Способ получения адамант-1-илсодержащих эфиров 3-r-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот

Авторы патента:

Паршин Глеб Юрьевич (RU)

Далингер Игорь Львович (RU)

Бутов Геннадий Михайлович (RU)

Лысых Борис Анатольевич (RU)

Шевелев Святослав Аркадьевич (RU)

Вацадзе Ирина Анатольевна (RU)

C07D261/04 - с одной двойной связью в кольце или между кольцом и боковой цепью

Владельцы патента RU 2461547:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) (RU)

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения адамант-1-иловых эфиров 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот, которые являются синтонами для синтеза терапевтически активных веществ. Способ получения адамант-1-иловых эфиров 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот общей формулы (I) заключается в присоединении к производному адамантана, соответствующей 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты. В качестве производного адамантана используют 1,3-дегидроадамантан, а в качестве 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты: 3-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновая кислота, 3-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновая кислота, 3-(4-метоксифенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновая кислота и 3-(2-хлорфенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновая кислота. Процесс проводят при мольном соотношении 1,3-дегидроадамантана и 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты, равном 1:1, в среде диоксана, при температуре 101°С, в течение 1 часа. Технический результат - упрощение способа получения, а также расширение спектра получаемых целевых соединений с достаточно большим выходом. 4 пр.

R₁=СН₃, R₂=H

Изобретение относиться к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения адамант-1-иловых эфиров 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот общей формулы:

I) R₁=СН₃, R₂=H

которые могут являться синтонами для синтеза терапевтически активных веществ.

Имеется большое число публикаций, подтверждающих различные виды биологической активности у соединений, содержащих в своей структуре 4,5-дигидроизоксазольный фрагмент.

Описано проявление хинолин-основанными соединениями выше указанной структуры анти-туберкулезных свойств. [Annamaria Lilienkampf, Jialin Мао, Baojie Wan,Yuehong Wang, Scott G. Franzblau and Alan P. Kozikowski. Structure Activity Relationships for a Series of Quinoline-Based Compounds Active against Replicating and Nonreplicating Mycobacterium tuberculosis. // J. Med. Chem. 2009, 52, 2109-2118.]

Также проявление анти-туберкулезных свойств характерно для соединений выше указанной структуры. [Dianqing Sun Rakesh, Robin В. Lee, Rajendra Tangallapally, Richard E. Lee. Synthesis, Optimization and Structure-Activity Relationships of 3,5-Disubstituted Isoxazolines as New Anti-tuberculosis Agents. // Eur J Med Chem. 2009 February: 44(2): 460-472.]

Для 4-[5-(3,5-дихлор-пиридин-4-илкарбоксоил)-2-метокси феноксиметил]-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновой кислоты метилового эфира сообщается о возможности применения в качестве селективных ингибиторов фосфодиестеразы (PDE) тип TV. [Palle Venkata, Balachandran Sarala, Muthukama Nagarajan, Ray Abhijit, Dastidar Sunanda Ghose, Ramaiah Raghu. Azole-Based phosphodiesterase inhibitors. WO/2006/117653.]

В тканях нейронов коры головного мозга, подвергающихся лишению кислорода и глюкозы, введение (S, R)-3-(4-гидроксифенил)-4,5-дигидро-5-изоксазол уксусной кислоты метилового эфира (ISO-1) защищает от гибели клетки и способствует функциональному восстановлению после инсульта у лабораторных мышей. [Ana R Inacio, Karsten Ruscher, Lin Leng, Richard Bucala and Tomas Deierborg. Macrophage migration inhibitory factor promotes cell death and aggravates neurologic deficits after experimental stroke. // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 31, 1093-1106 (April 2011).]

Существуют общие способы возможного получения сложных адамантиловых эфиров карбоновых кислот, например алифатических.

Известен метод получения адамантил(мет)акрилового эфира взаимодействием адамантантриола-1,3,5 с (мет)акриловой кислотой в присутствии кислотного катализатора в органическом растворителе (Pat. JP №2010018566 (A), C07C 67/08, C07C 67/52, C07C 69/54, опубл. 11.07.08). Основными недостатками этого метода являются многостадийность процесса, а также применение кислотного катализатора.

Существует метод получения 1-адамантил(мет)акрилового эфира взаимодействием адамантанола-1 с (мет)акриловой кислотой в среде насыщенных жирных кислот и присутствии кислотного катализатора (Pat. JP №2006036732 (A), C07C 67/08, C07C 97/54, C07B 61/00, C07C 67/00, C07C 69/0, опубл. 09.02.06).

