оговорено иное, замещены один или более раз, предпочтительно от одного до трех раз, подходящими группами, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)алкил, C(O)-(C1-C6)арил, COOH, COO(C1-C6)алкил, CONH2, CONH(C1-C6)алкил, CON[(C1-C6)алкил]2, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-OH, (C1-C6)алкилен-NH2, (C1-C6)алкилен-NH(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, O-(C1-C6)алкил, O-C(O)-(C1-C6)алкил, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)алкил, SO2N[(C1-C6)алкил]2, S-(C1-C6)алкил; SO-(C1-C6)алкил, SO2-(C1-C6)алкил, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкил]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)алкил, N[(C1-C6)алкил]2, NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)O-(C1-C6)алкил, NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-(C6-C10)арил, NH-SO2-(C5-C10)гетероциклил, N(C1-C6)алкил-C(O)-(C1-C6)алкил, N(C1-C6)алкил-C(O)O-(C1-C6)алкил,
N(C1-C6)алкил-C(O)-NH-(C1-C6)алкил],
(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, O-(C6-C10)арил,
O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C5-C10)гетероциклил,
(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил,
O-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил,
где (C6-C10)арил или (C5-C10)гетероциклил может быть замещенным от одного до 3 раз группами, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил, NH2, NH(C1-C6)алкил, N[(C1-C6)алкил]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)алкил, CONH2, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-(C6-C10)арил, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил; или где (C6-C10)арил вицинально замещен O-(C1-C4)алкилен-O группой, в результате чего 5-8-членное кольцо образуется вместе с атомами углерода, к которым присоединены атомы кислорода. Арильные или гетероциклильные заместители (C6-C10)арила и (C5-C10)гетероциклильных групп не могут быть дополнительно замещены содержащей арил или гетероциклил группой.
Предпочтительными заместителями для (C6-C10)арильных групп являются (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил, O-фенил, фенил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)OH, C(O)-(C1-C4)алкил, галоген, NO2, SO2NH2, CN, SO2-(C1-C4)алкил, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкил]2, NH-SO2-(C1-C4)алкил, NH2, NH-C(O)-(C1-C4)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкил-OH, C(O)N[(C1-C4)алкил]2, C(O)NH(C1-C6)алкил, C(O)NH2, N[(C1-C4)алкил]2, (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, где (C6-C10)арил может быть дополнительно замещен от одного до трех раз, предпочтительно однократно, заместителями, выбираемыми из группы, включающей (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C6-C10)арил O-(C1-C6)алкил-(C6-C10)арил, или может быть вицинально замещен группой O-(C1-C4)алкилен-O, в результате чего 5-8-членное кольцо образуется вместе с атомами углерода, к которым присоединены атомы кислорода. Более предпочтительными заместителями для (C6-C10)арила являются галоген, CN, фенил, O-фенил, NH-C(O)-(C1-C4)алкил, в частности NH-C(O)-CH3, C(O)-(C1-C4)алкил, в частности, C(O)-CH3, C(O)-O(C1-C4)алкил, в частности C(O)-OCH3, (C1-C4)алкил, в частности CH3 или CF3, O-(C1-C4)алкил, в частности O-CH3, SO2-NH2, SO2-(C1-C4)алкил, в частности SO2-CH3 или SO2-CF3; или SO2-N=CH-N[(C1-C4)алкил]2, в частности, SO2-N=CH-N[(CH3)2.
В монозамещенных фенильных группах заместитель может быть расположен в 2-положении, 3-положении или 4-положении, при этом предпочтительными являются 3-положение и 4-положение. Если фенильная группа содержит два заместителя, заместители могут быть расположены в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В фенильных группах, содержащих три заместителя, заместители могут быть расположены в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении.
Вышеуказанные положения, касающиеся фенильных групп, соответственно применимы к двухвалентным группам, производным от фенильных групп, т.е. фенилену, который может быть незамещенным или замещенным как 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен. Вышеуказанные положения соответственно применимы к арильной подгруппе в арилалкиленовых группах. Примерами арилалкиленовых групп, которые могут также быть незамещенными или замещенными в арильной подгруппе, равно как в алкиленовой подгруппе, являются бензил, 1-фенилэтилен, 2-фенилэтилен, 3-фенилпропилен, 4-фенилбутилен, 1-метил-3-фенилпропилен.
Предпочтительными заместителями для (C5-C10)гетероциклильных групп являются (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкиленфенил, галоген, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C4)алкил, (C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-N[(C1-C4)алкил]2 или (C6-C10)арил, где (C6-C10)арил может быть дополнительно замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, (C1-C4)алкил, O(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил-(C6-C10)арил, или может быть вицинально замещен группой O-(C1-C4)алкилен-O, в результате чего 5-8-членное кольцо образуется вместе с атомами углерода, к которым присоединены атомы кислорода. Более предпочтительными заместителями для (C5-C10)гетероциклильных групп являются (C1-C4)алкил, O(C1-C4)алкил, галоген или фенил, где фенил может быть дополнительно замещен от одного до трех раз, предпочтительно однократно, заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, (C1-C4)алкил или O-(C1-C4)алкил.
Общие и предпочтительные заместители (C6-C10)арильных и (C5-C10)гетероциклильных групп можно комбинировать с общими и предпочтительными определениями R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, n, m и L, как указано выше.
Таким образом, данное изобретение также касается соединений формулы (I) или (I´) и/или их фармацевтически приемлемых солей, и/или пролекарств, для применения в качестве фармацевтических средств (или лекарственных средств), применения соединений формулы (I) или (I´) и/или их фармацевтически приемлемых солей, и/или пролекарств, для получения фармацевтических средств для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с Rho-киназой и/или опосредованным Rho-киназой фосфорилированием фосфатазы легкой цепи миозина, т.е. для лечения и/или предупреждения таких заболеваний, как гипертензия, легочная гипертензия, глазная гипертензия, ретинопатия и глаукома, нарушение периферического кровообращения, окклюзионное поражение периферических артерий (PAOD), коронарная болезнь сердца, стенокардия, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, ишемические болезни, ишемическая недостаточность органа (повреждение концевого органа), пневмофиброз, фиброз печени, печеночная недостаточность, нефропатия, включая гипертензионно-индуцированную, негипертензионно-индуцированную и диабетическую нефропатии, почечная недостаточность, фиброз почки, почечный гломерулосклероз, гипертрофия органа, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром взрослых, тромботические нарушения, удар, спазм мозговых сосудов, ишемия головного мозга, боль, например невропатическая боль, нейронная дистрофия, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременные роды, эректильная дисфункция, нарушения функций желез внутренней секреции, артериосклероз, гипертрофия предстательной железы, диабет и диабетические осложнения, метаболический синдром, рестеноз кровеносных сосудов, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД, остеопатия, такая как остеопороз, заражение пищеварительного тракта бактериями, сепсис, развитие и прогрессирование рака, например злокачественные новообразования молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, яичников, головного мозга и легкого, и соответствующие метастазы.
Кроме того, данное изобретение касается фармацевтических препаратов (или фармацевтических композиций), содержащих эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) или (I´) и/или их фармацевтически приемлемых солей, и фармацевтически приемлемый носитель, т.е. одно или более фармацевтически приемлемых веществ-носителей (или растворителей), и/или вспомогательные вещества (или эксципиенты).
Фармацевтические средства могут быть введены перорально, например, в такой форме, как пилюли, таблетки, глазированные таблетки, таблетки с покрытием, гранулы, твердые или мягкие желатиновые капсулы, растворы, сиропы, эмульсии, суспензии или аэрозольные смеси. Введение, однако, может также быть выполнено ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно, в форме растворов для инъекций или инфузионных растворов, микрокапсул, имплантатов или стержней, или чрескожно или местно, например в форме мазей, растворов или настоек, или другими путями, например в форме аэрозолей или назальных спреев.
Фармацевтические препараты по изобретению получают, по сути, известным способом и хорошо знакомым специалисту в данной области, фармацевтически приемлемые инертные неорганические и/или органические вещества-носители и/или вспомогательные вещества используют в дополнение к соединению (соединениям) формулы (I) или (I´) и/или их фармацевтически приемлемым солям, и/или пролекарствам. Для изготовления пилюль, таблеток, таблеток с покрытием и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный крахмал или производные кукурузного крахмала, тальк, стеариновая кислота или соли стеариновой кислоты, и прочее. Веществами-носителями для мягких желатиновых капсул и суппозиториев, являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, натуральные и отвержденные масла, и прочее. Подходящими веществами-носителями для получения растворов, например растворов для инъекций, или эмульсий, или сиропов, являются, например, вода, физиологический раствор, спирты, глицерин, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, растительные масла, и прочее. Подходящими веществами-носителями для микрокапсул, имплантатов или стержней являются, например, сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты. Фармацевтические препараты обычно содержат приблизительно от 0,5 до 90 массовых % соединений формулы (I) или (I´) и/или их фармацевтически приемлемых солей, и/или пролекарств. Количество активного ингредиента формулы (I) или (I´) и/или их фармацевтически приемлемых солей, и/или пролекарств в фармацевтических препаратах обычно составляет приблизительно от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно, приблизительно от 1 до 500 мг.
В дополнение к активным ингредиентам формулы (I) или (I´) и/или их фармацевтически приемлемым солям и веществам-носителям, фармацевтические препараты могут содержать одно или более вспомогательных веществ, таких как, например, наполнители, дезинтегранты, связующие вещества, лубриканты, увлажняющие средства, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подсластители, красители, корригенты, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные вещества, растворители, солюбилизаторы, средства для достижения депо-эффекта, соли для изменения осмотического давления, образующие покрытие вещества или антиоксиданты. Фармацевтические препараты могут также содержать два или более соединений формулы (I) или (I´) и/или их фармацевтически приемлемых солей. В случае фармацевтического препарата, содержащего два или более соединений формулы (I), выбор индивидуальных соединений позволяет добиваться конкретного общего фармакологического профиля фармацевтического препарата. Например, высокоэффективное соединение кратковременного действия можно комбинировать с соединением длительного действия меньшей эффективности. Гибкость решений, обеспечиваемая выбором заместителей формулы (I) или (I´), позволяет в значительной степени регулировать биологические и физико-химические свойства соединений и таким образом осуществлять отбор таких требуемых соединений. Кроме того, в дополнение к, по меньшей мере, одному соединению формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемой соли, фармацевтические препараты могут также содержать один или несколько других терапевтически или профилактически активных ингредиентов.
