Новое сульфонамидное производное малоновой кислоты и его фармацевтическое применение

Настоящее изобретение относится к новым производным сульфонилмалонамида формулы (II) или к их фармакологически приемлемым солям, обладающим агонистической активностью в отношении АТ₂ рецептора, к фармацевтическим композициям на их основе и к агонисту АТ₂ рецептора.

где R¹² представляет собой 2-нафтил, транс-β-стирил, фенетил, 3-феноксипропил или 4-фенилбутил, a R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ имеют значения, указанные в формуле изобретения. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 591 пр., 14 схем, 5 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Производное сульфонилмалонамида, которое представлено следующей формулой (II)

где R¹² представляет собой 2-нафтил, транс-β-стирил, фенетил, 3-феноксипропил или 4-фенилбутил;
один из R¹³ и R¹⁴ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой изопропил, изобутил, неопентил, аллил, -CH₂-R¹⁶, {где R¹⁶ представляет собой необязательно замещенный С_3-10циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл или -CO-NR⁵R⁶, (где R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с соединенным с ними атомом азота необязательно образуют необязательно замещенный циклический амино)}, -(CH₂)₂-R^16′, (где R^16′ представляет собой циано или C_1-6 алкокси) или -(СН₂)_n-Ar², (где n представляет собой целое число от 1 до 3, и Ar² представляет собой замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил), или R¹³ и R¹⁴ вместе с соединенным с ними атомом углерода необязательно образуют следующую формулу

R¹⁵ представляет собой ди(С_1-6алкил)амино или следующую формулу

(где Z представляет собой атом водорода, атом галогена или трифторметил, Y представляет собой атом азота или СН, R¹⁷ представляет собой этил, изопропил или 3-пентил, при условии, что, когда Y представляет собой атом азота, то Z представляет собой атом водорода),
при этом в указанных выше группах заместитель необязательно замещенного С_3-10циклоалкила в качестве R¹⁶ представляет собой метил; заместитель необязательно замещенного гетероцикла в качестве R¹⁶ представляет собой бензоил, бензил, бензилкарбонил, нафтилкарбонил, феноксикарбонил, пиридинкарбонил, фениламинокарбонил, бензолсульфонил, бензилсульфонил или бензотиазолил; необязательно замещенный циклический амино в качестве R⁵ и R⁶ представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино, 1,4-диазепанил, 1,2,5,6-тетрагидропиридил, циклопентанспиро-4′-пиперидинил, индолинил, изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил или спиро[индан-1,4′-пиперидин]-1′-ил; необязательно замещенный гетероарил в качестве Ar² представляет собой пиридин, который может быть замещен C_1-6алкокси; бензоксазол, который может быть замещен фенилом; пиразол, который может быть замещен C_1-6алкилом, изопентенилом, хлорфенилом, бензилом, аминобензилом, фторбензилом, пиридилметилом, хлорпиридилметилом, фенилэтилом, фенилпропаном или фенилпропеном; тиазол, который может быть замещен С_1-6алкилом, изопентенилом, хлорбензилом, аминобензилом, фторбензилом, пиридилметилом, хлорпиридилметилом, фенилэтилом, фенилпропаном или фенилпропеном; оксазол, который может быть замещен фторфенилом; триазол, который может быть замещен бензилом; или тетразол, который может быть замещен C_1-6алкилом, С_3-10циклоалкилом, фенилом или бензилом;
заместитель замещенного фенила в качестве Ar² представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, циано, нитро, гуанидино, амино (исключая замещение в орто-положении), -NHCOAr³, -NHSO₂Ar³, (где Ar³ представляет собой С_6-14арил, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, метокси, метила, гидроксила, амино, диметиламино, ацетиламино, трифторметила или циано; или гетероарил, который может быть замещен атомом хлора, атомом брома, амино, метилом, этилом или нитро), -NHCOR¹⁸, (где R¹⁸ представляет собой C_1-6алкил или С_3-10циклоалкил, который может быть замещен С_1-6алкилом), ди(С_1-6алкил)амино, C_1-6алкокси, метилендиокси, трифторметокси, карбоксил, C_1-6алкоксикарбонил, имидазолил, имидазолилметил, метилбензимидазолилметил, нитрофенилметил, аминофенилэтил, фторфенилокси, бензилокси, пиридилокси, хлорпиридилокси или следующую формулу
;
гетероарил в качестве Ar³ представляет собой пиридин, пиримидин, пиразин, пиразол, оксазол, фуран, тиофен, изоксазол или тиазол;
или его фармакологически приемлемая соль.