Недостатком этого метода является применение кислотного катализатора и насыщенных жирных кислот углеводородных соединений, что приводит к добавлению дополнительных стадий очистки, регенерации жирных кислот и, соответственно, увеличению продолжительности процесса.

Описан метод получения 1-адамантил(мет)акрилового эфира и его производных взаимодействием гидрокси-, метил- или (мет)акроилзамещенного адамантанола-1 с (мет)акриловой кислотой в присутствии кислотного катализатора (Pat. JP №2007291041, C07C 67/08, C07C 69/54, C07B 61/00, C07C 67/00, C07C 69/00, C07B 61/00, опубл. 08.11.07).

Основным недостатком этого метода является применение кислотного катализатора, который необходимо удалять, а это приводит к дополнительной стадии процесса.

Известен также метод получения адамантил(мет)акрилового эфира термическим взаимодействием (мет)акриловой кислоты с адамантанолом-1, предварительно полученным из бромпроизводных адамантана в среде серной кислоты в присутствии сульфата серебра. По окончании реакции реакционную смесь промывают щелочью, отфильтровывают и отгоняют растворитель (Pat. JP №63033350 (A), C07C 69/54, C08F 20/10, C08F 20/12, C08F 220/18, C07C 69/00, C08F 20/00, C08F 220/00, C07C 69/54, опубл. 13.02.88).

Основными недостатками этого метода являются многостадийность процесса получения адамантанола-1, применение катализатора, а также возможность полимеризации (мет)акриловой кислоты и ее эфира при повышенной температуре.

Известен способ получения адамант-1-илсодержащих эфиров 4,5-дигидроизоксазолкарбоновых кислот, заключающийся в использовании в качестве исходных реагентов 1-йодадамантан. При охлаждении (5°C) 1-йодадамантана с метиловым эфиром изоксазолкарбоновой кислоты в присутствии цинковой пыли и йодида меди в 65% метиловом спирте продолжительность реакции составляет 14 часов. Выход продукта 98-99%. [Connie К. Y. Lee, Anthony J. Herlt, Gregory W. Simpson, Anthony C. Willis, Christopher J. Easton. 4-Alkoxycarbonyl- and Aminocarbonyl-Substituted Isoxazoles as Masked Acrylates and Acrylamides in the Asymmetric Synthesis of Δ2-Isoxazolines // J. Org. Chem. 2006, 71, 3221-3231].

Недостатком данного метода является, прежде всего, большая продолжительность реакции. (Выход адамантилсодержащих эфиров при этом количественный.) Под этим способом не получают соединения заявленной структуры.

Известен способ получения адамант-1-илсодержащих эфиров 4,5-дигидроизоксазолкарбоновых кислот, заключающийся в использовании в качестве исходных реагентов метилового эфира 3-(1-адамантилкарбонил)-1-нитрозо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты. При кипячении данного эфира в хлорбензоле (132°C) продолжительность реакции составляет 2 часа. Выход продуктов 99%. [Ложкин С.С. Катализируемый основаниями Льюиса синтез пиразолинов и их превращения. Авторефер. на соискание ученой степени кандидата химических наук, Уфа, 2010, с.23.]

Недостатками данного метода являются, прежде всего, большая продолжительность реакции, высокая температура реакции, многостадийность при получении исходного метилового эфира 3-(1-адамантилкарбонил)-1-нитрозо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, а также невозможность получить широкий спектр соединений данного ряда. Под этим способом не получают соединения заявленной структуры.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка универсального технологичного, малостадийного метода синтеза адамант-1-илсодержащих эфиров 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот, протекающего с высоким выходом целевого продукта.

Техническим результатом является упрощение способа получения, а также расширение спектра получаемых целевых соединений с достаточно большим выходом.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения адамант-1-иловых эфиров 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот общей формулы:

I) R₁=СН₃, R₂=H

заключающемся в присоединении к производному адамантана соответствующей 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты, причем в качестве производного адамантана используют 1,3-дегидроадамантан, а в качестве 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты: 3-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновая кислота, 3-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновая кислота, 3-(4-метоксифенил)-5-метил-4,5-дегидро-изоксазол-5-карбоновая кислота и 3-(2-хлорфенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновая кислота, и процесс проводят при мольном соотношении 1,3-дегидроадамантана и 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновая кислота, равном 1:1, в среде диоксана, при температуре 101°C, в течение 1 часа.