При использовании соединений формулы (I) или (I´) доза может варьироваться в широком диапазоне и, как общепринято и известно лечащему врачу, должна соответствовать конкретным условиям в каждом отдельном случае. Доза зависит, например, от конкретного используемого соединения, от характера и тяжести излечиваемого заболевания, от способа и схемы введения, или от того, излечивается ли острое или хронические заболевание, или осуществляется профилактика. Подходящая дозировка может быть установлена при использовании клинических подходов, хорошо известных в области медицины. В целом, суточная доза, требуемая для достижения желаемых результатов у взрослого весом порядка 75 кг, составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно, приблизительно от 0,1 до 50 мг/кг, в особенности, приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг (в каждом случае в мг на 1 кг массы тела). Суточная доза может быть разделенной, в особенности, в случае введения сравнительно больших количеств, на несколько, например, 2, 3 или 4, отдельных введений. Обычно, в зависимости от индивидуальной реакции, может потребоваться отклонение в большую или меньшую сторону от указанной суточной дозы.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов синтеза для получения других соединений, в частности других фармацевтических активных ингредиентов, получаемых из соединений формулы I, например, путем введения заместителей или модификацией функциональных групп.
Обычно, защитные группы, которые могут все еще присутствовать в продуктах, полученных в ходе реакции связывания, затем удаляют стандартными способами. Например, третбутильные защитные группы, в частности третбутоксикарбонилые группы, являющиеся защитной формой аминогруппы, могут быть сняты, т.е. превращены в аминогруппу, обработкой с помощью трифторуксусной кислоты. Как уже указывалось, после реакции связывания функциональные группы могут быть также генерированы из соответствующих групп-предшественников. Вдобавок, превращение в фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы (I) или (I') может быть затем выполнено известными способами.
Обычно реакционную смесь, содержащую конечное соединение формулы (I) или (I') или промежуточный продукт, обрабатывают и, по желанию, продукт затем очищают стандартными способами, известными специалисту в данной области. Например, синтезированное соединение может быть очищено с применением хорошо известных способов, таких как кристаллизация, хроматография или обращеннофазовая-высокоэффективная жидкостная хроматография (RP-HPLC), или других методов разделения, основанных, например, на размере, заряде или гидрофобности соединения. Подобным образом, хорошо известные способы, такие как анализ аминокислотной последовательности, ЯМР, ИК и масс-спектрометрия (МС) могут быть использованы для получения характеристик соединения по изобретению.
Изохинолиноны могут быть синтезированы рядом способов. Следующие общие схемы иллюстрируют некоторые возможные пути получения изохинолонов, но не ограничивают данное изобретение.
Схема 1:
Соответственно замещенный альдегид, например замещенный посредством X или Y, независимо друг от друга означающими водород, алкил, алкокси или галогенид, присоединенных в подходящем положении, может быть подвергнут взаимодействию с соответствующим соединением, таким как, например, ацеталь аминоацетальдегида, например, в растворителе, таком как ТГФ, хлороформ или толуол, в условиях кислотного катализа посредством толуолсульфоновой кислоты или другой подходящей кислоты с образованием имина (ii), где Q' может означать, например, метил или этил, который, в свою очередь, может быть циклизован различными способами до изохинолина (iii). Например, циклизация может быть выполнена путем катализа кислотой Льюиса с применением кислот Льюиса, таких как тетрахлорид титана, галогениды двухвалентного железа, галогениды алюминия и прочее, в диапазоне температур от температуры окружающей среды до 100°C, или путем восстановления имина до соответствующего амина под действием подходящего восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, с превращением амина в амид или сульфонамид при взаимодействии с подходящим хлорангидридом кислоты, и последующей циклизацией до изохинолина под действием соответствующей кислоты Льюиса. Сам изохинолин (iii) может быть затем превращен в соответствующий N-оксид (iv) под действием подходящего окислительного агента, такого как пероксид водорода, м-хлорпербензойная кислота или другие, при комнатной температуре или повышенной температуре. N-оксид (iv) может быть затем превращен в 1-хлоризохинолиновое производное (v) при взаимодействии с реагентом, таким как оксихлорид фосфора, в присутствии или отсутствии пентахлорида фосфора. Производное (v) может быть затем превращено в соответствующие 1-алкокси-производные при взаимодействии с различными спиртами Q-OH, такими как метанол, этанол или бензиловый спирт, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, и в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или другие. Альтернативно, (v) может быть непосредственно превращено в изохинолиноновое производное (vii) при взаимодействии с таким реагентом, как ацетат аммония.
Схема 2:
Альтернативно, изохинолиноны могут быть получены при взаимодействии 3-формилированных или ацетилированных фторбензолов (viii), где z означает, например, H или алкил, такой как метил или этил, с реагентом, таким как триэтилфосфоноацетат, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, что дает соответствующие эфиры коричной кислоты, которые впоследствии расщепляют под действием подходящего основания, такого как гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития, в подходящем растворителе, что дает кислоту (ix). (ix) может быть затем превращена в соответствующий хлорангидрид кислоты хорошо известными способами, который может быть переведен в азид кислоты при взаимодействии с азидом натрия в подходящем растворителе, таком как простой эфир, хлороформ или ацетон в присутствии или отсутствии воды. Соответствующий азид может быть затем превращен в изохинолинон (x) при взаимодействии в подходящем растворителе, таком как дифенилметан или простой дифениловый эфир, при соответствующей температуре.
Схема 3:
Полученные, как указано выше 6-фторизохинолоны, например (vi), могут быть подвергнуты взаимодействию с P1/P2-замещенными аминоспиртами, где P1/P2 независимо друг от друга означают, например, водород, алкил или защитную группу, такую как, например, Boc или фталоил, в присутствии основания, такого как DBU, карбонат цезия или гидрид натрия, с образованием соответствующих алкоксизамещенных производных (xi). В конце концов, такое превращение ранее осуществлялось на начальных стадиях синтеза (например, при осуществлении взаимодействия с подходящим промежуточным продуктом). Понятно, что указанное превращение может потребовать в случае незащищенных изохинолонов защиты по азоту или кислороду изохинолоновой группы с применением удобных способов, таких как, например, взаимодействие с соответственно замещенными алкил- или бензил- галогенидами в присутствии основания.
Продукты типа (xi), полученные указанным способом, могут быть затем либо выделены, либо, если присутствует амино-функциональность, подвергнуты взаимодействию с альдегидами или кетонами в присутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в подходящем растворителе и в присутствии водоудаляющего агента, такого как молекулярные сита или подходящие сложные ортоэфиры. Такая аминогруппа может быть высвобождена на начальной стадии, например, кислотным удалением Boc-групп. Кроме того, аминогруппа может быть ацетилирована путем осуществления взаимодействия с подходящим хлорангидридом кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Hunig'a, или путем осуществления взаимодействия с подходящей карбоновой кислотой в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Hunig'a, и связывающего реагента, такого как EDC, PyBOP или TOTU.
В случае использования защищенных изохинолонов, требуется отщепление используемых защитных групп для высвобождения требуемого изохинолона (xii). Такое высвобождение, однако, может быть осуществлено до или после стадии восстановительного аминирования, в зависимости от природы используемого альдегида/кетона и используемой защитной группы.
Производные изохинолона, такие как (xii), могут быть получены в виде свободных оснований или в виде различных солей, таких как, например, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, трифторацетаты, сульфаты или фумараты. Полученные соли могут быть превращены в соответствующее свободное основание либо путем ионообменной хроматографии, либо, например, обработкой водной щелочью и последующей экстракцией подходящими органическими растворителями, такими как, например, метилтретбутиловый эфир, хлороформ, этилацетат или смеси изопропанол/дихлорметан, и последующим упариванием досуха.
Вышеуказанные общие способы получения производных изохинолинона легко могут быть адаптированы к получению соединений формулы (I) или (I`). В следующих примерах получение соединений по данному изобретению описано более подробно.
Следовательно, следующие примеры входят в объем данного изобретения и рассматриваются как иллюстративные, но не ограничивающие данное изобретение.
Понятно что модификации, не существенно затрагивающие активность различных вариантов осуществления соединений по изобретению, входят в объем раскрытого здесь изобретения.
ЖХ/МС-методы:
Метод A:
Стационарная фаза: Col YMC Jsphere 33×2
Градиент: ACN+0,05% TFA: H2O+0,05% TFA от 5:95 (0 мин) до 95:5 (3,4 мин) до 95:5 (4,4 мин)
Скорость потока 1 мл/мин
Метод B:
Стационарная фаза: Col YMC Jsphere 33×2
Градиент: ACN+0,05% TFA: H2O+0,05% TFA от 5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин) до 95:5 (3,0 мин)
Скорость потока 1 мл/мин
Метод C:
Стационарная фаза: Col YMC Jsphere ODS H80 20×2
Градиент: ACN:H2O+0,05% TFA от 4:96 (0 мин) до 95:5 (2,0 мин) до 95:5 (2,4 мин)
Скорость потока 1 мл/мин
Метод D:
Стационарная фаза: Col YMC Jsphere 33×2,1
Градиент: ACN+0,08% FA:H2O+0,1%FA (муравьиная кислота) от 5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин) до 95:5 (3 мин)
Скорость потока 1,3 мл/мин
Метод E:
Стационарная фаза: Col YMC Jsphere 33×2
Градиент: ACN+0,05% TFA:H2O+0,05% TFA от 5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин) до 95:5 (3,2 мин)
Скорость потока 1,3 мл/мин
Метод F:
Стационарная фаза: Col YMC-Pack Pro C18 RS 33×2,1
Градиент: ACN+0,1% FA:H2O+0,1% FA (муравьиная кислота) от 5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин) до 95:5 (3 мин)
Скорость потока 1,3 мл/мин
Метод G:
Стационарная фаза: Col YMC Jsphere 33×2,1
Градиент: ACN+0,05% TFA:H2O+0,05% TFA от 2:98 (0 мин) до 2:98 (1 мин) до 95:5 (5 мин) до 95:5 (6,25 мин)
Скорость потока 1 мл/мин
Метод H:
Стационарная фаза: Col YMC Jsphere ODS H80 20×2
Градиент: ACN:H2O+0,05% TFA от 7:93 (0 мин) до 95:5 (1,2 мин) до 95:5 (1,4 мин)
Скорость потока 1,1 мл/мин
Метод I:
Стационарная фаза: Waters XBridge C18 4
Градиент: ACN+0,05% TFA:H2O+0,05% TFA от 5:95 (0 мин) до 5:95 (0,3 мин) до 95:5 (3,5 мин) до 95:5 (4 мин)
Скорость потока 1,3 мл/мин
Метод J:
Стационарная фаза: Col YMC Jsphere 33×2
Градиент: ACN+0,05% TFA:H2O+0,05% TFA от 5:95 (0 мин) до 5:95 (0,5 мин) до 95:5 (3,5 мин) до 95:5 (4 мин)
Скорость потока 1,3 мл/мин
(2,2-Диметоксиэтил)-(4-фторбензил)амин (1)
12,4 г 4-фторбензальдегид растворяют в 100 мл толуола и подвергают взаимодействию с 10,5 г диметилацеталя 2-аминоацетальдегида и 1,90 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в течение двух часов в аппарате Дина Старка. Раствору дают охладиться, экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Сырой продукт растворяют в 100 мл этанола. Добавляют порциями 1,89 г боргидрида натрия. Перемешивание продолжают в течение ночи. В целях обработки, добавляют уксусную кислоту до тех пор, пока не перестанет наблюдаться выделение газа. Затем раствор упаривают досуха, поглощают дихлорметаном и дважды промывают водой. Органический слой экстрагируют насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Полученный сырой продукт (20 г) используют для дальнейших взаимодействий без очистки. Rt=0,86 мин (метод B). Установленная масса: 182,1 (M-OMe-), 214,2 (M+H+).
