Способ получения адамантилсодержащих производных галоидфенолов

Изобретение относится к способу получения диадамантилсодержащих производных 4-галоидфенолов общей формулы

где R₁=R₃=Ad, R₂=Br (I); R₁=R₃=Ad, R₂=Cl (II); R₁=R₃=Ad, R₂=F (III), которые могут быть использованы как промежуточные продукты для синтеза биологически активных веществ, антиоксидантов и антиполимеризаторов. Способ заключается во взаимодействии производного адамантана с фенолом при их мольном соотношении, равном (2,05-2,15):1, при температуре 200-220°С в течение 12-18 часов. При этом в качестве производного адамантана используют смесь 1-адамантанола с 1-бромадамантаном при их мольном соотношении, равном 1:0,05-0,15, а в качестве фенола берут галоидфенол, выбранный из ряда: 4-бромфенол, 4-хлорфенол, 4-фторфенол. Предлагаемое изобретение позволяет получить целевые продукты простым и экологичным способом. 3 пр.

 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к способу получения диадамантилсодержащих производных галоидфенолов, которые могут быть использованы как промежуточные продукты для синтеза биологически активных веществ, новых антиоксидантов и антиполимеризаторов.

Диадамантилсодержащие производные галоидфенолов общей формулы

где R₁=R₃=Ad, R₂=Br (I); R₁=R₃=Аd, R₂=Cl (II); R₁=R₃=Ad, R₂=F (III).

Известен способ получения адамантильных производных галоидфенолов, а именно: 2,6-дибром-4-(адамантил-1)фенола, 2,6-дибром-4-(адамантил-1)резорцина, обладающих противовирусной активностью (В.И.Шведов, О.А.Сафонова, И.Я.Корсакова и др. Синтез и противовирусная активность галоидированных адамантилфенолов. // Хим. фарм. журн., 1980, т.14, №2, с.54-57). Способ получения указанных соединений заключается в алкилировании фенола или резорцина 1-бромадамантаном в бензоле и последующем галогенировании бромом.

Однако данным способом получают только моноадамантилсодержащие производные галоидфенолов.

Известен способ получения адамантильных производных галоидфенолов: 2-(адамантил-1)-4-бромфенола и 2-(адамантил-1)-4-броманизола, являющихся промежуточными продуктами в синтезе адапалена - 6[3-(адамантил-1)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты - фармацевтической субстанции, относящейся к классу атипичных синтетических ретиноидов и широко применяющихся в дерматологической практике как эффективное средство против угревой сыпи (WO 2008080992, опубл. 10.07.2008). Способ получения адапалена описан в патентах ЕР 199636, опубл. 29.10.1986, и US 4717720, опубл. 05.01.1988. Способ заключается в том, что производное адамантана (1-адамантанол) подвергают взаимодействию с 4-бромфенолом при мольном соотношении реагентов, равном 1:1, в среде хлористого метилена при температуре окружающей среды в течение 8 ч в присутствии катализатора - серной кислоты.

Известный способ позволяет получать только моноадамантилсодержащие производные галоидфенола.

Наиболее близким по технологической сущности к предлагаемому изобретению является способ получения адамантилсодержащих производных фенола, описанный в патенте ЕР 2090563, опубл. 19.08.2009. Способ включает получение диадамантилсодержащих производных фенолов взаимодействием производного адамантана (1-адамантанола или 1 бромадамантана) с фенолами при мольном соотношении производное адамантана : фенол, равном (2-20):1. Реакция проходит в присутствии кислотных катализаторов, а именно соляной или серной, или п-толуолсульфокислоты и др. Причем количество катализатора 0,01-1 молей на один моль фенола. Алкилирование проводят в среде растворителя, выбранного из ряда: циклогексан, алифатические углеводороды, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и др. Способ осуществляют при температуре 0-200°С в течение 1 мин - 24 часа.

Однако в данном способе в качестве фенолов не используют галоидфенолы. Недостатком данного способа является использование кислотного и коррозионного катализатора, а также использование легковоспламеняющихся растворителей, которые к тому же взрывоопасны.

Задачей предлагаемого изобретения является получение новых (не описанных в литературе) диадамантилсодержащих галоидфенолов, а именно диадамантильных производных 4-бромфенола или 4-хлорфенола, или 4-фторфенола, которые могут быть использованы как промежуточные продукты для синтеза биологически активных веществ, в синтезе новых антиоксидантов и антиполимеризаторов.

Технический результат изобретения - разработан простой, экологичный способ получения диадамантилсодержащих производных галоидфенолов без использования катализатора и растворителя.