Сущностью метода является реакция присоединения к 1,3-дегидроадамантану 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот:

Реакция 1,3-дегидроадамантана с 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновыми кислотами протекает по карбонильной группе. Ввиду высокой кислотности данной группы другие направления реакции адамантилирования отсутствуют.

Высокая реакционная способность 1,3-дегидроадамантана позволяет получать продукты присоединения данных кислот с высокими выходами в относительно мягких условиях в одну стадию.

Преимуществами данного метода является высокий выход продукта (92-95%), небольшая продолжительность реакции (1 ч), а также возможность получения практически любых гомологов данного ряда.

Оптимальные время и температура реакции 1 ч при 101°C. Увеличение продолжительности реакции более 1 ч не приводило к возрастанию выхода продуктов.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот с 1,3-дегидроадамантаном является ее осуществление при мольном соотношении 1,3-дегидроадамантан: 3-R- 4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновые кислоты (1:1). Избыток одного из реагентов не влиял на выход целевых продуктов и является нецелесообразным.

Способ осуществляется следующим образом.

К 1,3-дегидроадамантану приливают раствор 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты в диоксане в соотношении 1:1. Смесь нагревают до температуры 101°C, выдерживают при этой температуре 1 час.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез адамант-1-илового эфира 3-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновой кислоты (I).

К 2 г (0.014 моль) 1,3-дегидроадамантана в 10 мл диоксана приливают раствор 1.8 г (0.014 моль) 3-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновой кислоты в 20 мл диоксана. Смесь нагревают до температуры 101°C. При этой. температуре выдерживают 1 час. Диоксан отгоняют. Остаток кристаллизуют из этанола. Выход 4.5 г (95%). Т. пл. 63°C.

Масс-спектр (I, %): 191 (1%), 176 (0,5%), 149 (0,5%) [М-С₄Н₉]⁺, 136 (11%), 135 (100%) Ad⁺, 119 (1%) [Ad-C₃H₆]⁺, 107 (8%), 93 (18%), 79 (16%) [Ad-C₄H₈]⁺.

Пример 2. Синтез адамант-1-илового эфира 3-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновой кислоты (II).

К 2 г (0.014 моль) 1,3-дегидроадамантана в 10 мл диоксана приливают раствор 3.1 г (0.014 моль) 3-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновой кислоты в 20 мл диоксана. Смесь нагревают до температуры 101°C. При этой температуре выдерживают 1 час. Диоксан отгоняют. Остаток кристаллизуют из этанола. Выход 4.6 г (93%).

Масс-спектр (I, %): 355 (0,6%) [М]⁺, 135 (100%) Ad⁺, 107 (12%) [С₆Н₄ОСН₃]⁺.

Пример 3. Синтез адамант-1-илового эфира 3-(4-метоксифенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновой кислоты (III).

К 2 г (0.014 моль) 1,3-дегидроадамантана в 10 мл диоксана приливают раствор 3.3 г (0.014 моль) 3-(4-метоксифенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновой кислоты в 20 мл диоксана. Смесь нагревают до температуры 101°C. При этой температуре выдерживают 1 час. Диоксан отгоняют. Остаток кристаллизуют из этанола. Выход 4.7 г (92%). Т.пл. 117°C.

Масс-спектр (I, %): 369 (6%) [М]⁺, 135 (98%) Ad⁺, 190 (100%) [М-COOAd]⁺, 107 (75%) [С₆Н₄ОСН₃]⁺.

ЯМР ¹Н спектр (200 мГц, DMSO-D6): 1.6 с (9Н, СН₂, Ad, СН₃), 2.1 с (6Н СН₂, Ad), 2.15 с (3Н СН, Ad), 3.8 с (3Н, ОСН₃), 3.3 д (1H, СН₂), 3.7. д (1H, СН₂), 7.0 д (2Н), 7.6 д (2Н).

Пример 4. Синтез адамант-1-илового эфира 3-(2-хлорфенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновой кислоты (IV).

К 2 г (0,014 моль) 1,3-дегидроадамантана в 10 мл диоксана приливают раствор 3.3 г (0.014 моль) 3-(2-хлорфенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновой кислоты в 20 мл диоксана. Смесь нагревают до температуры 101°C. При этой температуре выдерживают 1 час. Диоксан отгоняют. Продукт выделяют на колонке с силикагелем, элюент - бензол. Выход 4.9 г (95%).

Масс-спектр (I, %): 373 (1%) [М]⁺, 151 (10%) Ad⁺, 135 (100%) Ad⁺.