N-(2,2-Диметоксиэтил)-N-(4-фторбензил)-4-метилбензолсульфонамид (2)
20 г (2,2-диметоксиэтил)-(4-фторбензил)амина (1) растворяют в 120 мл дихлорметана. Добавляют 20 мл пиридина. При 0°C добавляют по каплям раствор 23,8 г хлорангидрида п-толуолсульфоновой кислоты в дихлорметане. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжают до завершения конверсии. В целях обработки, реакционную смесь дважды промывают 2M хлористоводородной кислотой, дважды раствором бикарбоната натрия и однократно насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния, упаривают досуха, и полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая 22,95 г соединения 2 в виде оранжевого масла. Rt=1,71 мин (метод C). Установленная масса: 336,1 (M-OMe-).
6-Фторизохинолин (3)
41,6 г AlCl3 суспендируют в 400 мл дихлорметана. При комнатной температуре добавляют раствор 22,95 г N-(2,2-диметоксиэтил)-N-(4-фторбензил)-4-метилбензолсульфонамида (2) в 150 мл дихлорметана. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи, раствор выливают на лед, слои разделяют, водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические слои затем дважды экстрагируют раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, упаривают досуха и полученный сырой продукт (8,75 г) очищают хроматографией на силикагеле, получая 2,74 г соединения 3. Rt=0,30 мин (метод C). Установленная масса: 148,1 (M+H+).
7-Хлор-6-фторизохинолин (4)
Исходя из 3-хлор-4-фторбензальдегида, указанное в заголовке соединение получают с помощью той же реакционной последовательности, что использована для синтеза 6-фторизохинолина (3). Rt=0,77 мин (метод A). Установленная масса: 182,1/184,1 (M+H+).
7-Хлор-6-фторизохинолин-2-оксид (5)
25 г (137,7 ммоль) 7-хлор-6-фторизохинолина (4) растворяют в 500 мл дихлорметана. При комнатной температуре добавляют 50,9 г (206,5 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты (70%), и смесь перемешивают при комнатной температуре до достижения полной конверсии. В целях обработки, осадок отделяют фильтрованием и промывают дихлорметаном. Фильтрат промывают дважды раствором бикарбоната натрия. Слои разделяют и водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы сушат сульфатом магния и упаривают. Полученное таким образом твердое вещество (18,4 г) используют без дополнительной очистки. Rt=0,87 мин (метод C). Установленная масса: 198,1/200,1 (M+H+).
1,7-Дихлор-6-фторизохинолин (6)
2,6 г (12,0 ммоль) 7-хлор-6-фторизохинолин-2-оксида (5) нагревают в 40 мл POCl3 до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выливают на лед. Водный раствор трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат сульфатом магния и упаривают, получая 2,91 г указанного в заголовке соединения, которое используют без дополнительной очистки. Rt=2,34 мин (метод A). Установленная масса: 216,0/218,0 (M+H+).
7-Хлор-6-фтор-2H-изохинолин-1-он (7)
41,13 г (190,4 ммоль) 1,7-дихлор-6-фторизохинолина (6) растворяют в 670 мл уксусной кислоты. После добавления 148,8 г (1,90 моль) ацетата аммония раствор перемешивают при 100°C. Спустя 3 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток выливают в воду. Водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном, объединенный органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Сырой продукт кристаллизуют из смеси этилацетат/гептан, получая 14,85 г требуемого продукта. Еще 4,5 г могут быть получены путем упаривания и хроматографии на силикагеле маточного раствора.
Осадок фильтруют и сушат, получая 9,91 г указанного в заголовке соединения. Rt=1,33 мин (метод B). Установленная масса: 198,0 (M+H+).
6-Фторизохинолинон (8)
4,8 мл (90,3 ммоль, 1,5 экв.) тионилхлорида добавляют порциями к раствору 10 г (60,2 ммоль) 3-фторкоричной кислоты в 44 мл хлороформа и 1 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем растворители отгоняют, получая 11,4 г неочищенного хлорангидрида кислоты, который используют без какой-либо дополнительной очистки.
Хлорангидрид кислоты растворяют в 45 мл ацетона. При 0°C добавляю порциями 8,03 г (123,5 ммоль, 2 экв.) NaN3. Затем добавляют 41 мл воды, поддерживая при этом температуру ниже 5°C. Реакционную смесь перемешивают еще 1,5 ч. Затем добавляют 55 мл хлороформа. Смесь промывают 80 мл воды и потом 40 мл насыщенного раствора соли. После высушивания над Na2SO4 и фильтрования добавляют 14 мл простого дифенилового эфира и большую часть хлороформа удаляют в вакууме (без нагревания). Следует избегать полного удаления хлороформа.
Раствор, содержащий азид, простой дифениловый эфир и остаточный хлороформ добавляют по каплям, при 260°C, за 15 минут, к раствору 10 мл трибутиламина в 97 мл простого дифенилового эфира. Во время добавления может наблюдаться энергичная реакция. Реакционную смесь перемешивают еще 20 минут при 260°C. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 270 мл н-гептана. Осажденный продукт фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая 5,65 г указанного в заголовке соединения. МС (DCI) Установленная масса: 164,0 (M+H+).
6-Фтор-2-(4-метоксибензил)-2H-изохинолин-1-он (9)
169 мкл (1,24 ммоль, 1,1 экв.) п-метоксибензилхлорида добавляют к суспензии 200 мг (1,13 ммоль) 6-фторизохинолинона (8) и 368 мг (1,36 ммоль, 1,2 экв.) Cs2CO3 в 3 мл ДМФА. Смесь перемешивают в течение 2 ч и затем выливают на лед. Осадок фильтруют, промывают водой и сушат, получая 300 мг указанного в заголовке соединения. Rt=1,76 мин (метод B). Установленная масса: 284,14 (M+H+).
7-Хлор-6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2H-изохинолин-1-он (10)
Исходя из 7-хлор-6-фтор-2H-изохинолин-1-она (7) указанное в заголовке соединение получают согласно протоколу, приведенному для 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2H-изохинолин-1-она (9). Rt=1,66 мин (метод C). Установленная масса: 318,3 (M+H+).
1-Бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолин (11)
14,74 г (74,6 ммоль) 7-хлор-6-фтор-2H-изохинолин-1-она (7) растворяют в 150 мл толуола. После добавления 30,86 г (111,9 ммоль) карбоната серебра и 15,31 г (89,5 ммоль) бензилбромида, смесь перемешивают при 80°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают. Окончательная очистка методом препаративной ВЭЖХ дает 11,63 г указанного в заголовке соединения. Rt=2,51 мин (метод B). Установленная масса: 288,1/290,1 (M+H+).
6-(цис-4-Аминоциклогексилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (12)
2,19 г (10,2 ммоль) третбутилового эфира цис-(4-гидроксициклогексил)карбаминовой кислоты растворяют в 20 мл диметилацетамида. В атмосфере аргона добавляют 814 мг (20,4 ммоль) гидрида натрия (60%) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 30 мин добавляют раствор 2,0 г (9,26 ммоль) 1,7-дихлор-6-фторизохинолина (6) в 5 мл диметилацетамида и перемешивание продолжают при комнатной температуре. Спустя 1 ч добавляют 2,0 г (18,5 ммоль) бензилового спирта и 740 мг (18,5 ммоль) гидрида натрия (60%). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и 30 минут при 80°C до достижения полной конверсии. Растворитель удаляют в вакууме и остаток поглощают дихлорметаном и дважды промывают водой. После сушки над сульфатом магния органический слой упаривают, что дает 4,44 г сырого промежуточного продукта, третбутилового эфира цис-[4-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклогексил]карбаминовой кислоты. Промежуточный продукт растворяют в метаноле и обрабатывают 2 н. HCl при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 д pH реакционной смеси доводят до щелочного значения добавлением гидроксида натрия. Растворитель удаляют в вакууме и остаток перемешивают в этаноле. Фильтрование и упаривание фильтрата дает твердое вещество, которое очищают препаративной ВЭЖХ. Полученный трифторацетат растворяют в 2 н. HCl. Окончательная лиофилизация дает 433 мг указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида. Rt=0,89 мин (метод B). Установленная масса: 293,2/295,2 (M+H+).
1-Бензилокси-7-хлор-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)изохинолин (13)
1,26 г (8,34 ммоль) диоксаспиро[4.5]декан-8-ола растворяют в 50 мл диметилацетамида и добавляют 695,2 мг (17,4 ммоль) гидрида натрия (60%). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре добавляют раствор 2,0 г (6,95 ммоль) 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (11) в 50 мл диметилацетамида и перемешивание продолжают при комнатной температуре. Спустя 1 ч растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой сушат сульфатом магния и упаривают, что дает 3,30 г сырого продукта, который используют без дополнительной очистки. Rt=2,05 мин (Метод C). Установленная масса: 426,5 (M+H+).
7-Хлор-6-(4-оксоциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он (14)
3,30 г 1-бензилокси-7-хлор-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)изохинолина (13, сырого продукта) перемешивают в 30 мл смеси 6 н HCl/ацетон (1:2) при комнатной температуре. Спустя 3 ч реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат сульфатом магния и упаривают. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ. Rt=1,34 мин (метод B). Установленная масса: 292,0 (M+H+).
Исходя из 7-хлор-6-(4-оксоциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-она (14), следующие соединения синтезируют в виде гидрохлоридов по аналогии с общей методикой, описанной ниже.
Общая методика осуществления реакции восстановительного аминирования
0,46 ммоль соответствующего амина растворяют в 10 мл метанола. После добавления молекулярных сит 4 Å, 92,3 мг (0,57 ммоль) триэтиламина, 273,8 мг (4,56 ммоль) уксусной кислоты и 0,57 ммоль кетона (14) добавляют по каплям раствор 86,0 мг (1,37 ммоль) цианоборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре до достижения полной конверсии. В некоторых случаях для достижения полной конверсии необходимо нагревать смесь до 70°C. Для выделения продуктов раствор фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают 1 н. NaOH и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния и упаривают. Моно- или бис-алкилированные продукты, если образуются, очищают препаративной ВЭЖХ или осаждают из метанольной HCl.