Технический результат достигается тем, что в способе получения диадамантилсодержащих 4-галоидфеиолов, заключающемся во взаимодействии производного адамантана с фенолом при мольном соотношении производное адамантана : фенол, равном (2,05-2,15):1, при температуре 200-220°С в течение 12-18 часов, согласно изобретению в качестве производного адамантана используют смесь 1-адамантанола с 1-бромадамантаном при их мольном соотношении, равном 1:0,05-0,15, а в качестве фенола берут галоидфенол, выбранный из ряда: 4-бромфенол, 4-хлорфенол, 4-фторфенол.

В отличие от прототипа в предлагаемом способе в качестве производного адамантана используют смесь 1-адамантанола с 1-бромадамантаном при их мольном соотношении, равном 1:(0,05-0,15). В прототипе же используют либо 1-адамантанол, либо 1-бромадамантан. В отличие от прототипа в качестве фенола используют галоидфенол, а именно 4-бромфенол или 4-хлорфенол, или 4-фторфенол Отличие предлагаемого способа от прототипа также в том, что реакцию проводят без растворителя и катализатора. Благодаря данным отличительным признакам получены новые диадамантилсодержащие производные 4-галоидфенолов простым экологичным способом без катализатора и растворителя.

Способ подтверждается конкретными примерами.

Пример 1. Получение 2,6-ди(адамантил-1)-4-бромфенола формулы I

4-Бромфенол в количестве 0,173 г (0,001 моля) смешивают с 0,304 г (0,002 моля) 1-адамантанола и 0,032 г (0,00015 моля) 1-бромадамантана (мольное соотношение реагентов 1:2:0,15), нагревают в автоклаве при температуре 200°С в течение 12 часов. Продукт кристаллизуют из изопропанола. Выход целевого продукта 0,321 г (73%); т.пл. 270-271°С (С₂Н₅OН). Найдено, %: С 70,93; Н 7,61. С₂₆Н₃₃ОВr. Вычислено, %: С 70,74; Н 7,53. Спектр ПМР (CDCl₃, δ, м.д.): 1.81 (12Н, δ-СН₂); 2.13 (18Н, β-СН₂, γ-СН); 5.35 (1Н, ОН); 7.23 (2Н, Н₃ и Н₅).

Пример 2. Получение 2,6-ди(адамантил-1)-4-хлорфенола формулы II

Смесь 0,129 г [0,001 моль] 4-хлорфенола, 0,304 г [0,002 моль] 1-адамантанола и 0,032 г [0,00015 моль] 1-бромадамантана (мольное соотношение реагентов 1:2:0,15), нагревают в автоклаве при 215°С в течение 15 часов. Продукт кристаллизуют из смеси изопропанол-толуол. Выход продукта 0,270 г (68%); т.пл. 256-257°С. Найдено, %: С 78,47; Н 8.49. С₂₆Н₃₃ОСl. Вычислено, %: С 78,66; Н 8,38. Спектр ПМР (CDCl₃, δ, м.д.): 1.81 (12Н, δ-СН₂); 2.13 (18Н, β-СН₂, γ-СН); 5.33 (1Н, ОН); 7.09 (2Н, Н₃ и Н₅).

Пример 3. Получение 2,6-ди(адамантил-1)-4-фторфенола формулы III

Смесь 0,112 г [0,001 моль] 4-фторфенола, 0,304 г [0,002 моль] 1-адамантанола и 0,032 г [0,00015 моль] 1-бромадамантана (соотношение реагентов 1:2:0,15 соответственно), нагревают в автоклаве при 220°С в течение 18 часов. Продукт кристаллизуют из изопропанола. Выход продукта 0,258 г (68%); т.пл. 245-247°С. Найдено, %: С 82,32; Н 8,47. С₂₆Н₃₃ОF. Вычислено, %: С 82,06; Н 8,74. Спектр ПМР (CDCl₃, δ, м.д.): 1.77 (12Н, δ-СН₂); 2.07 (18Н, β-СН₂, γ-СН); 5.13 (1Н, ОН); 6.85 (2Н, Н₃ и H₅).

Таким образом, получены новые диадамантилсодержащие производные 4-галоидфенолов, которые могут быть использованы как промежуточные продукты для синтеза биологически активных веществ, в синтезе новых антиоксидантов и антиполимеризаторов. Диадамантилсодержащие производные 4-галоидфенолов получены простым экологичным способом без катализатора и растворителя.

Способ получения диадамантилсодержащих производных 4-галоидфенолов общей формулы

где R₁=R₃=Ad, R₂=Br (I); R₁=R₃=Ad, R₂=Cl (II); R₁=R₃=Ad, R₂=F (III); заключающийся во взаимодействии производного адамантана с фенолом при их мольном соотношении, равном (2,05-2,15):1, при температуре 200-220°С в течение 12-18 ч, отличающийся тем, что в качестве производного адамантана используют смесь 1-адамантанола с 1-бромадамантаном при их мольном соотношении, равном 1:0,05-0,15, а в качестве фенола берут галоидфенол, выбранный из ряда: 4-бромфенол, 4-хлорфенол, 4-фторфенол.