ЯМР ¹Н спектр (200 мГц, DMSO-D6): 1.65 д (9Н, СН₂, Ad, СН₃), 2.05 с (6Н СН₂, Ad), 2.15 с (3Н СН, Ad), 3.3 д (1H, СН₂), 3.6. д (1H, СН₂), 7.4-7.5 м (2Н), 7.6 м (2Н).

Разработан непродолжительный технологически универсальный, малостадийный метод синтеза адамантилсодержащих сложных эфиров 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот, протекающего с высоким выходом целевого продукта. Структура описанных соединений подтверждена ЯМР 1Н и масс-спектрами.

Способ получения адамант-1-иловых эфиров 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот общей формулы:

R₁=СН₃, R₂=H

заключающийся в присоединении к производному адамантана соответствующей 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты, отличающийся тем, что в качестве производного адамантана используют 1,3-дегидроадамантан, а в качестве 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты: 3-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновая кислота, 3-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновая кислота, 3-(4-метоксифенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновая кислота и 3-(2-хлорфенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоновая кислота и процесс проводят при мольном соотношении 1,3-дегидроадамантана и 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты, равном 1:1, в среде диоксана при температуре 101°С в течение 1 ч.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1), где R1 представляет собой С1-С 4галогеналкильную группу, R2 представляет собой атом галогена, R3 представляет собой C1 -С6алкильную группу, C1-С6алкоксигруппу или атом галогена, m равно целому числу от 0 до 5, n равно целому числу от 0 до 4, М представляет собой атом кислорода или атом серы, R4 является таким, как определено в формуле изобретения.

Инсектицидные изоксазолины // 2452736

Изобретение относится к новым изоксазолинам, способам их получения, их использованию в качестве инсектицидов и их новым интермедиатам, а также к их использованию для борьбы с животными паразитами.

Производное изоксазолинзамещенного бензамида и пестицид // 2435762

Изобретение относится к производному изоксазолинзамещенного бензамида формулы (1) или его соли, где А1 представляет собой атом углерода или атом азота, А2 и А3 независимо друг от друга представляют собой атом углерода, G представляет собой бензольное кольцо, W представляет собой атом кислорода или атом серы, Х представляет собой атом галогена или C1-С6алкил, произвольно замещенный радикалом R4, Y представляет собой атом галогена, циано, нитро, C1-С6алкил, C1-С6 алкил, произвольно замещенный радикалом R4, -OR 5, -N(R7)R6, фенил, D-41, когда n равно целому числу 2, каждый Y может быть одинаковым или отличается друг от друга, R1 представляет собой -C(R1b )=NOR1a, М-5, -С(O)ОR1c, -C(O)SR1c , -C(S)OR1c, -C(S)SR1c, -C(O)N(R1e )R1d, -C(S)N(R1e)R1d, -C(R 1d)=NN(R1e)R1f, фенил, фенил, замещенный (Z)p1, или D-3, D-8, D-13-D-15, D-21, D-35, D-52-D-55 или D-57-D-59, R2 представляет собой C1 -С6алкил, -CH2R14a, E-5, С 3-С6алкинил, -C(O)R15, -C(O)OR 15, -C(O)C(O)OR15 или -SR15, причем, когда R1 представляет собой -C(R1b)=NOR 1a, М-5, или -C(R1b)=NN(R1e)R 1f, R2 может представлять собой атом водорода, когда R1 представляет собой -C(O)OR1c, -C(O)SR1c, -C(S)OR1c или -C(S)SR1c , R2 может представлять собой атом водорода, когда R1 представляет собой -C(O)N(R1e)R 1d или -C(S)N(R1e)R1d, R2 может представлять собой атом водорода, когда R1 представляет собой фенил, фенил, замещенный (Z)p1, или D-3, D-8, -D-13-D-15, D-21, D-35, D-52-D-55 или D-57-D-59, R2 может представлять собой C1-С6 галогеналкил, C1-С6алкил, произвольно замещенный радикалом R14a, С3-С6алкенил, -C(O)NH2, -C(O)N(R16)R15, или R2 вместе с R1 может образовывать =C(R 2b)R2a, R3 представляет собой C 1-С6алкил, произвольно замещенный радикалом R4, D-l, D-3, D-8, D-13-D-15, D-21, D-35, D-41, D-52-D-55, D-57-D-59 представляют собой ароматические гетероциклы, m равно целому числу от 2 до 3, n равно целому числу от 0 до 2.