Полученные трифторацетаты перемешивают в смеси 2 н. HCl/метанол, упаривают, растворяют в воде и высушивают сублимацией, получая требуемые продукты в виде гидрохлоридов.
Снятие защитных групп Boc-защищенных продуктов осуществляют во время упаривания содержащих продукт ВЭЖХ-фракций, включающих 0,1% TFA, либо во время последующего перемешивания в смеси 2 н. HCl/метанол. См. таблицу 1
| Таблица 1 | |||||||
| При- мер |
Амин | Продукт | Примечание | Химическое название | [M+H+]/ [г/моль] |
Rt/ мин |
Метод |
| 15 |
|
|
цис/транс-смесь | амид 1-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)циклогексил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты | 404,1 | 0,92 | B |
| 16 |
|
|
цис/транс-смесь | 7-Хлор-6-(4-пиперидин-1-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он | 361,1 | 1,08 | B |
| 17 |
|
|
транс-изомер, выделенный перемешиванием сырого продукта восст. аминир. c помощью 2н. HCl. Фильтрование осадка дает чистый транс-изомер. | 7-Хлор-6-(4-морфолин-4-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он | 363,2 | 1,07 | B |
| 18 |
|
|
Маточный раствор по примеру 17, очищен преп. ВЭЖХ, посредством чего получено соотношение (цис:транс) 2:1. | 7-Хлор-6-(4-морфолин-4-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он | 363,1 | 0,95 | B |
| 19 |
|
|
цис- и транс- изомеры, разделенные преп. ВЭЖХ; транс-изомер получен приблиз. с чистотой 80%. | 7-Хлор-6-(4-пирролидин-1-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он | 347,1 | 1,02 | B |
| 20 |
|
|
цис- и транс- изомеры, разделенные преп. ВЭЖХ; цис-изомер получен с чистотой >95%. | 7-Хлор-6-(4-пирролидин-1-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он | 347,1 | 0,97 | B |
| 21 |
|
|
цис- и транс- изомеры, разделенные преп. ВЭЖХ; транс-изомер получен приблиз. с чистотой 80%. | 7-Хлор-6-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексилокси]-2H-изохинолин-1-он | 376,2 | 0,81 | B |
| 22 |
|
|
цис- и транс- изомеры, разделенные преп. ВЭЖХ; цис-изомер получен приблиз. с чистотой 75%. | 7-Хлор-6-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексилокси]-2H-изохинолин-1-он | 376,1 | 0,82 | B |
Этиловый эфир [4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)цис-циклогексиламино]уксусной кислоты (23)
300 мг (0,91 ммоль) 6-цис-(4-аминоциклогексилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (12) растворяют в 20 мл метанола и обрабатывают 258 мг (1,14 ммоль) этилового эфира глиоксиловой кислоты согласно общей методике осуществления реакций восстановительного аминирования. Для достижения полной конверсии дополнительные 5,0 эквивалентов этилового эфира глиоксиловой кислоты и 0,5 эквивалента цианоборгидрида натрия добавляют порциями за 34 ч и по прошествии 5 ч реакционного времени температуру повышают до 60°C до тех пор, пока реакция не пройдет до завершения. После фильтрования реакционный раствор упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают 1 н. NaOH и насыщенным NaCl-раствором, сушат над MgSO4 и упаривают. Полученный таким образом сырой продукт используют для последующего взаимодействия без дополнительной очистки. Rt=0,81 мин (метод C). Установленная масса: 365,4 (M+H+, сложный метиловый эфир, поскольку в качестве растворителя используют метанол), 0,87 мин (метод C). Установленная масса: 379,4 (M+H+, этиловый эфир, указанное в заголовке соединение).
[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)цис-циклогексиламино]уксусная кислота (24)
185 мг этилового эфира [4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)цис-циклогексиламино]уксусной кислоты (23, сырой продукт) растворяют в 2 мл метанола. После добавления 2 мл 2 н. NaCO3-раствора, раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, что дает указанное в заголовке соединение в виде трифторацетата. Rt=0,91 мин (метод B). Установленная масса: 351,3 (M+H+).
6-(транс-4-Аминоциклогексилокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-он (25)
a) 6-Фтор-7-метил-2H-изохинолин-1-он
К раствору 10,0 г (55,5 ммоль) 3-фтор-4-метилкоричной кислоты в 80 мл ацетона последовательно добавляют при 0°C 6,74 г (66,6 ммоль) триэтиламина в 10 мл ацетона и затем 7,83 г (72,2 ммоль) этилхлорформиата. После перемешивания в течение 2 ч при 0-5°C добавляют раствор 4,0 г (61,1 ммоль) азида натрия в 9,5 мл воды. После перемешивания в течение 1 дополнительного ч реакционную смесь выливают в 200 мл ледяной воды и дважды экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, добавляют 40 мл простого дифенилового эфира и хлороформ тщательно удаляют в вакууме. Остаток затем вносят по каплям в 50 мл простого дифенилового эфира, предварительно нагретого до 245°C. По завершении добавления, реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при 230-250°C. После охлаждения до 150°C реакционную смесь выливают в 270 мл гептана и после дополнительного охлаждения на ледяной бане осажденный продукт фильтруют с отсасыванием и получают 4,1 г 6-фтор-7-метил-2H-изохинолин-1-она.
b) 6-Фтор-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-он
К раствору 9,17 г (51,8 ммоль) 6-фтор-7-метил-2H-изохинолин-1-она в 80 мл ДМФА добавляют 20,2 г (62,1 ммоль) карбоната цезия и затем 8,92 г (56,9 ммоль) 4-метоксибензилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 минут реакционную смесь выливают в 600 мл воды, перемешивают 1 ч и затем осажденный продукт выделяют путем отсасывания. Из маточного раствора дополнительное количество продукта выделяют хроматографией с применением смеси гептан/этилацетат (80:20). Объединенные продукты перекристаллизовывают из этилацетата и получают 8,39 г 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она.
c) 6-(транс-4-Аминоциклогексилокси)-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-он
К раствору 1,48 г (9,75 ммоль) транс-4-аминоциклогексанолгидрохлорида в 20 мл диметилацетамида добавляют 1,95 г (48,77 ммоль) гидрида натрия (60%) и смесь перемешивают 15 минут. Впоследствии добавляют 2,90 г (9,75 ммоль) 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она в 30 мл диметилацетамида и реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 2 дней. После охлаждения смесь выливают в 300 мл ледяной воды и осажденный сырой продукт очищают хроматографией. Первое остаточное исходное вещество элюируют смесью этилацетат/гептан (2:1) и наконец требуемый продукт элюируют чистым метанолом, получая 1,98 г 6-(транс-4-аминоциклогексилокси)-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она.
d) 6-(транс-4-Аминоциклогексилокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-он (25)
2,64 г (6,7 ммоль) 6-(транс-4-аминоциклогексилокси)-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она и 15,3 г (134,5 ммоль) трифторуксусной кислоты нагревают в течение 2 ч в высокочастотной электропечи при 150°C. Затем избыток трифторуксусной кислоты отгоняют в вакууме и остаток разбавляют 130 мл 1 M хлористоводородной кислоты. Водную фазу промывают 3 раза дихлорметаном и затем высушивают сублимацией, получая гидрохлорид, который перекристаллизовывают из изопропанола. Такая обработка дает 1,1 г 6-(транс-4-аминоциклогексилокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-она (25) в виде гидрохлорида. Rt=0,92 мин (метод B). Установленная масса: 273,22 (M+H+).
6-(цис-4-Аминоциклогексилокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-он (26)
a) цис-4-Аминоциклогексанол
К раствору 30,0 г (0,265 моль) циклогексаноноксима в 300 мл дихлорметана и 38 мл этанола медленно добавляют при 0°C 34,5 г (0,318 моль) третбутилгипохлорита. Полученный темно-синий раствор охлаждают до -20°C и затем добавляют 31,9 г (0,398 моль) 1,3-циклогексадиена и смесь хранят в холодильнике при 5°C в течение 2 дней до исчезновения синей окраски. Реакционную смесь концентрируют до 50% объема и затем медленно добавляют 600 мл диэтилового эфира. После перемешивания в течение ночи полученный осадок отделяют отсасыванием, получая 29,0 г 2-окса-3-азабицикло[2.2.2]окт-5-ена в виде гидрохлорида. 5,0 г (0,045 моль) полученного вещества гидрируют 3,0 г (0,013 моль) оксида платины при давлении водорода 2 бара. Спустя 7 ч катализатор отделяют фильтрованием и добавляют раствор 20 мл 4 M хлористоводородной кислоты в диоксане. После упаривания остаток перекристаллизовывают из 30 мл изопропанола, получая 3,1 г цис-4-аминоциклогексанола в виде гидрохлорида.
b) 6-(цис-4-Аминоциклогексилокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-он (26)
Из 2,55 г (16,8 ммоль) цис-4-аминоциклогексанолгидрохлорида и 5,0 г (16,8 ммоль) 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она (25, стадия b) получают 0,98 г 6-(цис-4-аминоциклогексилокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-он гидрохлорида, как описано в примере 25 (стадии c и d). Rt=0,99 мин (метод B). Установленная масса: 273,18 (M+H+).
7-Метил-6-(4-пирролидин-1-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он (27)
a) 2-(4-Метоксибензил)-7-метил-6-(4-пирролидин-1-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он
К раствору 0,4 г (1 ммоль) 6-(цис-4-аминоциклогексилокси)-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она (26, стадия b), 0,31 г (2 ммоль) иодида натрия и 0,35 г (2,5 ммоль) карбоната калия в 40 мл ДМФА добавляют по каплям 0,24 г (1,1 ммоль) 1,4-дибромбутана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. После высушивания и упаривания остаток очищают хроматографией, получая 182 мг 2-(4-метоксибензил)-7-метил-6-(4-пирролидин-1-ил-циклогексилокси)-2H-изохинолин-1-она.
b) 7-Метил-6-(4-пирролидин-1-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он (27)
180 мг (0,4 ммоль) 2-(4-метоксибензил)-7-метил-6-(4-пирролидин-1-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-она нагревают с 0,9 г трифторуксусной кислоты в высокочастотной электропечи при 150°C. После обработки водой, 58 мг 7-метил-6-(4-пирролидин-1-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-она получают в виде гидрохлорида. Rt=1,07 мин (метод B). Установленная масса: 327,2 (M+H+).
Общая методика получения амида:
0,6 ммоль соответствующего амина (в виде гидрохлорида) суспендируют в 7,5 мл сухого ДМФА. После охлаждения до 0°C добавляют 0,6 ммоль триэтиламина и 0,6 ммоль O-((этоксикарбонил)цианометиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторбората). Полученный раствор добавляют к раствору соответствующей карбоновой кислоты (0,6 ммоль) и 1 экв. триэтиламина в 7,5 мл ДМФА. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 2ч. Осуществляют мониторинг развития реакции методом ВЭЖХ и, при необходимости, добавляют дополнительный эквивалент TOTU и триэтиламина. Смесь упаривают, сырой продукт поглощают этилацетатом и фильтруют через целит, растворитель упаривают. Продукт очищают хроматографией на силикагеле.