2. Производное сульфонилмалонамида по п.1, где необязательно замещенный циклический амино в качестве R⁵ и R⁶ представляет собой пирролидино, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил или пиперазино, который может быть замещен нитрофенилом, аминофенилом или цианопиридином.

3. Производное сульфонилмалонамида по п.1, где Ar² для R¹³ или R¹⁴ представляет собой замещенный фенил, представленный следующей формулой

где X представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, циано, нитро, амино (исключая замещение в орто-положении), NHCOAr³, - NHSO₂Ar³, (где Ar³ представляет собой C_6-14арил, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из атома фтора, атома хлора, метокси, метила, гидроксила, амино или диметиламино; или гетероарил, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из атома хлора, атома брома, метила, этила или нитро), - NHCOR¹⁸, (где R¹⁸ представляет собой С_1-6алкил или С_3-10циклоалкил, который может быть замещен C_1-6алкилом), С_1-6алкоксикарбонил, ди(С_1-6алкил) амино, С_1-6алкокси, метилендиокси, трифторметокси, карбоксил, имидазолил, имидазолилметил, метилбензимидазолилметил, нитрофенилэтил, аминофенилэтил, фторфенилокси, бензилокси, пиридилокси или хлорпиридилокси,
при этом в указанных выше группах необязательно замещенный гетероарил в качестве Ar³ представляет собой пиридин, пиримидин, пиразин, пиразол, оксазол, фуран, тиофен, изоксазол или тиазол,
или его фармакологически приемлемая соль.

4. Производное сульфонилмалонамида по п.1, которое представлено следующей формулой (III)

где R¹², R¹⁷, Y и Z - такие, как определено в п.1, один из R¹⁹ и R²⁰ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой изопропил, изобутил, неопентил, аллил, циклопропилметил или -СН₂-Ar², где Ar² - такой, как определено в п.1,
или его фармакологически приемлемая соль.

5. Производное сульфонилмалонамида по п.1, которое представлено следующей формулой (IV)

где n представляет собой целое число от 1 до 3, Ar² - такой, как определено в п.1,
или его фармакологически приемлемая соль.

6. Производное сульфонилмалонамида по п.5, где Ar² представляет собой замещенный фенил, представленный следующей формулой

где R²¹ представляет собой атом фтора, атом хлора, нитро, циано, амино (исключая замещение в орто-положении), диметиламино, метокси, трифторметокси, метоксикарбонил, фенил, 2-пиридилокси, 1-имидазолил или следующую формулу


(где Ar³ представляет собой С_6-14арил, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из атома фтора, атома хлора, метокси, метила, гидроксила, амино или диметиламино; или гетероарил, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из атома хлора, атома брома, метила, этила или нитро; необязательно замещенный гетероарил в качестве Ar³ представляет собой пиридин, пиримидин, пиразин, пиразол, оксазол, фуран, тиофен, изоксазол или тиазол),
или его фармакологически приемлемая соль.

7. Производное сульфонилмалонамида по п.5, где Ar² представляет собой замещенный фенил, представленный следующей формулой

где Ar⁴ представляет собой 2-тиенил, 2-фурил, 4-пиридил, 3-пиридил, 2-пиридил или следующую формулу

где R²² и R²⁵ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, амино, атом фтора, гидрокси, метокси, метил или атом хлора, R²³ представляет собой атом водорода или атом фтора, R²⁴ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, метил, амино, метокси или циано, и n представляет собой 1,
или его фармакологически приемлемая соль.