Изоксазолины для борьбы с беспозвоночными вредителями // 2433123

Изобретение относится к новым соединения формулы (1) где А1, А2, А3, А4, А5 и А6 независимо выбраны из группы, состоящей из CR3 и N; при условии, что самое большее 1 из А1, А2, А3 , А4, А5 и А6 представляют собой N; В1, В2 и В3 независимо выбраны из группы, состоящей из CR2 и N; каждый R3 независимо представляет собой Н или С1-С6 алкил и R1, R2, R4, R5 , W и n являются такими, как определено в описании, или его пригодным для сельского хозяйства солям.

3-замещенные 4,4(5н)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолины, обладающие противогрибковой активностью // 2412174

Изобретение относится к применению 3-замещенных 4,4(5Д)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолинов формулы 1-7 где 1) R=4-МеОС6Н4 , 2) 3-МеОС6Н4, 3) 2-МеОС6Н 4, 4) 3,4-(МеО)2С6Н3, 5) 3-С6Н5ОС6H4, 6) 4-МеС6Н4, 7) 2-МеС6Н4 в качестве противогрибковых препаратов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа-iv // 2387646

Способ получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина // 2378261

Изобретение относится к способу получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина формулы (2): где каждый из R1 и R2 независимо друг от друга представляет атом водорода, C1 -С6алкил или С3-С6циклоалкил, каждый из R3 и R4 независимо друг от друга представляет атом водорода или C1-С6алкил и X2 представляет галоген или анионный остаток, полученный из серной кислоты или метансульфоновой кислоты, включающий взаимодействие соединения 3-галоген-4,5-дигидроизоксазола формулы (1), где X 1 представляет галоген, с тиомочевиной в присутствии органической или неорганической кислоты в органическом растворителе или в органическом растворителе и воде.

Новые эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение // 2357952

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) [I], где R1 обозначает водород или линейный разветвленный насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал; D обозначает атом азота или C-R2; Е обозначает атом азота или C-R3 ; F обозначает атом азота или C-R4; G обозначает атом азота или C-R5; R2, R3, R 4 и R5 являются одинаковыми или разными и индивидуально представляют водород, галоген, алкокси или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал; W обозначает атом кислорода; X обозначает радикал формулы -(CH2 )k-C(O)-(CH2)m-, -(CH2 )n или -(CH2)r-O-(CH2 )s-, в котором k, m, г и s равны целым числам от 0 до 6 и n равно целому числу от 1 до 6, причем указанные радикалы необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R7; Y обозначает радикал формулы -(CH2)i-NH-C(O)-(CH 2)j-, -(СН2)n-, -(СН 2)r-O-(СН2)s-, -(СН 2)t-NH-(СН2)u-, в котором i, j, n, r, s, t и u равны целым числам от 0 до 6, причем указанные радикалы необязательно замещены С1-3 алкилом, -ОН или С1-3алкил-С1-3алкилсульфониламино; значения радикалов R7, В, R8, A, R 9 такие, как представлено в формуле изобретения.

Замещенные бензоилциклогексеноны // 2316550

Изобретение относится к новым замещенным бензоилциклогексенонам, обладающих биологической активностью, в частности гербицидной активностью. .

Замещенные изоксазолины, способ их получения, средство защиты зерновых культур от повреждающего действия ряда гербицидов производных феноксипропионовой кислоты, сульфомочевины, бензоилциклогександиона и бензоилизоксазола, и способ защиты зерновых культур от фитотоксичных побочных действий ряда гербицидов феноксипропионовой кислоты, сульфонилмочевины, бензоилциклогександиона и бензоилизоксазола // 2241705

Нафталинизоксазолиновые средства борьбы с беспозвоночными вредителями // 2497815

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R1 представляет собой галоген, С1-С2галогеналкил или С1-С2галогеналкокси; R2 представляет собой Н, галоген; R3 представляет собой Н, галоген или CF3; R4 представляет собой Н; и R5 представляет собой C1-С6алкил или С1-С6галогеналкил, каждый замещенный одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинила, C1-С6алкилсульфонила, С2-С7алкиламинокарбонила, С2-С7галогеналкиламинокарбонила. Соединения формулы 1 предназначены для борьбы с насекомым-вредителем и для защиты животных от беспозвоночных паразитарных вредителей. Технический результат - нафталинизоксазолиновые производные для борьбы с беспозвоночными паразитарными вредителями. 5 н. и 26 з.п. ф-лы, 18 табл., 22 пр.