Полученный продукт растворяют в 10 мл дихлорметана и добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивают 2ч при температуре окружающей среды, упаривают, поглощают 1M HCl и лиофилизуют. Заключительное двойное растворение сырого продукта в воде, с последующей лиофилизацией, дает требуемый продукт в виде гидрохлорида.
| Таблица 2 | |||||||
| Пример | Амин | Альдегид | Продукт | [M+H+] | Rt/мин | Метод | Химическое название |
| 28 | 25 |
|
|
412,4 | 1,07 | B | N-[4-(7-Метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)транс-циклогексил]-3-пиперидин-4-илпропионамид |
| 29 | 25 |
|
|
397,2 | 1,01 | B | N-[4-(7-Метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)транс-циклогексил]-2-пиперидин-4-илацетамид |
| 30 | 12 |
|
|
432,2 | 1,06 | B | N-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)цис-циклогексил]-3-пиперидин-4-илпропионамид |
| 31 | 12 |
|
|
418,3 | 1,02 | В | N-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)цис-циклогексил]-2-пиперидин-4-илацетамид |
(1R,3S)-3-(третБутилдиметилсиланилокси)циклопентанол (32)
Раствор 2,0 г (9,33 ммоль) (1S,4R)-4-(третбутилдиметилсиланилокси)циклопент-2-енола (Curran, et al. Tetrahedron 1997, 53, 1983-2004) в 10 мл этилацетата обрабатывают 66 мг 20% гидроксида палладия на активированном угле и смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают в вакууме, получая 2,0 г указанного в заголовке соединения (32). Rt=1,72 мин (метод C). Установленная масса: 217,2 (M+H+).
(1S,3S)-3-(третБутилдиметилсиланилокси)циклопентиламин (33)
720 мг (3,33 ммоль) (1R,3S)-3-(третбутилдиметилсиланилокси)циклопентанола (32) и 2,18 г (8,32 ммоль) трифенилфосфина растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и охлаждают до -20°C. Затем добавляют по каплям 1,05 мл (6,65 ммоль) диэтилазодикарбоксилата и спустя 3 мин 717 мкл (3,33 ммоль) дифенилфосфорилазида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют диэтиловый эфир и насыщенный раствор хлорида натрия, и водную фазу трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают.
Сырой продукт растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и добавляют 1,47 г (1,80 ммоль) трифенилфосфина на полистироле (1,2 ммоль/г). После добавления 2 мл воды реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения взаимодействия. Смолу удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный продукт, 256 мг указанного в заголовке соединения (33), достаточно чистый для осуществления дальнейшего превращения. Rt=1,11 мин (метод C). Установленная масса: 216,2 (M+H+).
(1S,3S)-3-Аминоциклопентанол (34)
К раствору 95 мг (0,44 ммоль) (1S,3S)-3-(третбутилдиметилсиланилокси)циклопентиламина (33) в 1 мл 2-пропанола добавляют 1 мл 2н. хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре до достижения полной конверсии. Реакционную смесь трижды промывают диэтиловым эфиром, водную фазу концентрируют в вакууме и лиофилизуют. Остаток поглощают водой и вновь лиофилизуют, получая 68 мг (1S,3S)-3-аминоциклопентанола (34) в виде гидрохлорида. Rt=0,13 мин (метод C). Установленная масса: 102,3 (M+H+).
((1R,4S)-4-Азидоциклопент-2-енилокси)третбутилдиметилсилан (35)
Указанное в заголовке соединение получают, объединяя раствор 630 мг (2,46 ммоль) (1S,4R)-4-(третбутилдиметилсиланилокси)циклопент-2-енилового эфира уксусной кислоты [синтезированного силилированием промышленно выпускаемого (1S,4R)-4-гидроксициклопент-2-енилового эфира уксусной кислоты (Curran, et al. Tetrahedron 1997, 53, 1983-2004)] в 6 мл тетрагидрофурана с раствором 320 мг (4,91 ммоль) азида натрия в 1,3 мл воды. К полученной двухфазной смеси добавляют раствор 112 мг (0,12 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 258 мг (0,98 ммоль) трифенилфосфина в 2 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь нагревают до 50°C в течение 6 ч, в течение которых реакция завершается. Добавляют насыщенный раствор хлорида натрия и водную фазу повторно экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле, получая 475 мг указанного в заголовке соединения (35).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=0,09 (с, 3H), 0,10 (с, 3H), 0,88 (с, 9H), 1,49 (дт, J=3,9, 14,0 Гц, 1H), 2,69 (дт, J=7,4, 14,1 Гц, 1H), 4,22-4,26 (м, 1H), 4,75-4,79 (м, 1H), 5,92-5,95 (м, 1H), 6,05 (дт, J=1,8, 5,4 Гц, 1H).
(1S,4R)-4-(третБутилдиметилсиланилокси)циклопент-2-ениламин (36)
934 мг (3,90 ммоль) ((1R,4S)-4-азидоциклопент-2-енилокси)третбутилдиметилсилана (35) растворяют в 16 мл тетрагидрофурана и добавляют 1,13 г (4,29 ммоль) трифенилфосфина. После добавления 2 мл воды реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Добавляют насыщенный раствор хлорида натрия, слои разделяют и органический слой упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая 890 мг указанного в заголовке соединения (36). Rt=1,02 мин (метод C). Установленная масса: 214,3 (M+H+).
(1R,3S)-3-(третБутилдиметилсиланилокси)циклопентиламин (37)
Способ A
К раствору 135 мг (0,56 ммоль) ((1R,4S)-4-азидоциклопент-2-енилокси)третбутилдиметилсилан (35) в 2 мл метанола добавляют 60 мг 5% палладия на активированном угле и суспензию перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая 98 мг указанного в заголовке соединения (37). Rt=1,15 мин (метод C). Установленная масса: 216,3 (M+H+).
Способ B
Раствор 330 мг (1,55 ммоль) (1S,4R)-4-(третбутилдиметилсиланилокси)циклопент-2-ениламина (36) в 4 мл этанола обрабатывают 164 мг 5% палладия на активированном угле и смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают, получая 227 мг указанного в заголовке соединения (37) с чистотой, достаточной для дальнейшей конверсии.
(1S,3R)-3-Аминоциклопентанол (38)
Исходя из 486 мг (2,26 ммоль) (1R,3S)-3-(третбутилдиметилсиланилокси)циклопентиламина (37), 229 мг указанного в заголовке соединения синтезируют в виде гидрохлорида, следуя протоколу, приведенному для (1S,3S)-3-аминоциклопентанола (34). Rt=0,14 мин (метод C). Установленная масса: 102,3 (M+H+).
2-(4-Метоксибензил)-6-((1S,3S)-3-аминоциклопентилокси)-2H-изохинолин-1-он (39)
106 мг (4,20 ммоль) гидрида натрия (95%) суспендируют в 3 мл диметилацетамида и добавляют по каплям 193 мг (1,40 ммоль) (1S,3S)-3-аминоциклопентанола (34), растворенного в 1 мл диметилацетамида. Спустя 1 ч добавляют 402 мг (1,42 ммоль) 2-(4-метоксибензил)-6-фтор-2H-изохинолин-1-она (9), растворенного в других 3 мл диметилацетамида. Реакционную смесь перемешивают при 80°C до завершения взаимодействия. Смесь выливают в воду, трижды экстрагируют смесью дихлорметана и 2-пропанола (3:1) и объединенные органические слои упаривают. Добавляют воду и осуществляют лиофилизацию сырого продукта для удаления остатков диметилацетамида. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая 250 мг указанного в заголовке соединения (39). Rt=1,20 мин (метод E). Установленная масса: 365,2 (M+H+).
Следующие три продукта получают по той же методике, что описана для синтеза 39, используя соответствующие 2-(4-метоксибензил)-6-фтор-2H-изохинолин-1-оны и 3-аминоциклопентанолы.
| Таблица 3 | |||||||
| Пример | Изохино- линон |
Амин | Продукт | Химическое название | [M+H+] | Rt/мин | Метод |
| 40 | 10 | 34 |
|
2-(4-Метоксибензил)-6-((1S,3S)-3-аминоциклопентилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он | 399,1 | 1,32 | E |
| 41 | 9 | 38 |
|
2-(4-Метоксибензил)-6-((1S,3R)-3-аминоциклопентилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он | 365,2 | 1,23 | E |
| 42 | 10 | 38 |
|
2-(4-Метоксибензил)-6-((1S,3R)-3-аминоциклопентилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он | 399,1 | 1,25 | E |
6-((1S,3S)-3-Аминоциклопентилокси)-2H-изохинолин-1-он (43)
125 мг (0,34 ммоль) 2-(4-метоксибензил)-6-((1S,3S)-3-аминоциклопентилокси)-2H-изохинолин-1-она (39) растворяют в 1 мл TFA и нагревают в высокочастотной электропечи при 150°C в течение 3 ч. Добавляют метанол и реакционную смесь упаривают. Раствор поглощают 1н. HCl и трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои дважды экстрагируют 1н. HCl и объединенные HCl-слои лиофилизуют. Остаток растворяют в воде и вновь лиофилизуют, получая 42 мг 6-((1S,3S)-3-аминоциклопентилокси)-2H-изохинолин-1-она (43) в виде гидрохлорида. Rt=0,86 мин (метод E). Установленная масса: 245,1 (M+H+).