8. Производное сульфонилмалонамида по п.1, которое представляет собой следующее соединение:
N,N-диэтил-2-{4-[(2,6-дифторбензоил)амино]бензил}-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
(2S)-2-[4-(бензоиламино)бензил]-N,N-диэтил-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
(2S)-N,N-диэтил-2-{4-[(2-фторбензоил)амино]бензил}-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
(2S)-N,N-диэтил-2-{4-[(3-фторбензоил)амино]бензил}-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
(2S)-N,N-диэтил-2-{4-[(2,4-дифторбензоил)амино]бензил}-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
(2S)-N,N-диэтил-2-{4-[(4-метилбензоил)амино]бензил}-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
(2S)-N,N-диэтил-N′-(2-нафтилсульфонил)-2-{4-[(2-тиеноил)амино]бензил}малонамид,
(2S)-N,N-диэтил-2-{4-[(2-фуроил)амино]бензил}-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
(2S)-2-{4-[(2-амино-5-фторбензоил)амино]бензил}-N,N-диэтил-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
(2S)-2-{4-[(2-амино-6-фторбензоил)амино]бензил}-N,N-диэтил-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
(2S)-N,N-диэтил-N′-(2-нафтилсульфонил)-2-{4-[(2-пиридилкарбонил)амино]бензил}малонамид,
(2S)-2-{4-[(2-амино-4-хлорбензоил)амино]бензил}-N,N-диэтил-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
(2S)-2-{4-[(2-аминобензоил)амино]бензил}-N,N-диэтил-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
(2S)-2-{4-[(2-амино-5-хлорбензоил)амино]бензил}-N,N-диэтил-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
(2S)-2-{4-[(2-амино-4,5-дифторбензоил)амино]бензил}-N,N-диэтил-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
(2S)-2-{4-[(2-амино-4-фторбензоил)амино]бензил}-N,N-диэтил-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
(2S)-2-{4-[(2-амино-5-метилбензоил)амино]бензил}-N,N-диэтил-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
2-(4-фторбензил)-N-изопропил-N-(3-пиридил)-N′-((Е)-стирилсульфонил)малонамид,
2-аллил-N-(4-фторфенил)-N-изопропил-N′-((Е)-стирилсульфонил)малонамид,
N-(4-фторфенил)-2-изобутил-N-изопропил-N′-((Е)-стирилсульфонил)малонамид,
N-(4-фторфенил)-2-изобутил-N-изопропил-N′-фенетилсульфонилмалонамид,
N-(4-фторфенил)-2-изобутил-N-изопропил-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
(2S или 2R)-2-циклопропилметил-N-(4-фторфенил)-N-изопропил-N′-((Е)-2-стирилсульфонил)малонамид,
2-циклопропилметил-N-(4-фторфенил)-N-изопропил-N′-фенетилсульфонилмалонамид или
2-циклопропилметил-N-(4-фторфенил)-N-изопропил-N′-(2-нафтилсульфонил)малонамид,
или его фармакологически приемлемая соль.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении АТ₂ рецептора, содержащая производное сульфонилмалонамида по любому из пп.1-8 или его фармакологически приемлемую соль, в качестве активного компонента.

10. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики нарушения, в котором участвует ренин-ангиотензин-альдостероновая система, выбранного из удара, заболевания почек, заболевания сердца, гипертензии, диабета, диабетических осложнений, гиперлипидемии и метаболического синдрома, содержащая производное сульфонилмалонамида по любому из пп.1-8 или его фармакологически приемлемую соль, в качестве активного компонента.

11. Агонист АТ₂ рецептора, содержащий производное сульфонилмалонамида по любому из пп.1-8 или его фармакологически приемлемую соль.

12. Агонист АТ₂ рецептора по п.11, содержащий производное сульфонилмалонамида по п.8 или его фармакологически приемлемую соль.

13. Агонист АТ₂ рецептора по п.12, который является селективным к АТ₂ рецептору.