Способ получения 3-трифторметильных халконов // 2502720

Изобретение относится к улучшенному способу получения соединения формулы , где Z представляет собой необязательно замещенный фенил; Q представляет собой фенил или 1-нафталенил, каждый необязательно замещенный. Способ включает дистилляцию воды из смеси, содержащей соединение формулы соединение формулы , основание, содержащее по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, содержащей гидроксиды щелочноземельного металла формулы, где M представляет собой Ca, Sr или Ba, карбонаты щелочного металла формулы , где M1 представляет собой Li, Na или K, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, и апротонный растворитель, способный образовывать низкокипящий азеотроп с водой. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы 2, к способу получения соединения формулы из соединения формулы 1 и к соединению формулы 2. Способ позволяет получать продукт с высоким выходом. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 15 табл., 8 пр.

Способ получения производных 5-галогеналкил-4,5-дигидроизоксазола // 2536039

Изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, где R1 представляет собой СНХ2, СХ3, СХ2СНХ2 или СХ2СХ3; каждый X независимо представляет собой Сl или F; Z представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из R2; и каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил; Q представляет собой Qb; Qb представляет собой 1-нафталенил, необязательно замещенный R3; каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, -C(=W)N(R4)R5 или -C(=W)OR5; каждый R4 представляет собой Н; каждый R5 представляет собой Н или C1-C6 алкил, необязательно зaмeщeнный R6; каждый R6 представляет собой С2-С7 алкиламинокарбонил или С2-С7 галогеналкиламинокарбонил; и каждый W независимо представляет собой O; включающий этап, на котором соединение формулы 2, где R1, Q и Z ранее определены для соединения формулы 1, контактирует с гидроксиламином в присутствии основания. Гидроксиламин получен из гидроксиламиновой соли. Основание включает одно или более соединений, выбранных из аминовых оснований, гидроксидных оснований щелочных металлов, алкоксидных оснований щелочных металлов и карбонатных оснований щелочных металлов. Также изобретение относится к соединению формулы 2, N-оксидам и их солям, и такому конкретному соединению как 4-ацетил-1-нафталинкарбонил хлориду. Технический результат - новые еноны формулы, применяемые в качестве исходных материалов для получения 5-галогеналкил-4,5-дигидроизоксазолов. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 14 табл., 8 пр.

Изоксазолины в качестве ингибиторов амидгидролазы жирных кислот // 2539595

Настоящее изобретение относится к изоксазолиновым ингибиторам FAAH формулы (I) или их фармацевтически приемлемым формам, где каждый из G, Ra, Rb, Rc и Rd имеет значение, определенное в настоящей заявке, фармацевтическим композициям и способам лечения FAAH-опосредованного состояния. 3 н. и 29 з.п. ф-лы, 22 табл., 351 пр.

Кристаллическая форма 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-n-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида // 2575121

Изобретение относится к кристаллическому полиморфу гидрата 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида, представляющему форму B, характеризуемую наличием в порошковой рентгеновской дифрактограмме по меньшей мере рефлексов при следующих значениях угла 2θ: 17,433, 18,586, 20,207, 20,791, 21,41, 22,112, 23,182, 24,567, 27,844. Изобретение относится к композиции для защиты животного от беспозвоночного вредителя-паразита, содержащей паразитицидно эффективное количество полиморфной формы B. Также изобретение относится к способу борьбы с беспозвоночным вредителем-паразитом, включающему взаимодействие беспозвоночного вредителя-паразита или среды его обитания с биологически эффективным количеством полиморфной формы B. При этом среда обитания представляет собой растение или животное. Технический результат - термически стабильный кристаллический полиморф гидрата 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл., 20 пр.

Ингибиторы неприлизина // 2605557

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) получают путем конденсации соединения формулы 1 с соединением формулы 2, где Р1 представляет собой Н или трет-бутоксикарбонил; и при этом способ дополнительно включает снятие защитной группы соединения формулы 1, когда Р1 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Также соединения формулы (I) получают путем снятия защитной группы соединения формулы (6) или его соли; где R1P представляет собой -O-Р3, где Р3 представляет собой метил. Изобретение также относится к промежуточным соединениям, представленным формулами (1) и (6). Соединения формулы (I) предназначены для ингибирования активности неприлизина. Технический результат - соединения, обладающие ингибирующей неприлизин активностью. 7 н. и 12 з.п. ф-лы, 9 пр. ,(а), ,