Следующие три продукта получают в виде гидрохлоридов по той же методике, что описана для синтеза 43, исходя из соответствующих 2-(4-метоксибензил)-2H-изохинолин-1-онов (таблица 4).
| Таблица 4 | ||||||
| Пример | Исходное соединение | Продукт | Химическое название | [M+H+] | Rt/мин | Метод |
| 44 | 40 |
|
6-((1S,3S)-3-Аминоциклопентилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он | 279,1 | 1,00 | F |
| 45 | 41 |
|
6-((1S,3R)-3-Аминоциклопентилокси)-2H-изохинолин-1-он | 245,2 | 0,64 | C |
| 46 | 42 |
|
6-((1S,3R)-3-Аминоциклопентилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он | 279,1 | 0,90 | E |
6-(цис-4-Аминоциклогептилокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-он (47)
a) цис-4-Аминоциклогептанол
К раствору 16,8 г (0,149 моль) циклогексаноноксима в 240 мл метиленхлорида медленно добавляют при 0°C 19,4 г (0,178 моль) третбутилгипохлорита. Полученный темно-синий раствор охлаждают до -20°C и затем добавляют 30 мл этанола и 20,0 г (0,212 моль) 1,3-циклогептадиена и смесь хранят в холодильнике при 5°C в течение 2 дней до исчезновения синей окраски. Реакционную смесь добавляют к 30 мл изопропанола и затем добавляют 300 мл диэтилового эфира и после перемешивания в течение 3 ч полученный осадок отделяют отсасыванием, получая 18,6 г 6-окса-7-азабицикло[3.2.2]нон-8-енгидрохлорида. 9,0 г (0,072 моль) полученного вещества гидрируют с помощью палладия на активированном угле при 5 бар водорода. После завершения превращения катализатор отделяют фильтрованием и добавляют раствор 30 мл 4 M хлористоводородной кислоты в диоксане. После упаривания остаток кристаллизуют из 20 мл изопропанола и 500 мл диэтилового эфира, получая 7,5 г цис-4-аминоциклогептанола в виде гидрохлорида.
b) 6-(цис-4-Аминоциклогептилокси)-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-он
Раствор 223 мг (1,35 ммоль) цис-4-аминоциклогептанола в 5 мл диметилацетамида перемешивают с 242 мг (8,1 ммоль) 80% гидрида натрия в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем добавляют раствор 0,4 г (1,35 ммоль) 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она (25, стадия b) в 10 мл диметилацетамида. Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 8 ч, и спустя указанное время добавляют дополнительно по 30% от исходного количества цис-4-амино-циклогептанола и гидрида натрия. Спустя еще 8 ч при 80°C реакционную смесь добавляют к воде и экстрагируют дихлорметаном. Очистка сырого продукта хроматографией с применением смеси дихлорметан/метанол (100:0-97:3) дает 134 мг 6-(цис-4-аминоциклогептилокси)-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-он.
c) 6-(цис-4-Аминоциклогептилокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-он (47)
130 мг (0,32 ммоль) 6-(цис-4-аминоциклогептилокси)-2-(4-метоксибензил)-7-метил-2H-изохинолин-1-она растворяют в 730 мг (6,4 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь нагревают в течение 2 ч в высокочастотной электропечи при 150°C. Затем избыток трифторуксусной кислоты отгоняют в вакууме, остаток разбавляют водой и раствор подщелачивают. После экстракции дихлорметаном, высушивания над сульфатом магния и упаривания получают 24 мг 6-(цис-4-аминоциклогептилокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-она (47). Rt=0,96 мин (метод B). Установленная масса: 287,3 (M+H+).
7-Хлор-6-(цис-4-аминоциклогептилокси)-2H-изохинолин-1-он (48)
Указанный в заголовке продукт получают в виде гидрохлорида аналогично тому, как описано для синтеза 6-(цис-4-аминоциклогептилокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-она (47), используя цис-4-аминоциклогептанолгидрохлорид (47, стадия a) и 7-хлор-6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2H-изохинолин-1-он (10). Rt=1,05 мин (метод B). Установленная масса: 307,12 (M+H+).
6-(цис-4-Аминоциклогептилокси)-2H-изохинолин-1-он (49)
Указанный в заголовке продукт получают в виде гидрохлорида аналогично тому, как описано для синтеза 6-(цис-4-аминоциклогептилокси)-7-метил-2H-изохинолин-1-она (47), используя цис-4-аминоциклогептанолгидрохлорид (47, стадия a) и 6-фтор-2-(4-метоксибензил)-2H-изохинолин-1-он (9). Rt=0,81 мин (метод C). Установленная масса: 273,2 (M+H+).
3-Аминоциклобутанол (50)
К охлажденному до 0°C раствору 2,00 г (10,8 ммоль) третбутилового эфира (3-оксоциклобутил)карбаминовой кислоты в 20 мл этанола добавляют порциями 204 мг (5,40 ммоль) боргидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до достижения полной конверсии. Растворитель упаривают, сырой продукт поглощают дихлорметаном и обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая сырой третбутиловый эфир (3-гидроксициклобутил)карбаминовой кислоты. Rt=0,76 мин (метод C). Установленная масса: 132,2 (M-tBu+H+).
Сырой спирт растворяют в 90 мл дихлорметана и добавляют 11 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляют 100 мл 2н. хлористоводородной кислоты, фазы разделяют и водную фазу концентрируют в вакууме. После двукратного растворения остатка в воде и последующей лиофилизации 980 мг указанного в заголовке соединения 50 выделяют в виде гидрохлорида как смесь диастереоизомеров. Rt=0,19 мин (метод C). Установленная масса: 88,35 (M+H+).
3-(1-Бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклобутиламин (51)
К суспензии 459 мг (11,5 ммоль) гидрида натрия (60%) в 16 мл диметилацетамида добавляют раствор 333 мг (3,82 ммоль) 3-аминоциклобутанола (50) в 8 мл диметилацетамида. После перемешивание в течение 60 мин при комнатной температуре добавляют раствор 1,00 г (3,48 ммоль) 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (11) в 16 мл диметилацетамида и перемешивание продолжают сначала при комнатной температуре, затем в течение 2 ч при 50°C до завершения взаимодействия. Реакцию гасят добавлением воды и реакционную смесь трижды экстрагируют смесью дихлорметана и 2-пропанола (3:1). Объединенные органические слои упаривают, добавляют воду и сырой продукт лиофилизуют для удаления остатков диметилацетамида. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, что дает 377 мг указанного в заголовке соединения (51) в виде смеси диастереоизомеров. Rt=0,85 мин (метод H). Установленная масса: 355,1 (M+H+).
Следующие два продукта получают по той же методике, что описана для синтеза 51, используя 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолин (11) и соответствующие (3-аминоциклобутил)метанолы.
| Таблица 5 | ||||||
| Пример | Исходное соединение |
Продукт | Химическое название | [M+H+] | Rt/мин | Метод |
| 52 | цис-(3-аминоциклобутил) метанол |
|
цис-3-(1-Бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илоксиметил)циклобутиламин | 369,2 | 1,26 | C |
| 53 | транс-(3-аминоциклобутил) метанол |
|
транс-3-(1-Бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илоксиметил)циклобутиламин | 369,2 | 1,22 | C |
6-(3-Аминоциклобутокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (54)
Раствор 377 мг (1,06 ммоль) 3-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклобутиламина (51) в 8 мл 2-пропанола обрабатывают 8 мл 2н. водной хлористоводородной кислоты и перемешивают до завершения конверсии. Реакционную смесь упаривают, дважды лиофилизуют из воды и перекристаллизовывают из 2-пропанола. 195 мг указанного в заголовке соединения может быть выделено в виде гидрохлорида, представляющего неразделимую смесь диастереоизомеров. Rt=1,92 мин (метод G). Установленная масса: 265,1 (M+H+).
Чистые цис- и транс-изомеры могут быть получены в виде гидрохлоридов по той же методике, что описана для синтеза 6-(3-аминоциклобутокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (54), соответственно, с применением соответствующего цис- или транс-изомера 3-аминоциклобутанола (50). цис-Изомер (54a): Rt=1,85 мин (метод I). Установленная масса: 265,1 (M+H+); транс-изомер (54b): Rt=1,90 мин (метод I). Установленная масса: 265,1 (M+H+).
цис-6-(3-Аминоциклобутилметокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (55)
Исходя из 756 мг (2,05 ммоль) цис-6-(3-аминоциклобутилметокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (52), 460 мг цис-6-(3-аминоциклобутилметокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (55) в виде гидрохлорида могут быть получены, как описано для соединения 54. Rt=1,91 мин (метод I). Установленная масса: 279,1 (M+H+).
транс-6-(3-Аминоциклобутилметокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (56)
Исходя из 778 мг (2,11 ммоль) транс-6-(3-аминоциклобутилметокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (53), 353 мг транс-6-(3-аминоциклобутилметокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-она (56) в виде гидрохлорида могут быть получены, как описано для соединения 54. Rt=1,87 мин (метод I). Установленная масса: 279,2 (M+H+).
цис-5-(третБутилдиметилсиланилокси)циклооктанол (57)
21,4 г (312 ммоль) имидазола, 34,5 г (229 ммоль) третбутилдиметилсилилхлорида и 10 мг DMAP добавляют к раствору цис-1,5-циклооктандиола в 500 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, после чего гасят водой с последующей экстракцией этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Фильтрование и упаривание при пониженном давлении дают сырой продукт, который очищают хроматографией на силикагеле (смесь н-гептан/этилацетат, 4:1), получая 26,0 г требуемого продукта в виде бесцветного масла. Rt=3,00 мин (метод J). Установленная масса: 259,2 (M+H+).
5-(третБутилдиметилсиланилокси)циклооктанон (58)
Раствор 4,5 г (58 ммоль) диметилсульфоксида в 25 мл дихлорметана добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 3,7 г (29 ммоль) оксалилхлорида в 50 мл дихлорметана при -78°C. Раствор перемешивают в течение 30 минут при -78°C и затем 5,0 г (19,3 ммоль) цис-5-(третбутилдиметилсиланилокси)циклооктанола (57) в 30 мл дихлорметана добавляют по каплям, поддерживая температуру при -78°C. После перемешивания в течение 30 минут, добавляют по каплям 9,8 г (97 ммоль) триэтиламина и температуре дают подняться до -30°C. Добавляют дополнительные 50 мл дихлорметана и раствор перемешивают в течение 1 ч при -30°C. Добавляют порциями, при перемешивании, 300 мл насыщенного раствора хлорида аммония и затем отделяют органический слой. После промывания дополнительным количеством раствора хлорида аммония органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получая 5,0 г требуемого продукта в виде желтого масла, который используют без дополнительной очистки. Rt=1,96 мин (метод C). Установленная масса: 257,3 (M+H+).
5-(третБутилдиметилсиланилокси)циклооктиламин (59)
11,0 г (38,6 ммоль) изопропоксида титана добавляют к раствору 5,0 г (19,3 ммоль) 5-(третбутилдиметилсиланилокси)циклооктанона (58) в 48,3 мл (96,5 ммоль) 2M раствора аммиака в этаноле и перемешивают в течение 6 часов. После добавления 1,1 г (29 ммоль) боргидрида натрия смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакцию гасят добавлением 50 мл 2M водного раствора аммиака. Белый осадок удаляют фильтрованием и промывают этилацетатом. Фильтрат экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получая 4,5 г 5-(третбутилдиметилсиланилокси)циклооктиламина (59), как смесь диастереомеров, в виде желтого масла, используемого без дополнительной очистки. Rt=2,14 мин (метод J). Установленная масса: 258,2 (M+H+).
5-Аминоциклооктанол (60)
35 мл 2н. водной хлористоводородной кислоты добавляют к раствору 3,5 г (13,6 ммоль) 5-(третбутилдиметилсиланилокси)циклооктиламина (59) в 35 мл 2-пропанола, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Изопропанол удаляют при пониженном давлении и полученный водный раствор промывают простым третбутилметиловым эфиром. 2,7 г сырого 5-аминоциклооктанола (60) получают в виде гидрохлорида, сублимацией водного слоя, как диастереомерную смесь, используемую без дополнительной очистки. Rt=0,18 мин (Метод C). Установленная масса: 144,2 (M+H+).
5-(1-Бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклооктиламин (61)
1,3 г указанного в заголовке соединения синтезируют исходя из 0,8 г (2,78 ммоль) 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (11), 417 мг (14,4 ммоль) гидрида натрия (60%) и 0,63 г (3,5 ммоль) 5-аминоциклооктанола (60), согласно протоколу, приведенному для 3-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклобутиламина (51). Очистка хроматографией на силикагеле (смесь дихлорметан:метанол:водн. аммиак - 100:7:0,75) дает 0,35 г требуемого продукта в виде смеси диастереоизомеров. Rt=1,41 мин (метод C). Установленная масса: 413,1 (M+H+).
6-(5-Аминоциклооктилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (62)
Исходя из 0,22 г (0,54 ммоль) 5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклооктиламин (61), 124 мг 6-(5-аминоциклооктилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (62) может быть получен в виде гидрохлорида с применением способа, описанного для получения соединения 54. Rt=1,85 мин (метод I). Установленная масса: 321,1 (M+H+).
1-Аллил-5-(третбутилдиметилсиланилокси)циклооктиламин (63)
К раствору 1,5 г (5,85 ммоль) 5-(третбутилдиметилсилилокси)циклооктанона в 8,4 мл (58,5 ммоль) 7н аммиака в метаноле, предварительно перемешиваемому в течение 15 мин при комнатной температуре, добавляют по каплям 1,7 мл (9,36 ммоль) 2-аллил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток повторно растворяют в 100 мл диэтилового эфира. Затем добавляют по каплям 100 мл 1н. водного HCl и полученную двухфазную смесь перемешивают в течение 30 мин. Слои разделяют, водный слой промывают диэтиловым эфиром и pH доводят до pH 9 добавлением гидроксида натрия. Затем суспензию экстрагируют смесью 3:1 дихлорметана и 2-пропанола и объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме, получая 0,89 г указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. Rt=0,44 мин, 0,49 мин (метод C). Установленная масса: 184,3 (M+H+).
5-Амино-5-пропилциклооктанол (64)
Раствор 895 мг (4,88 ммоль) 1-аллил-5-(третбутилдиметилсиланилокси)циклооктиламина (63) в 15 мл метанола обрабатывают 52 мг 10% палладия на активированном угле и смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают в вакууме, получая 0,794 г указанного в заголовке соединения (64). Rt=0,56 мин, 0,62 мин (метод C). Установленная масса: 186,3 (M+H+).
5-(1-Бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-пропилциклооктиламин (65)
572 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров синтезируют, исходя из 1,11 г (3,86 ммоль) 1-бензилокси-7-хлор-6-фторизохинолина (11), 514 мг (12,9 ммоль) гидрида натрия (60%) и 794 мг (4,29 ммоль) 5-амино-5-пропилциклооктанола (64), согласно протоколу, приведенному для 3-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)циклобутиламина (51). Rt=1,52 мин, 1,56 мин (метод C). Установленная масса: 453,3 (M+H+).
6-(цис-5-Амино-5-пропилциклооктилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он и 6-(транс-5-амино-5-пропилциклооктилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он (66/67)
Исходя из 396 мг (0,87 ммоль) 5-(1-бензилокси-7-хлоризохинолин-6-илокси)-1-пропилциклооктиламина (65), 6-(5-амино-5-пропилциклооктилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он может быть получен в виде гидрохлорида с применением способа, описанного для получения соединения 54. 182 мг и 86 мг чистых диастереомеров 66 и 67 соответственно получают разделением смеси посредством препаративной ВЭЖХ и лиофилизацией остатков из 2н. HCl и воды. Стереоизомер 1 (66): Rt=2,31 мин (метод I). Установленная масса: 363,2 (M+H+), 346,2 (M-NH3+H+). Стереоизомер 2 (67): Rt=2,52 мин (метод G). Установленная масса: 363,2 (M+H+), 346,2 (M-NH3+H+). Относительная стереохимия двух производных присвоена произвольно.
Следующие продукты получают в виде гидрохлоридов по общей методике реакции восстановительного аминирования, описанной для синтеза соединений 15-22, используя соответствующие изохинолиноны и альдегиды или кетоны. (Таблица 6)
| Таблица 6 | |||||||
| Пример | Исходное соединение | Альдегид/кетон | Продукт | Химическое название | [M+H+] | Rt/мин | Метод |
| 68 | 66 | бензальдегид |
|
6-(5-Бензиламино-5-пропилциклооктилокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он | 453,3 | 2,62 | I |
| 69 | 66 | ацетальдегид |
|
7-Хлор-6-(5-этиламино-5-пропилциклооктилокси)-2H-изохинолин-1-он | 391,3 | 1,06 | C |
| 70 | 54a | ацетон |
|
7-Хлор-6-(цис-3-изопропиламиноциклобутокси)-2H-изохинолин-1-он | 307,1 | 2,06 | I |
| 71 | 54a | бензальдегид |
|
6-(3-цис-Бензиламиноциклобутокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он | 355,1 | 2,40 | I |
| 72 | 54b | бензальдегид |
|
6-(3-транс-Бензиламиноциклобутокси)-7-хлор-2H-изохинолин-1-он | 355,1 | 2,43 | I |
| 73 | 54a | бензальдегид |
|
7-Хлор-6-(3-цис-дибензиламиноциклобутокси)-2H-изохинолин-1-он | 445,1 | 2,72 | I |
| 74 | 54b | бензальдегид |
|
7-Хлор-6-(3-транс-дибензиламиноциклобутокси)-2H-изохинолин-1-он | 445,1 | 2,88 | I |
| 75 | 54b | ацетальдегид |
|
7-Хлор-6-(3-транс-диэтиламиноциклобутокси)-2H-изохинолин-1-он | 321,1 | 2,14 | I |
Определение ингибирования Rho-киназы
Для оценки ингибирования Rho-киназы значения IC50 определяют согласно следующему протоколу.
Активную рекомбинантную ROCK II человека (N-концевые His6-меченые остатки рекомбинантной ROCK II человека, 11-552) приобретают у Upstate Ltd., Dundee, UK. Пептидный субстрат, Флуоресцеин-AKRRRLSSLRA-COOH, приобретают у JPT Peptide Technologies, Berlin, Germany. Аденозин-5'-трифосфат (АТФ), бычий сывороточный альбумин (BSA), диметилсульфоксид (ДМСО), 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота (Hepes), Brij-35 и дитиотреитол (DTT) приобретают у Sigma-Aldrich, Munich, Germany. Трис(гидроксиметил)аминометан (Tris), хлорид магния, NaOH, 1М HCl и EDTA приобретают у Merck Biosciences, Darmstadt, Germany. "Полный" ингибитор протеазы приобретают у Roche Diagnostics, Mannheim, Germany.
Испытуемые соединения разводят до соответствующих концентраций буфером 1 (25 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 5 мМ MgCl2, 2 мМ DTT, 0,02% (м/о) BSA и 3% ДМСО). Фермент ROCK II разводят до концентрации 100 нг/мл буфером 2 (25 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 5 мМ MgCl2, 2 мМ DTT и 0,02% (м/о) BSA). Пептидный субстрат и АТФ разводят до концентраций 3 мкМ и 120 мкМ соответственно буфером 2. 2 мкл раствора соединения смешивают с 2 мкл разбавленного фермента в 384-луночном титрационном микропланшете малого объема (Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany) и инициируют реакцию киназы добавлением 2 мкл раствора, содержащего пептидный субстрат и АТФ. После инкубации в течение 60 мин при 32°C реакцию останавливают добавлением 20 мкл раствора, содержащего 100 мМ Hepes-NaOH, pH 7,4, 0,015% (о/о) Brij-35, 45 мМ EDTA и 0,227% реагент 1 для покрытия чипа (Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA). Фосфорилирование пептида субстрата регистрируют прибором Caliper 3000, в основном, как описано Pommereau et al. (J. Biomol. Screening 2004, 9(5), 409-416). Условия разделения следующие: давление -1,3 фунт/кв.дюйм (0,091 кг/см2), верхнее напряжение -1562 В, нижнее напряжение -500 В, время отбора образца 200 мс. Положительные контроли (буфер 1 вместо соединения) и отрицательные контроли (буфер 1 вместо соединения и буфер 2 вместо ROCK II) параллельно используют на каждом планшете.
Данному испытанию подвергнуты следующие продукты/соединения с использованием соответствующей формы (соль или свободное основание), полученные как указано выше, и установлены следующие активности.
| Соединение № | pIC50 | Соединение № | pIC50 |
| 15 | +++++ | 31 | +++++ |
| 16 | +++++ | 44 | +++++ |
| 17 | +++++ | 45 | +++++ |
| 18 | +++++ | 47 | +++++ |
| 19 | +++++ | 48 | +++++ |
| 20 | +++++ | 54 | +++++ |
| 21 | +++++ | 56 | +++++ |
| 22 | +++++ | 66 | +++++ |
| 24 | +++++ | 67 | +++++ |
| 28 | ++++ | ||
| 29 | ++++ | ||
| 30 | +++++ |
Данные активности, выраженные через отрицательный десятичный логарифм IC50 (pIC50), соответствуют следующему:
+: pIC50 ≤ 3,0
++: 3,0 ≤ pIC50 < 4,0
+++ 4,0 ≤ pIC50 < 5,0
++++: 5,0 ≤ pIC50 < 6,0
+++++: 6,0 ≤ pIC50
1. Соединение формулы (I)
или формулы (I′)
где R2 означает Н или (С1-С6)алкил;
R3 означает Н;
R4 означает Н;
R5 означает Н;
R6 и R6′ независимо друг от друга означают
Н, (С1-С8)алкил, (С1-С6)алкилен-R′, (С1-С6)алкилен-С(О)О-(С1-С6)алкил, С(O)-(С1-С6)алкилен-R′,
или R6 и R6′ вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С5-С6)гетероциклильную группу, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1, 2 или 3 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода или комбинацией различных гетероатомов;
R7 означает Н, галоген, (С1-С6)алкил;
R8 означает Н;
n = 1;
m = 1, 2, 3, 4 или 5, и
L означает О или О-(С1-С6)алкилен;
где R′ означает (С3-С8)циклоалкил, (С5-С10)гетероциклил, (С6-С10)арил;
где в остатках R6 и R6′ алкил или алкилен, необязательно, может быть замещен один или более раз группой СООН;
и
где в остатках R6, и R6′ (С6-С10)арил и (С5-С10)гетероциклил являются незамещенными или замещены один или более раз подходящими группами, независимо выбираемыми из группы, включающей CONH2 и (С1-С6)алкил;
и
где, если m = 3, R6 не может означать Н;
где, если m = 3 и R6 означает (С1-С8)алкил, то алкил замещен один или более раз, предпочтительно от одного до трех раз, группой СООН;
или их стереоизомерные формы и/или фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где R7 означает галоген или (С1-С6)алкил.
3. Соединение по п.1, где R7 означает Н, галоген или (С1-С4)алкил.
4. Соединение по п.1, где R7 означает Н, фтор, хлор, бром, метил или этил.
5. Соединение по п.1, где R7 означает Н, фтор, хлор, бром или метил.
6. Соединение по п.1, где R7 означает Н.
7. Соединение по п.1, где m = 2, 3 или 4.
8. Соединение по п.1, где m = 3.
9. Соединение по п.1, где R2 означает Н или (С1-С4)алкил.
10. Соединение по п.1, где R2 означает Н или (С1-С2)алкил.
11. Соединение по п.1, где R2 означает Н, метил или этил.
12. Соединение по п.1, где
R6 и R6′ независимо друг от друга означают Н,
(С1-С6)алкил,
(С1-С4)алкилен-(С3-С8)циклоалкил,
(С1-С4)алкилен-(С5-С10)гетероциклил,
(С1-С4)алкилен-(С6-С10)арил,
(С1-С6)алкилен-С(О)О-(С1-С6)алкил
или
С(О)(С1-С6)алкилен-R′,
R6 и R6′ вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С5-С6) гетероциклильную группу, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1, 2 или 3 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода или комбинациями различных гетероатомов.
13. Соединение по п.1, где
R6 и R6′ независимо друг от друга означают
Н, (С1-С6)алкил, (С1-С4)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, (С1-С4)алкилен-(С5-С10)гетероциклил, (С1-С4)алкилен-(С6-С10)арил, (С1-С6)алкилен-С(О)О-(С1-С6)алкил, С(О)(С1-С6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, С(О)(С1-С6)алкилен-(С5-С10)гетероциклил, C(O)(C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил, или
R6 и R6′ вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С5-С6) гетероциклильную группу, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1, 2 или 3 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода или комбинациями различных гетероатомов.
14. Соединение по п.1, где
R6 означает Н, (C1-C6)алкил или (С1-С4)алкилен-(С3-С6)циклоалкил и
R6′ означает Н,
(С1-С6)алкил,
(С1-С4)алкилен-(С3-С8)циклоалкил,
(С1-С4)алкилен-(С5-С10)гетероциклил,
(С1-С4)алкилен-(С6-С10)арил,
(С1-С6)алкилен-С(О)О-(С1-С6)алкил,
С(О)(С1-С6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил,
С(О)(С1-С6)алкилен-(С5-С10)гетероциклил,
С(О)(С1-С6)алкилен-(С6-С10)арил, или
R6 и R6′ вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С3-С6) гетероциклильную группу, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1, 2 или 3 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода или комбинациями различных гетероатомов.
15. Соединение по п.1, где
R6 означает Н, (С1-С6)алкил и
R6′ означает Н,
(С1-С6)алкил,
(С1-С4)алкилен-(С3-С8)циклоалкил,
(С1-С4)алкилен-(С5-С10)гетероциклил,
(С1-С6)алкилен-(С6-С10)арил,
С(О)(С1-С6)алкилен-(С5-С10)гетероциклил, или
R6 и R6′ вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С5-С6) гетероциклильную группу, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1, 2 или 3 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода или комбинациями различных гетероатомов.
16. Соединение по п.1, где
R6 означает Н, (С1-С6)алкил и
R6′ означает Н;
(С1-С6)алкил;
(С1-С4)алкилен-(С3-С8)циклоалкил;
(С1-С4)алкилен-(С5-С10)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным или замещен один или более раз группой, независимо выбираемой из (С1-С4)алкила
(С1-С4)алкилен-(С6-С10)арил, где арил является незамещенным или замещен один или более раз группой, независимо выбираемой из (С1-С4)алкила;
С(О)(С1-С6)алкилен-(С5-С10)гетероциклил;
или R6 и R6′ вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С5-С6) гетероциклильную группу, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1, 2 или 3 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода или комбинациями различных гетероатомов, которая является незамещенной.
17. Соединение по п.1, где R6 означает Н, (С1-С6)алкил и R6′ означает Н или (С1-С6)алкил.
18. Соединение по п.1, где R6 означает Н и R6′ означает Н или (С1-С6)алкил.
19. Соединение по п.1, где R6 и R6′ означают Н.
20. Соединение по п.1, где m = 3 и L присоединен в 3-положение или 4-положение аминоциклогексанового кольца.
21. Соединение по п.1, где m = 3 и L присоединен в 4-положение аминоциклогексанового кольца.
22. Соединение по п.1, где L означает О-метилен, О-этилен или О.
23. Соединение по п.1, где L означает О.
24. Соединение по п.1, где
R2 означает водород или (С1-С4)алкил;
R6 и R6′ независимо друг от друга означают Н, (С1-С8)алкил, (С1-С6)алкилен-R′, (С(О)-(С1-С6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, С(О)(С1-С6)алкилен-(С5-С10)гетероциклил, С(О)(С1-С6)алкилен-(С6-С10)арил,
или R6 и R6′ вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С5-С6)гетероциклильную группу, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1, 2 или 3 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода или комбинациями различных гетероатомов;
R7 означает Н, галоген или (С1-С4)алкил;
m = 2, 3 или 4; и
L означает О, О-метилен или О-этилен.
25. Соединение по п.1, где
R2 означает Н или (С1-С4)алкил;
R6 и R6′ независимо друг от друга означают Н, (С1-С8)алкил, (С1-С3)алкилен-R′, С(О)(С1-С6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, C(O)(C1-С6)алкилен-(С5-С6)гетероциклил или C(О)(С1-С6)алкилен-(С6-С10)арил;
R7 означает Н, галоген или (С1-С4)алкил;
m = 2, 3 или 4; и
L означает О.
26. Соединение по п.1, где
R2 означает Н, (С1-С4)алкил;
R6 означает Н или (С1-С4)алкил;
R6′ означает Н, (С1-С8)алкил, (С1-С3)алкилен-R′, С(О)(С1-С3)алкилен-(С3-С6)циклоалкил, С(О)(С1-С3)алкилен-(С5-С6)гетероциклил или С(О)(С1-С3)алкиленфенил;
R7 означает Н, галоген или (С1-С4)алкил;
m = 3 и
L означает О.
27. Соединение по п.1, независимо выбираемое из группы, включающей
Амид 1-[4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)-циклогексил]пиперидин-4-карбоновой кислоты,
7-Хлор-6-(4-пиперидин-1-илциклогексилокси)-2Н-изохинолин-1-он,
7-Хлор-6-(4-морфолин-4-илциклогексилокси)-2Н-изохинолин-1-он,
7-Хлор-6-(4-пирролидин-1-илциклогексилокси)-2Н-изохинолин-1-он,
7-Хлор-6-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексилокси]-2Н-изохинолин-1-он,
Этиловый эфир [4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)цис-циклогексиламино]уксусной кислоты,
[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)цис-циклогексиламино]уксусная кислота,
7-Метил-6-(4-пирролидин-1-илциклогексилокси)-2Н-изохинолин-1-он,
N-[4-(7-Метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)транс-циклогексил]-3-пиперидин-4-илпропионамид,
N-[4-(7-Метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)транс-циклогексил]-2-пиперидин-4-илацетамид,
N-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)цис-циклогексил]-3-пиперидин-4-илпропионамид,
N-[4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)цис-циклогексил]-2-пиперидин-4-илацетамид,
6-((1S,3S)-3-Аминоциклопентилокси)-2Н-изохинолин-1-он,
6-((1S,3S)-3-Аминоциклопентилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он,
6-((1S,3R)-3-Аминоциклопентилокси)-2Н-изохинолин-1-он,
6-((1S,3R)-3-Аминоциклопентилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он,
6-((цис-4-Аминоциклогептилокси)-7-метил-2Н-изохинолин-1-он
или
7-Хлор-6-(цис-4-аминоциклогептилокси)-2Н-изохинолин-1-он,
или их стереоизомерные формы и/или фармацевтически приемлемые соли.
28. Соединение по п.1, независимо выбираемое из группы, включающей
6-(цис-4-Аминоциклогептилокси)-2Н-изохинолин-1-он,
6-(3-Аминоциклобутокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он,
цис-6-(3-Аминоциклобутилметокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он,
транс-6-(3-Аминоциклобутилметокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он,
6-(5-Аминоциклооктилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он,
6-(5-Амино-5-пропилциклооктилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он,
6-(5-Бензиламино-5-пропилциклооктилокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он,
7-Хлор-6-(5-этиламино-5-пропилциклооктилокси)-2Н-изохинолин-1-он,
7-хлор-6-(цис-3-изопропиламиноциклобутокси)-2Н-изохонолин-1-он,
6-(3-цис-Бензиламиноциклобутокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он,
6-(3-транс-Бензиламиноциклобутокси)-7-хлор-2Н-изохинолин-1-он,
7-Хлор-6-(3-цис-дибензиламиноциклобутокси)-2Н-изохинолин-1-он,
7-Хлор-6-(3-транс-дибензиламиноциклобутокси)-2Н-изохинолин-1-он
или
7-Хлор-6-(3-гранс-диэтиламиноциклобутокси)-2Н-изохинолин-1-он,
или их стереоизомерные формы и/или фармацевтически приемлемые соли.
29. Применение соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли по одному из пп.1-28 для получения лекарственного средства, которое ингибирует Rho-киназу и/или опосредованное Rho-киназой фосфорилирование фосфатазы легкой цепи миозина.
30. Применение соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли по одному из пп.1-28 для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения таких заболеваний, как гипертензия, легочная гипертензия, глазная гипертензия, ретинопатия, глаукома, нарушение периферического кровообращения, периферическая артериальная окклюзионная болезнь (PAOD), коронарная болезнь сердца, стенокардия, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, ишемические болезни, ишемическая недостаточность органа (повреждение концевого органа), пневмофиброз, фиброз печени, печеночная недостаточность, нефропатия, почечная недостаточность, фиброз почки, почечный гломерулосклероз, гипертрофия органа, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс - синдром взрослых, тромботические нарушения, удар, спазм мозговых сосудов, ишемия головного мозга, боль, нейронная дегенерация, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременные роды, эректильная дисфункция, нарушения функций желез внутренней секреции, артериосклероз, гипертрофия предстательной железы, диабет и диабетические осложнения, метаболический синдром, рестеноз кровеносных сосудов, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД, остеопатия, заражение пищеварительного тракта бактериями, сепсис, развитие и прогрессирование рака.
31. Лекарственное средство, которое ингибирует Rho-киназу и/или опосредованное Rho-киназой фосфорилирование фосфатазы легкой цепи миозина, включающее эффективное количество соединения по любому из пп.1-28 и/или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемые эксципиенты и носители, и где требуется вспомогательные вещества.
